專利名稱：紫衫醇的2－羥基丙基－β－環(huán)糊精包合配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示改善的溶解性的紫衫醇的包合配合物。更具體地，本發(fā)明提供增溶紫衫醇的方法，其包括形成環(huán)糊精包合配合物。
紫衫醇是一種能夠抑制癌細(xì)胞分裂的物質(zhì)，它來(lái)自北美紫衫樹(shù)(Taxusbrevifolia)的樹(shù)皮。近年來(lái)，紫衫醇已顯示出用作強(qiáng)抗癌藥，已知在治療卵巢癌中是尤其有效的。然而，由于其在水中差的溶解性，如它已證實(shí)極難向患者給藥藥物活性劑量那樣，紫衫醇在藥物中的使用受到嚴(yán)格的限制。
本發(fā)明通過(guò)提供顯示在水中改善的溶解性的新制劑來(lái)嘗試減緩與紫衫醇給藥有關(guān)的問(wèn)題。具體地說(shuō)，本發(fā)明嘗試提供以方便和經(jīng)濟(jì)有利的方式制備具有改善的溶解性的紫衫醇制劑的方法，它降低了對(duì)有機(jī)溶劑的需求。
由以下描述，本發(fā)明的其它目的將變得明顯。
本發(fā)明的第一方面提供制備紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物的方法，所述2-羥基丙基-β-環(huán)糊精具有約0.4-約0.9的取代度，其中所述方法包括以相對(duì)于紫衫醇1-1000倍的摩爾比混合2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇。
2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的優(yōu)選摩爾比是1-500∶1，更優(yōu)選1-100∶1，1-50∶1或1-25∶1。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“2-羥基丙基-β-環(huán)糊精”是指由α-1，4配糖鍵連接的7D-葡萄糖單元的環(huán)組成的化合物，其中一定比例的羥基被2-羥基丙基官能團(tuán)通過(guò)醚鍵取代。
作為定義的術(shù)語(yǔ)“取代度”是指每個(gè)環(huán)糊精分子中被羥基丙基取代的羥基的平均數(shù)。例如，約0.4-約0.9的取代度是指每個(gè)環(huán)糊精中平均0.4-0.9個(gè)羥基被羥基丙基取代。
本發(fā)明的方法導(dǎo)致形成在水中具有明顯改善的溶解性的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物(或籠形包合物)。因此該改善的溶解性使得紫衫醇在向癌癥患者給藥時(shí)被更容易吸收，從而引起更加有效的紫衫醇的生理效果。
反應(yīng)優(yōu)選在含水體系，或在有機(jī)溶劑-水體系中進(jìn)行。
反應(yīng)更優(yōu)選在乙醇-水混合物中進(jìn)行。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，將紫衫醇溶解在乙醇中，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在水中。乙醇的數(shù)量無(wú)論如何不受限制，只要它足以溶解紫衫醇即可。同樣，水的數(shù)量無(wú)論如何不受限制，只要它足以溶解2-羥基丙基-β-環(huán)糊精即可。
本發(fā)明的第二方面提供改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括(i)將紫衫醇溶解在乙醇中；(ii)將取代度約0.4-約0.9的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在水中；(iii)混合步驟(i)的溶液與步驟(ii)的溶液，攪拌，振蕩或加熱。
攪拌或振蕩優(yōu)選盡可能劇烈地進(jìn)行幾分鐘至幾十分鐘的時(shí)間。攪拌通常優(yōu)選用于完成溶液的混合，最優(yōu)選用機(jī)械或磁性攪拌器等進(jìn)行劇烈攪拌。
如下優(yōu)選特征適用于本發(fā)明的第一和第二方面。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法包括將在水中的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精加入紫衫醇乙醇溶液，優(yōu)選同時(shí)(或隨后)攪拌或振蕩。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法包括將紫衫醇乙醇溶液加入在水中的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選同時(shí)(或隨后)攪拌或振蕩。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的摩爾比是1-1000∶1，優(yōu)選1-500∶1，更優(yōu)選1-100∶1，1-50∶1或1-25∶1。
2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的更優(yōu)選的摩爾比是10∶1。
2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的更加優(yōu)選的摩爾比是5∶1。
2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的還優(yōu)選的摩爾比是1∶1。
實(shí)驗(yàn)顯示如果2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的比率低于1∶1的下限，則紫衫醇的溶解性不明顯增加，而如果其大于1000∶1，則過(guò)量的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精阻礙包合配合物形成。
明顯的是，當(dāng)紫衫醇以高比率與2-羥基丙基-β-環(huán)糊精混合時(shí)，部分紫衫醇仍保持未溶解，在該情況下，未溶解的化合物可通過(guò)過(guò)濾由反應(yīng)混合物中除去。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間為1分鐘-48小時(shí)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，基于水的重量，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以按重量計(jì)0.0001-200％的濃度存在。
