專利名稱：在治療失敗的病人中治療丙型肝炎病毒感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及病毒性感染的治療，特別是治療丙型肝炎病毒感染。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染在美國(guó)是最常見的慢性血源性感染。雖然新發(fā)感染的數(shù)量已經(jīng)下降，但據(jù)疾病控制中心(Centers for Disease Control)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有390萬(wàn)(1.8％)受感染的病人，慢性感染的負(fù)擔(dān)是實(shí)實(shí)在在的。慢性肝臟疾病是美國(guó)第十位的成人死亡原因，共計(jì)每年大約有25,000人死亡，約占所有死亡人數(shù)的1％。研究表明40％的慢性肝臟疾病與HCV有關(guān)，導(dǎo)致每年8,000到10,000人的死亡。與HCV有關(guān)的終末期肝病是成人肝移植最常見的指征。
慢性HCV感染的高度流行對(duì)美國(guó)未來(lái)的慢性肝臟疾病負(fù)擔(dān)有重要的公共健康意義。來(lái)自國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES III)的數(shù)據(jù)顯示從1960年代晚期到1980年代早期，新的HCV感染的發(fā)生率有明顯增加，特別是在年齡為20歲到40歲的人群中。據(jù)估計(jì)，在1990年到2015年，有20年或20年以上的長(zhǎng)期HCV感染者的數(shù)量會(huì)增長(zhǎng)4倍以上，從75萬(wàn)人到超過(guò)300萬(wàn)人。感染30年或40年的人數(shù)的相應(yīng)增長(zhǎng)會(huì)更多。由于與HCV有關(guān)的慢性肝臟疾病的危險(xiǎn)性與受感染的時(shí)間有關(guān)，感染超過(guò)20年的感染者的肝硬化的危險(xiǎn)逐漸增加，所以這將導(dǎo)致在1965年到1985年感染的患者中與肝硬化有關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率的大量增加。
隨著治療效果的明顯改善，對(duì)慢性丙型肝炎病毒的抗病毒治療在過(guò)去十年中很快得到應(yīng)用。但是，即使是施用聚乙二醇IFN-α加病毒唑的聯(lián)合治療，仍有40％到50％的病人治療失敗。這些病人通常被稱為“治療失敗”病人，包括無(wú)反應(yīng)者(指治療期間病毒滴度居高不下的病人)和復(fù)發(fā)病人(指治療初期病毒滴度下降，但隨后在治療過(guò)程中上升或在治療結(jié)束后上升的病人)。至今這些病人沒有有效的治療選擇。特別是肝活檢有晚期纖維化或肝硬化的病人有發(fā)展為晚期肝臟疾病并發(fā)癥的高度危險(xiǎn)，這些并發(fā)癥包括腹水、黃疸、曲張靜脈出血、腦病和進(jìn)行性肝衰竭，同時(shí)這些病人有發(fā)展為肝細(xì)胞性腫瘤的顯著增加的危險(xiǎn)。
I型干擾素是具有抗病毒和抗增殖活性的細(xì)胞因子。I型干擾素包括干擾素-α(IFN-α)和干擾素β。IFN-α包括自然產(chǎn)生的IFN-α和具有自然產(chǎn)生的IFN-α的氨基酸序列的衍生物，就象聚乙二醇IFN-α。已用于抗病毒治療的自然產(chǎn)生的IFN-α包括IFN-α2a、IFN-α2b。自然產(chǎn)生的IFN-α的衍生物，如聚乙二醇IFN-α，也已被用于抗病毒治療。
共有序列干擾素(Consensus IFN)-α(IFN-con；IFNαcon；CIFN)是非自然產(chǎn)生的I型干擾素-α形式。共有序列干擾素-α包括IFN-con1，IFN-con2，IFN-con3。體外研究就有關(guān)抗病毒，抗增殖和自然殺傷細(xì)胞活性把重組CIFN與白細(xì)胞或其他重組I型干擾素進(jìn)行比較，經(jīng)過(guò)大量基礎(chǔ)的比較，CIFN顯示出顯著的高活力。有人報(bào)道，CIFN用于治療對(duì)α干擾素易感的疾病時(shí)，不引起與α干擾素所引起的相同程度的副作用。也有人報(bào)道，施用3到5倍高劑量的CIFN來(lái)增加治療效果，在副作用的發(fā)生次數(shù)和程度上沒有相應(yīng)的增加。有報(bào)道說(shuō)成功施用CIFN單一療法來(lái)治療對(duì)IFN-α治療失敗的病人。
即使考慮到目前已有的各種治療，對(duì)治療失敗的病人仍需要改進(jìn)治療。本發(fā)明滿足了這個(gè)需要。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了治療丙型肝炎病毒(HCV)感染個(gè)體的方法，這些個(gè)體對(duì)除共有序列干擾素(CIFN)以外的IFN-α的治療無(wú)效或在除CIFN以外的IFN-α的治療停止后復(fù)發(fā)。所述方法通常包括一種治療方案，該治療方案包括施用CIFN的首次用藥方案，以及隨后施用CIFN的第二次用藥方案。病毒唑至少在第二次用藥方案中施用。
在一方面，本發(fā)明的以治療個(gè)體丙型肝炎病毒感染為特征。這些方法通常包含施用CIFN和病毒唑，CIFN在治療方案中的應(yīng)用包括施用CIFN的首次用藥方案，隨后施用CIFN的第二次用藥方案，該治療方案中首次用藥方案中達(dá)到的CIFN最低平均日血清濃度要高于第二次用藥方案中達(dá)到的CIFN最高平均日血清濃度。病毒唑至少是在第二次用藥方案的最后一次用藥過(guò)程中施用，也可能在施用病毒唑的最后一次用藥后增加的用藥進(jìn)程中施用。治療的個(gè)體對(duì)于先前基于IFN-α的治療失敗，如對(duì)除CIFN以外的IFN-α的治療無(wú)效的，或者在除CIFN以外的IFN-α治療停止后復(fù)發(fā)的。
