專利名稱：用于天然結(jié)合型雌激素混合物壓片的預(yù)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然的牝馬結(jié)合型雌激素混合物的，尤其是由妊娠牝馬尿液中獲取的結(jié)合型雌激素混合物的干提取物形式的制藥學(xué)預(yù)制劑。這里先要準(zhǔn)備好干提取物，作為適合于制備固態(tài)蓋倫式劑型(例如片劑)的這種天然結(jié)合型雌激素混合物的預(yù)制劑。本發(fā)明此外還涉及這種干提取物形式的預(yù)制劑的制備方法。
雌激素在醫(yī)學(xué)中用于激素替代治療。尤其是將雌激素混合物用于治療和預(yù)防婦女在自然絕經(jīng)或人為絕經(jīng)后出現(xiàn)的更年期癥狀。已經(jīng)證明，天然結(jié)合型雌激素混合物，例如存在于妊娠牝馬尿液中的，對(duì)此特別有效且具有良好的耐受性。
溶解在妊娠牝馬尿液(＝pregnant mares’urine，以下簡稱為“PMU”)中的固體物質(zhì)成分含量可以通常在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)，一般在每升40-90克干物質(zhì)的范圍內(nèi)。除尿素和其它常見的尿容物之外，在PUM的固體物質(zhì)中含有酚類組份，例如甲酚和以HPMF著稱的二氫-3，4-雙[(3-羥基苯基)甲基]-2(3H)-呋喃酮。在PMU中含有的雌激素的天然混合物，很大程度上以結(jié)合的形式例如作為硫酸半酯-鈉鹽(以下簡稱為“硫酸鹽”)存在。結(jié)合型雌激素(以下簡稱為“CE”)的含量可以雌激素硫酸鹽計(jì)算占干物質(zhì)的0.3-1重量％。
在去除不希望的伴隨物質(zhì)如尿素和特別是甲酚與HPMF時(shí)，通常從PMU中獲得提取物，該提取物以溶解的形式(提取液)含有來自妊娠牝馬尿(PMU)的結(jié)合型雌激素。在此，較新的方法是通過結(jié)合型雌激素混合物的固相提取來從妊娠牝馬尿中獲得該結(jié)合型雌激素(CE)的天然混合物，例如在RP-硅膠(WO 98/08525)或者半極性尤其是非離子型半極性聚合物吸附樹脂(WO 98/08526)之上。雖然可以用有效且快速的方式的這種方法從PMU中去除不希望的伴隨物質(zhì)，并可以獲得具有良好質(zhì)量的CE的水性提取物，但是由于來源、貯存、運(yùn)輸和可能的預(yù)處理，作為用于獲得CE的天然起始材料的PMU受到本身不同的天然質(zhì)量的影響，提取物中CE的濃度在一定程度上、不可避免地有所變化。
由含CE提取液制備結(jié)合型牝馬雌激素天然混合物的藥物學(xué)制劑時(shí)，必須保障制劑在質(zhì)量和劑量上的穩(wěn)定性。因此，與PMU起始材料的產(chǎn)量和質(zhì)量相伴出現(xiàn)的、在用于制備藥物制劑的提取物中的結(jié)合性雌激素含量的天然變化必須通過合適的蓋倫氏處理方法加以平衡，從而為進(jìn)一步的蓋倫氏處理提供一致的質(zhì)量可以制備好具有一致的質(zhì)量和所規(guī)定的規(guī)格的材料。
因此迫切需要合適的改良方法通過加工處理PMU所獲得的含CE水溶性提取液用于盡可能地對(duì)產(chǎn)物溫和地轉(zhuǎn)化為固態(tài)蓋倫式預(yù)制劑，該預(yù)制劑以所規(guī)定的形態(tài)和濃度以及均質(zhì)分布地含有結(jié)合型牝馬雌激素天然混合物作為活性成分，并且可以作為含活性物質(zhì)的固態(tài)制藥學(xué)原材料(“干提取物”)以簡單方式應(yīng)用于進(jìn)一步蓋倫式處理成固態(tài)劑型，例如壓片或直接壓片。結(jié)合型牝馬雌激素天然混合物由此必須具有一定形態(tài)，能保障其激素成分的化學(xué)穩(wěn)定性，即混合物中所獲得的結(jié)合型雌激素的化學(xué)穩(wěn)定性，使激素成分能夠處理成固態(tài)蓋倫式劑型例如片劑。
因此本發(fā)明的任務(wù)是，提供一種固態(tài)的、能自由流動(dòng)的制藥學(xué)原材料(干提取物)，作為將含CE藥劑蓋倫式處理成固態(tài)劑型(例如壓片或直接壓片)的起始材料，其中為蓋倫式處理所提供的原材料含有來源于妊娠牝馬尿液獲取的結(jié)合型牝馬雌激素天然混合物作為活性成分，其附于制藥學(xué)載體物質(zhì)之上具有所規(guī)定的形態(tài)和均質(zhì)分布、以及所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化的活性物質(zhì)含量。
現(xiàn)在令人驚異地發(fā)現(xiàn)，通過處理由PMU獲取的含有天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物(CE)的水溶性提取液，可以作為活性物質(zhì)以簡單的方式、以均質(zhì)的分布和所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化的濃度，涂布到在流化床中流化的固態(tài)制藥學(xué)載體物質(zhì)上，在此以所規(guī)定的形態(tài)產(chǎn)生經(jīng)活性物質(zhì)涂布的微粒，即所述結(jié)合型牝馬雌激素天然混合物非常穩(wěn)定地結(jié)合在固態(tài)形式中。這種制藥學(xué)預(yù)制劑可以高質(zhì)量的固態(tài)的自由流動(dòng)的粉末狀和/或顆粒狀的干提取物，非常方便地進(jìn)一步蓋倫式處理成固態(tài)藥物制劑，特別是壓片或直接壓片成固態(tài)藥物制劑。
本發(fā)明因此涉及可以固態(tài)、可自由流動(dòng)的干提取物形式的制藥學(xué)預(yù)制劑用于壓片，其特征為(a)每單位量的載體材料所規(guī)定的、標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)成分(相對(duì)于主要激素成分)，其中(b)活性物質(zhì)成分通過由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。
結(jié)合型馬雌激素為不同結(jié)合形式的雌激素的混合物，這些雌激素是從妊娠牝馬尿中獲得的。兩個(gè)基本的主要成分為雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉。第三個(gè)重要成分為17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鹽。此外，17-α-雌二醇硫酸鈉和17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉也是重要的。結(jié)合型雌激素(CE)通常含有52.5-61.5重量％的雌激素硫酸鈉、22.5-30.5重量％的馬烯雌酮硫酸鈉、13.5-19.5重量％的17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、2.5-9.5重量％的17-α-雌二醇硫酸鈉和0.5-4重量％的17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉。雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉總比例通常在79.5-88重量％的范圍之間。游離型雌激素如雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總含量通常總計(jì)不超過1.3重量％。前述的百分?jǐn)?shù)標(biāo)明涉及所謂的“標(biāo)記含量”，其通?？梢愿鶕?jù)歐洲藥典2001或者類似于USP(美國藥典)而通過氣相色譜特性曲線并與參考溶液相對(duì)照來確定和計(jì)算。
天然結(jié)合型馬雌激素混合物中含有的激素的活性物質(zhì)含量通常標(biāo)準(zhǔn)化至主要激素成分，其中于一般情況下將其換算為三種主要成分雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總和，有時(shí)也可將其換算為這三種主要成分和附加地還有17-α-雌二醇與17-β-二氫馬烯雌酮的總和(各結(jié)合型激素和游離型激素)。