基于水的重量，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精更優(yōu)選以按重量計(jì)1-50％的濃度存在。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以紫衫醇摩爾數(shù)量的1-100,000,000倍的濃度存在。
2-羥基丙基-β-環(huán)糊精更優(yōu)選以紫衫醇摩爾數(shù)量的100-100,000倍的濃度存在。
在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，將紫衫醇溶解在乙醇中，同時(shí)2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在水中形成含有紫衫醇摩爾數(shù)量的1-100,000,000倍，優(yōu)選100-100,000倍數(shù)量的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精的水溶液；2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶液隨后加入紫衫醇溶液中。另一方面，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精可直接加入紫衫醇溶液中。在添加過(guò)程中，攪拌紫衫醇溶液，優(yōu)選使用攪拌器等以劇烈方式進(jìn)行。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)在約15℃-約90℃的溫度下進(jìn)行，對(duì)進(jìn)行包合反應(yīng)的溫度沒(méi)有具體限制，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行足夠的程度，反應(yīng)時(shí)間通常為幾分鐘-幾小時(shí)。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在約15℃-約40℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的第三方面涉及紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物，其中所述2-羥基丙基-β-環(huán)糊精具有約0.4-約0.9的取代度。
本發(fā)明的紫衫醇包合產(chǎn)物在水相中具有明顯改善的溶解性，因此，可以更有效的方式輸送至癌癥患者的有疾病的身體部分。
在本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選實(shí)施方案中，紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合產(chǎn)物的水溶液可被干燥以形成粉末，據(jù)此可得到于水中溶解性高的紫衫醇的穩(wěn)定2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物。
本發(fā)明的紫衫醇2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物可以各種形式應(yīng)用。例如可制備成可注射的藥物或以粉末使用無(wú)需進(jìn)一步加工，或粉末可造粒，壓片或填充入膠囊中。本發(fā)明的包合產(chǎn)物還可以原始溶液形式使用。
藥物組合物在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的紫衫醇包合配合物與可藥用的稀釋劑、載體或賦形劑(包括它們的混合物)混合，形成藥物組合物。
藥物組合物可在人類和獸藥中用于人體或動(dòng)物，通常含有任何一種或多種可藥用的稀釋劑、載體或賦形劑。用于治療用途的可藥用的載體或稀釋劑是制藥領(lǐng)域中已知的，在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack，Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯，1985)描述。藥物載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可根據(jù)所需的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇。除載體、賦形劑或稀釋劑外，藥物組合物還可含有任何合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、涂層劑、增溶劑。
合適載體的實(shí)例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇等，合適的稀釋劑的實(shí)例包括乙醇、甘油和水。
合適粘合劑的實(shí)例包括淀粉、明膠、天然糖類，例如葡萄糖、無(wú)水乳液、自由流動(dòng)乳糖、β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成膠，例如阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素和聚乙二醇。
合適潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
可在藥物組合物中包含防腐劑、穩(wěn)定劑、染料和均勻香料，防腐劑的實(shí)例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對(duì)羥基苯甲酸的酯，還可使用抗氧化劑和懸浮劑。
根據(jù)不同的輸送體系，可存在不同的制劑需求。例如，本發(fā)明的配合物可通過(guò)使用微型泵給藥或例如作為用于吸入或可吸收的溶液鼻噴霧或氣溶膠通過(guò)鼻腔給藥，或腸胃外給藥，其中組合物配制成可注射的形式，例如通過(guò)使用靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑提供。此外，制劑可設(shè)計(jì)成通過(guò)幾種途徑的組合給藥。
給藥根據(jù)本發(fā)明的上述方法得到的紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物例如可在靜脈內(nèi)，口服或經(jīng)其它途徑向患者給藥。通過(guò)此給藥方式，可向患者提供少量，但十分有效劑量的紫衫醇。
紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物可單獨(dú)給藥，但通常作為藥物組合物給藥，例如該配合物與根據(jù)所需的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的合適藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合。
