專利名稱：包封活性物質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將活性物質(zhì)包封在共聚體復合物中，以制造顆粒狀的包封產(chǎn)品的方法。本發(fā)明還涉及用這一方法制造的產(chǎn)品。
按照本發(fā)明，提供了將活性物質(zhì)包封在共聚體復合物中，以制造顆粒狀的包封產(chǎn)品的方法，該辦法包括下列步驟形成超臨界流體、共聚體復合物和活性物質(zhì)的混合物；使該共聚體復合物包封材料包封活性物質(zhì)；使包封產(chǎn)品與超臨界流體分離；如果需要，包封的產(chǎn)品減小粒度，以得到活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒。
混合物的形成包括以下步驟將預制的聚合體復合物溶解在超臨界流體中，使得混合物包含以共聚體物復合物為溶質(zhì)、以超臨界流體為溶劑的溶液。
或者，混合物的形成可包括以下步驟將在溶液中能相互作用的至少二種互補聚合物各自溶解在超臨界流體中，形成共聚體復合物；形成共聚體復合物是溶質(zhì)而超臨界流體是溶劑的溶液，使這些互補聚合物相互作用，形成在超臨界流體中的共聚體復合物。在此情況下，如果互補聚合物相互作用形成可溶于超臨界流體的共聚體復合物，則混合物的形成包括以下步驟將互補聚合物各自溶解在超臨界流體中，形成一種互補聚合物各為在超臨界流體溶劑中的溶質(zhì)的溶液，使互補聚合物相互作用形成可溶解于為溶劑的超臨界流體的共聚體復合物溶質(zhì)。或者，如果互補聚合物相互作用形成不溶解于超臨界流體的共聚體復合物，則混合物的形成包括以下步驟分別將每一種互補聚合物溶解在超臨界流體中，分別形成互補聚合物各自為溶質(zhì)、超臨界流體為溶劑的各溶液，并將各個溶液混合在一起，使互補聚合物相互作用形成共聚體復合物，共聚體復合物的形成導致其在超臨界流體中沉淀。在各種情況中，混合物的形成可包括以下步驟將增溶劑混入混合物中，增溶劑的作用是促進互補聚合物和共聚體復合物中的至少一種溶解在超臨界流體中。這種增溶劑的例子是共沸劑，例如低分子量溶劑(如分子量在100克/摩爾以下的低分子量醇類)，它們?nèi)菀兹芙庠诔R界流體中，并有助于互補聚合物和/或共聚體復合物溶解于其中。而且，混合物的形成還包含將活性物質(zhì)作為懸浮顆粒分散在超臨界流體中，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)的顆粒，使共聚體復合物從超臨界流體中沉淀到顆粒表面。
當共聚體復合物溶解于超臨界流體中并且在它們形成之后仍舊是溶解的，則共聚體復合物、超臨界流體和活性物質(zhì)的混合物的形成可包含以下步驟將至少兩種在溶液中能相互作用形成共聚體復合物的互補聚合物的各自同時溶解在相同的超臨界流體中，或者分別形成各自的互補聚合物溶液，再將各溶液混合在一起使互補聚合物在其溶液中相互作用形成聚合物復合物在超臨界流體溶液中的溶液?；钚晕镔|(zhì)可分散在至少一種互補聚合物溶液中，然后將相關(guān)的聚合物溶解在其中?；蛘?，或此外，在將聚合物溶解在超臨界流體形成溶液之后，可將活性物質(zhì)分散在一種互補聚合物溶液中。還有一個可能性是，或者或此外，已經(jīng)將互補聚合物溶液混合之后，并在互補聚合物已經(jīng)相互作用形成共聚體復合物之后，但在沉淀共聚體復合物之前。將活性物質(zhì)分散在共聚體復合物溶液中，在共聚體復合物的溶解度低并且共聚體復合物以高于其飽和濃度的高濃度在超臨界流體中形成的情況下，可以在共聚體復合物剛一形成就使立即沉淀在活性物質(zhì)的顆粒上。
當預形成共聚體復合物時，它例如可按照美國專利6221399中所述制備，然后將共聚體復合物作為溶質(zhì)溶解在超臨界流體中。在這種情況下，活性物質(zhì)可分散在超臨界流體中，然后將共聚體復合物溶解在其中，和/或在共聚體復合物已經(jīng)溶解在超臨界流體中之后將活性物質(zhì)分散在溶液中。