定義術(shù)語(yǔ)“治療失敗病人”(或“治療失敗”)在本文中通常指對(duì)先前的針對(duì)HCV治療的反應(yīng)無(wú)效的HCV感染病人(參見“無(wú)反應(yīng)者”)或?qū)ο惹暗闹委熞婚_始有反應(yīng)(如初期病毒反應(yīng)(IVR))，但沒有維持治療反應(yīng)的人(參見“復(fù)發(fā)者”)。先前的治療通常包括IFN-α單一治療或IFN-α聯(lián)合治療，其IFN-α聯(lián)合治療可能包括施用IFN-α和一種抗病毒藥劑如病毒唑。
術(shù)語(yǔ)“非CIPN的IFN-α治療”和“除CIPN以外的IFN-α治療”在本文中可互換使用于先前的IFN-α治療，指的是任何基于IFN-α的治療，除了包含施用CIFN的治療，包括IFN-α單一治療和IFN-α聯(lián)合治療。(如IFN-a和一種抗病毒藥如病毒唑)。
術(shù)語(yǔ)“非CIPN的IFN-α”和“除CIPN以外的IFN-α”在本文中可互換使用，指不是CIPN的干擾素-α，包括但不限于IFN-α2a；IFN-α2b；IFN-α2c；自然產(chǎn)生的IFN-α的重組形式，自然產(chǎn)生的IFN-α的混合物(如IFN-αn1和IFN-αn3)；和前述物質(zhì)的衍生物，如聚乙二醇化的衍生物。本術(shù)語(yǔ)特別排除以下所述的共有序列干擾素-α(。
術(shù)語(yǔ)“共有序列干擾素-α”(本文中與“CIFN”和“IFN-alpha con”互換使用)，在本文中特別指一類合成的干擾素包括IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3和它們的衍生物，如聚乙二醇衍生物。CIFN的聚乙二醇衍生物可按照本領(lǐng)域的方法制造。(參見如美國(guó)專利5,985,625；美國(guó)專利5,382,657；美國(guó)專利5,559,213；美國(guó)專利6,177,074)。
術(shù)語(yǔ)“早期病毒反應(yīng)”可與“初期病毒反應(yīng)”(“IVR”)互換使用，是指在開始對(duì)HCV感染治療后約24小時(shí)內(nèi)、約48小時(shí)內(nèi)、約2天內(nèi)、約1周內(nèi)產(chǎn)生的病毒滴度下降。
術(shù)語(yǔ)“持續(xù)病毒反應(yīng)”(SVR；也指“持續(xù)反應(yīng)”或“持久反應(yīng)”)，用于本文中指?jìng)€(gè)體對(duì)HCV感染的治療方案的反應(yīng)，以血清HCV滴度表示。一般情況下，一種“持續(xù)病毒反應(yīng)”指在停止治療后至少約1個(gè)月、至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月或至少約6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，在病人血清中沒有可檢測(cè)到的HCV RNA(如在每毫升血清中少于約500個(gè)，少于約200個(gè)，少于約100個(gè)基因組拷貝)。
用語(yǔ)本文中的術(shù)語(yǔ)“治療”，“醫(yī)治”，以及諸如此類的術(shù)語(yǔ)指獲得所需要的藥理和/或生理效果。該效果就其防止一種疾病或癥狀的全部或部分而言可能是預(yù)防性的，和/或就其部分或完全地治療一種疾病和/或由疾病引起的不良影響而言可能是治療性的?！爸委煛痹诒疚闹邪▽?duì)所有哺乳動(dòng)物疾病的任何治療，特別是人類的疾病，包括(a)防止疾病或疾病的癥狀在那些對(duì)該疾病有易感性但尚未診斷為罹患該病的個(gè)體上發(fā)生(如包括與原發(fā)疾病伴發(fā)的或引起的疾病(就象慢性HCV感染的背景會(huì)導(dǎo)致肝纖維化。(b)抑制疾病，就是阻止疾病的發(fā)展，(c)減輕疾病，就是造成疾病的消退。
術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”、“宿主”、“對(duì)象”和“病人”在本文中可互換使用，指哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)目，包括猿猴和人，特別是人類。
在本發(fā)明被進(jìn)一步闡述前，應(yīng)當(dāng)理解這一發(fā)明不應(yīng)被限定于所描述的餓特定具體物，因?yàn)樗鼈兛隙〞?huì)有變化。同樣也應(yīng)當(dāng)理解本文中的術(shù)語(yǔ)只是用來(lái)描述特定具體物的，而不是限定它們的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍只是被權(quán)利要求所限定。
本文中提供的數(shù)值范圍，應(yīng)當(dāng)理解為每個(gè)在其范圍內(nèi)的數(shù)值，直到下限數(shù)值單位的十分之一，除非上下文清楚地表述，否則在該范圍上下限之間的數(shù)值和在所述范圍間任何其他確定的數(shù)值或介于其中的數(shù)值都包含在發(fā)明中。這些較小范圍的上下限數(shù)值可被單獨(dú)包含在較小范圍內(nèi)，同時(shí)它們也包含在發(fā)明中，屬于在所述范圍內(nèi)任何被(較小范圍)特別除外的范圍。所述的范圍包括其一個(gè)或全部二個(gè)限定值，排除該一個(gè)或全部二個(gè)限定值的范圍也包含在本發(fā)明中。
除非另加定義，本文中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員對(duì)它們的普遍理解相同。雖然有許多與本文所述相近或等同的餓方法和材料能用于時(shí)間或測(cè)試本發(fā)明，但本文所述的是優(yōu)先施用的方法和材料。所有本文提及的公開文獻(xiàn)是作為參考來(lái)透露和描述與所引用公開文獻(xiàn)有關(guān)的方法和/或材料而寫入本文的。
