專利名稱：用作糖原合酶激酶3β抑制劑的氨基苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新化合物，其作為藥品的應(yīng)用，它們在制備用于治療通過糖原合酶激酶3(特別是糖原合酶激酶3β)介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用；制備它們的方法以及包含它們的藥物組合物。
WO 00/62778描述了環(huán)肽酪氨酸激酶抑制劑。
WO 91/18887涉及具有胃酸分泌抑制特性的二氨基嘧啶衍生物。
US 5,691,364涉及作為抗凝劑的苯甲酰胺衍生物。
WO 98/41512涉及可用作src-家族蛋白激酶抑制劑的取代的2-苯氨基嘧啶化合物。
WO 00/78731公開了作為KDR和/或FGFr激酶抑制劑的5-氰基-2-氨基嘧啶化合物。
WO 99/50250和WO 00/27825涉及抑制HIV的氨基嘧啶衍生物。
WO 95/09853描述了用于治療腫瘤疾病的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物。
WO 98/18782涉及用作選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑的2-嘧啶胺衍生物。
EP 0,337,943公開了具有除草性植物生長調(diào)節(jié)活性的N-苯基-N-嘧啶-2-基衍生物。
EP 0,164,204涉及提高免疫反應(yīng)的2-氨基嘧啶化合物。
EP 0,233,461涉及具有抗哮喘活性的4，5，6-三取代的2-嘧啶胺化合物。
US 5,516,775涉及2-苯氨基嘧啶化合物作為蛋白激酶C抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及其結(jié)構(gòu)、藥理活性、效力或選擇性不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其N-氧化物，可藥用加成鹽，季銨及立體化學(xué)異構(gòu)體
其中Z代表O或S；環(huán)A為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；珻1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C16烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；霍然?；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R8代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；
R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；霍然?；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2- R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；所述R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是-X-R2和/或R3不能為氫；并且不包括下列化合物4-[(5-氰基-4-苯基-2-嘧啶基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-苯甲酰胺；4-[[4-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-甲基-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；
4-[[4-(3-甲氧基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1吡咯烷基)乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[1-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[3-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；2-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-羥基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-苯甲酰胺；4，4’-[(6-甲基-5-硝基-2，4-亞嘧啶基)二亞氨基]雙-苯甲酰胺；4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
本發(fā)明也涉及化合物在制備用于預(yù)防或治療通過GSK3介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述化合物為式(I’)化合物
其N-氧化物，可藥用的加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Z代表O或S；環(huán)A為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元芳族單雜環(huán)，所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R8代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2- R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；所述R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是-X-R2和/或R3不為氫。
本文中使用的作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-3烷基是指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-4烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，譬如C1-3烷基所定義的基團(tuán)以及丁基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，譬如C1-4烷基所定義的基團(tuán)以及戊基、己基、2-甲基丁基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-10烷基是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，譬如C1-6烷基所定義的基團(tuán)以及庚基、辛基、壬基、癸基等；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-6亞烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和烴基，例如亞甲基、1，2-亞乙基(1，2-ethanediyl)或1，2-乙叉(1，2-ethylidene)，1，3-亞丙基(1，3-propanediyl)或1，3-丙叉(1，3-propylidene)，1，4-亞丁基(1，4-butanediyl)或1，4-丁叉(1，4-butylidene)等；C2-6鏈烯基是指具有2-6個碳原子和一條雙鍵的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等；C2-10鏈烯基是指具有2-10個碳原子和一條雙鍵的直鏈和支鏈烴基，譬如C2-6鏈烯基所定義的基團(tuán)以及庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6亞烯基是指含有一條或多條雙鍵且具有2-6個碳原子的二價直鏈與支鏈烴基，例如亞乙烯基，亞丙烯基，亞丁烯基，亞戊烯基，亞己烯基等；C2-6炔基是指具有2-6個碳原子和一條叁鍵的直鏈和支鏈烴基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等；C2-10炔基是指具有2-10個碳原子和一條叁鍵的直鏈和支鏈烴基，如C2-6炔基所定義的基團(tuán)以及庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等；C2-6亞炔基是指含有一條雙鍵且具有2-6個碳原子的二價直鏈與支鏈烴基，例如亞乙炔基，亞丙炔基，亞丁炔基，亞戊炔基，亞己炔基等；C3-6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基的通稱；C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的通稱；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)狀系統(tǒng)，該環(huán)系僅由碳原子組成，并且這種環(huán)系只含有單鍵；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)狀系統(tǒng)，該環(huán)系僅由碳原子組成并且包括至少一個雙鍵，但該環(huán)系不是芳族環(huán)系；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的芳族環(huán)狀系統(tǒng)，該環(huán)系僅由碳原子組成；術(shù)語芳香性是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，表示4n’+2電子的環(huán)共軛體系，亦即具有6個、10個、14個等個數(shù)π-電子(Hückel規(guī)則；n’為1、2、3等)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的環(huán)狀系統(tǒng)，該環(huán)系只含有單鍵；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子和至少一條雙鍵的環(huán)狀系統(tǒng)，但該環(huán)系不能為芳族環(huán)系；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的包含至少一個O、N或S的雜原子的芳族環(huán)狀系統(tǒng)。
飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)的具體實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[4.2.0]辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，十氫萘基，十四氫蒽基。
部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)的具體實(shí)例為環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，二環(huán)[4.2.0]辛烯基，環(huán)壬烯基，環(huán)癸烯基，八氫萘基，1，2，3，4-四氫萘基，1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫蒽基。
芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)的具體實(shí)例為苯基，萘基，蒽基。
飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的具體實(shí)例為四氫呋喃基，吡咯烷基，二氧戊環(huán)基，咪唑烷基，噻唑烷基，四氫噻吩基，二氫噁唑基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，噁二唑烷基，三唑烷基，噻二唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，六氫嘧啶基，六氫吡嗪基，二噁烷基，嗎啉基，二噻烷基，硫代嗎啉基，哌嗪基，三噻烷基，十氫喹啉基，八氫吲哚基。
部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的具體實(shí)例為吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-1，4-苯并噁英基，2，3-二氫吲哚基等。
芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的具體實(shí)例為氮雜環(huán)丁二烯基，氧雜環(huán)丙烯基(oxethylidenyl)，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并吡唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，鄰二氮雜萘基，喹嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，萘啶基，喋啶基，苯并吡喃基，吡咯并吡啶基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基，異噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，異噁唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基，噻吩并吡嗪基，呋喃并吡嗪基，異噻唑并吡嗪基，噻唑并吡嗪基，異噁唑并吡嗪基，噁唑并吡嗪基，吡唑并吡嗪基，咪唑并吡嗪基，吡咯并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，呋喃并嘧啶基，異噻唑并嘧啶基，噻唑并嘧啶基，異噁唑并嘧啶基，噁唑并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并嘧啶基，吡咯并噠嗪基，噻吩并噠嗪基，呋喃并噠嗪基，異噻唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基，異噁唑并噠嗪基，噁唑并噠嗪基，吡唑并噠嗪基，咪唑并噠嗪基，噁二唑并吡啶基，噻二唑并吡啶基，三唑并吡啶基，噁二唑并吡嗪基，噻二唑并吡嗪基，三唑并吡嗪基，噁二唑并嘧啶基，噻二唑并嘧啶基，三唑并嘧啶基，噁二唑并噠嗪基，噻二唑并噠嗪基，三唑并噠嗪基，咪唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，咪唑并咪唑基，異噁唑并三嗪基，異噻唑并三嗪基，吡唑并三嗪基，噁唑并三嗪基，噻唑并三嗪基，咪唑并三嗪基，噁二唑并三嗪基，噻二唑并三嗪基，三唑并三嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基。