可通過任何合適的方法使共聚體復合物從溶液中沉淀到活性物質(zhì)上。因此，可改變超臨界流體溶劑的壓力來引起沉淀。類似地，也可改變?nèi)軇┑臏囟仁拱l(fā)生沉淀，如果需要，壓力和溫度都可改變使發(fā)生沉淀。或者，或此外，將可引起沉淀的非溶劑成分加入到溶液。還有一個可能性是，其中分散有活性物質(zhì)的共聚體復合物溶液通過使溶劑蒸發(fā)如使溶液霧化，例如噴霧干燥方式來濃縮，產(chǎn)生包封的產(chǎn)品。當活性物質(zhì)是多孔固體顆粒時，該方法包括將共聚體復合物沉淀在活性物質(zhì)顆粒的外表面和其多孔內(nèi)部的內(nèi)表面上。
如上所述，溶液的形成包括用合適的增溶劑來促進一種或多種互補聚合物和/或共聚體復合物在超臨界流體中的溶解。在這一方面，超臨界流體溶劑可以是單一物質(zhì)的或可以是多種物質(zhì)的混合物，即，兩種或多種不同分子種類的混合物，并且該方法可包含使用一種以上的這種增溶劑。
本發(fā)明的共聚體復合物可通過兩種或多種聚合物之間通過氫鍵、離子力、范德華力、疏水相互作用和/或靜電力的相互作用，通過共聚體復合作用而形成。如在本申請人的上述美國專利6221399中更詳細敘述的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，混合物的形成可包括以下步驟將活性物質(zhì)作為溶質(zhì)溶解在作為溶劑的超臨界流體中，形成活性物質(zhì)在超臨界流體中的溶液，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)包含使混合物在一種氣氛中霧化，該氣氛的溫度和壓力使得超臨界流體溶劑蒸發(fā)，留下包含顆粒的殘留物，其中活性物質(zhì)被共聚體復合物包封。
在此，術(shù)語“蒸發(fā)”自然不是通常的含義即離開液體狀態(tài)進入氣體狀態(tài)的意義，而是意味著離開超臨界狀態(tài)進入亞臨界狀態(tài)，該狀態(tài)下或者溫度低于臨界溫度，或者壓力低于臨界壓力，或二者。
另一個可能性是，混合物的形成包括以下步驟將超臨界流體溶解于共聚體復合物，使共聚體復合物液化或塑化。在該情況下，混合物的形成包括以下步驟將至少兩種以液化的或塑化的形式摻混時能相互作用的互補聚合物摻混，得到包含聚合物的混料，將超臨界流體溶解于聚合物中，使聚合物在摻混的液化的或塑化的形式中一起相互作用，形成共聚體復合物。聚合物的摻混可形成顆粒混料，包含具有粒度最高為1000微米(較好為最高500微米，更好為最高300微米)的聚合物顆粒，此后，超臨界流體溶解在聚合物顆粒中。或者，超臨界流體可分別溶解在顆粒狀的互補聚合物中，顆粒的粒徑最高為1000微米，較好為最高500微米，更好為最高300微米，此后，液化或塑化形態(tài)的聚合物被摻混成摻混料。使共聚體復合物包封活性物質(zhì)過程包含以下步驟在一種氣氛中將混合物霧化，該氣氛具有的溫度和壓力使得超臨界流體蒸發(fā)，留下包含顆粒的殘留物，顆粒中活性物質(zhì)被共聚體復合物包封。在該情況下，將超臨界流體溶解于共聚體復合物來液化或塑化共聚體復合物過程包括以下的步驟將降粘劑分散在共聚體復合物中以降低共聚體復合物的粘度，以促進霧化。因此，例如，溶解作為降粘劑的聚乙二醇以降低液化或塑化的共聚體復合物的粘度?；蛘?，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)，包含使超臨界流體蒸發(fā)以留下包含分散于共聚體復合物中的活性物質(zhì)的固體殘留物，并將該殘留物的粒度降低，得到活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒。