必須注意，除非有上下文清楚表述，否則本文及所附的權(quán)利要求中的單數(shù)形式都包含復(fù)數(shù)內(nèi)容。例如，本文中提及的“一種劑量”包括該劑量的復(fù)數(shù)形式，本文中提及的“方法”包括一種或多種方法和本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員所知曉的等同的方法，等等。
本文所討論的公開文獻(xiàn)只是因?yàn)樗鼈兊墓_早于本發(fā)明申請(qǐng)的申請(qǐng)日。本文不應(yīng)被推斷為承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)借助在先發(fā)明而產(chǎn)生于上述公開文獻(xiàn)前，而且，所提供的公開文獻(xiàn)的日期可能與實(shí)際
公開日不同，該實(shí)際
公開日也許需要獨(dú)立的確定。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了治療丙型肝炎病毒(HCV)感染個(gè)體的方法，所述個(gè)體受HCV感染并已經(jīng)治療失敗，例如對(duì)除共有序列干擾素(CIFN)以外的干擾素-α(IFN-α)的治療無(wú)效，或在除共有序列干擾素(CIFN)以外的干擾素-α(IFN-α)的治療中或治療停止后復(fù)發(fā)的個(gè)體。所述方法通常包括施用CIFN和抗病毒藥劑如病毒唑1)施用CIFN的首次用藥方案，可選擇施用病毒唑的用藥方案；2)隨后施用CIFN的第二次用藥方案和病毒唑的用藥方案。病毒唑至少在第二次用藥方案中施用。首次用藥方案獲得的CIFN最低平均日血清濃度高于第二次用藥方案獲得的CIFN最高平均日血清濃度。病毒唑的首次和第二次用藥方案可相同或不同。
CIFN的首次用藥方案(也被稱為“誘導(dǎo)治療方案”)通常包括施用約9μg、約15μg、約18μg或約27μg的CIFN。首次用藥方案可以包括一次用藥，或至少二次或更多次用藥過(guò)程。
CIFN的首次用藥方案可以是每日給藥，隔日給藥，一周3次給藥，或大量持續(xù)給藥來(lái)達(dá)到所需要的CIFN的平均日血清濃度。
CIFN的首次用藥方案(可與抗病毒藥如病毒唑聯(lián)合施用)的首次用藥時(shí)間，可以是至少約4周，至少約8或至少約12周。
CIFN的首次用藥方案(可選擇施用病毒唑)在治療方案結(jié)束時(shí)與治療前相比，病毒滴度有效下降至低病毒滴度，如下降至少約0.5log、至少約1.0log、至少約1.5log、至少約2.0log、至少約2.5log、至少約3.0log、至少約3.5log、至少約4.0log、至少約4.5log或至少約5log。
CIFN的第二次用藥方案(也被稱為“維持劑量”)通常包括施用至少約3μg、至少約9μg、至少約15μg或至少約18μg CIFN。第二次用藥方案可以包括一次用藥，或至少二次或更多次用藥過(guò)程。
CIFN的第二次用藥方案可以是每日給藥，隔日給藥，一周3次給藥，或大量持續(xù)給藥來(lái)達(dá)到所需要的CIFN的平均日血清濃度。
CIFN的第二次用藥方案(與病毒唑聯(lián)合施用)可更有效降低病毒滴度，如降低至無(wú)法檢測(cè)的水平，如從每毫升血清約500個(gè)基因組拷貝降至每毫升血清少于或約200個(gè)基因組拷貝，或少于或約100個(gè)基因組拷貝。
CIFN的第二次用藥方案施用至少約8周、至少約12周、至少約20周、至少約24周或至少約48周。
上述治療方案(就是首次和第二次用藥方案)產(chǎn)生持久反應(yīng)(也稱為“持續(xù)反應(yīng)”)，如在本文所述的治療方案停止后至少約1個(gè)月、至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約5個(gè)月或至少約6個(gè)月在病人血清中沒有可檢測(cè)到的HCVRNA。
CIFN與抗病毒藥劑聯(lián)合施用。抗病毒藥劑可以不同的制劑同時(shí)施用，可以相同的制劑同時(shí)施用，可以施用不同的制劑和在約48小時(shí)內(nèi)、約36小時(shí)內(nèi)、約24小時(shí)內(nèi)、約16小時(shí)內(nèi)、約12小時(shí)內(nèi)、約8小時(shí)內(nèi)、約4小時(shí)內(nèi)、約2小時(shí)內(nèi)、約1小時(shí)內(nèi)、約30分鐘內(nèi)或在約15分鐘內(nèi)或更短的時(shí)間內(nèi)施用。當(dāng)CIFN和抗病毒藥劑以不同制劑施用時(shí)，CIFN和抗病毒藥劑可以按相同或不同的途徑用藥?？共《舅巹┛梢耘cCIFN相同或不同的用藥方案施用。
在一個(gè)實(shí)施例中，聯(lián)合施用CIFN和病毒唑治療病人。病毒唑，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺，由ICN醫(yī)藥有限公司，Costa Mesa，加利福尼亞，提供。該藥記載于第11版默克手冊(cè)(Merck Index)第11版，化合物第8199號(hào)。該藥的制造與配方可見于美國(guó)專利4,211,771。有發(fā)明也考慮到施用病毒唑的衍生物(見美國(guó)專利6,277,830)。病毒唑可以用膠囊或片劑的形式口服施用，或以與CIFN相同或不同的施用形式或以與CIFN相同或不同的途徑施用。當(dāng)然，這兩種藥劑的其他施用形式也可加以考慮，如鼻噴霧劑、透皮劑型、栓劑、緩釋劑型等等。只要釋出合適的劑量，不破壞活性成份，任何施用形式都會(huì)起作用。