前文中使用的術(shù)語(＝O)當(dāng)連接在碳原子時形成羰基部分，當(dāng)連接在硫原子上時形成亞砜基團(tuán)，當(dāng)兩個該術(shù)語連接在硫原子上時則形成砜部分。
術(shù)語鹵(代)是指氟、氯、溴和碘的通稱。正如本發(fā)明上下文中所用，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的多鹵代甲基是指單-或多鹵代的甲基，特別是具有一個或多個氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的多鹵代C1-6烷基被定義為單-或多鹵代的C1-6烷基，例如鹵代甲基中描述的基團(tuán)，1，1-二氟-乙基等。在多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基的定義范圍內(nèi)，當(dāng)有一個以上的鹵原子連接在烷基上時，它們可以相同或不同。
在例如R2，R5，R6，R8或R15定義中使用的術(shù)語雜環(huán)包括所述雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基。
如果沒有另加說明，上述碳環(huán)可以通過任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子連接在式(I)或(I’)分子的剩余部分上。例如，當(dāng)部分飽和的二環(huán)為1，2，3，4-四氫萘基時，它可以是1，2，3，4-四氫萘-1-基，1，2，3，4-四氫萘-2-基等。
如果沒有另外說明，上述雜環(huán)可以通過任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或雜原子連接在式(I)或(I’)分子的剩余部分上。例如，當(dāng)芳族單雜環(huán)為咪唑基時，它可以是1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基等等。
當(dāng)任何變量(例如R5、R6等)在任何部分出現(xiàn)超過一次時，各自的定義是獨(dú)立的。
從取代基引出的進(jìn)入到環(huán)狀系統(tǒng)的線表示該鍵可連接在任何適宜的環(huán)原子上。
對于治療應(yīng)用而言，式(I)或(I’)化合物的鹽是指其中抗衡離子為藥學(xué)上可接受的那些鹽。但藥學(xué)上不能接受的酸和堿的鹽也能夠找到用途，例如用于制備或純化可藥用化合物。所有這些鹽，無論是可藥用的還是非藥用的，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述可藥用加成鹽包括式(I)或(I’)化合物能夠生成的具有治療活性的無毒酸加成鹽。這種酸加成鹽易通過用適當(dāng)酸處理堿形式的式(I)或(I’)化合物而獲得，其中所述酸例如為無機(jī)酸類，譬如氫鹵酸(像鹽酸、氫溴酸等)；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸類，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。反之，通過用堿處理，也可以將這種鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
通過用合適的有機(jī)與無機(jī)堿處理，也可以將含有酸性質(zhì)子的式(I)或(I’)化合物轉(zhuǎn)化成其具有治療活性、無毒的金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿及堿土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿例如脂族和芳族的伯、仲和叔胺類，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙基胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙基胺、奎寧、吡啶、喹啉和異喹啉、芐星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙烷二醇、哈胺(hybramine)所形成的鹽類，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽類。反之，所述鹽形式可通過用酸處理而轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
術(shù)語加成鹽一詞也包括式(I)或(I’)化合物所能形成的水合物和溶劑加合物形式。這類形式的實(shí)例為水合物、乙醇化物等。
前文中使用的術(shù)語“季銨”是指式(I)或(I’)化合物能夠形成的季銨鹽，即通過式(I)或(I’)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵(例如碘甲烷或芐基碘)反應(yīng)形成的季銨鹽。也可以使用具有良好離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，和對-甲苯磺酸烷基酯。季銨具有帶正電荷的氮。可藥用的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所選擇的抗衡離子可以利用離子交換樹脂引入。
應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)或(I’)化合物和它們的N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體可能包含一個或多個手性中心，并能以立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。
前文中使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體”定義為式(I)或(I’)化合物以及它們的N-氧化物、加成鹽、季銨或生理性官能衍生物可能具有的所有可能的立體異構(gòu)體。除非另有說明或指示，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體與對映體，以及基本上無其它異構(gòu)體的式(I)或(I’)化合物和它們的N-氧化物，鹽，溶劑化物或季銨的各單一異構(gòu)體，亦即其它異構(gòu)體的含量低于10％，優(yōu)選低于5％，特別是低于2％，且最優(yōu)選低于1％。具體講，立體生成中心可能具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可能具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙鍵上可以具有E或Z-立體化學(xué)。顯然，式(I)或(I’)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個或數(shù)個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
某些式(I)或(I’)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式(例如酮-烯醇互變體)存在。此類形式雖未在上式中明確指出，但被認(rèn)為包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
下文中凡使用術(shù)語“式(I)化合物”或“式(I)或(I’)化合物”時，均還包括它們的N-氧化物，它們的鹽，它們的季銨和它們的立體化學(xué)異構(gòu)體。其中特別重要的是立體化學(xué)純的式(I)或(I’)化合物。
特定化合物是這些上述式(I)或(I’)化合物，即要求化合物的分子質(zhì)量最高為1000u，特別是最高為800u，更特別的是最高為700u(u表示統(tǒng)一的原子質(zhì)量單位，等于1.66×10-27kg)。
同樣也特別重要的化合物為這些上述式(I)或(I’)化合物，它們的N-氧化物、可藥用的加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Z代表O或S；
環(huán)A為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-RC1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；霍然?；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R8表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2- R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是-X-R2和/或R3不為氫；并且不包括下列化合物4-[(5-氰基-4-苯基-2-嘧啶基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-苯甲酰胺；4-[[4-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-甲基-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-(3-甲氧基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[1-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[3-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；2-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-羥基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-苯甲酰胺；4，4’-[(6-甲基-5-硝基-2，4-亞嘧啶基)二亞氨基]雙-苯甲酰胺；4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
進(jìn)一步重要的化合物為這些上述式(I)或(I’)化合物，其中Z代表O；環(huán)A為嘧啶基；R1為氫；X為-NR1-；-O-；-O-C1-6烷基-；-NR1-C1-6烷基-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，R20，可能的話，該R2代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自R15；氰基；R15-O-；R5R6N-C(＝O)-的取代基取代；R3為氫；鹵素；氰基；硝基；氨基；R21-C1-6烷基；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫或R8；R5和R6為氫；R8為C1-6烷基；R12，R13和R14為R15；R15為C1-6烷基；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)取代的C1-6烷基；R20為芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；R21為芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；s為1或2；條件是-X-R2和/或R3不能為氫；并且不包括下列化合物4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[[1-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[3-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
更進(jìn)一步特別重要的化合物為這些上述式(I)或(I’)化合物，條件是所述化合物不能為a) 其中R2為氫，三氟甲基，C1-4烷基；R3為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基羰基，或其中苯基可任選取代的苯基C1-4烷基，或者R2為NR2’R2”(其中R2’和R2”各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基或任選取代的苯基)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，條件是當(dāng)R2為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)時，則存在至少一個N原子，且R2經(jīng)氮原子與嘧啶環(huán)結(jié)合；R1為氫或C1-4烷基，且s如上定義；b) 其中R1為氫，C1-4烷基或任選取代的苯基；R1’為氫或C1-4烷基；R2為任選取代的苯基；R3為氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基羰基，或其中苯基可任選被取代的苯基C1-4烷基，且s如上定義；c)
其中R4a和R4b各自獨(dú)立地如上定義；R2為C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R2代表的各基團(tuán)可任選被取代；R1為氫或C1-6烷基；R3和s如上定義；d) 其中R1如上定義；R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或甲基；X為直接鍵，-C1-6烷基-，-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-P，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NR1-C1-4烷基-，-S-C1-4烷基-；R2為C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，該R2代表的基團(tuán)可任選被取代；R3a代表氫，羥基，鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR7，-NH-S(＝O)pR7，-C(＝O)R7，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R7，-C(＝NH)R7或芳基；R3b為羥基，氰基，羧基，鹵素，氰基C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基羰基，單-或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基-S(＝O)p，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，多鹵代C1-6烷基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，三唑基，任選被亞氨基，5-元雜芳環(huán)取代的四唑基，咪唑烷基，吡唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噁唑烷基，任選被羥基取代的異噁唑烷基，異噁唑烷酮，或下式基團(tuán)