在本發(fā)明的合適的實(shí)施方案中，藥物預(yù)制劑以此為特征，即若計(jì)算成來自妊娠牝馬尿的含有天然結(jié)合型馬雌激素混合物的提取物的干物質(zhì)(TS)(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，則活性物質(zhì)含量相對(duì)于預(yù)制劑中藥用載體物質(zhì)的用量而言在0.25-0.70克TS/g載體物質(zhì)的范圍之間，優(yōu)選在0.28-0.64克TS/g載體物質(zhì)的范圍之間。
相對(duì)于預(yù)制劑雌激素中藥用載體物質(zhì)的量，將藥物預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素)計(jì)算為天然馬結(jié)合型雌激素(CE)混合物的含量，由此活性物質(zhì)含量在35-100毫克CE/g載體物質(zhì)的范圍之間，優(yōu)選在43-90毫克CE/g載體物質(zhì)的范圍之間。
將CE活性物質(zhì)成分由水溶液噴涂至選自微晶纖維素的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)之上，或者噴涂至至少一種這樣的微晶纖維素與乳糖的混合物之上，并進(jìn)行干燥之后，所獲得的藥物預(yù)制劑由于制備限制可能仍具有微小比例的剩余濕度。在此，剩余濕度的比例通常在所使用的干燥方法中通常的最大值的范圍內(nèi)。因此，相對(duì)于作為100重量％的全部預(yù)制劑(換算為干物質(zhì)的活性物質(zhì)含量、藥用載體物質(zhì)和考慮了剩余濕度部分的總和)，藥物預(yù)制劑中的剩余濕度特別地最大為約3.0重量％，優(yōu)選地最大為約1.0重量％。
將根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量計(jì)算為總激素含量(所有結(jié)合型與游離型激素的總和)，由此活性物質(zhì)含量在每克藥用載體物質(zhì)含有約35-100毫克的范圍之間，優(yōu)選在每克藥用載體物質(zhì)含有約43-90毫克的范圍之間。
根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑的合適實(shí)施形式以此為特征，即在活性物質(zhì)成分中以下列比例含有結(jié)合型激素(各以硫酸酯的鈉鹽形式)，特別是結(jié)合型主要激素52.5-61.5％的雌酮、22.5-30.5％的馬烯雌酮、13.5-19.5％的17-α-二氫馬烯雌酮、2.5-9.5％的雌二醇、0.5-4.0％的17-β-二氫馬烯雌酮。
此外，在根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑的一個(gè)有利變化形式中，預(yù)制劑中的雌激素總分額在最大每克藥用載體物質(zhì)約2-3毫克的范圍之間。在預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量中的游離型激素的分額優(yōu)選地相對(duì)于激素總含量(所有結(jié)合型與游離型激素的總和)低于5重量％。分別依照用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑而使用的含有激素的水溶性提取物的加工，相對(duì)于總激素含量的游離型激素比例也可以明顯地低于此，例如低于2重量％。
現(xiàn)在令人驚訝地表明，通過采用流化床技術(shù)將從PMU中獲得的CE溶液提取物噴涂至某些藥用載體物質(zhì)之上，例如微晶纖維素或者這種微晶纖維素與乳糖的混合物，結(jié)合型激素可以均勻地涂覆在這些載體物質(zhì)上，并由此獲得的固體的、能流動(dòng)的干提取物有利地適合于制備固體蓋倫氏形式例如片劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑以干提取物的形式均勻地分配和壓制進(jìn)片劑之中，優(yōu)選為基質(zhì)片劑，在此可以獲得預(yù)期的釋放特性。在此也令人驚訝地表明，通過依照載體物質(zhì)或載體物質(zhì)混合物的水溶性來選擇藥用載體物質(zhì)，可以有利地影響經(jīng)壓制而存在于基質(zhì)片劑之中的結(jié)合型激素的釋放速度。在此，藥用載體物質(zhì)或者載體混合物的類型和組成，例如微晶纖維素和乳糖的類型和特性，特別有利地影響活性物質(zhì)顆粒的粒度和孔隙度以及粒度分布，有利地影響所獲得的藥物預(yù)制劑可壓制性的質(zhì)量，并隨后影響結(jié)合型激素從借助這種藥物預(yù)制劑制備出的基質(zhì)片劑中的釋放特性。另外，除了前述的選擇出的藥用載體物質(zhì)或者載體物質(zhì)混合物之外，在根本發(fā)明的藥物預(yù)制劑之中也可以微小的量存在微量的其它常用的成片輔助劑或者穩(wěn)定劑，由此，能夠?qū)τ谠谒幬镱A(yù)制劑或者由其制備出的固體藥物制劑(如片劑，特別是基質(zhì)片劑)中激素的釋放特性及其穩(wěn)定性產(chǎn)生進(jìn)一步的影響。這樣的成片輔助劑為例如填充劑、崩解劑、分裂促進(jìn)劑或分裂加速劑、干粘劑、干燥劑或吸收劑、滑移劑(例如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、潤滑劑或脫模劑)。
這些作為實(shí)例所述的成片輔助劑或者還有其它對(duì)于專業(yè)人員而言熟知的和通常在片劑制備中使用的佐劑可以最多以這樣的含量混合到根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑之中，即它們也以這樣的含量存在于制備好的基質(zhì)片劑中。
根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑對(duì)于產(chǎn)生結(jié)合型馬雌激素天然混合物的固體蓋倫氏形式(特別是例如片劑或者優(yōu)選為基質(zhì)片劑)的有效可用性形成在制備用于治療性地或者預(yù)防性地施用于患者的真正固體蓋倫氏形式中的一個(gè)重要部分步驟，并且其除了其它因素之外也基于所選擇的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)的類型，這些藥用載體物質(zhì)即特別為選自微晶纖維素的藥用載體物質(zhì)和可選擇地在與微晶纖維素的混合物中使用的乳糖。如果在根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑中的藥用載體物質(zhì)是微晶纖維素，這些微晶纖維素可以是單一類型的微晶纖維素，或者也可以是不同類型微晶纖維素的混合物。本發(fā)明的另一個(gè)變化形式含有微晶纖維素與乳糖的混合物，其各自以粉末和/或顆粒的形式存在。在根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑的一個(gè)變化形式中，于作為載體物質(zhì)存在的微晶纖維素與乳糖的混合物之中，其混合比例可以在寬的范圍內(nèi)變化，但是在此應(yīng)當(dāng)合適地注意到微晶纖維素的用量不低于60重量％，優(yōu)選地不低于80重量％，而乳糖的含量不高于40重量％，優(yōu)選地不高于20重量％。如果微晶纖維素與乳糖的重量比在8∶2-6∶4的范圍之間，優(yōu)選在7.5∶2.5-6.5∶3.5的范圍之間，那么這就給出了微晶纖維素與乳糖的合適比例。在一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑的實(shí)施案例中，微晶纖維素與乳糖的混合比例總計(jì)為約7∶3的重量比。
微晶纖維素以不同規(guī)格的作為藥用基本材料而商購可得，例如作為Avicel(例如Lehmann & Voss合伙公司，漢堡，德國)，特別是作為Avicel-類型PH101、PH102、PH102 SCG或PH103。作為Avicel而商購可得的用于藥物目的微晶纖維素通常具有下述的一般規(guī)格水含量低于5重量％(類型PH103低于3重量％)；灰份低于10；折射率為1.55；pH(分散)5.5-7.0；對(duì)于下列類型的平均粒度類型 PH101 PH102PH102 SCG PH10350μm 100μm 130μm 50μm和如下的粒度分布類型PH101 PH102 PH102 SCG PH103250μm ＜1％ ＜8％＜8％ ＜1％150μm ＞23％75μm ＜30％ ＞45％ ＞63％ ＜30％。