病毒唑通常每日的施用范圍從約30mg到約60mg、從約60mg到約125mg、從約125mg到約200mg、從約200mg到約300mg、從約300mg到約400mg、從約400mg到約1200mg、從約600mg到約1000mg或從約700mg到約900mg。
在一些實(shí)施例中，在CIFN治療的全過(guò)程中都施用病毒唑。病毒唑至少隨最后一次用藥方案施用，也可能隨最后一次用藥方案和治療方案中最后一次用藥方案后任何附加的用藥方案施用。例如，當(dāng)治療方案包括4個(gè)用藥過(guò)程，病毒唑隨第4次用藥施用，也可以隨著第3次和第4次用藥施用，選擇隨著第2次、第3次和第4次用藥施用，或隨著第1次、第2次、第3次和第4次用藥施用。
以下是例舉性的非限制性治療方案治療方案1A每日15μgCIFN施用8周，隨后每日9μgCIFN施用16至40周，在治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案1B每日15μgCIFN施用8周，隨后每日9μgCIFN施用16至40周，
在最后16至40周每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案2A每日15μg CIFN施用8周，隨后每周3次(TIW)15μg CIFN施用16至40周，在治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案2B每日15μg CIFN施用8周，隨后每周3次(TIW)15μg CIFN施用16至40周，在最后16至40周每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案3A每日27μgCIFN施用4周，隨后每日18μgCIFN施用8周，隨后每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周，在治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案3B每日27μgCIFN施用4周，隨后每日18μgCIFN施用8周，隨后每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次(TIW)9μgCIFN施用24周，在每日18μgCIFN施用8周的過(guò)程中開始每日施用1000到1200mg病毒唑并延續(xù)至余下的治療方案。
治療方案3C每日27μgCIFN施用4周，隨后每日18μgCIFN施用8周，隨后每日9μgCIFN施用12周，隨后每周3次(TIW)9μgCIFN施用24周，在每日9μgCIFN施用12周的過(guò)程中開始每日施用1000到1200mg病毒唑并延續(xù)至余下的治療方案。
治療方案3D每日27μgCIFN施用4周，隨后每日18μgCIFN施用8周，隨后每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次(TIW)9μgCIFN施用24周，在每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周的過(guò)程中開始每日施用1000到1200mg病毒唑并延續(xù)至余下的治療方案。
治療方案4A每日18μgCIFN施用4周，隨后每日9μgCIFN施用20周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周，在治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案4B每日18μg CIFN施用4周，隨后每日9μg CIFN施用20周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周，在每日9μg CIFN施用20周的過(guò)程中開始每日施用1000到1200mg病毒唑并在治療方案中延續(xù)。
治療方案4C每日18μgCIFN施用4周，隨后每日9μgCIFN施用20周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周，在每周3次(TIW)9μg CIFN施用24周的過(guò)程中開始每日施用1000到1200mg病毒唑并在治療方案中延續(xù)。
治療方案5A每日9μg CIFN施用8至12周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN在治療期間余下的時(shí)間內(nèi)施用(如36到40周)，整個(gè)治療期間為48周。在治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
治療方案5B每日9μg CIFN施用8至12周，隨后每周3次(TIW)9μg CIFN在治療期間余下的時(shí)間內(nèi)施用(如36到40周)，整個(gè)治療期間為48周。在每周3次(TIW)9μgCIFN施用的過(guò)程中每日施用1000到1200mg病毒唑并延續(xù)至余下的治療方案。
用藥方案的指導(dǎo)可在本領(lǐng)域內(nèi)查到。如見Kaiser等(2001年4月20日)，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)第36屆年會(huì)，布拉格；Sjgren(2001年4月20日)，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)第36屆年會(huì)，布拉格；Sjgren(2000年4月30日)，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)第35屆年會(huì)，鹿特丹；和Balmori Melian和Plosker(2001)Drugs 611-31以及美國(guó)專利5,980,884號(hào)。