或 其中A2為O，CH2或直接鍵；A3為CH2或NH；A4為CH2或直接鍵；或者A3-A4代表-CH＝CH；Rx為氫或C1-4烷基羰基。
e) 其中R1如上定義；R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或甲基；R2為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，該R2代表的基團(tuán)可任選被取代；R3a代表氫，羥基，鹵素，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6鏈烯基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR7，-NH-S(＝O)pR7，-C(＝O)R7，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R7，-C(＝NH)R7或芳基；R3b為羥基，氰基，羧基，鹵素，氰基C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基羰基，單-或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基-S(＝O)p，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，多鹵代C1-6烷基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，三唑基，任選被亞氨基，5-元雜芳環(huán)取代的四唑基，咪唑烷基，吡唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噁唑烷基，任選被羥基取代的異噁唑烷基，異噁唑烷酮，或下式基團(tuán)
或 其中A2為O，CH2或直接鍵；A3為CH2或NH；A4為CH2或直接鍵；或者A3-A4代表-CH＝CH；Rx為氫或C1-4烷基羰基。
f) 其中R1如上定義；R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或甲基；R2為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，該R2代表的基團(tuán)在對位(較之NR1連接基)被取代，并任選在鄰位或間位(較之NR1連接基)被取代；R3a為羥基，鹵素，C3-7環(huán)烷基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6鏈烯基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR7，-NH-S(＝O)pR7，-C(＝O)R7，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R7，-C(＝NH)R7或芳基；R3b為氫，鹵素，C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，任選取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，R7-C(＝O)-NH-；g)
其中R1如上定義；R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或甲基；R2為C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，所述基團(tuán)可任選被取代；X為直接鍵，-C1-6烷基-，-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-，-O-C1-4烷基-，-NR1-C1-4烷基-，-S-C1-4烷基-；R3a代表羥基，鹵素，C3-7環(huán)烷基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6鏈烯基，任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR7，-NH-S(＝O)pR7，-C(＝O)R7，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R7，-C(＝NH)R7或芳基；R3b為氫，鹵素，C1-6烷基，多鹵代C1-6烷基，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，任選取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，R7-C(＝O)-NH-；h) 其中R1如上定義；R3a為氫或C1-4烷基；R3b為氫，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，任選取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，R7-C(＝O)-NH-；X為直接鍵，-C1-10烷基-，-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-，-O-C1-4烷基-，-NR1-C1-4烷基-，-S-C1-4烷基-；R2為C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-7環(huán)烷基，2，3-二氫化茚基，吲哚基，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，該R2代表的基團(tuán)可任選被取代；i)
其中R1如上定義；R2為苯基或吡啶基，該R2代表的各基團(tuán)可任選被以下基團(tuán)取代羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基或被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R3a為氫或C1-4烷基；R3b為氫，氨基，單-或二(C1-4烷基)氨基，任選取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，R7-C(＝O)-NH-；j) 其中R1為氫或C1-6烷基；R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫；任選取代的C1-6烷基；任選取代的C2-6鏈烯基，任選取代的C2-6炔基，任選取代的芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，或任選取代的芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，X-R2如上定義；k) 其中R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，苯基，萘基，被苯基或萘基取代的C1-6烷基，其中苯基或萘基可任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或羧基取代；R1為氫；任選被鹵素取代的苯基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；硝基；或羧基；X為-O-，-NH-，-N-C1-6烷基，-S-，-OCH2-；R2為任選被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或羧基取代的苯基；環(huán)A為嘧啶基，吡啶基，吡嗪基；s和R3如上定義；l)
其中R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或C1-3烷基；R2為2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，2-苯并呋喃基，N-氧化-2-吡啶基，N-氧化-3-吡啶基，N-氧化-4-吡啶基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，4-喹啉基，碘化1-甲基-吡啶翁-4-基；R1為氫或C1-3烷基；R3為氫或C1-3烷基；s如上定義；m) 其中Z、R4a和R4b如上定義；R2為任選被含3-7個原子的飽和雜環(huán)取代的吡啶基；R3為氫；鹵素；C1-6烷基；被氰基、羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21-C1-6烷基；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；R7-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；其中R7代表C1-6烷基，C1-6烷氧基或多鹵代C1-6烷基；n) 其中R2為3位被取代的4-吡啶基；n為2或3；R4a’為羥基，氨基，咪唑基或二(C1-3烷基)氨基；o) 其中R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；R3為氫，C1-3烷基，多鹵代C1-3烷基，鹵素，或多鹵代C1-3烷氧基；-X-R2為C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基-S(＝O)p-，多鹵代C1-4烷氧基，任選被多至三個選自鹵素或C1-4烷基或多鹵代C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，任選被多至三個選自C1-4烷基，多鹵代C2-4鏈烯基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基，多鹵代C1-4烷硫基取代的C3-6環(huán)烷基；或者當(dāng)R3為氰基時X-R2為氫；p) 其中R1如上定義；-X-R2為吡啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，噠嗪基，咪唑基，苯基，所述各環(huán)任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，氰基，氨基羰基，-C(＝O)-O-R2’，-C(＝O)-R2’，-S(＝O)2-NR2’R2”，NR2’R2”，-O-R2’或任選被氟取代的C1-6烷基，其中R2’和R2”各自獨(dú)立地代表氫或任選被單-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基；或者-X-R2為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為吡啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，噠嗪基，咪唑基，苯基，該R3a和R3b代表的各環(huán)可任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，氰基，氨基羰基，-C(＝O)-O-R3’，-C(＝O)-R3’，-S(＝O)2-NR3’R3”，NR3’R3”，-O-R3’或任選被氟取代的C1-6烷基，其中R3’和R3”各自獨(dú)立地代表氫或任選被單-或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基；或者R3a和R3b為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；q)
其中n為2或3；R1為氫或C1-3烷基；s為1或2；-X-R2為氫，C1-3烷基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，6-甲基-3-吡啶基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，2-吡嗪基，2-苯并呋喃基，N-氧化-2-吡啶基，N-氧化-3-吡啶基，N-氧化-4-吡啶基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，4-喹啉基，4-吡啶基甲基碘；二甲氨基苯基；R3為氫，C1-3烷基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，6-甲基-3-吡啶基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，2-吡嗪基，2-苯并呋喃基，N-氧化-2-吡啶基，N-氧化-3-吡啶基，N-氧化-4-吡啶基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，4-喹啉基，4-吡啶基甲基碘，二甲氨基苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為這些式(I)或(I’)化合物，其中可能的話使用一個或多個以下限制a)X為直接鍵和R2為氫；b)R2和R3不能都為氫；c)R3為氫；d)X不為直接鍵；e)片斷-C(＝Z)NR4aR4b位于相對于NR1連接基的間位；f)R3當(dāng)位于相對于NR1連接基的間位時不為氰基；g)X不能為NR1或S；h)X不能為直接鍵以及R2不能為氫；i)當(dāng)X為NR1時，則R4a和/或R4b不能為氫；j)環(huán)A為吡啶基，嘧啶基或噠嗪基。
同樣還優(yōu)選這些式(I)或(I’)化合物，其中所述化合物為下式化合物