另外的、根據(jù)本發(fā)明可使用的、商購可得的用于藥物目的微晶纖維素以商品名Vivapur例如以類型Vivapur101或Vivapur12銷售(例如J.Rettenmaier & Shne有限責(zé)任和合伙公司，Rosenberg，德國)，。Vivapur101通常具有例如下列的一般規(guī)格干燥損失最大為6重量％；聚合度(同一性)＜350；堆比重為0.26-0.32g/ml；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩余物)＞250μm的最多為1重量％，＞75μm的最多為30重量％，＞32μm的至少為50重量％；pH為5.0-7.0；硫酸鹽灰份最多為0.05重量％。Vivapur12通常具有例如下列的一般規(guī)格干燥損失最大為6重量％；堆比重為約0.35g/ml；夯實(shí)體積為約1.9ml/g；平均粒度為160μm；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩余物)400μm的最多為1重量％，160μm的最多為50重量％，50μm的至少為70重量％。
乳糖同樣可作為藥用基本材料以白色的、經(jīng)篩選的、結(jié)晶的、無氣味的、在水中易溶和在乙醇中實(shí)際上不溶的粉末形式而商購可得，例如作為Capsulac(Meggle公司)，特別是作為Capsulac60或者Capsulac200。作為Capsulac60商購可得的用于藥用目的的乳糖通常具有下列規(guī)格酸或堿反應(yīng)性物質(zhì)最多為0.4ml 0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為54.4°-55.9°；水(DAB)為4.5-5.5重量％；干燥損失最大為0.5重量％；硫酸鹽灰份最多為0.1重量％；灼燒殘?jiān)疃酁?.1重量％；粒度分布(振動(dòng)篩分，25克，10分鐘)＜100μm的最多為10重量％，＜630μm的至少為97重量％。作為Capsulac200(類型EP D80)商購可得的用于藥用目的的乳糖通常具有下列規(guī)格酸或堿反應(yīng)性物質(zhì)最多為0.19ml 0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為55.4°；總水含量為5.39重量％；干燥損失為0.17重量％；硫酸鹽灰份為0.04重量％；灼燒殘?jiān)鼮?.04重量％；粒度分布(空氣射流篩分，10克，2分鐘)＜32μm的為45-75重量％，＜100μm的至少為90重量％。
在合適的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑可以用其它參數(shù)來表征，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度、平均堆重量(堆比重)和/或散裝體積。
合適的根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑具有例如在1.8-3.0ml/g的范圍內(nèi)的平均散裝體積。根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑的平均堆重量(堆比重)例如在0.3-0.6g/ml的范圍內(nèi)。在另一個(gè)可替代形式中，根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑以此為特征，即各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和，預(yù)制劑具有通過篩分分析而以依賴于篩孔寬度的用百分比表示的過篩總量來表征的粒度分布，即當(dāng)篩孔寬度為500μm時(shí)通過100重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為250μm時(shí)通過至少98重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為160μm時(shí)通過約65-99.5重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為125μm時(shí)通過約35-87重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為63μm時(shí)通過低于23重量％的細(xì)小部分。作為另一種選擇，根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑以此為特征，即各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和，預(yù)制劑具有通過篩分分析并依賴于篩孔寬度來表征的粒度分布，即約0.15-最多2重量％的顆粒大于250μm的篩孔寬度，約3-31重量％的顆粒大于160μm的篩孔寬度，約8-36重量％的顆粒大于125μm的篩孔寬度，和顆粒的細(xì)小部分在篩孔寬度為63μm時(shí)為約3-最多23重量％。根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑的平均粒度合適地在50-250μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在75-150μm的范圍內(nèi)。
本發(fā)明此外還涉及用于制備前述的根據(jù)本發(fā)明的干提取物的方法，該干提取物來自結(jié)合型馬雌激素天然混合物，特別是來自從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物，在此通過這些干提取物可制備結(jié)合型雌激素天然混合物的藥物預(yù)制劑，這些藥物預(yù)制劑適用于制備例如用來制備片劑的固體蓋倫氏形式，特別是如果希望也可用于直接成片劑過程。本發(fā)明的方法以固體的、能流動(dòng)的并具有上文對(duì)于成片劑過程而規(guī)定的特性的干提取物的形式來制備根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑，其特征在于，即將含有天然結(jié)合型馬雌激素混合物作為活性物質(zhì)的水溶液以這樣的用量噴涂于在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)之上，這些藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，這樣的用量相當(dāng)于在藥物預(yù)制劑中按希望規(guī)定的、(相對(duì)于主要激素成分)標(biāo)準(zhǔn)化的活性物質(zhì)含量，并將所獲得的含有活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行干燥。
在所述方法中可使用的微晶纖維素類型和乳糖類型已經(jīng)在上文與根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑一起進(jìn)行了的描述。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的方法可以使用在較寬的范圍內(nèi)變化CE濃度的作為含有CE的從任意來源的PMU中獲得的水溶性提取物，這些提取物可以通過上文對(duì)于PMU方面的現(xiàn)有技術(shù)所描述的處理方法來獲得，特別是通過在WO 98/08526中描述的或者類似的方法并使用半極性優(yōu)選為非離子型半極性吸附樹脂。根據(jù)CE的濃度和任選地根據(jù)殘留在該提取物中的伴隨物質(zhì)的濃度，該水性提取物可以通過進(jìn)一步去除溶劑來進(jìn)行濃縮，或者通過進(jìn)一步添加水或可與水混合的有機(jī)溶劑如低級(jí)脂肪醇，調(diào)整至在應(yīng)用用于制備所用干提取物的本方法時(shí)所希望的活性物質(zhì)含量。