總之，混合物的形成可包括以下步驟在混合物混入聚合物表面活性劑，例如，一種稱為poloxamer或聚環(huán)乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物，來增強互補聚合物之間的相互作用和/或提高超臨界流體在互補聚合物和在共聚體復合物中的溶解性。這種聚合物表面活性劑通常容易被超臨界流體液化，有助于在超臨界流體中液化互補聚合物和共聚體復合物。然而，表面活性劑可溶于超臨界流體中時，它提高互補聚合物和共聚體復合物在超臨界流體中的溶解而不是被超臨界流體的液化。
應該注意的是，特別是將活性物質(zhì)包封在包封產(chǎn)品中的共聚體復合物在超臨界流體中是不可溶的，且不可液化或不能塑化，互補聚合物在其中相互作用以形成共聚體復合物時，本發(fā)明的包封方法可進行多次，第二次以及此后的每次包封可以在前面已包封的包封產(chǎn)品含有的活性物上進行。
換句話說，如果需要，本發(fā)明的包封方法可被重復多次，第二次以及此后的每次包封可在由先前包封的包封產(chǎn)品提供的活性物質(zhì)上進行。
通過共聚體復合作用形成共聚體復合物的聚合物可選自以下互補聚合物親水性聚合物、疏水性聚合物、疏水性改性的親水性聚合物和親水性改性的疏水性聚合物，諸如，藻酸鹽、烷基-和羥烷基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、角叉菜膠、纖維素及其衍生物、明膠、gellan、瓜爾膠、阿拉伯膠、馬來酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、果膠、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸及其鹽、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯及磺化聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基磺酸、淀粉及其衍生物、苯乙烯馬來酸酐共聚物、巴豆酸共聚物、黃原膠等，以及它們的衍生物和它們的共聚物。
所用的聚合物可以例如通過去質(zhì)子化或預質(zhì)子化進行預處理，或通過化學改性進行預處理，來特制引起共聚體復合物形成的共聚體相互作用的類型和程度。
所用的聚合物可以是直鏈、支鏈、星形的、梳形的、交聯(lián)的、接枝的，等等。
包封在共聚體復合物中形成本發(fā)明的包封產(chǎn)品的活性物質(zhì)包括活的生物機體，例如細菌、前生物體、原生物體、精子、卵子、胚胎、細胞、胚泡等；疫苗、蛋白質(zhì)、激素、酶、藥物組合物、藥物、維生素、礦物質(zhì)、微量元素、營養(yǎng)素、微營養(yǎng)素、抗氧化劑、自由基清除劑、紫外線(UV)穩(wěn)定劑、顏料、有機或無機物質(zhì)等。如果需要，活性物質(zhì)可吸收或吸附在多孔惰性固體如膠體二氧化硅、碳等中，然后包封在共聚體復合物中。
如本說明書所采用的，超臨界流體是一種保持在高于其臨界溫度的溫度的致密性氣體(臨界溫度是在高于該溫度時氣體不能單靠施加壓力就使其液化的溫度)以及在高于其臨界壓力的壓力下(臨界壓力是在其臨界溫度液化氣體所需的壓力)。臨界液體溶劑可包括一種多種選自以下的溶劑烴類(諸如乙烷、乙烯、丙烷、戊烷、環(huán)己烷、或甲苯)、二甲醚、甲醇、乙醇、氟代烴、二氧化碳、氧化氮、氨等，及其混合物，任選地含有一種或多種穩(wěn)定劑，但通常是二氧化碳。