(a-1)同樣也優(yōu)選這些式(I)或(I’)化合物，其中所述化合物為下式化合物 同樣也優(yōu)選這些式(a-1)化合物，其中使用一個或(可能的話)多個以下限制(a)X不為直接鍵，S或C1-6烷基；(b)當(dāng)X為NR1時，R2不為任選取代的苯基；(c)R3為氫；(d)R3不為氫，氰基或C1-4烷基；(e)R2不為任選取代的苯基；(f)-X-R2不為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基-S(＝O)p-，多鹵代C1-4烷基，多鹵代C1-4烷氧基；(g)當(dāng)R4a為氫時，R4b不為-(CH2)n-N(C1-3烷基)2，其中n為2或3；(h)X-R2和R3不能都為氫；(i)R2為R20。
同樣也優(yōu)選這些式(a-2)化合物，其中使用下述限制(a)X-R2和R3不能都為氫。
特別優(yōu)選的化合物為這些式(a-1)化合物，其中
R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；珻1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為羥基；鹵素；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子-起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2-；R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者
R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；所述R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是不包括下列化合物4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；和N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的化合物為這些式(a-2)的化合物，其中R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；霍然?；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為羥基；鹵素；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者
R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2-；R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；
m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基。
同樣也優(yōu)選這些式(a-1)或(a-2)的化合物，其中R1為氫；芳基；甲?；籆1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝O)-NH-；R3為羥基；鹵素；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫或R8；R5和R6各自獨(dú)立地為氫或R8；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2-；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16為氫或R15；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；n為1或2；m為1或2；p為1或2；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；并且適宜的條件是不包括下列化合物4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
同樣也優(yōu)選這些上述式(a-1)或(a-2)的化合物，其中R2不為氫或C1-6烷基。
另一組優(yōu)選的式(I)或(I’)化合物為具有下式的化合物 (a-3)其中R1，R2，R3，R4a，R4b和X如式(I)化合物所定義，但其中-X-R2和R3不能同時為氫。
特別優(yōu)選式(a-3)化合物，其中使用一個或(可能的話)多個下列限制(a)X不為直接鍵，S或C1-6烷基；(b)當(dāng)X為NR1時，R2不為任選取代的苯基；(c)R3為氫；(d)R3不為氫，氰基或C1-4烷基；(e)R2不為任選取代的苯基；(f)-X-R2不為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基-S(＝O)p-，多鹵代C1-4烷基，多鹵代C1-4烷氧基；(g)當(dāng)R4a為氫時，R4b不為-(CH2)n-N(C1-3烷基)2，其中n為2或3。特別優(yōu)選的式(I)或(I’)化合物為選自以下的化合物4-[[5-溴-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物22)；3-[[5-溴-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物4)；4-[[5-氰基-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物23)；3-[[5-氰基-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物9)；其N-氧化物，可藥用加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體。
進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)或(I’)化合物為選自以下的化合物N，N-二甲基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；N-甲基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；N-異丙基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；3-(4-芐氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；3-(4-羥基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；3-(5-溴-4-羥基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；其N-氧化物，可藥用加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體。
式(I)化合物可以按下所述制備在適當(dāng)溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、水、醇(譬如乙醇、異丙醇)等存在下，并任選在適當(dāng)酸例如鹽酸，或適當(dāng)堿例如碳酸鈉、N，N-二乙基乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)，其中W1代表適當(dāng)離去基團(tuán)，例如鹵原子(如氯、溴)，或C1-6烷基-S-。
式(I)化合物的制備也可以按下所述進(jìn)行，即任選在適當(dāng)溶劑如CH3OCH2CH2OH的存在下，使式(IV)中間體[其中W2代表適當(dāng)離去基團(tuán)，例如鹵原子，像氯、溴等]與式(V)中間體反應(yīng)。
在適當(dāng)溶劑例如四氫呋喃或醇類(譬如甲醇、乙醇等)的存在下，使其中W3代表合適離去基團(tuán)例如鹵原子(像氯、溴等)或C1-6烷氧基的式(VI)中間體與式(VII)中間體反應(yīng)，可以制備其中Z為O的式(I)化合物，即式(I-a)所示化合物。
在適當(dāng)溶劑例如水、二甲亞砜或醇類(譬如甲醇、乙醇等)存在下，并任選存在適當(dāng)堿例如碳酸鉀的情形下，使式(VIII)中間體與合適的氧化劑例如H2O2或NaBO3反應(yīng)，可以制備其中Z為O且R4a和R4b為氫的式(I)化合物，即式(I-a-1)所示化合物。
在這一部分及下面的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，如有必要，可以按照本領(lǐng)域公知的方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研制和層析進(jìn)一步純化。
式(I)化合物可進(jìn)一步按照本領(lǐng)域公知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過式(I)化合物的相互轉(zhuǎn)化制得。
利用本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的方法，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般是通過式(I)起始物質(zhì)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬的過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機(jī)過氧化物可包括過氧酸，例如過苯甲酸或鹵代過苯甲酸，例如3-氯過苯甲酸，過氧鏈烷酸如過乙酸，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑例如為水、低級醇如乙醇等，烴類如甲苯，酮如2-丁酮，鹵代烴如二氯甲烷，以及此等溶劑的混合物。
任選在適當(dāng)催化劑例如四(三苯膦)鈀和合適的溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺存在下，通過與適宜的氰基引入劑如氰化鈉或CuCN反應(yīng)，可以將其中R3為鹵素，或者其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為氰基或其中R2被氰基取代的式(I)化合物。在適當(dāng)酸如鹽酸存在下，通過與HCOOH反應(yīng)，其中R3為氰基或其中R2被氰基取代的式(I)化合物可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其中R3為氨基羰基或其中R2被氨基羰基取代的式(I)化合物。其中R3為氰基或其中R2被氰基取代的式(I)化合物也可以在氯化銨和N，N-二甲基乙酰乙酰胺存在下與疊氮化鈉反應(yīng)，而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中R3為四唑基或其中R2被四唑基取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)溶劑例如1，4-二噁烷的存在下，通過與硫化鈉反應(yīng)，也可以將其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2被巰基取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)溶劑如二甲亞砜存在下，通過與式堿金屬+-S-C1-6烷基，例如Na+-S-C1-6烷基的試劑反應(yīng)，也可以將其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2被C1-6烷硫基取代的式(I)化合物。后一化合物通過在適當(dāng)溶劑如醇(像乙醇)存在下與合適的氧化劑如過氧化物(譬如3-氯過苯甲酸)反應(yīng)，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中R2被C1-6烷基-S(＝O)-取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)溶劑例如醇類(譬如甲醇)存在下，通過與醇鹽例如LiOC1-6烷基反應(yīng)，也可以將其中R3為鹵素或其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為C1-6烷氧基或其中R2被C1-6烷氧基取代的式(I)化合物。
通過在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑例如二甲亞砜中與合適的羧酸鹽如乙酸鈉反應(yīng)，進(jìn)而用合適的堿(譬如吡啶)和乙酰氯處理所得反應(yīng)產(chǎn)物，可以將其中R3為鹵素或其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為羥基或其中R2被羥基取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)堿例如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫化鈉和適當(dāng)溶劑如1，4-二噁烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通過與H-L反應(yīng)，可以將中R3為鹵素或其中R2被鹵素取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為這些式(I)化合物，其中R3為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，或其中R2被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)所取代，所述取代基由-L表示。
在適當(dāng)溶劑如環(huán)丁砜存在下，通過與合適的氟化物鹽如氟化鉀反應(yīng)，可以將其中R3為氯或其中R2被氯取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R3為氟或其中R2被氟取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺存在下，并任選在適當(dāng)堿如N，N-二異丙基乙胺的存在下，通過與H-X-R2反應(yīng)，可以將其中-X-R2為氫和其中R3取代基位于NR1連接基的間位并且為鹵素的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為這些式(I)化合物，其中所述R3取代基被X-R2置換，其中當(dāng)R2為氫時X不為直接鍵。
在適當(dāng)脫烷基化劑(如三溴硼烷)和適當(dāng)溶劑如二氯甲烷存在下，對其中R2被C1-4烷氧基C1-6烷基取代的式(I)化合物進(jìn)行脫烷基化，從而轉(zhuǎn)化成其中R2被羥基C1-6烷基取代的式(I)化合物。