因此在用于根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)變化形式中，含有所用活性物質(zhì)的水溶液除了水之外還含有其它的可與水混合的有機(jī)溶劑，特別是還含有一種或多種低級(jí)脂肪醇作為附加的溶劑。合適的低級(jí)脂肪醇特別為具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)脂肪醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或n-丁醇。優(yōu)選的為甲醇、乙醇或異丙醇。這些有機(jī)溶劑特別是醇也可以相互的混合物形式作為水溶液的附加溶劑來添加。在水溶液中，可與水混合的有機(jī)溶劑部分特別是醇部分的含量可以在一定的范圍內(nèi)，正如在WO 98/08526中描述為合適的含量。其它的任選地合適的可與水混合的溶劑酮或者水溶性的醚同樣在WO 98/08526中進(jìn)行了描述。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用含有活性物質(zhì)的水溶液即CE提取物溶液或濃縮液當(dāng)然是優(yōu)選的，其為盡可能不含有機(jī)溶劑的、對(duì)于蓋倫氏的進(jìn)一步加工合適的CE水溶液，即盡可能純的CE水溶液，或者盡可能不含有機(jī)溶劑的CE濃縮液。在此，結(jié)合型雌激素天然混合物的純水溶液或濃縮液是非常優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的方法的適宜的實(shí)施變化形式以此為特征，即所使用的水溶液以天然馬結(jié)合型雌激素混合物的干物質(zhì)計(jì)算的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，其相對(duì)于作為100重量％的水溶液而言在約3.5-20重量％的范圍內(nèi)。相對(duì)于作為100重量％的水溶液而言，計(jì)算成結(jié)合型馬雌激素天然混合物的干物質(zhì)的水溶液中的活性物質(zhì)含量優(yōu)選地在約3.5-14.5重量％的范圍內(nèi)。如果將在方法中所使用的水溶液的活性物質(zhì)含量計(jì)算為總激素含量(包括游離型雌激素)，所使用的水溶液則具有這樣的活性物質(zhì)含量，即活性物質(zhì)含量在每克水溶液含有10-100毫克的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在每克水溶液含有10-40毫克的范圍內(nèi)。
如果在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用濃縮液作為水溶液，濃縮液則合適地具有以天然結(jié)合型馬雌激素混合物的干物質(zhì)計(jì)算的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，即活性物質(zhì)含量相對(duì)于作為100重量％的濃縮液而言在大于20重量％的范圍內(nèi)。如果將在方法中所使用的水濃縮液的活性物質(zhì)含量計(jì)算為天然馬結(jié)合型雌激素(CE)混合物的總激素含量(包括游離型雌激素)，因此所使用的濃縮液合適地具有這樣的活性物質(zhì)含量，即活性物質(zhì)含量大于每克濃縮液(100重量％)含有40毫克。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用水溶液是合適的，在該水溶液中總激素含量(包括游離型雌激素)相對(duì)于作為100重量％的于水溶液中含有的干物質(zhì)而言在18-31重量％的范圍內(nèi)。
所述根據(jù)本發(fā)明的方法用于制備根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物或者預(yù)制劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物的干提取物或者預(yù)制劑，其可以在本身任意的、常規(guī)的流化床干燥裝置特別是在制藥業(yè)中使用的流化床干燥裝置之中進(jìn)行。合適的流化床裝置例如為流化床裝置“Strea I”。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，將粉末或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)例如結(jié)晶纖維素或結(jié)晶纖維素與乳糖的混合物以預(yù)先計(jì)算出的制備量放置于流化床裝置中，并借助于空氣流進(jìn)行流體化。隨后將含有結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性物質(zhì)的水溶液以相當(dāng)于在預(yù)制劑中所希望的活性物質(zhì)含量的用量噴涂至載體物質(zhì)之上，并將獲得的含有活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行干燥。
所述方法在此既可以連續(xù)的方式也可以不連續(xù)的方式在加料工廠中實(shí)施，以及除了所用載體物質(zhì)的類型和用量之外或者說除了所用水溶液的類型、用量和活性物質(zhì)含量之外，所述方法另外還可以通過下列對(duì)于流化床技術(shù)方面的專業(yè)人員熟知的操作參數(shù)來加以控制，例如進(jìn)氣和出氣溫度、供給和排出空氣流的量、水溶液噴涂的速度，以及當(dāng)采用連續(xù)的實(shí)施方式時(shí)也可通過固體物質(zhì)輸入和產(chǎn)物輸出的速度或者說產(chǎn)物在流化床裝置中的停留時(shí)間來調(diào)節(jié)。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如依靠出氣溫度調(diào)節(jié)的在流化床裝置中流體化的預(yù)制劑-產(chǎn)物的溫度在25-60℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在45-55℃的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施例中，依靠出氣溫度調(diào)節(jié)的在流化床裝置中流體化的預(yù)制劑-產(chǎn)物的溫度在約45-55℃左右。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如通過相對(duì)出氣濕度調(diào)節(jié)的流化床裝置中的過程濕度在50-80％r.h.(r.h.＝相對(duì)濕度)的范圍內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如將含有所用活性物質(zhì)的水溶液以20-50g/min的噴涂速度噴涂至在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)之上。
在制備根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物或者預(yù)制劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物的干提取物或者預(yù)制劑，在合適的實(shí)施變化形式中使用粉末和/或顆粒形式的載體物質(zhì)，這些載體物質(zhì)以特定的顆粒特性為特征，因此其可以用于有針對(duì)性地控制干提取物產(chǎn)物或者預(yù)制劑產(chǎn)物的顆粒特性。與對(duì)于表征以此為基礎(chǔ)制備出的干提取物產(chǎn)物或者預(yù)制劑產(chǎn)物時(shí)一樣，下列參數(shù)可用作為對(duì)于所用粉末或者顆粒形式的載體物質(zhì)的顆粒特性合適的參數(shù)，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度或者平均堆重量，以及專業(yè)人員在實(shí)際情況中認(rèn)為合適的其它參數(shù)。然后提供幾個(gè)這些顆粒參數(shù)的合適范圍以便有所指向。