專利名稱：用于治療胃食管返流性疾病的新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大麻素(cannabinoid)受體激動(dòng)劑用于抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincterrelaxations)的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于治療胃食管返流性疾病的應(yīng)用、以及用于治療反胃(regurgitation)如嬰兒吐奶(regurgitation in infants)、肺疾病、慢性喉炎和哮喘的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
下食管括約肌(LES)有間歇性松弛的傾向。因此，由于在該時(shí)候機(jī)械屏障暫時(shí)喪失，所以來自于胃的液體可進(jìn)入食管，這種情況在下文中被稱為“返流”。
胃食管返流性疾病(GERD)是最普遍的上胃腸道疾病。目前藥物療法的目標(biāo)是降低胃酸分泌或中和食管中的酸。已經(jīng)認(rèn)定返流的主要機(jī)理是依賴于低張的下食管括約肌。但是，例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535頁，已經(jīng)表明大多數(shù)返流發(fā)作發(fā)生于暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)即不是由吞咽所引發(fā)的松弛期間。還已經(jīng)表明在GERD患者中胃酸分泌通常是正常的。
GERD是由胃內(nèi)容物返流到食管中所造成的，其導(dǎo)致燒心和其它典型癥狀。在許多情況中，在末梢食管中形成炎癥(食管炎)。早就已知抑制胃酸產(chǎn)生可以改善癥狀和食管炎。但是，盡管充分控制了酸的分泌，一些患者仍然繼續(xù)出現(xiàn)一些癥狀。據(jù)認(rèn)為其它有害因素的返流是造成這些癥狀的原因。幾乎全部焦點(diǎn)都集中于膽汁酸的重要性，并且嚴(yán)重GERD的形成與食管膽汁酸暴露的程度有關(guān)。
在過去，術(shù)語大麻素指的是大麻(Cannabis sativa)(大麻(marijuana))的主要成分，包括約六十種分子，但是該術(shù)語已擴(kuò)展至還包括內(nèi)源性大麻素和多種可以與兩種已知的大麻素受體——CB1和CB2相互作用的化學(xué)實(shí)體。最近，已經(jīng)提出存在以前未知的大麻素受體亞型(Mol.Pharmacol.(2001)，60155-163頁，PNAS(1999)，9614136-14141頁)。大麻素受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)性超家族(superfamily)，并且CB1受體主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá)和在較小程度上在外周組織中進(jìn)行表達(dá)(Nature(1990)，346561-564頁)，而CB2受體位于外周并且主要限于與免疫功能有關(guān)的細(xì)胞和組織(Nature(1993)，36561-65頁)。
目前有四種已知的主要大麻素受體激動(dòng)劑化學(xué)組1)類花生酸類物質(zhì)及其類似物，其是得自動(dòng)物的大麻素。花生四烯酰乙醇酰胺(Anandamide)是該組中的一個(gè)實(shí)例 花生四烯酰乙醇酰胺2)經(jīng)典大麻素及其類似物，其是得自植物的大麻素，如Δ9-THC(Δ9-四氫大麻酚) Δ9-THC3)非經(jīng)典的大麻素，如CP 55，940，是由Pfizer研制的 和CP 55，9404)氨基烷基吲哚大麻素如WIN 55，212-2，是由Sterling-Winthrop研制的
WIN 55，212-2迄今為止唯一得到藥物批準(zhǔn)的大麻素類物質(zhì)屬于經(jīng)典大麻素家族。通用名為屈大麻酚(Dronabinol)的Δ9-THC在美國以Marinol的商標(biāo)進(jìn)行了注冊，用于對抗由于抗癌藥而誘導(dǎo)的惡心并通過刺激食欲來對抗AIDS患者的體重減輕。大麻隆(Nabilone)是一種由EliLilly研制的合成衍生物(Cesamet)，其在加拿大、UK和愛爾蘭進(jìn)行了注冊，用于抑制由癌癥化療所誘導(dǎo)的惡心和嘔吐。
Pertwee，R.G.在Curr.Med.Chem.(1999)6635-664頁中公開了對CB1和CB2受體配體的藥理學(xué)綜述。對于另外的綜合性綜述而言，可參見例如Barth F.Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3)301-313頁；Pertwee，R.G.Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)9(7)1553-1571頁；Goy，P.；Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(10)1529-1538頁，以及其中所引用的參考資料。
Yissum Research Development的WO 01/32169公開了一種特別是用于治療或預(yù)防疼痛、胃腸病癥、和自身免疫性疾病的藥物組合物，其是將作用于CB2受體的特定化合物進(jìn)行給藥。炎性腸疾病(IBD)是一種已經(jīng)用其中所公開的化合物進(jìn)行了試驗(yàn)的疾病。
本發(fā)明的目的是找到一種抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)，從而預(yù)防返流的新方法。更特別地，本發(fā)明的目的是找到一種用于治療胃食管返流性疾病(GERD)的改善的新方法以及一種用于治療反胃如嬰兒吐奶、肺疾病、慢性喉炎和哮喘的改善的新方法。