任選在適當(dāng)酸如鹽酸存在下，以及在有適當(dāng)溶劑如醇(例如甲醇)、四氫呋喃、N，N-二異丙基乙烷存在下，通過與適宜的試劑如氨、NH2(C1-6烷基)，AlCH3[N(C1-6烷基)2]Cl反應(yīng)，可以將其中R3或X-R2為C1-6烷氧基羰基，或其中R2被C1-6烷氧基羰基取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為這些式(I)化合物，其中R3或X-R2為氨基羰基，或其中R2被氨基羰基或單-或二(C1-6烷基)氨基羰基取代。
在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃、水、乙腈、氯仿存在下，并任選在適宜堿如N，N-二乙基乙胺存在下，通過與適當(dāng)鹵化劑例如Br2或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮雜二環(huán)(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙[四氟硼酸鹽]反應(yīng)，可以將其中R3為氫或其中R2是未取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R3為鹵素或其中R2被鹵素取代的化合物。
其中R3或-X-R2為C1-6烷氧基羰基或其中R2被C1-6烷氧基羰基取代的式(I)化合物，通過與合適的還原劑如LiAlH4反應(yīng)，而可以轉(zhuǎn)化為其中R3或-X-R2為羥甲基或其中R2被羥甲基取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)催化劑例如鈀-碳，和適當(dāng)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇等)或N，N-二甲基乙酰胺存在下，通過與適當(dāng)還原劑如H2反應(yīng)，可以將其中-X-R2代表-O-CH2-(任選取代)苯基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中-X-R2代表OH的式(I)化合物。
在適當(dāng)堿如碳酸鉀和適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基乙酰胺存在下，通過與W1-X1-R2反應(yīng)，其中W1代表適當(dāng)離去基團(tuán)，例如鹵原子(如氯)，并且其中的-O-X1代表X定義內(nèi)的那些連接基，它們通過O原子與苯環(huán)相連(在所述定義中，X1代表連接基的一部分，但其中的O原子不包括在內(nèi))，可以將其中-X-R2代表OH的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中-X-R2代表-O-X1-R2的式(I)化合物。
在適當(dāng)催化劑例如鈀-碳、適當(dāng)催化毒物(例如噻吩溶液)和適當(dāng)溶劑例如醇類(像甲醇、乙醇等)存在下，通過與適宜的還原劑如H2反應(yīng)，可以將其中R3為硝基，或其中R2被硝基取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R3為氨基或其中R2被氨基取代的式(I)化合物。
在適當(dāng)溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺和適當(dāng)堿如N，N-二乙基乙胺存在下，通過與W1-S(＝O)2-NR5R6反應(yīng)，其中W1代表適當(dāng)離去基團(tuán)，例如鹵原子(如氯)，可以將其中R2被NH2取代的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R2被-NH-S(＝O)2-NR5R6取代的式(I)化合物。
在本發(fā)明中，一些式(I)化合物和某些中間體可能包含不對稱碳原子。所述化合物與所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體可以利用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，非對映體可以利用物理方法例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)譬如逆流分配、液相色譜等方法分離。對映體可以按下所述由外消旋混合物獲得，即首先用適當(dāng)拆分劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)例如液相色譜等方法物理分離所述非對映鹽或化合物的混合物；最后將這種分離出來的非對映鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映體。這種純立體化學(xué)異構(gòu)體也可以采用適當(dāng)中間體和起始原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體制得，但要求中間的反應(yīng)應(yīng)立體專一性發(fā)生。
分離式(I)化合物及其中間體的對映體用的另一種可選擇方法是液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
一些中間體與起始原料是已知化合物，并且可以從市場上購得或者可以按本領(lǐng)域公知的方法制備，參見WO 99/50250，WO 00/27825或EP 0,834,507中的描述。
在適當(dāng)溶劑如乙腈或二噁烷存在下，并在合適的堿如N，N-二異丙基乙胺的存在下，使其中W1如上定義的式(IX)中間體與式(X)中間體反應(yīng)，可以制得式(III)中間體。
在適當(dāng)溶劑例如CH3OCH2CH2OH的存在下，使式(V)中間體與其中W4代表適當(dāng)離去基團(tuán)(例如鹵素，像氯等)的式(XI)中間體反應(yīng)，可以制備式(VI)中間體。
在適當(dāng)鹽例如碳酸鉀和CuI的存在下，使式(XI)中間體與式(XII)中間體反應(yīng)，可以制得其中R1為氫的式(VI)中間體，該中間體用式(VI-a)表示。
式(XII)中間體可通過其中R1為氫的式(V)中間體[即式(V-a)所示中間體]與甲酸反應(yīng)制備。
在適當(dāng)還原劑例如H2、適當(dāng)催化劑例如鈀-碳、以及適當(dāng)溶劑如醇類(譬如乙醇等)存在下，通過還原式(XIII)中間體，可以制備其中X-R2為OH的式(VI)化合物，該中間體用式(VI-b)表示。
在適當(dāng)溶劑例如二噁烷和乙醚、以及適當(dāng)酸例如鹽酸的存在下，通過式(III)中間體與式(XIV)中間體反應(yīng)，可以制備式(VIII)中間體。
在氫化鈉、以及適當(dāng)溶劑如四氫呋喃的存在下，通過式(XV)中間體與式(XVI)中間體反應(yīng)，可以制得式(VIII)中間體，該中間體用式(VIII-a)表示。
式(I)或(I’)化合物能夠抑制糖原合酶激酶3(GSK3)，特別是糖原合酶激酶3β(GSK3β)。它們是選擇性的糖原合酶激酶3抑制劑。具有特異性抑制作用的化合物是優(yōu)越的治療劑，憑借其特異性它們具有更高效力和較低毒性之特點(diǎn)。GSK3的同義詞為tau蛋白激酶I(TPKI)，F(xiàn)A(因子A)激酶，激酶FA和ATP-檸檬酸裂解激酶(ACLK)。
糖原合酶激酶3(GSK3)存在兩種同種型，即GSK3α和GSK3β，是脯氨酸指導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，最初鑒定為能磷酸化糖原合成酶的酶。但現(xiàn)已證明GSK3在體外能磷酸化多種蛋白質(zhì)，如糖原合成酶，磷酸酶抑制劑I-2，依賴于cAMP蛋白激酶的II型亞單位，磷酸酶-1的G亞單位，ATP檸檬酸裂解酶，乙酰輔酶A羧酸酶，髓鞘堿性蛋白，微管相關(guān)蛋白，神經(jīng)絲蛋白，N-CAM細(xì)胞粘連分子，神經(jīng)生長因子受體，c-Jun轉(zhuǎn)錄因子，JunD轉(zhuǎn)錄因子，c-Myb轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc轉(zhuǎn)錄因子，L-Myc轉(zhuǎn)錄因子，腺瘤性結(jié)腸息肉病腫瘤抑制蛋白，tau蛋白和β-連環(huán)蛋白。
上述可以被GSK3磷酸化的蛋白質(zhì)多樣性暗示GSK3與細(xì)胞中的多種代謝與調(diào)節(jié)過程有關(guān)。
因此，GSK3抑制劑可用于預(yù)防或治療通過GSK3活性介導(dǎo)的疾病，例如雙相性精神障礙(特別是躁狂性抑郁癥)，糖尿病，阿爾茨海默氏病，白血球減少癥，F(xiàn)TDP-17(與帕金森病有關(guān)的額-顳葉性癡呆癥)，皮質(zhì)基底性變性，進(jìn)行性核上麻痹，多發(fā)性系統(tǒng)萎縮，Pick病，C型Niemann-Pick病，拳擊員癡呆，唯纏結(jié)性癡呆(dementia with tanglesonly)，纏結(jié)與鈣化性癡呆，Down綜合癥，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，Guam-帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆復(fù)癥(Parkinsonism-dementia complex ofGuam)，酸相關(guān)性癡呆，腦炎后帕金森綜合癥，纏結(jié)性朊病毒病(priondiseases with tangles)，亞急性致硬化性全腦炎，額葉變性(FLD)，嗜銀性顆粒病，亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerotizingpanencephalitis)(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的后期并發(fā)癥)，炎性疾病，癌癥，皮膚病如脫發(fā)，神經(jīng)元損傷，精神分裂癥，疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。GSK3抑制劑也可以用于抑制精子的能動性，因而可用作雄性避孕劑。特別是，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。糖尿病、尤其是2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)。
阿爾茨海默氏病的主要神經(jīng)病理學(xué)特征是神經(jīng)元損失、淀粉樣纖維沉積和對絞螺旋細(xì)絲(PHF)或神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成可能是異常磷酸化tau蛋白聚集的結(jié)果。這種異常磷酸化動搖了神經(jīng)元的細(xì)胞骨架，從而導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，功能化不足，最后致使神經(jīng)元死亡。神經(jīng)原纖維纏結(jié)的密度已經(jīng)證明與阿爾茨海默氏病的持續(xù)時間與嚴(yán)重程度有關(guān)。降低tau磷酸化的程度可能會產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，可以預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病，或者可以減緩疾病的進(jìn)展。如上所述，GSK3磷酸化tau蛋白。因此，對GSK3具有抑制活性的化合物可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。
胰島素調(diào)節(jié)貯藏多糖糖原的合成。糖原合成中的限速步驟受酶糖原合酶的催化。據(jù)認(rèn)為糖原合酶受磷酸化作用抑制，并且胰島素在這種酶的磷酸化過程中通過產(chǎn)生凈減少而刺激糖原合酶。因此，為了激活糖原合酶，胰島素必須或激活磷酸化酶或抑制激酶，或者同時產(chǎn)生這兩種作用。
據(jù)信，糖原合酶是糖原合酶激酶3的底物，并且胰島素不激活GSK3，從而能促進(jìn)糖原合酶的去磷酸化作用。
GSK3除在胰島素誘導(dǎo)的糖原合成中起作用外，GSK3還對胰島素抗性也其作用。據(jù)信GSK3依賴性胰島素受體底物-1的磷酸化作用對胰島素抗性產(chǎn)生影響。
因此，抑制GSK3的結(jié)果是糖原的沉積增多，伴隨產(chǎn)生低血糖，從而模擬了胰島素的低血糖作用。對GSK3的抑制提供了另一種控制非胰島素糖尿病和肥胖癥中常見胰島素抗性的療法。GSK3抑制劑因而提供了一種治療1型和2型糖尿病的新藥征。
已經(jīng)指出，GSK3抑制劑，特別是GSK3β抑制劑，也可用于預(yù)防或治療疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。在軸突(axotomy)或慢性縮窄性損傷之后，神經(jīng)元細(xì)胞通過編程性細(xì)胞死亡途徑死亡，形態(tài)學(xué)變化與痛覺過敏和/或異常性疼痛的發(fā)作有關(guān)。
編程性細(xì)胞死亡的誘因可能是由于神經(jīng)營養(yǎng)因子的供給減少而引起的，因為給藥神經(jīng)營養(yǎng)蛋白必然改變神經(jīng)元損失的時程。GSK，尤其是GSK3β，已經(jīng)證明與編程性細(xì)胞死亡級聯(lián)反應(yīng)的啟動有關(guān)，并且去除營養(yǎng)因子會激發(fā)GSK3β編程性細(xì)胞死亡途徑。鑒于上文所述，GSK3β抑制劑可能會減弱神經(jīng)病性疼痛的信號，甚至能預(yù)防神經(jīng)病性疼痛的程度。