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)有利變化形式中，使用粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)特別是微晶纖維素，各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和而言，該藥用載體物質(zhì)具有通過篩分分析而以依賴于篩孔寬度的用百分比表示的過篩總量來表征的粒度分布，即當(dāng)篩孔寬度為500μm時(shí)通過100重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為250μm時(shí)通過至少99重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為160μm時(shí)通過約85-95重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為125μm時(shí)通過約70-80重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為63μm時(shí)通過約50重量％以內(nèi)的細(xì)小部分。特別合適的在根據(jù)本發(fā)明的方法使用的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)在此具有50-130μm的平均粒度。在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)例如具有約25-35g/ml的堆重量(堆比重)。此外，在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)以此為特征，即水含量(干燥損失)總計(jì)為最大約6重量％。
根據(jù)本發(fā)明的方法，以有利的方式制備用于制備藥物的起始材料，該藥物含有來自PMU的結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性成分，該起始材料適合作為具有突出品質(zhì)的干提取物或者預(yù)制劑，這種品質(zhì)有利于通過直接成片劑過程來進(jìn)一步加工。
根據(jù)本發(fā)明的方法和根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑具有一系列的優(yōu)點(diǎn)，特別是相對(duì)于其它的方法時(shí)?？梢詫?duì)于具有很小激素濃度的含有CE的水性提取物進(jìn)行加工。與在對(duì)所述含有CE的提取物進(jìn)行常規(guī)的噴涂干燥時(shí)所觀察到的相反，根據(jù)本發(fā)明的方法在流化床中不會(huì)觀察到不希望的粘附現(xiàn)象，例如粘附在噴嘴上。根據(jù)本發(fā)明的方法所使用的水性提取物中的寶貴激素組分的熱負(fù)荷在流化床中是非常小的。含有CE的水性提取物的粘附特性(如成團(tuán)性)比在其它干燥方法(如單罐技術(shù))中會(huì)造成更少的負(fù)擔(dān)。相對(duì)于在真空干燥器中的操作方法等等，根據(jù)本發(fā)明的方法是可連續(xù)進(jìn)行的方法，而且其(既在連續(xù)的也在不連續(xù)的操作方式中)允許更大液體量的涂層而不會(huì)有過多的濕度。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，不僅關(guān)于激素濃度而且關(guān)于伴隨物質(zhì)濃度而對(duì)于提取物的較大的多樣性進(jìn)行處理。由此，根據(jù)本發(fā)明的方法可以非常好地解決由于PMU起始材料的天然變化而造成的在使用大型機(jī)器的技術(shù)實(shí)踐中有待克服的問題?，F(xiàn)已表明，通過在流化床技術(shù)的幫助下將激素濃縮液噴涂至根據(jù)本發(fā)明所使用的載體物質(zhì)之上，例如微晶纖維素或者任選地為微晶纖維素與乳糖的混合物，可以將結(jié)合型雌激素均勻地涂覆在載體物質(zhì)之上。根據(jù)本發(fā)明的方法制備出的并以固體的、能流動(dòng)的干提取物的形式存在的預(yù)制劑是非常穩(wěn)定的粉末或者顆粒形式的含有激素的產(chǎn)物，其可以令人驚訝的良好方式均勻地分配和壓制進(jìn)基質(zhì)片劑之中。因此，這就使得能夠從根據(jù)本發(fā)明的藥物預(yù)制劑以簡單的方式制造出具有所希望的釋放特性的基質(zhì)片劑。
以下實(shí)施例能進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其范圍并非局限于此。
實(shí)施例實(shí)施例1在流化床裝置中干燥或者制備具有含激素的活性物質(zhì)的預(yù)制劑，以及激素總結(jié)表進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，其目的是通過干燥來自妊娠牝馬的尿濃縮液而產(chǎn)生出含有激素的活性物質(zhì)。在此，必須使用具有這樣的形式的結(jié)合型激素，即其可保證激素的化學(xué)穩(wěn)定性并使激素能夠被加工進(jìn)片劑中。使用從亞洲的收集活動(dòng)中獲得的尿濃縮液(濃縮的妊娠牝馬尿(＝PMU)的水溶液)，并用其干物質(zhì)的量和激素濃度來表征。該尿濃縮液在使用之前先根據(jù)WO 98/08526的方法加工，以便去除不希望的伴隨物質(zhì)如尿素、HPMF和甲酚。
在這些試驗(yàn)中表明，通過采用流化床技術(shù)將激素濃縮液噴涂在載體物質(zhì)如微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，可以將結(jié)合型激素均勻地涂覆在佐劑之上。
將從收集活動(dòng)中制備得到的尿濃縮液噴涂在微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，由此將激素涂覆在載體或者載體物質(zhì)混合物之上。該過程在流化床成粒機(jī)中進(jìn)行?；钚晕镔|(zhì)顆粒的粒度和孔隙度通過進(jìn)氣和出氣溫度以及噴涂速度調(diào)節(jié)。用于該過程的參數(shù)有，產(chǎn)物溫度(根據(jù)出氣溫度調(diào)節(jié))調(diào)整至25-55℃，以及過程濕度(通過相對(duì)出氣溫度來調(diào)節(jié))調(diào)整至50-80％相對(duì)空氣濕度。相應(yīng)地選擇噴涂速度以便保證前述的范圍。
為了制備結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物，在這些試驗(yàn)中使用流化床裝置(Strea 1)，用此裝置每裝一次料可以制備出約1kg的干提取物。通過頂部噴涂方法將含有結(jié)合型雌激素天然混合物的水溶性提取物引進(jìn)到流化床裝置中。其它的技術(shù)設(shè)備包括-Sartorius天平/6.2kg/LC6200S-0D2型，-具有泵頭Pumpenkopf 7518-10的軟管泵SchlauchpumpeMasterflex 07523-27，-Mettler Toledo的HR 73型的濕度測(cè)量器。
用含有結(jié)合型雌激素天然混合物的水溶性提取物在流化床裝置中進(jìn)行這些試驗(yàn)，這些結(jié)合型雌激素天然混合物來源于根據(jù)WO 98/08526中描述的方法而加工的在亞洲的收集活動(dòng)，在此含有激素的水性提取物具有下列的激素含量試驗(yàn)1TS＝9.2重量％試驗(yàn)2TS＝15.9重量％試驗(yàn)3TS＝19.3重量％試驗(yàn)4TS＝9.2重量％。
在其它試驗(yàn)中使用具有TS＝11.8重量％(試驗(yàn)5)或者TS＝9.9重量％(試驗(yàn)6)的含有CE的水溶性提取物。水溶性提取物都具有結(jié)晶或油性沉淀物，但是它們并不明顯影響處理過程的均質(zhì)性。水溶性提取物只具有相對(duì)較低的激素含量，所以將干提取物調(diào)整至每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的這一理論額定含量。
使用下列物質(zhì)作為對(duì)于結(jié)合型雌激素天然混合物的載體物質(zhì)- Avicel PH102，- Capsulac 60。
試驗(yàn)的實(shí)施在預(yù)置的570-680克載體物質(zhì)的基層上制備具有每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的含量的干提取物。