本發(fā)明的概述現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以用大麻素受體激動(dòng)劑來抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)，從而可將其用來治療胃食管返流性疾病(GERD)。
因此，本發(fā)明涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于制造抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造預(yù)防返流的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面還涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療胃食管返流性疾病(GERD)的藥物的應(yīng)用。對反胃的有效控制是預(yù)防、以及醫(yī)治由于吸入反胃的胃內(nèi)容物而造成的肺疾病的重要方法。因此，本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療或預(yù)防反胃的藥物的應(yīng)用。
對嬰兒吐奶進(jìn)行有效控制是預(yù)防、以及醫(yī)治由于吸入反胃的胃內(nèi)容物而造成的肺疾病的重要方法、以及是用于處理不能茁壯成長，特別是由于所攝入營養(yǎng)物的過度損失而導(dǎo)致的不能茁壯成長的重要方法。因此，本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療嬰兒吐奶的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造處理不能茁壯成長的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面還涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療或預(yù)防肺疾病的藥物的應(yīng)用。被治療的肺疾病特別可以是由于吸入反胃的胃內(nèi)含物而導(dǎo)致的。
本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療或預(yù)防哮喘，如與返流有關(guān)的哮喘的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面是大麻素受體激動(dòng)劑用于制造治療或預(yù)防慢性喉炎的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面是一種用于抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類抑制的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面是一種用于預(yù)防返流的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類預(yù)防的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面還是一種用于治療胃食管返流性疾病(GERD)的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面是一種用于治療或預(yù)防反胃的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面還是一種用于治療或預(yù)防嬰兒吐奶的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面還是一種用于治療、預(yù)防或抑制肺疾病的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。被治療的肺疾病特別可以是由于吸入反胃的胃內(nèi)容物而導(dǎo)致的。
本發(fā)明另一方面還是一種用于處理不能茁壯成長的方法，該方法是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
本發(fā)明另一方面是一種用于治療或預(yù)防哮喘，如與返流有關(guān)的哮喘的方法。
本發(fā)明另一方面是一種用于治療或預(yù)防慢性喉炎的方法。
本發(fā)明另一方面是對CB1受體具有選擇性的大麻素受體激動(dòng)劑在上面所討論的任何一種適應(yīng)征中的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面還是對CB2受體具有選擇性的大麻素受體激動(dòng)劑在上面所討論的任何一種適應(yīng)征中的應(yīng)用。
對于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“激動(dòng)劑”應(yīng)被理解為包括完全激動(dòng)劑以及部分激動(dòng)劑，而術(shù)語“部分激動(dòng)劑”應(yīng)被理解為能部分而不是完全活化大麻素受體的化合物。
這里所用的措詞“大麻素受體激動(dòng)劑”不僅包括完全大麻素受體激動(dòng)劑或部分大麻素受體激動(dòng)劑，而且還包括間接的大麻素受體激動(dòng)劑。這里所用的措詞“間接的大麻素受體激動(dòng)劑”指的是酶-脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑以及酶-花生四烯酰乙醇酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ANT)抑制劑。ANT或FAAH的抑制劑可通過增加大麻素受體處內(nèi)大麻素(endocannabinoids)的濃度而被用作間接的大麻素受體激動(dòng)劑，并從而可用于抑制TLESRs。
這里所定義的詞語“TLESR”，暫時(shí)性下食管括約肌松弛，與Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；暫時(shí)性下食管括約肌松弛。Gastroenterology 109，601-610頁中的定義相一致。