例如，配合物可以片劑、膠囊、卵形體、酏劑、溶液或懸浮液形式給藥(例如口服或局部)，其可含有香料或著色劑，用于立即-，延遲-、改性-、持續(xù)-、脈沖-或控釋?xiě)?yīng)用。
如果配合物是片劑形式，則該片劑可含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二氫鈣和甘氨酸，崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽和造粒粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基-甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，可包括潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基山崳酸酯和滑石。
類似類型的固體組合物還可用作在明膠膠囊中的填充劑，在該方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子聚乙二醇。對(duì)于含水懸浮液和/或酏劑，該化合物可與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料，與乳化劑和/或懸浮劑和與稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇和甘油和它們的混合物混合。
給藥(輸送)途徑包括，但不限于，如下一種或多種口服(例如以片劑、膠囊或以可吸收溶液形式)、局部、粘膜(例如以用于吸入的鼻噴霧劑或氣溶膠形式)、鼻、腸胃外(例如通過(guò)可注射形式)、腸胃、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、子宮內(nèi)、眼內(nèi)、皮內(nèi)、顱骨內(nèi)、氣管內(nèi)、葉鞘內(nèi)、腦心室內(nèi)、大腦內(nèi)、皮下、眼科(包括玻璃體內(nèi)或眼室內(nèi))、經(jīng)皮、直腸、口含、陰道、硬膜上、舌下。
如果本發(fā)明的配合物經(jīng)腸胃外給藥，該給藥實(shí)例包括如下一種或多種靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、子宮內(nèi)、胸骨內(nèi)、頭蓋內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥該組分；和/或使用灌輸技術(shù)。
對(duì)于腸胃外給藥，配合物可以是無(wú)菌水溶液形式，它可含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使得溶液與血液等滲。如果需要，水溶液應(yīng)合適地緩沖(優(yōu)選pH3-9)。在無(wú)菌條件下合適腸胃外制劑的制備容易地通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。
對(duì)于口含或舌下給藥，配合物可以片劑或錠劑形式給藥，它們可用常規(guī)方法制備。
如上所述，本發(fā)明的配合物可鼻內(nèi)或通過(guò)吸入給藥，它方便地以干粉吸入器或來(lái)自加壓容器、泵、噴霧或霧化器的氣溶膠噴霧的形式輸送，其中使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227ATM)、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過(guò)提供輸送預(yù)定計(jì)量的閥確定。加壓容器、泵、噴霧或霧化器可含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，它還可含有潤(rùn)滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯。在吸入器或吹藥器中使用的膠囊或藥筒(由例如明膠制備)可配制成含有藥物和合適粉末基質(zhì)，例如乳糖和淀粉的粉末混合物。
此外，本發(fā)明的配合物可以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或它可以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏或粉劑形式局部給藥。本發(fā)明的配合物還可皮膚或經(jīng)皮給藥，例如通過(guò)使用皮膚藥膏。配合物還可通過(guò)肺部、直腸或眼睛途徑給藥。對(duì)于眼科用途，配合物可配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)、無(wú)菌鹽水中的微粉懸浮液或優(yōu)選作為在等滲、pH調(diào)節(jié)、無(wú)菌鹽水中的溶液，優(yōu)選與防腐劑，例如苯扎氯銨結(jié)合。此外，配合物可配制成軟膏，例如凡士林。
對(duì)于皮膚的局部應(yīng)用，本發(fā)明的配合物可配制成合適的軟膏，其含有懸浮或溶解在，例如與一種或多種如下物質(zhì)的混合物中礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷化合物，乳化蠟和水。此外，它可配制成懸浮或溶解在，例如一種或多種如下物質(zhì)的混合物中的合適的洗劑或乳液礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。
劑量水平通常臨床醫(yī)生將確定最適合于各個(gè)患者的實(shí)際劑量。對(duì)任何特定患者的具體劑量水平和劑量頻率可變化，取決于各種因素，包括所使用的具體配合物的活性、代謝穩(wěn)定性和配合物作用時(shí)間長(zhǎng)短、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、分泌速率、藥物組合、特定癥狀的嚴(yán)重程度和個(gè)體進(jìn)行的治療。
根據(jù)需要，所述配合物可以0.01-30mg/kg體重，例如0.1-10mg/kg，更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重的劑量給藥。
現(xiàn)在參考如下非限制實(shí)施例描述本發(fā)明。
實(shí)施例環(huán)糊精-紫杉醇溶液的制備溶液A(0.35M 2-羥基丙基-β-環(huán)糊精)的制備將45.5g 2-羥基丙基-β-環(huán)糊精(DS 0.61)溶解在50ml水中，隨后用水稀釋至100ml。
溶液B(紫杉醇)的制備將紫杉醇(30mg)溶解在1ml無(wú)水乙醇中，攪拌直到得到透明溶液。