試驗(yàn)1所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層 677.0克Avicel PH102噴涂速率 40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度 70-80％出氣溫度 32-34℃試驗(yàn)2所使用的提取物2400.0克；TS＝15.9重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L
基層 661.9克Avicel PH102噴涂速率 40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度 70-80％出氣溫度 32-34℃試驗(yàn)3所使用的提取物1904.6克；TS＝19.3重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基層 574.8克Avicel PH102噴涂速率 40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度 70-80％出氣溫度 32-34℃所有這3個(gè)試驗(yàn)都順利進(jìn)行。噴涂時(shí)間在試驗(yàn)1中為83分鐘，在試驗(yàn)2中為46分鐘，和在試驗(yàn)3中為35分鐘。
試驗(yàn)4所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層 677.0克Avicel PH102噴涂速率 40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度 50-60％出氣溫度 35-40℃該試驗(yàn)是試驗(yàn)1的重復(fù)，應(yīng)當(dāng)通過其驗(yàn)證是否可以通過減少噴涂速率而制備更細(xì)膩的干提取物。篩分分析證實(shí)該干提取物相對(duì)于在試驗(yàn)1中獲得的干提取物而言更細(xì)膩(見試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié))。
其它的試驗(yàn)可以與試驗(yàn)1-3類似的方法用Avicel PH102(試驗(yàn)5)或者Avicel PH102和Capsulac 60的混合物(重量比7∶3；試驗(yàn)6)來進(jìn)行。
試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)1-4中激素總結(jié)表的詳細(xì)結(jié)果概括在表I-IV之中。
基本證明，當(dāng)使用570克-680克Avicel PH102基層作為載體物質(zhì)時(shí)可能連續(xù)地和快速地進(jìn)行提取物的涂覆(試驗(yàn)1-3)。當(dāng)使用的提取物用量為1900-4023克時(shí)，該試驗(yàn)的噴涂時(shí)間為35-83分鐘。由此得出這樣的涂覆量，即每克Avicel具有0.55克-0.64克來自提取物的固體物質(zhì)(平均值0.59克)。
為了在另一試驗(yàn)(試驗(yàn)5)中保持預(yù)先規(guī)定的每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的額定含量，或?yàn)榱瞬槊髯畲罂赏扛驳幕钚晕镔|(zhì)量的界限，在該試驗(yàn)中將Avicel PH102基層減少至342.5克，因此這相對(duì)于前述的試驗(yàn)1-4由此幾乎減少了50％。應(yīng)當(dāng)涂覆4640克提取物。在此直至噴涂約1600克的提取物能夠順利進(jìn)行，因?yàn)橹敝吝@樣的量如同在前述的試驗(yàn)1-4也具有0.56克來自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量。在噴涂約2000克的提取物時(shí)產(chǎn)生0.68克來自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量，和在噴涂約2500克的提取物時(shí)產(chǎn)生0.86克來自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量。在該噴涂量之內(nèi)，可以在很大程度上無問題地噴涂提取物。然后大大減少噴涂速率，因?yàn)閺倪@一來自提取物的固體物質(zhì)的量起就超過了載體物質(zhì)的量，并且產(chǎn)物從這一點(diǎn)起具有了粘性。此外，該過程仍是只在＜25％的濕度下進(jìn)行，因?yàn)樘砑恿顺鰵膺^濾器；空氣量不再足以維持流化床。真正的噴涂時(shí)間總計(jì)多于5小時(shí)。
因此，可以概括地說，應(yīng)當(dāng)加工全部的提取物以造成直至0.6克來自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆。涂覆量上限為涂覆約0.86克來自提取物的固體物質(zhì)，這一涂覆量可以無影響地使得Avicel PH102吸納提取物。然后，噴涂涂覆的減少和剩余參數(shù)的相應(yīng)調(diào)整是必需的。
試驗(yàn)4是試驗(yàn)的重復(fù)。在此，通過改變參數(shù)(更低的噴涂速率和由此更高的出氣溫度與更小的出氣濕度)產(chǎn)生更細(xì)的細(xì)末。
在附加的試驗(yàn)6中，如用試驗(yàn)4中減少了基層，以便可以調(diào)節(jié)至每克細(xì)末含有45毫克結(jié)合型雌激素(相對(duì)于試驗(yàn)1和試驗(yàn)2減少＞60％)。在此附加地使用乳糖(Avicel與乳糖的比例＝7∶3)。在該試驗(yàn)中，從0.6克來自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel與乳糖的混合物這一涂覆量開始將噴涂速率從20g/min降低至＜9g/min是必需的(當(dāng)V-140時(shí)，界限為0.86克固體物質(zhì))。在這一時(shí)刻，噴涂提取物的量總計(jì)為約40重量％(＜1600克)。如同已經(jīng)在試驗(yàn)4中觀察到的一樣，在此也從約1800克開始出現(xiàn)粘性。在涂覆了70％的提取物的量之后中斷試驗(yàn)，因?yàn)橛捎谘b置的關(guān)系不可能進(jìn)一步降低噴涂速率(＜9g/min)。
表I試驗(yàn)1的激素總結(jié)表
1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表II試驗(yàn)2的激素總結(jié)表
1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表III試驗(yàn)3的激素總結(jié)表
1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β -二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表IV試驗(yàn)4的激素總結(jié)表
1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)在流化床裝置中用具有不同粒度分布的載體物質(zhì)制備干提取物也是沒有問題的。在所有的試驗(yàn)中，產(chǎn)率測(cè)定為90-95％。相對(duì)于17-α-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮，激素分布在提取物中和在細(xì)末中是始終不變的。因此，干燥不會(huì)對(duì)于激素的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。剩余濕度為3-6％r.h.。
正如這些試驗(yàn)所表明的，可以在短時(shí)間內(nèi)加工2-4kg大劑量的含有激素的提取物，即將含有激素的提取物涂覆在載體物質(zhì)之上并相應(yīng)地進(jìn)行干燥。要強(qiáng)調(diào)的是所查明的涂覆量(g來自提取物的固體物質(zhì)/g載體物質(zhì)如Avicel)是特別重要的，以這一數(shù)量可以將來自提取物的固體物質(zhì)以最大的量且無操作問題地涂覆于選擇出的載體物質(zhì)之上。在此確定，當(dāng)例如使用Avicel作為載體物質(zhì)時(shí)，每克Avicel涂覆直至約0.6克來自含激素的水溶性提取物的活性物質(zhì)干物質(zhì)是完全沒有問題的(實(shí)施例1的試驗(yàn)1、2和3)。