詞語“返流”被定義為因?yàn)樵谠摃r(shí)間機(jī)械屏障的暫時(shí)喪失，來自胃的流體能進(jìn)入到食管中。
詞語“GERD”，胃食管返流性疾病，的定義與van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；返流性疾病的診斷。Baillière′sClin.Gastroenterol.14，759-774頁中的定義相一致。
詞語“反胃”被定義為未被消化的食物和胃液的排出。
詞語“肺疾病”被定義為肺正常功能的任何偏差或任何中斷。
詞語“喉炎”被定義為喉的炎癥，是一種具有咽喉干燥和疼痛、嘶啞、咳嗽和吞咽困難的狀況。詞語“慢性”定義的是長期持續(xù)。
哮喘是呼吸道的炎性病癥，其特征為喘鳴、呼吸短促、胸悶和咳嗽的周期發(fā)作。措詞“與返流有關(guān)的哮喘”的定義與Richter；J.E.2000；胃食管返流性疾病和哮喘兩種直接相關(guān)的疾病。Am.J.Med.108(4A)，153S-158S中的定義相一致。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明所用的大麻素受體激動(dòng)劑(激動(dòng)劑們)作用的持續(xù)時(shí)間為約4至24小時(shí)。詞語“持續(xù)時(shí)間”被定義為從起效的時(shí)間到測量不到作用時(shí)的時(shí)間期間。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，大麻素受體激動(dòng)劑特別是使用屬于大麻素受體激動(dòng)劑的四種主要化學(xué)類型的大麻素受體激動(dòng)劑。因此，本發(fā)明特別是使用類花生酸類物質(zhì)及其類似物；經(jīng)典的大麻素類物質(zhì)及其類似物；非經(jīng)典的大麻素類物質(zhì)及其類似物；和氨基烷基吲哚大麻素及其類似物。
具有激動(dòng)、間接或部分激動(dòng)活性的對大麻素(CB)受體有親合力從而可用于本發(fā)明的特別化合物的實(shí)例是下面的化合物。
I)類花生酸CB受體激動(dòng)劑●花生四烯酰乙醇酰胺(可以由例如Tocris Cookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)，其是下式的化合物 ●二十-5，8，11，14-四烯酸(2-氯-乙基)-酰胺，也被稱為花生四烯?；?Arachidonyl)-2′-氯乙基酰胺(ACEA，可以由例如TocrisCookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)；和·二十-5，8，11，14-四烯酸環(huán)丙基酰胺，也被稱為花生四烯酰基環(huán)丙基酰胺(ACPA，可以由例如Tocris Cookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)。
II)經(jīng)典的CB受體激動(dòng)劑·Δ9-THC(Δ9-四氫大麻酚，可以由例如Sigma-Aldrich通過商業(yè)途徑獲得)，其是一種具有下式的化合物
化學(xué)名為6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6H-苯并[c]色烯-1-醇，以及對映異構(gòu)體(-)-Δ9-四氫大麻酚[(-)-Δ9-THC)]；和·(-)-(R，R)-6，6-二甲基-(1，1-二甲基庚基)-1-羥基-9-(羥基甲基)-6a，7，10，10a-四氫-6H-二苯并[b，d]吡喃，[11-羥基-Δ8-THC-二甲基庚基]，也被稱為HU-210(可以由例如Tocris Cookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)III)非經(jīng)典的CB受體激動(dòng)劑·CP 55，940，一種化學(xué)名為5-(1，1-二甲基-庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基-丙基)-環(huán)己基]-苯酚的化合物(可以由例如TocrisCookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)，并且具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu) 和·(-)-(6S，6aR，9R，10aR)-5，6，6a，7，8，9，10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二醇1-醋酸酯，也被稱為L-南曲朵(CP 50，556)。
IV)氨基烷基吲哚CB受體激動(dòng)劑·WIN 55，212-2(可以由例如Tocris Cookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)，具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu) 其化學(xué)名為(2-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-5-氧雜-2a-氮雜-苊-1-基)-萘-1-基-甲酮；和
·L-768，242，化學(xué)名為(2，3-二氯-苯基)-[5-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吲哚-1-基]-甲酮，并且具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明另外方面還涉及在下面的文獻(xiàn)中所公開的有用的大麻素受體激動(dòng)劑WO 01/31169；WO 99/51560；EP 0860168；WO 97/00860；WO01/32169，如化合物HU-308；WO 01/28497，如化合物AM 1703；WO01/74763；WO 01/29007；WO 01/28557?？捎糜诒景l(fā)明的另外的大麻素受體激動(dòng)劑是在WO 97/29079中所公開的化合物，如下式的芳基酰胺類物質(zhì) 在WO 98/41519中所公開的化合物，如下式的吡唑類物質(zhì) 如下結(jié)構(gòu)的喹啉類物質(zhì) 在WO 98/37061；和WO 00/10967中所公開的化合物，并且其中更特別地是芳基磺胺