干擾素-α直接的方法包括對(duì)“治療失敗”的病人施用能有效降低病毒滴度和引起持續(xù)病毒反應(yīng)的一定數(shù)量的CIFN和病毒唑。治療失敗病人包括先前經(jīng)過(guò)除CIFN以外的干擾素-α治療后無(wú)反應(yīng)者和復(fù)發(fā)者。先前經(jīng)過(guò)的治療包括非CIFN的干擾素-α(IFN-α)的單一治療，和非CIFN的干擾素-α(IFN-α)的聯(lián)合治療(如非CIFN的干擾素-α(IFN-α)加病毒唑)。
本文中術(shù)語(yǔ)“非CIFN的干擾素-α”指除了CIFN以外的干擾素-α蛋白質(zhì)，能阻止病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“非CIFN的干擾素-α”包括(1)任何自然產(chǎn)生的干擾素-α；(2)重組干擾素-α2b如Schering公司(Kenilworth，N.J.)的Intron-A干擾素；(3)重組干擾素-α2a如Hoffmann-La Roche公司(Nutley，N.J.)的Roferon干擾素；(4)重組干擾素-α2c如Boehringer Ingelheim醫(yī)藥有限公司(Ridgefield，Conn)的Berofor alpha 2干擾素；(5)干擾素-αn1，一種自然α干擾素的提純混合物，如日本Sumitomto公司的Wellferon干擾素-αn1(INS)；(6)干擾素-αn3，一種自然α干擾素的混合物，由Interferon Science制造和Purdue Frederick公司(Norwalk，Conn)提供，商品名為Alferon。
術(shù)語(yǔ)“非CIFN的干擾素-α”也包括通過(guò)轉(zhuǎn)化處理改變了特定特性和血清半衰期的非CIFN的干擾素-α的衍生物。同樣，術(shù)語(yǔ)“非CIFN的干擾素-α”包括糖基化的非CIFN的干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)等等。聚乙二醇干擾素-α和它的制備方法可見于美國(guó)專利5,382,657；5,981,709；5,824,784；5,985,265；和5,951,974。糖基化的干擾素-α包括PEG與上述任何干擾素-α分子的結(jié)合物，包括但不限于，PEG與干擾素-α2a(Roferon，Hoffmann-La Roche，Nutley，新澤西)，與干擾素-α2b(Intron，Schering-Plough，Madison，新澤西)結(jié)合，與干擾素-α2c(Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德國(guó))結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)“共有序列干擾素-α”(也稱為“CIFN”和“IFN-con”)包括如美國(guó)專利4,897,471和4,695,623所描述的CIFN(如其中的例7，8或9)和由Amgen公司提供的特殊制品(Infergen，Amgen，Thousand Oaks，加利福尼亞)。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于由美國(guó)專利4,695,621和4,897,471公開的以氨基酸序列命名的IFN-con1、IFN-con2、IFN-con3。DNA序列編碼的IFN-con可按照提及的專利或其他標(biāo)準(zhǔn)方法的描述進(jìn)行合成。
其他治療藥劑根據(jù)本發(fā)明的CIFN治療可被用于協(xié)同治療感染HCV個(gè)體的HCV以外的疾病和失調(diào)。這些疾病包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，失調(diào)包括與HCV感染有關(guān)的失調(diào)，包括但不限于真菌感染，呼吸道感染，眼睛的感染，卡波西肉瘤等。
CIFN可同或多種其他治療藥劑一起施用(也就是以不同的制劑同時(shí)施用；相同制劑同時(shí)施用；以不同的制劑施用和在約48小時(shí)內(nèi)、約36小時(shí)內(nèi)、約24小時(shí)內(nèi)、約16小時(shí)內(nèi)、約12小時(shí)內(nèi)、約8小時(shí)內(nèi)、約4小時(shí)內(nèi)、約2小時(shí)內(nèi)、約1小時(shí)內(nèi)、約30分鐘內(nèi)或約15分鐘內(nèi)或更少的時(shí)間內(nèi)施用)。聯(lián)合治療中施用的治療藥劑包括但不限于抗炎、抗病毒、抗真菌、抗分支桿菌、抗生素、殺阿米巴、殺毛滴蟲、止痛、抗腫瘤、抗高血壓、抗微生物和/或類固醇藥物。
在某些實(shí)施例中，治療病人時(shí)聯(lián)合施用干擾素-α和以下一種或多種物質(zhì)β-內(nèi)酰胺抗生素、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽、磺胺、呋喃西林、萘啶酮酸、可的松、氫化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龍、強(qiáng)的松龍、氟氫強(qiáng)的松龍、消炎痛、舒林酸、阿昔洛韋、金剛胺、金鋼乙胺、重組可溶性CD4(rsCD4)，抗受體的抗體(如抗鼻病毒)、奈韋拉平、西多氟韋(VisideTM)、磷酰甲酸三鈉(FoscarnetTM)、famcyclovir、pencyclovir、valacyclovir、核酸/復(fù)制抑制劑、齊多夫定(AZT，RetrovirTM)、dinanosine(雙脫氧肌苷，ddI，VidexTM)、雙脫氧胸苷(d4T，ZeritTM)、扎西他濱(雙脫氧胞嘧啶，ddC，HividTM)、奈韋拉平(ViramuneTM)、拉米夫定(EpivirTM，3TC)、蛋白酶抑制劑、沙奎那韋(InviraseTM、FortovaseTM)、ritonavir(NorvirTM)、nelfinavir(ViracepTM)、efavirenz(SustivaTM)、阿巴卡韋(ZiagenTM)、amprenavir(AgeneraseTM)、茚地那韋(CrixivanTM)、更昔洛韋、AzDU、地拉韋啶(ResciptorTM)、kaletra、三澤維爾(trizivir)、利福平、clathiromycin、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子(G-CSF和GM-CSF)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷抑制劑、阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、天冬酰胺酶和它們的組合物。
制劑和用藥途徑通常用于個(gè)體的CIFN和病毒唑是含有藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑(如相同或不同的制劑)。本領(lǐng)域中有大量已知的藥學(xué)上可接受的賦形劑，本文不必詳述。藥學(xué)上可接受的賦形劑在許多出版物中被詳細(xì)描述，包括例如A.Gennaro(2000)“雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins；藥物劑量形式和藥物釋放系統(tǒng)(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.Ansel等，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins；藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.Kibble等，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc。
治療藥劑CIFN和病毒唑，以及本文提及的用于聯(lián)合治療的其他治療藥劑，可以通過(guò)口服施用、皮下施用、肌肉內(nèi)施用、腸胃外施用或其他途徑施用。CIFN和病毒唑可以按相同的施用途徑或不同的施用途徑施用。治療藥劑可用任何合適的方法施用，包括但不限于，例如，口服、直腸給藥、鼻給藥、局部給藥(包括透皮給藥、氣霧劑給藥、頰給藥和舌下給藥)、腸道給藥、腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥和真皮內(nèi)給藥)、膀胱內(nèi)給藥或注射到受影響的器官。
治療藥劑可以一種單元?jiǎng)┝康男问绞┯茫梢园幢玖饔蛑惺熘娜魏畏椒ㄖ苽?。這些方法包括把本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑相結(jié)合。這些載體或稀釋含有一種或多種輔助成分。藥學(xué)上可接受的載體是按照所選擇的用藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥操作而選出的。每一種載體必須是與制劑中其他成分可配伍的和對(duì)施用對(duì)象無(wú)害的，才是“藥學(xué)上可接受的”。載體可以是固態(tài)或液態(tài)的，其類型通常是根據(jù)用藥的類型來(lái)選擇的。
合適的固態(tài)載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠、瓊脂和大量粉劑。合適的液態(tài)載體的例子包括水，藥學(xué)上可接受的脂肪和油，酒精或其他有機(jī)溶劑，包括酯，乳劑、糖漿劑或酏劑、懸液、溶液和/或懸液，酏劑由發(fā)泡顆粒組成的發(fā)泡制劑和非發(fā)泡顆粒組成的溶液和/或懸浮液。這些液態(tài)載體可能含有，例如，合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和溶解劑。較好的載體是食用油，如谷物油或加拿大菜籽油油。聚乙二醇也是較好的載體。
測(cè)定治療的有效性測(cè)定一種治療HCV感染的方法是否有效，可以通過(guò)檢測(cè)病毒負(fù)荷或檢測(cè)與HCV感染相關(guān)的參數(shù)，包括但不限于肝纖維化。
檢測(cè)病毒負(fù)荷可以通過(guò)檢測(cè)血清中的病毒滴度或病毒水平。這些方法包括但不限于定量多聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和分支DNA(bDNA)測(cè)試。檢測(cè)HCV RNA的病毒負(fù)荷(滴度)的定量反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV MonitorTM，Roche MoledularSystems，新澤西)和分支DNA(脫氧核糖核酸)信號(hào)放大檢測(cè)(QuantiplexTMHCV RNAAssay(bDNA)，Chiron公司，Emeryville，加利福尼亞)。見如Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123321-329。
另一種檢測(cè)病毒負(fù)荷的方法是檢測(cè)血清中HCV抗體水平。檢測(cè)血清中HCV抗體水平的方法在本流域是標(biāo)準(zhǔn)的，包括酶免疫測(cè)定和重組免疫印跡檢測(cè)，兩種方法包括通過(guò)含有一個(gè)或多個(gè)HCV抗原的血清樣本來(lái)檢測(cè)HCV的抗體，通過(guò)施用酶標(biāo)記的第二抗體(如羊抗人IgG)來(lái)檢測(cè)與HCV抗原相結(jié)合的任何抗體。見如Weiss等(1995)Mayo Clin.proc.70296-297和Gretch等(1995)Ann.Intern.Med.123321-329。