鑒于它們的GSK3抑制特性，特別是它們的GSK3β抑制特性，式(I)或(I’)化合物，它們的N-氧化物，可藥用的加成鹽，季銨及其立體化學(xué)異構(gòu)體，可用于預(yù)防或治療GSK3介導(dǎo)的疾病，特別是GSK3β介導(dǎo)的疾病，如雙相性精神障礙(特別是躁狂性抑郁癥)，糖尿病，阿爾茨海默氏病，白血球減少癥，F(xiàn)TDP-17(與帕金森病有關(guān)的額-顳葉性癡呆癥)，皮質(zhì)基底性變性，進(jìn)行性核上麻痹，多發(fā)性系統(tǒng)萎縮，Pick病，C型Niemann-Pick病，拳擊員癡呆，唯纏結(jié)性癡呆(dementia withtangles only)，纏結(jié)與鈣化性癡呆，Down綜合癥，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，Guam-帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆復(fù)癥，酸相關(guān)性癡呆，腦炎后帕金森綜合癥，纏結(jié)性朊病毒病(prion diseases with tangles)，亞急性致硬化性全腦炎，額葉變性(FLD)，嗜銀性顆粒病，亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerotizing panencephalitis)(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的后期并發(fā)癥)，炎性疾病，癌癥，皮膚病如脫發(fā)，神經(jīng)元損傷，精神分裂癥，疼痛，特別是神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明化合物也可用作雄性避孕劑。概括地講，本發(fā)明化合物可用于對患有GSK3，尤其是GSK3β介導(dǎo)的疾病的溫血動物的治療，或者它們可用于預(yù)防溫血動物罹患GSK3，尤其是GSK3β介導(dǎo)的疾病。更具體講，本發(fā)明化合物可用于治療患有阿爾茨海默氏病，糖尿病，尤其是2型糖尿病，癌癥，炎性疾病或雙相性精神障礙的溫血動物。
鑒于上述藥理性質(zhì)，式(I)化合物或其任何亞組，它們的N-氧化物，可藥用的加成鹽，季銨及其立體化學(xué)異構(gòu)體，可用作藥物。具體講，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療或預(yù)防經(jīng)由GSK3，尤其是GSK3β介導(dǎo)的疾病的藥物。更具體講，本發(fā)明化合物可用于制備治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、糖尿病(尤其是2型糖尿病)、癌癥、炎性疾病或雙相性精神障礙用的藥物。
鑒于式(I)或(I’)化合物的用途，本發(fā)明提供了治療包括人在內(nèi)的哺乳動物或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物罹患由GSK3，特別是GSK3β介導(dǎo)的疾病的的方法，更具體講，提供了治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、糖尿病(尤其是2型糖尿病)、癌癥、炎性疾病或雙相性精神障礙的方法。所述方法包括對包括人在內(nèi)的溫血動物給藥(優(yōu)選口服給藥)有效量的式(I)或(I’)化合物，其N-氧化物、可藥用的加成鹽、季銨或可能的立體化學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明也提供了用于預(yù)防或治療由GSK3(尤其是GSK3β)介導(dǎo)的疾病的組合物，其包括治療有效量的式(I)或(I’)化合物和可藥用的載體。
本發(fā)明的化合物或其任何亞組可配制成適合給藥目的用的不同藥劑形式。作為適宜的組合物，可提及常用于全身性給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(任選為加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體(根據(jù)給藥需要的制劑形式，可使用各種不同形式的載體)致密混合在一起。這些藥物組合物宜為特別適合口服、直腸、經(jīng)皮或非腸道注射給藥需要的單位劑型。例如在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如對于口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑，可以使用水、二醇類、油、醇等；或當(dāng)制備粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑時可以使用固體載體，例如淀粉、蔗糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠凝劑是最適宜的口服單位劑型，這種情況下顯然要使用固態(tài)藥用載體。對于非腸道給藥組合物，載體通常包括無菌水(至少為大部分)，但為了例如增加溶解性，也可能包括其它成分。注射溶液例如可用包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液的載體制備。也可以制備可注射的混懸劑，其中可以使用合適的液體載體、懸浮劑等組分。同樣也包括在臨用前可以轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括促滲劑和/或合適的濕潤劑，任選混有占很小比例具有各種性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，這些添加劑不會對皮膚造成明顯的傷害作用。所述添加劑可能有利于皮膚給藥且/或有助于制備所期望的組合物。這些組合物可以通過各種方式給藥，例如以透皮貼劑、點(diǎn)施劑(spot-on)或軟膏劑給藥。本發(fā)明化合物也可以通過吸入或吹入方式給藥，這可以采用本領(lǐng)域中適合這種給藥方式用的方法與制劑完成。因此，一般來講，本發(fā)明化合物可以以溶液、混懸液或干粉形式給藥于肺部。針對通過口或鼻的吸入或吹入給藥溶液、混懸液或干粉而研制的任何系統(tǒng)都適于給藥本發(fā)明化合物。
將前述藥物組合物配制成易于給藥和均化劑量的單位劑量形式特別有利。本文所用的單位劑量形式是指適于作為單位劑量的物理分離單位，每一單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分以及需要的藥物載體。此類單位劑量形式的實(shí)例有片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射的溶液或混懸液等，以及其獨(dú)立的多劑量形式。
本發(fā)明化合物為口服活性化合物，因而優(yōu)選口服給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員悉知，精確的劑量、治療有效量和給藥次數(shù)根據(jù)所用的具體式(I)或(I’)化合物、受治療的具體病癥，所治療疾病的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度和一般健康狀況以及患者個體可能給用的其它藥物而定。此外，顯而易見的是所述有效日劑量根據(jù)受治療者的反應(yīng)和/或開藥本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評價而可增減。
當(dāng)用作用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的藥物時，式(I)或(I’)的化合物可以與治療阿爾茨海默氏病用的其它常見藥物聯(lián)用，例如加蘭他敏、donepezil、rivastigmine或他可林。因此，本發(fā)明還涉及式(I)或(I’)化合物與能預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的其它藥劑的并用藥物。所述并用藥物可以藥品形式使用。本發(fā)明也涉及一種含有(a)式(I)或(I’)的化合物，和(b)能夠預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的其它藥劑作為聯(lián)合制劑的制品，所述聯(lián)合制劑用于同時、分別或相繼地用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。不同的藥物可以與可藥用載體一起復(fù)合在單一制劑中。
當(dāng)用作用于預(yù)防或治療2型糖尿病的藥物時，式(I)或(I’)的化合物可以與治療2型糖尿病用的其它常見藥物聯(lián)用，這類藥物例如有格列本脲、氯磺丙脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺丁脲、二甲雙胍、阿卡波糖、米各尼醇、nateglinide、瑞格列奈、格列帕脲、格列美脲、優(yōu)降糖、妥拉磺脲、羅格列酮、rosgilitazone、吡格列酮、isaglitazone。因此，本發(fā)明還涉及式(I)或(I’)化合物與能預(yù)防或治療2型糖尿病的其它藥劑的并用藥物。所述并用藥物可以藥品形式使用。本發(fā)明也涉及一種含有(a)式(I)或(I’)的化合物，和(b)能夠預(yù)防或治療2型糖尿病的其它藥劑作為聯(lián)合制劑的制品，所述聯(lián)合制劑用于同時、分別或相繼地用于預(yù)防或治療2型糖尿病。不同的藥物可以與可藥用載體一起復(fù)合在單一制劑中。
當(dāng)用作用于預(yù)防或治療癌癥的藥物時，式(I)或(I’)的化合物可以與治療癌癥用的其它常見藥物聯(lián)用，這類藥物例如有鉑配合物例如順鉑或卡鉑；紫杉烷化合物例如紫杉醇(paclitaxel)或紫杉特爾；喜樹堿化合物例如伊立替康或托泊替堪；抗腫瘤長春堿類例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；抗腫瘤核苷衍生物例如5-氟脲嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)或截達(dá)瘤(capecitabine)；氮芥或亞硝基脲類烷化劑例如環(huán)磷酰胺、丁酸氮芥、卡莫司汀或洛莫司?。豢鼓[瘤蒽衍生物例如柔紅霉素、多柔比星或伊達(dá)柔霉素；HER2抗體例如trastzumab；抗腫瘤鬼臼毒衍生物例如依托泊甙或替尼泊甙；和抗雌激素劑包括雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選他莫昔芬，或托米芬、著洛西芬，faslodex和那洛西芬；芳香酶抑制劑如依西馬丁、anastrozole、來曲唑和伏羅唑；分化劑如retinoids，維生素D和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如阿扎胞苷；激酶抑制劑例如flavoperidol和甲磺酸imatinib或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如R115777。
因此，本發(fā)明還涉及式(I)或(I’)化合物與能預(yù)防或治療癌癥的其它藥劑的并用藥物。所述并用藥物可以藥品形式使用。本發(fā)明也涉及一種含有(a)式(I)或(I’)的化合物，和(b)能夠預(yù)防或治療癌癥的其它藥劑作為聯(lián)合制劑的制品，所述聯(lián)合制劑用于同時、分別或相繼地用于預(yù)防或治療癌癥。不同的藥物可以與可藥用載體一起復(fù)合在單一制劑中。
當(dāng)用作用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的藥物時，式(I)或(I’)的化合物可以與治療雙相性精神障礙用的其它常見藥物聯(lián)用，這類藥物例如有非典型的抗精神病藥，抗癲癇藥、苯并二氮卓類，鋰鹽，例如奧氮平、利培酮、卡馬西平、丙戊酸、托佩馬特。
因此，本發(fā)明還涉及式(I)或(I’)化合物與能預(yù)防或治療雙相性精神障礙的其它藥劑的并用藥物。所述并用藥物可以藥品形式使用。本發(fā)明也涉及一種含有(a)式(I)或(I’)的化合物，和(b)能夠預(yù)防或治療雙相性精神障礙的其它藥劑作為聯(lián)合制劑的制品，所述聯(lián)合制劑用于同時、分別或相繼地用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙。不同的藥物可以與可藥用載體一起復(fù)合在單一制劑中。
當(dāng)用作用于預(yù)防或治療炎性疾病的藥物時，式(I)或(I’)的化合物可以與治療炎性疾病用的其它常見藥物聯(lián)用，這類藥物例如有甾族類藥物、環(huán)氧合酶-2抑制劑，非甾體抗炎藥、TNF-α抗體，例如乙酰水楊酸、丁苯乙肟、雙氯高滅酸鉀、雙氯高滅酸鈉、酮洛酸、氨基丁三醇，甲苯酰吡酸，布洛芬，萘普生，萘普生鈉、噻洛芬酸、氟比洛芬、甲滅酸、尼氟酸、甲氯滅酸、吲哚美辛、丙谷炎痛、酮洛芬、那布米酮、撲熱息痛、吡羅昔康、替諾昔康、尼美舒利、fenylbutazon、曲馬多、二丙酸倍氯米松、倍他米松、倍氯米松、布地縮松、氟地松、莫米他松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼松、潑尼松、強(qiáng)的松、去炎松、celecoxib、rofecoxib、infliximab、leflunomide、來氟米特、CPH82、甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶。
因此，本發(fā)明還涉及式(I)或(I’)化合物與能預(yù)防或治療炎性疾病的其它藥劑的并用藥物。所述并用藥物可以藥品形式使用。本發(fā)明也涉及一種含有(a)式(I)或(I’)的化合物，和(b)能夠預(yù)防或治療炎性疾病的其它藥劑作為聯(lián)合制劑的制品，所述聯(lián)合制劑用于同時、分別或相繼地用于預(yù)防或治療炎性疾病。不同的藥物可以與可藥用載體一起復(fù)合在單一制劑中。
實(shí)驗部分下文中，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“THF”表示四氫呋喃，“DMSO”表示二甲亞砜，“TFA”表示三氟乙酸。
A.中間體化合物的制備實(shí)施例A1a)反應(yīng)在氬氣氛圍中進(jìn)行。向2，4-二氯嘧啶(0.0664mol)/1，4-二噁烷(100ml)中加入2，4，6-三甲基苯胺(0.0678mol)。加入N，N-二(1-甲基乙基)乙胺(N，N-二異丙基乙胺)(0.0830mol)。攪拌回流反應(yīng)混合物4天，然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑，得17.1g固體殘渣。將該固體溶于CH2Cl2∶己烷(1∶1，150ml)，濃縮所形成的溶液到100ml，然后過濾。殘留物通過KP-Sil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑。將低極性餾分在CH2Cl2中攪拌3小時，隨后過濾，得0.44g 4-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺。第二個餾分用乙腈重結(jié)晶，濾出，干燥，得2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體1)(mp.182-183℃)。