實(shí)施例2應(yīng)用不同激素含量的水溶性激素提取液制備干提取物進(jìn)行了其它的噴涂試驗(yàn)，將含各種濃度牝馬結(jié)合型雌激素天然混合物的水溶性提取液噴涂到選自微晶纖維素類的制藥學(xué)載體物質(zhì)上。所述噴涂試驗(yàn)類似于實(shí)施例1，用6種不同的水溶性提取液A-F在流化床噴涂裝置中進(jìn)行。所應(yīng)用的水溶性提取液A-F(活性物質(zhì)-溶液)的性狀以及所應(yīng)用的各方法參數(shù)見表V。以固態(tài)的自由流動(dòng)的干提取物形式獲得制藥學(xué)預(yù)制劑的其它特性列于表VI中。
對(duì)以固態(tài)的自由流動(dòng)的干提取物形式獲得制藥學(xué)預(yù)制劑還進(jìn)行了篩選分析。用Retsch篩分機(jī)在以下條件下進(jìn)行篩選分析5分鐘篩選時(shí)間，脈沖時(shí)間3秒，振動(dòng)高度1.50mm，樣品劑量分別約20g。應(yīng)用具有篩孔寬度在1000μm以上的篩分機(jī)。篩選分析的結(jié)果列于表VII中。
表V制備含天然牝馬結(jié)合型雌激素混合物的干提取物級(jí)分，在流化床噴涂干燥裝置中進(jìn)行試驗(yàn)。
表VI按照實(shí)施例2所獲得的制藥學(xué)預(yù)制劑的性狀，該預(yù)制劑含有作為固態(tài)的、自由流動(dòng)的干提取物級(jí)分的牝馬結(jié)合型雌激素天然混合物。
表VII篩選分析按照實(shí)施例2所獲得的固態(tài)的自由流動(dòng)的干提取物形式的制藥學(xué)預(yù)制劑。
1)DG＝過篩量/2)SR＝篩選剩余物實(shí)施例3壓片定向試驗(yàn)為了測(cè)試對(duì)實(shí)施例1中采用流化床技術(shù)制備的干提取物和預(yù)制劑進(jìn)行蓋倫式加工處理的可行性，將干提取物和預(yù)制劑與其它片劑佐劑混合后壓成基質(zhì)片劑。試驗(yàn)表明，該混合物可以均勻分布和壓制到基質(zhì)片劑中。在這令人驚異地表明，通過根據(jù)載體物質(zhì)-和片劑佐劑-混合物的水溶性的不同來選擇載體物質(zhì)和其它片劑佐劑，可以決定性地影響壓制到基質(zhì)片劑中的結(jié)合型激素的釋放速度，并由此調(diào)節(jié)所需要的預(yù)定的釋放曲線。作為載體用于結(jié)合型激素的載體物質(zhì)的組成成分，例如微晶纖維素與乳糖的混合物的組成成分，以及活性物質(zhì)微粒的粒度和孔隙率，還有粒度分布，在此影響可壓制片劑的質(zhì)量和由基質(zhì)釋放出來的激素的釋放曲線。
權(quán)利要求
1.用于壓片的、自由流動(dòng)的固態(tài)干提取物形式的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，(a)每單位量的載體材料所規(guī)定的、標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)成分(相對(duì)于主要激素成分)，其中(b)活性物質(zhì)成分通過由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。
2.按照權(quán)利要求1的預(yù)制劑，其特征在于，將來源于妊娠牝馬尿液的含有天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物的提取物的以干物質(zhì)計(jì)算的(TS)的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離雌激素和其它固體物質(zhì))，相對(duì)于預(yù)制劑中制藥學(xué)載體物質(zhì)用量，活性物質(zhì)含量在0.25-0.70g干物質(zhì)/g載體物質(zhì)范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.28-0.64g干物質(zhì)/g載體物質(zhì)范圍內(nèi)。
3.按照權(quán)利要求1的預(yù)制劑，其特征在于，活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離雌激素)以天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物(CE)相對(duì)于預(yù)制劑中制藥學(xué)載體物質(zhì)劑量來計(jì)算，則活性物質(zhì)含量在35-100mg CE/g載體物質(zhì)范圍內(nèi)，優(yōu)選在43-90mg CE/g載體物質(zhì)范圍內(nèi)。
4.按照權(quán)利要求3的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，以整個(gè)預(yù)制劑作為100重量％計(jì)算，預(yù)制劑的殘余水分最多為3.0重量％，優(yōu)選為最多1.0重量％。
5.按照權(quán)利要求1的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，活性物質(zhì)含量以總激素含量(所有結(jié)合型和游離型激素的總和)計(jì)算，約在35-100mg/g制藥學(xué)載體物質(zhì)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約43-90mg/g制藥學(xué)載體物質(zhì)范圍內(nèi)。
6.按照權(quán)利要求1的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，活性物質(zhì)中結(jié)合型激素(分別作為硫酸酯鈉鹽)，尤其是主要的結(jié)合型激素，其含量如下52.5-61.5％雌酮、22.5-30.5％馬烯酮、13.5-19.5％17-α-二氫馬烯酮、2.5-9.5％雌二醇和0.5-4.0％17-β-二氫馬烯酮。
7.按照權(quán)利要求1-6之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，預(yù)制劑活性物質(zhì)中游離激素成分相對(duì)于激素總含量(所有結(jié)合型和游離型激素的總量)的含量少于5重量％，優(yōu)選少于2重量％。
8.按照權(quán)利要求1的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，制藥學(xué)載體物質(zhì)為微晶纖維素類、或者為微晶纖維素類的混合物。
9.按照權(quán)利要求1的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，制藥學(xué)載體物質(zhì)為微晶纖維素類與乳糖的混合物。
10.按照權(quán)利要求3的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，微晶纖維素類與乳糖的重量比在8∶2-6∶4的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約7.5∶2.5-6.5∶3.5的范圍內(nèi)，尤其是約為7∶3。
11.按照上述權(quán)利要求之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，預(yù)制劑的平均散裝體積在1.8-3.0ml/g范圍內(nèi)。
12.按照上述權(quán)利要求之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，預(yù)制劑的平均堆重量(堆比重)在0.3-0.6g/ml范圍內(nèi)。
13.按照上述權(quán)利要求之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，通過篩選分析，根據(jù)篩孔寬度的不同，分別以過篩總量百分?jǐn)?shù)表示預(yù)制劑的粒度分布，分別相對(duì)于篩選級(jí)分總量作為100重量％表示篩孔寬度為500μm時(shí)為100重量％顆粒，篩孔寬度為250μm時(shí)為至少98重量％顆粒，篩孔寬度為160μm時(shí)為約65-99.5重量％顆粒，篩孔寬度為125μm時(shí)約為35-87重量％顆粒，以及篩孔寬度為63μm時(shí)細(xì)小顆粒部分小于23重量％。