可用于本發(fā)明的另外的化合物是被F.Barth在Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3)301-313頁中所公開的大麻素受體激動(dòng)劑；和被P.Goya&N.Jagerovic在Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(10)1529-1538頁中所公開的大麻素受體激動(dòng)劑。上述特定的大麻素受體激動(dòng)劑以及在上面所公開的專利申請的任何一種中所公開的大麻素受體激動(dòng)劑在這里都被引入作為參考。這些列舉的大麻素受體激動(dòng)劑無論如何不應(yīng)被認(rèn)為是對限制本發(fā)明范圍的窮舉。
可用于本發(fā)明的間接的大麻素受體激動(dòng)劑的實(shí)例是化合物AM374(可以由例如Calbiochem-Novabiochem Corporation通過商業(yè)途徑獲得)和AM 404(可以由例如Tocris Cookson，Bristol，U.K.通過商業(yè)途徑獲得)。
大麻素受體激動(dòng)劑可藥用鹽的應(yīng)用也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該類鹽有例如與無機(jī)酸如鹽酸形成的鹽；堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。
大麻素受體激動(dòng)劑光學(xué)異構(gòu)體的應(yīng)用也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具有不對稱碳原子的大麻素受體激動(dòng)劑是手性化合物，并且取決于所存在的不對稱原子，大麻素受體激動(dòng)劑可以以異構(gòu)體混合物，特別是外消旋體的形式存在，或者可以以純異構(gòu)體如特定的對映異構(gòu)體的形式存在。
藥物制劑對于臨床應(yīng)用而言，本發(fā)明的大麻素受體激動(dòng)劑適宜被制備成用于口服給藥的藥物制劑。制劑領(lǐng)域技術(shù)人員也可以考慮直腸、胃腸外或任何其它給藥途徑。因此，將大麻素受體激動(dòng)劑與至少一種可藥用的和藥理學(xué)上可接受的載體或助劑一起進(jìn)行配制。該載體可以是固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)稀釋劑。
在制備本發(fā)明的口服藥物制劑中，將被進(jìn)行配制的大麻素受體激動(dòng)劑(激動(dòng)劑們)與固態(tài)粉狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠、或其它適宜成分以及崩解劑和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰基延胡索酸鈉和聚乙二醇蠟類進(jìn)行混合。然后將該混合物制成顆?；驂撼善瑒?。
可以用包含本發(fā)明活性化合物或化合物們、植物油、脂肪、或用于軟明膠膠囊的其它適宜賦形劑的膠囊來制備軟明膠膠囊。硬明膠膠囊可包含活性化合物和固態(tài)粉狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。
用于直腸給藥的劑量單位可以被制備成(i)包含與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)(活性物質(zhì)們)的栓劑形式；(ii)包含與植物油、石蠟油、或用于明膠直腸膠囊的其它適宜賦形劑混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊形式；(iii)做好的小灌腸劑(micro enema)的形式；或(iv)就在使用前用適宜的溶劑進(jìn)行重組的干的小灌腸劑的形式。
用于口服給藥的液體制劑可以被制備成包含活性化合物和由糖或糖醇、以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物所組成的制劑的其余部分的溶液、糖漿或混懸液的形式。如果需要，該類液體制劑可包含著色劑、矯味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。用于口服的液體制劑還可以被制備成在使用前用適宜的溶劑進(jìn)行重組的干粉形式。
用于胃腸外給藥的溶液可以被制備成本發(fā)明的化合物在可藥用溶劑中的溶液。這些溶液還可以包含穩(wěn)定成分和/或緩沖成分并且可以被分配成安瓿或小瓶形式的單位劑量。用于胃腸外給藥的溶液還可以被制備成在使用前用適宜的溶劑進(jìn)行即時(shí)重組的干制劑。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，該大麻素受體激動(dòng)劑可以被一天給藥一次或兩次，其取決于患者病癥的嚴(yán)重程度。大麻素受體激動(dòng)劑典型的日劑量為0.1-500mg(包括0.1和500mg)，如0.1-100mg，但是其將取決于諸如給藥途徑、患者的年齡和體重以及患者病癥的嚴(yán)重程度之類的因素。
生物學(xué)評估可有效對抗TLESR的化合物的篩選使用被訓(xùn)練站在Pavlov吊具中的兩種性別的成年拉布拉多拾物獵狗。形成粘膜-至-皮膚的食管造口術(shù)并且在進(jìn)行任何試驗(yàn)之前要使這些狗完全恢復(fù)。
運(yùn)動(dòng)性測量簡單地說，在自由飲水但禁食約17小時(shí)后，通過手術(shù)作成的進(jìn)入食管的孔口引入一種多腔套管/側(cè)孔(sidehole)組件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)來對胃、下食管括約肌(LES)和食管的壓力進(jìn)行測量。用低-順應(yīng)性的壓力計(jì)灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水對該組件進(jìn)行灌注。將一根空氣灌注的管插到口腔中來測量吞咽，和將一個(gè)監(jiān)測pH的銻電極放置在LES上3cm處。所有的信號都是在10Hz下在一臺(tái)個(gè)人計(jì)算機(jī)上被放大和獲得的。
當(dāng)已經(jīng)獲得沒有禁食的基礎(chǔ)測量的胃/LES第III相運(yùn)動(dòng)活性時(shí)，在前腿靜脈通過靜脈內(nèi)(i.v.0.5ml/kg)給藥來給予安慰劑(0.9％NaCl)或試驗(yàn)化合物。在靜脈內(nèi)給藥后10分鐘，通過該組件中間的腔以100ml/分鐘的速度將營養(yǎng)餐(10％蛋白胨、5％D-葡萄糖、5％Intralipid，pH 3.0)灌注到胃中至30ml/kg的最終體積。在營養(yǎng)餐后立即以40ml/分鐘的速度吹入空氣。從開始營養(yǎng)灌注到吹氣結(jié)束的實(shí)驗(yàn)時(shí)間為45分鐘。已經(jīng)證明該操作是觸發(fā)TLESRs的可靠手段。
TLESRs被定義為下食管括約肌壓力(參考胃內(nèi)壓力)以＞1mmHg/秒的速度降低。在其開始前松弛不應(yīng)以咽信號≤2秒為先導(dǎo)，在該情況中松弛被歸為咽誘導(dǎo)的。LES和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，并且完全松弛的持續(xù)時(shí)間高于1秒。
實(shí)施例實(shí)施例1根據(jù)上述試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀脙煞N性別的成年拉布拉多拾物獵狗對購自Tocris Cookson(Bristol，U.K.)的氨基烷基吲哚大麻素WIN55，212-2進(jìn)行試驗(yàn)。
相對五次之前的對照試驗(yàn)來計(jì)算各狗TLESRs的抑制數(shù)，得到下面表1中所述的結(jié)果。
表1

N＝進(jìn)行試驗(yàn)的狗的數(shù)目；SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差實(shí)施例2氨基烷基吲哚大麻素L-768，242是根據(jù)Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1996)；第6卷，第19期，2263-2268頁所描述的方法，在AstraZeneca R&D Mlndal，Sweden，合成的，并如上面實(shí)施例1那樣來對其進(jìn)行試驗(yàn)。
相對五次之前的對照試驗(yàn)來計(jì)算各狗TLESRs的抑制數(shù)，得到下面表2中所述的結(jié)果。
表2

N＝進(jìn)行試驗(yàn)的狗的數(shù)目；SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差實(shí)施例3吡唑SR141716A(CB1拮抗劑)是根據(jù)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1995)；第15期，1549-1560頁所描述的方法，在AstraZeneca R&D Mlndal，Sweden，合成的，并如上面實(shí)施例1所述的那樣來對其進(jìn)行試驗(yàn)。
相對五次之前的對照試驗(yàn)來計(jì)算各狗TLESRs的興奮數(shù)，得到下面表3中所述的結(jié)果。
表3

N＝進(jìn)行試驗(yàn)的狗的數(shù)目；SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差上面實(shí)施例3中的結(jié)果表明了調(diào)解TLESRs的抑制的內(nèi)大麻素的緊張活性，這又表明間接的大麻素激動(dòng)劑(FAAH和ANT的抑制劑)可用于抑制TLESRs，從而可以用于治療GERD。
上面實(shí)施例1-3中所示的結(jié)果表明大麻素受體激動(dòng)劑可用于抑制TLESRs，從而可用于治療GERD。
權(quán)利要求
1.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)的藥物的應(yīng)用。
2.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造治療胃食管返流性疾病(GERD)的藥物的應(yīng)用。
3.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造預(yù)防返流的藥物的應(yīng)用。
4.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造治療或預(yù)防反胃的藥物的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中被治療或預(yù)防的反胃是嬰兒吐奶。
6.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造治療或預(yù)防肺疾病的藥物的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所說的肺疾病是由于吸入了反胃的胃內(nèi)容物而導(dǎo)致的。
8.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造處理不能茁壯成長的藥物的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所說的不能茁壯成長是由于所攝入營養(yǎng)物的過度損失所導(dǎo)致的。
10.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造治療或預(yù)防哮喘的藥物的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所說的哮喘是與返流有關(guān)的哮喘。