配合物溶液的制備在非?？焖俸蛣×艺袷幭拢瑢⑷芤篈與溶液B混合得到?jīng)]有任何混濁的透明溶液。該溶液進(jìn)一步用水稀釋至200ml，溶液放置在適合于凍干的帶有圓頂橡膠塞子的600ml小瓶中，并放置在冷凍干燥器中。
冷凍干燥過(guò)程將干燥器以-20℃/小時(shí)的速率由室溫冷卻到-40℃，當(dāng)產(chǎn)物溫度達(dá)到至少-35℃時(shí)，在該溫度下保持1小時(shí)。隨后冷凝器冷卻到至少-60℃。啟動(dòng)真空泵，壓力下降到0.1mbar或更低。干燥器隨后以+20℃/小時(shí)的速率加熱到+20℃。使用氮?dú)馕⑿团判贡３謮毫?.25mbar，使得產(chǎn)物溫度達(dá)到至少15℃。干燥器以20℃/小時(shí)的速率加熱直到溫度為+40℃。使產(chǎn)物溫度達(dá)到至少35℃，保持8小時(shí)以上。用氮?dú)獯蚱普婵罩翂毫?.8bar。橡膠塞子關(guān)閉，小瓶卷曲。
產(chǎn)物說(shuō)明含水量低于1％。
使用200ml水的再配制時(shí)間少于60秒。
紫杉醇化驗(yàn)30mg/瓶。
產(chǎn)物的貯存期限(穩(wěn)定性)超過(guò)2年。
本發(fā)明的所述方法的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，不違背本發(fā)明的范圍和精神。盡管結(jié)合具體優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)不適當(dāng)限制于該具體實(shí)施方案。事實(shí)上，對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的實(shí)施本發(fā)明的所述方式的各種改進(jìn)被本發(fā)明覆蓋。
權(quán)利要求
1.制備紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物的方法，所述2-羥基丙基-β-環(huán)糊精具有約0.4-約0.9的取代度，其中所述方法包括以相對(duì)于紫衫醇1-1000倍的摩爾比混合2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇。
2.權(quán)利要求1的方法，它在含水體系或有機(jī)溶劑-水體系中進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1或2的方法，它在乙醇-水混合物中進(jìn)行。
4.權(quán)利要求3的方法，其中紫衫醇溶解在乙醇中，而2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在水中。
5.改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括(i)將紫衫醇溶解在乙醇中；(ii)將取代度約0.4-約0.9的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在水中；(iii)混合步驟(i)的溶液與步驟(ii)的溶液，攪拌，振蕩或加熱。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其包括將在水中的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精加入紫衫醇乙醇溶液中。
7.權(quán)利要求4或5的方法，其包括將紫衫醇乙醇溶液加入在水中的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精中。
8.上述任一權(quán)利要求的方法，其中2-羥基丙基-β-環(huán)糊精與紫衫醇的摩爾比是1-1000∶1。
9.權(quán)利要求1-8任一的方法，其中摩爾比是10∶1。
10.權(quán)利要求1-8任一的方法，其中摩爾比是5∶1。
11.權(quán)利要求1-8任一的方法，其中摩爾比是1∶1。
12.上述任一權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)時(shí)間是1分鐘至48小時(shí)。
13.上述任一權(quán)利要求的方法，其中基于水的重量，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以按重量計(jì)0.0001-200％的濃度存在。
14.上述任一權(quán)利要求的方法，其中基于水的重量，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以按重量計(jì)1-50％的濃度存在。
15.上述任一權(quán)利要求的方法，其中2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以紫衫醇摩爾數(shù)量的1-100,000,000倍的濃度存在。
16.上述任一權(quán)利要求的方法，其中2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以紫衫醇摩爾數(shù)量的100-100,000倍的濃度存在。
17.上述任一權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)在約15℃-90℃的溫度下進(jìn)行。
18.上述任一權(quán)利要求的方法，其中反應(yīng)在約15℃-40℃的溫度下進(jìn)行。
19.紫衫醇的2-羥基丙基-β-環(huán)糊精包合配合物，其中所述2-羥基丙基-β-環(huán)糊精具有約0.4-約0.9的取代度。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備紫衫醇的2－羥基丙基－β－環(huán)糊精包合配合物的方法，所述2－羥基丙基－β－環(huán)糊精具有約0.4－約0.9的取代度，其中所述方法包括以相對(duì)于紫衫醇1－1000倍的摩爾比混合2－羥基丙基－β－環(huán)糊精與紫衫醇。本發(fā)明的第二方面涉及改善紫衫醇的溶解性的方法，所述方法包括(i)將紫衫醇溶解在乙醇中；(ii)將取代度約0.4－約0.9的2－羥基丙基－β－環(huán)糊精溶解在水中；(iii)混合步驟(i)的溶液與步驟(ii)的溶液，攪拌，振蕩或加熱。本發(fā)明的第三方面提供紫衫醇的2－羥基丙基－β－環(huán)糊精包合配合物，其中所述2－羥基丙基－β－環(huán)糊精具有約0.4－約0.9的取代度。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1589157SQ02822973
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月19日
發(fā)明者康斯坦蒂諾斯·A·卡格卡迪斯 申請(qǐng)人:維亞尼克斯公司