14.按照上述權(quán)利要求之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，通過篩選分析，根據(jù)篩孔寬度的不同，分別相對(duì)于篩選級(jí)分總量作為100重量％，表征預(yù)制劑的粒度分布，即約0.15-最多2重量％的顆粒大于250μm的篩孔寬度，約3-31重量％的顆粒大于160μm的篩孔寬度，約8-36重量％的顆粒大于125μm的篩孔寬度，和顆粒的細(xì)小部分在篩孔寬度為63μm時(shí)為約3-最多23重量％。
15.按照上述權(quán)利要求之一的制藥學(xué)預(yù)制劑，其特征在于，預(yù)制劑的平均粒度的范圍為50-250μm，優(yōu)選為75-150μm。
16.用于壓片的自由流動(dòng)的固態(tài)干提取物形式的按照權(quán)利要求1-15之一所定義類型的制藥學(xué)預(yù)制劑的制備方法，該制備方法的特征為以一定的劑量，該劑量符合制藥學(xué)預(yù)制劑中根據(jù)需要所規(guī)定的(相對(duì)于主要激素成分)標(biāo)準(zhǔn)化的活性物質(zhì)含量，將含有天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物作為活性物質(zhì)的水溶液，噴涂到一種在流化床上被流化過的粉末狀和/或顆粒狀制藥學(xué)載體物質(zhì)上，該載體物質(zhì)選自微晶纖維素類或微晶纖維素類與乳糖的混合物，然后將獲得的含活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行干燥。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其特征在于，含有所應(yīng)用活性物質(zhì)的水溶液，除含有水外，還含有一種或多種能與水混合的有機(jī)溶劑，優(yōu)選為低級(jí)醇。
18.按照權(quán)利要求16的方法，其特征在于，含有所應(yīng)用活性物質(zhì)的水溶液為盡可能純的天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物的水溶液。
19.按照權(quán)利要求16-18之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的水溶液其活性物質(zhì)含量以天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物干物質(zhì)(總激素含量包括游離雌激素和其它固態(tài)物質(zhì))計(jì)算，相對(duì)于100重量％的水溶液約在3.5-20重量％范圍內(nèi)。
20.按照權(quán)利要求16-18之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的水溶液中活性物質(zhì)含量以總激素含量(包括游離雌激素)計(jì)算在10-40mg/1g水溶液范圍內(nèi)。
21.按照權(quán)利要求17-18之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的水溶液，以天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物干物質(zhì)(總激素含量包括游離雌激素和其它固態(tài)物質(zhì))計(jì)算其活性物質(zhì)含量是相對(duì)于100％濃縮液在大于20重量％的范圍內(nèi)。
22.按照權(quán)利要求17-18之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的水溶液為濃縮液，其活性物質(zhì)含量以天然結(jié)合型牝馬雌激素混合物(CE)形式相對(duì)于濃縮液劑量計(jì)算，大于40mg/1g。
23.按照權(quán)利要求16-22之一的方法，其特征在于，所使用的水溶液中總激素含量(包括游離雌激素)相對(duì)于水溶液中所含有的作為100重量％的干物質(zhì)在18-31重量％的范圍內(nèi)。
24.按照權(quán)利要求16-23之一的方法，其特征在于，根據(jù)出氣溫度調(diào)控的在流化床裝置中的流化處理的預(yù)制劑產(chǎn)品的溫度在25-60℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在45-55℃范圍內(nèi)。
25.按照權(quán)利要求16-23之一的方法，其特征在于，通過出氣的相對(duì)濕度調(diào)控的流化床裝置中的制備過程濕度在50-80％相對(duì)濕度的范圍內(nèi)。
26.按照權(quán)利要求16-23之一的方法，其特征在于，將含所應(yīng)用的活性物質(zhì)的水溶液以20-50g/分鐘的噴涂速度，噴涂到制藥學(xué)載體物質(zhì)上。
27.按照權(quán)利要求16-26之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的粉末狀和/或顆粒狀藥用載體物質(zhì)，尤其是微晶纖維素，通過篩選分析，根據(jù)篩孔寬度的不同，分別以過篩總量百分?jǐn)?shù)表征載體物質(zhì)的粒度分布，分別相對(duì)于100重量％篩分級(jí)分的總量表示當(dāng)篩孔寬度為500μm時(shí)通過100重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為250μm時(shí)通過至少99重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為160μm時(shí)通過約85-95重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為125μm時(shí)通過約70-80重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為63μm時(shí)通過約50重量％以內(nèi)的細(xì)小部分。
28.按照權(quán)利要求16-26之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的粉末狀和/或顆粒狀制藥學(xué)載體物質(zhì)，尤其是微晶纖維素，其平均粒度在50-130μm范圍內(nèi)。
29.按照權(quán)利要求16-26之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的粉末狀和/或顆粒狀制藥學(xué)載體物質(zhì)，尤其是微晶纖維素，其堆比重約在25-35g/ml范圍內(nèi)。
30.按照權(quán)利要求16-26之一的方法，其特征在于，所應(yīng)用的粉末狀和/或顆粒狀制藥學(xué)載體物質(zhì)，尤其是微晶纖維素，其水含量(干物質(zhì)損失)最多約6重量％。
全文摘要
本文描述了一種含天然結(jié)合型雌激素混合物的、可自由流動(dòng)的固態(tài)干提取物形式的制藥學(xué)預(yù)制劑。在此先制備尤其適合于固態(tài)蓋倫式制劑例如壓片的、含結(jié)合型雌激素天然混合物的預(yù)制劑。為了進(jìn)一步的蓋倫式處理過程，將結(jié)合型雌激素轉(zhuǎn)變成一種形式，以保障激素的化學(xué)穩(wěn)定性，并能有利地加工處理成固態(tài)蓋倫式劑型例如片劑。本發(fā)明此外還涉及這種干提取物形式預(yù)制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1607944SQ02826207
公開日2005年4月20日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者B·圖姆比克, I·伯奈克爾, M·萊爾希 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司