12.大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體用于制造治療或預(yù)防慢性喉炎的藥物的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是CB1受體選擇性大麻素受體激動(dòng)劑。
14.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是CB2受體選擇性大麻素受體激動(dòng)劑。
15.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是類花生酸。
16.如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是經(jīng)典的大麻素。
17.如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是非經(jīng)典的大麻素。
18.如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是氨基烷基吲哚大麻素。
19.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑選自花生四烯酰乙醇酰胺；花生四烯酰基-2′-氯乙基酰胺(ACEA)；和花生四烯酰基環(huán)丙基酰胺(ACPA)。
20.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是Δ9-四氫大麻酚(AQ-THC)；或11-羥基-Δ8-THC-二甲基庚基(HU-210)。
21.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是CP，55940 或L-南曲朵(CP 50,556)(-)-(6S，6aR，9R，10aR)-5，6，6a，7，8，9，10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二醇1-醋酸酯。
22.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中所說的大麻素受體激動(dòng)劑是WIN55，212-2 或L-768，242
23.如權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說大麻素受體激動(dòng)劑的日劑量為0.1-500mg。
24.一種抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛(TLESRs)的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類抑制的個(gè)體。
25.一種治療胃食管返流性疾病(GERD)的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
26.一種用于預(yù)防返流的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體。
27.一種用于治療或預(yù)防反胃的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的個(gè)體。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中被治療或預(yù)防的反胃是嬰兒吐奶。
29.一種用于預(yù)防或治療肺疾病的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的個(gè)體。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的肺疾病是由于吸入反胃的胃內(nèi)容物而導(dǎo)致的。
31.一種處理不能茁壯成長的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類處理的個(gè)體。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所說的不能茁壯成長是由于被攝入的營養(yǎng)物的過度損失所導(dǎo)致的。
33.一種治療或預(yù)防哮喘的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的個(gè)體。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所說的哮喘是與返流有關(guān)的哮喘。
35.一種用于治療或預(yù)防慢性喉炎的方法，其是將藥學(xué)和藥理學(xué)有效量的大麻素受體激動(dòng)劑、或其可藥用的鹽或其光學(xué)異構(gòu)體給藥于需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的個(gè)體。
36.如權(quán)利要求24-35中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說大麻素受體激動(dòng)劑的日劑量為0.1-500mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于抑制暫時(shí)性下食管括約肌松弛的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及大麻素受體激動(dòng)劑用于治療胃食管返流性疾病的應(yīng)用、以及用于治療反胃如嬰兒吐奶、肺疾病、慢性喉炎和哮喘的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/5383GK1610542SQ02823351
公開日2005年4月27日 申請日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月23日
發(fā)明者A·萊曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司