b)攪拌中間體1(1.06mol)和5.4N HCl/2-丙醇(1.15mol)在水(4000ml)中的混合物，在30分鐘內(nèi)溫?zé)岬?0-45℃。在40-50℃下加入氨基芐腈(1.29mol)。攪拌回流反應(yīng)混合物3.5小時，然后冷卻到室溫。加入EtOAc(1000ml)，分批加NaHCO3堿化混合物。然后加入EtOAc(1000ml)，劇烈攪拌混合物10分鐘。整體過濾得到沉淀物(I)和濾液(I)。分出濾液(I)層。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙醇(300ml)中攪拌，過濾，干燥(真空，40℃)，得到50mg餾分1。在EtOAc(1000ml)中攪拌沉淀(I)，濾出，干燥(真空，40℃)。在乙醇(400ml)中攪拌該餾分，濾出，干燥(真空，40℃)。得到248mg餾分2。合并餾分1與2，在沸騰乙醇(2000ml，p.a.)中攪拌45分鐘，然后在攪拌下任其冷卻過夜。濾出沉淀物，用乙醇洗滌，干燥(真空，40℃，24小時)，得到271mg 4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(中間體2)(mp 217.1-218.2℃)。
實(shí)施例A2a)中間體3的制備 在油浴中于125-135℃加熱化合物8(按照B4制備)(0.0162mol)與POCl3(25ml)，攪拌12分鐘。將樣品倒入冰上，攪拌，過濾。在200mm Hg下室溫干燥所產(chǎn)生的固體3天，得4.86g中間體3(黃色固體，97％)。
b)中間體4的制備 在氬氣氛圍中攪拌NaH(0.00808mol)、THF(0.00808mol)與苯甲醇(0.00808mol)5分鐘。加入中間體3(0.00646mol)，回流樣品過夜。蒸發(fā)樣品。再加入THF、水和CH3CN。攪拌混合物60分鐘，然后過濾，得2.49g固體。在200mmHg下65℃干燥該固體3天，然后于80℃、0.2mm Hg下干燥1天。取0.26g樣品通過快速柱色譜純化(CH2Cl2)，然后在0.2mm Hg下80℃干燥16小時，得到0.23g中間體4(88％)(mp.156-157℃)。
B.最終化合物的制備實(shí)施例B1a)化合物1的制備
60℃攪拌由2-氯-5-硝基-N-(苯基甲基)-4-嘧啶胺(0.012mol)、3-氨基苯甲酰胺(0.012mol)和Et3N(0.012mol)在DMF(50ml)中形成的溶液共2小時。然后冷卻混合物到室溫，加入甲醇(10ml)。攪拌混合物10分鐘，濾出產(chǎn)生的固體，洗滌并干燥，得3.3g化合物1(77％)。
b)化合物2的制備 在氬氣氛圍中回流4，5-二氨基-6-甲基-2(1H)-嘧啶硫酮(0.0704mol)、3-氨基苯甲酰胺(0.106mol)和(CH3OCH2CH2)2O(20ml)3小時，然后在室溫下攪拌過夜。加熱樣品到回流狀態(tài)，過濾，用熱(CH3OCH2CH2)2O(2x)洗滌，之后過濾，得15.25g化合物2。
c)化合物3的制備
向中間體1(0.000242mol)與4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(0.000242mol)的混合物中加入由MeOH(4ml)、H2O(4ml)和HCl/2-丙醇(0.2m)組成的混合物。60℃攪拌反應(yīng)混合物過夜。分離所需化合物，通過RPC-18高效液相色譜純化(洗脫劑(含0.5％NH4OAc的H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 70/15/15；0/50/50；0/0/100)。收集所需餾分，蒸發(fā)溶劑，得0.017g化合物3。
實(shí)施例B2化合物4的制備 在16-17℃的水浴中，向中間體4(0.00378mol)和K2CO3(1.22g)以及DMSO(17.5ml)中逐滴加入30％H2O2(7.3ml)。另外加入20mlDMSO，攪拌并溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫共4小時。再加入DMSO(20ml)用于減少泡沫，攪拌混合物1小時。加入水，過濾試樣得2.56g固體。將該固體分配到CHCl3與水之間，攪拌過夜，然后過濾，得1.11g白色固體，蒸發(fā)濾液得到0.17g。濾液固體用甲醇重結(jié)晶。在0.2mm Hg下80℃干燥樣品16小時，得0.08g化合物4(mp.216-217℃)。
實(shí)施例B3a)化合物5的制備
用3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺(0.0127mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0127mol)處理0.0127mol化合物6 (按照B1a制備)在DMF(80ml)中的混合物。60℃攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后冷卻到室溫，得化合物5(100％)。
b)化合物7的制備 在噻吩溶液(2ml)和另加的DMF(20ml)存在下，利用Pd/C，10％(2g)為催化劑50℃氫化(H166-080)0.0127mol化合物5在DMF(80ml)中的混合物。在吸收3當(dāng)量H2后，濾除催化劑，洗滌，減壓蒸發(fā)濾液，得化合物7(100％)。
實(shí)施例B4化合物8的制備 氬氣氛下，向化合物2(按照B1b制備)(0.0663mol)、DMSO(800ml)和Et3N(0.0729mol)形成的溶液通N20.5小時。加入Br2(0.0729mol)。室溫攪拌反應(yīng)過夜。逐滴加入水(11)。過濾得17.5g固體。將樣品在MeOH(11)中回流60分鐘，然后冷卻，過濾，在200mm Hg下80℃干燥3天，得11.51g化合物8(55％)。
實(shí)施例B5化合物9的制備 氬氣氛下，在高壓容器中加入化合物4(按照B2制備)(0.00226mol)、CuCN(0.03383mol)和DMF(27ml)?；旌衔镉?10-120℃攪拌2天。過濾混合物，蒸發(fā)溶劑2天。超聲處理混合物，在10％MeOHCH2Cl2(250ml)中攪拌。樣品經(jīng)柱色譜純化，以10％MeOHCH2Cl2洗脫，得0.05g固體。樣品再用Gilson prep HPLC純化(0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/CH3CN梯度)，凍干，然后在0.2mm Hg下80℃干燥16小時，得0.02g化合物9(mp.260-261℃)。
表1-3列出按照上述實(shí)施例之一制備的式(I)化合物。
表1
表2
表3 C.藥理實(shí)施例本發(fā)明化合物的藥理活性用下述試驗測試。
GSK3β測定于25℃在100μl反應(yīng)體積的25mM Tris(pH7.4)中進(jìn)行，其中含有10mM MgCl2、1mM DTT、0.1mg/ml BSA、5％甘油并含有19nM GSK3β、5μM生物素磷酸化CREB肽、1μM ATP、2nM ATP-33P和適當(dāng)量的式(I)或(I’)受試化合物。1小時后，加入70μl Stop混合物(1mM ATP，18mg/ml鏈霉抗生物素蛋白包被的PVT SPA微珠pH11.0)終止反應(yīng)。將與磷酸化CREB肽連接的微珠靜置30分鐘，利用微量滴定板閃爍儀計數(shù)微珠的放射活性，并與對照試驗(不存在試驗化合物)得到的結(jié)果加以比較，以求出GSK3β抑制百分?jǐn)?shù)。根據(jù)不同量試驗化合物存在下進(jìn)行上述GSK3β測定獲得的劑量反應(yīng)曲線，計算IC50值，即50％抑制GSK3β的試驗化合物的濃度(M)。
表4列出在上述試驗中獲得的本發(fā)明化合物的pIC50值(-log IC50(M))。
表權(quán)利要求
1.下式化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Z代表O或S；環(huán)A為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元的芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R8代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2- R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是-X-R2和/或R3不是氫；并且不包括下列化合物4-[(5-氰基-4-苯基-2-嘧啶基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-苯甲酰胺；4-[[4-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-甲基-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-(3-甲氧基苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；4-[(5-氨基-1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；4-[[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[1-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[3-氧化-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；2-[[4-甲基-6-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-羥基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；3-[[4-[2-[(3-羥基丙基)氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-苯甲酰胺；4，4’-[(6-甲基-5-硝基-2，4-亞嘧啶基)二亞氨基]雙-苯甲酰胺；4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A為吡啶基，嘧啶基或噠嗪基。
3.下式化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體，其中R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為羥基；鹵素；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2-；R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是不包括下列化合物4-[[5-氨基-4-(甲基氨基)-2-嘧啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；和N，N-二乙基-4-[[4-(甲基氨基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下式
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中X不為NR1或S。
6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的具有下式的化合物 其中-X-R2和R3不能都為氫。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為4-[[5-溴-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；3-[[5-溴-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；4-[[5-氰基-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；3-[[5-氰基-4-(苯基甲氧基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺；其N-氧化物，可藥用加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為N，N-二甲基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；N-甲基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；N-異丙基-4-[4-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；3-(4-芐氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；3-(4-羥基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；3-(5-溴-4-羥基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；其N-氧化物，可藥用加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體。
9.用作藥物的權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物。