病毒滴度是一個(gè)用藥方案的有效性的最重要的指標(biāo)，其他參數(shù)也可以作為測(cè)定有效性的次要指標(biāo)。次要參數(shù)包括肝纖維化的下降和以下所述的特定蛋白質(zhì)血清水平的下降。
肝纖維化的下降是通過(guò)肝活檢樣品的檢測(cè)來(lái)測(cè)定的。對(duì)肝活檢檢測(cè)包括兩個(gè)主要的評(píng)估內(nèi)容通過(guò)檢測(cè)壞死性炎癥的“分期”來(lái)測(cè)定其嚴(yán)重性和進(jìn)行性疾病的活力，和通過(guò)對(duì)纖維化損傷及實(shí)質(zhì)性或血管性重塑的“分級(jí)”來(lái)反映長(zhǎng)期疾病的進(jìn)展。見如Brunt(2000)Hepatol.31241-246和METAVIR(1994)Hepatology2015-20。根據(jù)肝活檢的測(cè)定給出一個(gè)評(píng)分。已經(jīng)有許多標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)能提供對(duì)肝纖維化的程度和嚴(yán)重性的定量評(píng)估。這些評(píng)分系統(tǒng)包括METAVIR、Knodell、Ludwig和Ishak評(píng)分系統(tǒng)。
肝纖維化的血清標(biāo)記物也可以作為治療方法有效性的指標(biāo)。肝纖維化的血清標(biāo)記物包括但不限于透明質(zhì)酸鹽，N-末端前膠原蛋白III肽，IV型膠原蛋白7S domain，C-末端前膠原蛋白I肽和層粘連蛋白。肝纖維化的其余生化標(biāo)記物包括α-2-巨球蛋白，觸珠蛋白，γ球蛋白，阿樸脂蛋白，和γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶。
反映治療方案有效性的另一個(gè)次要指標(biāo)是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。血清ALT水平用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法檢測(cè)。一般來(lái)說(shuō)，每升血清低于約80，低于約60，低于約50，或低于約40國(guó)際單位的血清ALT水平被認(rèn)為是正常的。在某些實(shí)施例中，有效劑量的IFN-α能把ALT水平有效降至低于約200IU、低于約150IU、低于約125IU、低于約100IU、低于約90IU、低于約80IU、低于約60IU、或低于約40IU。適于治療的對(duì)象已被臨床診斷為HCV感染的個(gè)體是適于本發(fā)明的方法治療的。受HCV感染的個(gè)體被檢出血液中有HCVRNA和/或血清中有抗HCV抗體。這些個(gè)體包括抗HCVELISA-陽(yáng)性個(gè)體和重組免疫印跡檢測(cè)(RIBA)陽(yáng)性的個(gè)體。這些個(gè)體也有血清ALT水平升高，但也可以沒有。
對(duì)本發(fā)明的治療特別受益的病人包括治療失敗病人，其包括對(duì)先前的HCV治療沒有反應(yīng)的(稱為“無(wú)反應(yīng)者”)或?qū)ο惹暗闹委熞婚_始有反應(yīng)，但治療反應(yīng)沒有維持的(稱為“復(fù)發(fā)者”)。先前的治療通常包括IFN-α單一治療或IFN-α聯(lián)合治療，其聯(lián)合治療可能包括施用IFN-α和抗病毒藥劑如病毒唑。作為非限制性的舉例，個(gè)體的血清滴度可能在每毫升血清有至少約105、至少約5×105、至少約106的HCV基因組拷貝。
在本發(fā)明及其特定的實(shí)施例被表述時(shí)，本流域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在不脫離本發(fā)明的原則和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改變，可以用等同物進(jìn)行替代。而且，可以對(duì)特定的情況，材料，物質(zhì)組成，過(guò)程，過(guò)程的步驟進(jìn)行改變以適應(yīng)本發(fā)明的目的，原則和范圍。所有的這些改變都應(yīng)當(dāng)在附上的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療丙型肝炎病毒感染的個(gè)體的方法，其特征在于，所述方法包括施用共有序列干擾素-α(CIFN)和病毒唑，其中在治療方案中施用CIFN，所述治療方案包括CIFN的首次用藥方案，然后是CIFN的第二次用藥方案，其中通過(guò)首次用藥方案獲得的CIFN最低平均日血清濃度高于第二次用藥方案獲得的CIFN的最高平均日血清濃度，且其中的個(gè)體對(duì)于先前除CIFN治療以外的基于IFN-α的治療無(wú)效。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，至少在第二次用藥方案的最后一次用藥時(shí)施用病毒唑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在施用病毒唑的最后一次用藥后繼續(xù)施用病毒唑。