10.化合物在制備用于預(yù)防或治療通過GSK3介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述化合物為式(I’)化合物 其N-氧化物，可藥用的加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體，其中Z代表O或S；環(huán)A為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；R1為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；X為-NR1-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝O)-；-C(＝S)-NR1-，-NR1-C(＝S)-；-NR1-C(＝O)-NR1-；-NR1-C(＝S)-NR1-；-NR1-S(＝O)-NR1-；-NR1-S(＝O)2-NR1-；-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-O-C(＝O)-NR1-；-C1-6烷基-；-O-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-NR1-C1-6烷基-；-C1-6烷基-NR1-；-NR1-C1-6烷基-NR1；-NR1-C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基-；-C2-6鏈烯基-；-C2-6炔基-；-O-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-O-；-NR1-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-NR1-；-NR1-C2-6鏈烯基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C2-6炔基-；-C2-6炔基-O-；-NR1-C2-6炔基-；-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-NR1-；-NR1-C2-6炔基-C3-7環(huán)烷基-；-O-C1-6烷基-O-；-O-C2-6鏈烯基-O-；-O-C2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)2-；-S(＝O)-NR1-；-S(＝O)2-NR1-；-NR1-S(＝O)-；-NR1-S(＝O)2-；-S-C1-6烷基-；-C1-6烷基-S-；-S-C2-6鏈烯基-；-C2-6鏈烯基-S-；-S-C2-6炔基-；-C2-6炔基-S-；-O-C1-6烷基-S(＝O)2-或直接鍵；R2為氫，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，R20，可能的話，該R2表示的各基團(tuán)可任選被一個或多個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代＝S；＝O；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲酰基；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R5R6N；R5R6N-C1-6烷基；R5R6N-C3-7環(huán)烷基；R5R6N-C1-6烷氧基；R5R6N-C(＝O)-；R5R6N-C(＝S)-；R5R6N-C(＝O)-NH-；R5R6N-C(＝S)-NH-；R5R6N-S(＝O)n-；R5R6N-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-；R15-C(＝O)-NH-；R15-O-C(C＝O)-NH-；R15-S(＝O)n-NH-；R15-O-S(＝O)n-NH-；R15-C(＝S)-NH-；R15-O-C(＝S)-NH-；R17R18N-Y1a-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；R3為氫；羥基；鹵素；C1-6烷基；被氰基，羥基或-C(＝O)R7取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基；C2-6炔基；被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；多鹵代C1-6烷基；多鹵代C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷硫基；R21；R21-C1-6烷基；R21-O-；R21-S-；R21-C(＝O)-；R21-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-；R7-S(＝O)p-NH-；R21-S(＝O)p-NH-；R7-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；R7-C(＝O)-NH-；R21-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R7；-C(＝NH)R21；R4a或R4b各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10；R5和R6各自獨(dú)立地為氫，R8，-Y1-NR9-Y2-NR10R11，-Y1-NR9-Y1-R8，-Y1-NR9R10，或者R5和R6可以與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)，或形成4-8元的芳族單雜環(huán)，所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代，或者所述雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R7為C1-6烷基；C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基或多鹵代C1-6烷基；R8為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R8代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R9，R10和R11各自獨(dú)立地為氫或R8，或者R9、R10和R11中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或4-8元的芳族單雜環(huán)；所述雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R12、R13和R14各自獨(dú)立地為氫；R15；羥基；鹵素；硝基；氰基；R15-O-；SH；R15-S-；甲?；?；羧基；R15-C(＝O)-；R15-O-C(＝O)-；R15-C(＝O)-O-；R15-O-C(＝O)-O-；-SO3H；R15-S(＝O)-；R15-S(＝O)2-；R15R16N-S(＝O)-；R15R16N-S(＝O)2- R17R18N-Y1-；R17R18N-Y2-NR16-Y1-；R15-Y2-NR19-Y1-；H-Y2-NR19-Y1-；氧代，或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單碳環(huán)或單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單碳環(huán)或單雜環(huán)；或者R12、R13和R14中的任意兩個可一起表示-O-(CH2)r-O-，從而與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或芳香性的4-8元單碳環(huán)或單雜環(huán)；R15為C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)或被飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或被芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基；該R15代表的各基團(tuán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者所述碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選與苯環(huán)稠合，并且所述苯環(huán)任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R16、R17、R18和R19各自獨(dú)立地為氫或R15，或者R17與R18，或R15與R19可一起表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；或者R17和R18與R15一起可表示C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，從而與它們所連接的氮原子一起形成3-8元飽和或部分飽和的單雜環(huán)或形成4-8元的芳族單雜環(huán)；所述各雜環(huán)可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；R20為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；或芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；R21為飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；芳香性的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；該R21代表的碳環(huán)或雜環(huán)各自可任選被一個或多個選自R12、R13和R14的取代基取代；Y1a為-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y1或Y2各自獨(dú)立地為直接鍵，-Y3-S(＝O)-Y4-；-Y3-S(＝O)2-Y4-；-Y3-C(＝O)-Y4-；-Y3-C(＝S)-Y4-；-Y3-O-Y4-；-Y3-S-Y4-；-Y3-O-C(＝O)-Y4-或-Y3-C(＝O)-O-Y4-；Y3或Y4各自獨(dú)立地為直接鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基或C2-6亞炔基；n為1或2；m為1或2；p為1或2；r為1-5；s為1-3；芳基是指苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基；條件是-X-R2和/或R3不是氫。
11.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療通過GSK3介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求10或11所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用雙相性精神障礙(特別是躁狂性抑郁癥)，糖尿病，阿爾茨海默氏病，白血球減少癥，F(xiàn)TDP-17(與帕金森病有關(guān)的額-顳葉性癡呆癥)，皮質(zhì)基底性變性，進(jìn)行性核上麻痹，多發(fā)性系統(tǒng)萎縮，Pick病，C型Niemann-Pick病，拳擊員癡呆，唯纏結(jié)性癡呆，纏結(jié)與鈣化性癡呆，Down綜合癥，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，Guam-帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙-癡呆復(fù)癥，酸相關(guān)性癡呆，腦炎后帕金森綜合癥，纏結(jié)性朊病毒病，亞急性致硬化性全腦炎，額葉變性(FLD)，嗜銀性顆粒病，亞急性硬化性全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的后期并發(fā)癥)，炎性疾病，癌癥，皮膚病神經(jīng)元，精神分裂癥，疼痛。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物的用途，其用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病、糖尿病、癌癥、炎性疾病或雙相性精神障礙。
14.藥物組合物，其包括可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物。
15.制備權(quán)利要求14所述藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物與可藥用載體致密混合。
16.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于a)在適當(dāng)溶劑存在下，并任選在合適的酸或合適的堿存在下，使式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)， 其中W1代表適當(dāng)離去基團(tuán)，且R1，R2，R3，R4a，R4b，X，Z，s和環(huán)A如權(quán)利要求1中定義；b)任選在適當(dāng)溶劑存在下，使式(IV)中間體與式(V)中間體反應(yīng) 其中W2代表適當(dāng)離去基團(tuán)，且R1，R2，R3，R4a，R4b，X，Z，s和環(huán)A如權(quán)利要求1中定義；c)在適當(dāng)溶劑存在下，使式(VI)中間體與式(VII)中間體反應(yīng) 其中W3代表合適離去基團(tuán)，且R1，R2，R3，R4a，R4b，X，s和環(huán)A如權(quán)利要求1中定義；d)在適當(dāng)溶劑存在下，并任選在有合適的堿存在下，使式(VIII)中間體與合適的氧化劑反應(yīng) 其中R1，R2，R3，X，s和環(huán)A如權(quán)利要求1中定義；并且，如果需要，按照本領(lǐng)域公知的轉(zhuǎn)化方法相互轉(zhuǎn)化式(I)化合物，進(jìn)一步地，如果需要，通過用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒酸加成鹽，或通過用堿處理而轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒堿加成鹽，或者與此相反，通過用堿處理，將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；并且，如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體、季銨或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其N－氧化物、可藥用加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體，其中環(huán)A為6－元雜環(huán)；R
文檔編號A61P25/24GK1703405SQ02821916
公開日2005年11月30日 申請日期2002年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月1日
發(fā)明者E·J·E·弗雷納, P·J·J·A·比恩斯特爾斯, M·威廉斯, W·C·J·埃姆布雷希茨, P·A·J·詹森, P·J·路易, J·黑爾斯, M·R·德容格, L·M·H·科伊曼斯, F·F·D·戴耶爾特, M·J·庫克拉, H·A·G·格爾茨, R·M·努伊登斯, M·H·默肯, D·W·盧多維茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司