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述個(gè)體對(duì)于先前除CIFN治療以外的基于IFN-α的治療沒有反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述個(gè)體在除CIFN治療以外的IFN-α的治療停止后復(fù)發(fā)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日15μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用16至40周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日15μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每周3次施用9μg CIFN施用16至40周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日15μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每周3次施用15μg CIFN施用16至40周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日15μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每周3次施用15μg CIFN施用16至40周，以及在第二次用藥方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日27μg CIFN施用4周，隨后每日18μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次施用9μg CIFN施用24周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日27μg CIFN施用4周，隨后每日18μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次施用9μg CIFN施用24周，以及在每日18μg CIFN施用8周的過(guò)程開始時(shí)每日施用1000到1200mg病毒唑和在剩余的治療方案中繼續(xù)施用病毒唑。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日27μg CIFN施用4周，隨后每日18μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次施用9μg CIFN施用24周，以及在每日9μg CIFN施用12周的過(guò)程開始時(shí)每日施用1000到1200mg病毒唑和在剩余的治療方案中繼續(xù)施用病毒唑。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日27μg CIFN施用4周，隨后每日18μg CIFN施用8周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用12周，隨后每周3次施用9μg CIFN施用24周，以及在每周3次施用9μg CIFN施用24周的過(guò)程開始時(shí)每日施用1000到1200mg病毒唑和在剩余的治療方案中繼續(xù)施用病毒唑。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日18μgCIFN施用4周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用20周，隨后每周3次施用9μgCIFN施用24周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日18μg CIFN施用4周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用20周，隨后每周3次施用9μgCIFN施用24周，以及在每日9μg CIFN施用20周的過(guò)程開始時(shí)每日施用1000到1200mg病毒唑和在剩余的治療方案中繼續(xù)施用病毒唑。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日18μg CIFN施用4周，第二次用藥方案包括每日9μg CIFN施用20周，隨后每周3次施用9μgCIFN施用24周，以及在每周3次施用9μg CIFN施用24周的過(guò)程開始時(shí)每日施用1000到1200mg病毒唑和在剩余的治療方案中繼續(xù)施用病毒唑。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日9μg CIFN施用8至12周，第二次用藥方案包括每周3次施用9μg CIFN施用36到40周，以及在整個(gè)治療方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，首次用藥方案包括每日9μg CIFN施用8至12周，第二次用藥方案包括每周3次施用9μg CIFN施用36到40周，以及在第二次用藥方案中每日施用1000到1200mg病毒唑。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述治療方案獲得持久的病毒反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療丙型肝炎病毒(HCV)感染個(gè)體的方法，這些個(gè)體是對(duì)除共有序列干擾素(CIFN)以外的干擾素－α(IFN－α)的治療無(wú)效或在除CIFN以外的IFN－α的治療停止后復(fù)發(fā)。這些方法通常包含一種治療方案，該治療方案包括施用CIFN的首次用藥方案，隨后施用CIFN的第二次用藥方案。病毒唑至少在第二次用藥方案中施用。
文檔編號(hào)A61P31/14GK1561227SQ02819107
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
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