從上述可理解，本發(fā)明方法的許多具體方式都是可行的。因此，如前面所述的，當任選地使用二氧化碳(它是優(yōu)選的超臨界流體)作為超臨界流體時，可能發(fā)生這樣的情況活性物質(zhì)不溶于超臨界流體中，互補聚合物溶于超臨界流體，共聚體復合物不溶于超臨界流體中。在這種情況下，可將聚合物分別溶解在超臨界二氧化碳中，形成互補溶液，然后將各互補溶液混合在一起，形成混合物，并使聚合物相互作用形成共聚體復合物。該共聚體復合物會自動地從超臨界流體中沉淀出來。假如活性物質(zhì)以固體顆粒的形式分散在共聚體復合物從中沉淀的混合物中，則共聚體復合物將沉淀在顆粒上，將它們包封?；钚晕镔|(zhì)的分散可在一種或多種互補溶液中進行，然后將它們混合，或者可在將互補溶液混合，但在共聚體復合物沉淀之前分散在混合物中。
或者，互補聚合物和共聚體復合物都可溶于再次任選的二氧化碳的超臨界流體中。在這種情況下，在分別將聚合物溶解在超臨界二氧化碳中形成互補溶液之后，可將互補溶液完全混合，然后立即霧化，霧化是在二氧化碳不再是超臨界的溫度和壓力的條件下進行的，使二氧化碳蒸發(fā)，共聚體復合物和殘留量互補聚合物沉淀。在此情況下，活性物質(zhì)可以是溶于也可以是不溶于超臨界流體的。并可混合到一種或多種互補溶液中，或者混合到互補溶液的混合物中，然后霧化。如果它在超臨界流體中是可溶的，其顆粒將會在霧化時沉淀并被沉淀的共聚體復合物包封。自然，如果活性物質(zhì)是不可溶的，共聚體復合物由于霧化就能簡單地直接沉淀在顆粒上。即使共聚體復合物是微溶于或可能不溶于超臨界流體的，在混合室中快速混合互補溶液之后，霧化可通過噴嘴噴入顆粒收集室。在互補溶液混合之后立即霧化是指必須在互補聚合物之間的相互作用進行到被霧化的混合物不能有效包封活性物質(zhì)之前進行霧化。二氧化碳要保持在超臨界狀態(tài)直到霧化作用發(fā)生，如通過在壓力下加熱，并如上所述，在互補聚合物相互作用形成共聚體復合物的過程尚未充分完全使得共聚體復合物從霧化混合物中沉淀，將活性物質(zhì)顆粒包封的同時，應該進行霧化。
當還是用二氧化碳作為超臨界流體時，還有一個可能性是，活性物質(zhì)不溶于超臨界二氧化碳，而互補聚合物也不溶于其中，但可以通過溶解超臨界二氧化碳溶，它們是可液化或可塑化的，類似地，共聚體復合物是不溶于超臨界二氧化碳中但通過將超臨界二氧化碳溶解于其中則是可液化或可塑化的。在這種情況下，可制備活性物質(zhì)和互補聚合物的干的摻混物，它們都是充分細分的顆粒形式，如小于1000微米，較好小于500微米，更好小于300微米，將摻混物與超臨界二氧化碳接觸，通過溶于超臨界二氧化碳使聚合物液化或塑化，使它們相互作用形成共聚體復合物，通過溶解的二氧化碳，該復合物變成和/或保持液化或塑化的狀態(tài)，液化的聚合物和共聚體復合物通常具有的粘度使得活性物質(zhì)保留在懸浮液中。將活性物質(zhì)在液化或塑化的共聚體復合物中的懸浮體霧化，如用噴嘴噴入顆粒收集室，噴入在選擇的溫度和壓力下的氣氛，使溶于霧化的共聚體復合物中的超臨界二氧化碳蒸發(fā)，留下被共聚體復合物包封的活性物質(zhì)的顆粒?；蛘?，如果一種或多種互補聚合物不可液化或塑化，但共聚體復合物卻是可液化或可塑化的，可使用這種方法的變型，條件是互補聚合物以充分細分的形式充分摻和，相互作用形成共聚體復合物。確實，即使活性物質(zhì)可溶在超臨界二氧化碳和/或在互補聚合物或共聚體復合物中，該方法也原則上可以使用，因為在霧化過程中活性物質(zhì)將沉淀并被包封在共聚體復合物中。當與活性物質(zhì)，與互補聚合物和/或與共聚體復合物混合時，涉及液化或塑化的共聚體復合物霧化的方法可望具有有效使用容納超臨界二氧化碳的壓力容器容積的優(yōu)點。因為與互補聚合物或共聚體復合物必須溶解在超臨界流體中的情況比較，該方法可產(chǎn)生共聚體復合物和互補聚合物的高得多的濃度的可霧化的混合物。而超臨界二氧化碳溶解在其中的一種或多種共聚體復合物和互補聚合物中。自然，對于該具體的方法而言，可使用一種適當?shù)念w粒狀的預制共聚體復合物，而不是從互補聚合物開始，將預制的共聚體復合物與通常是顆粒的活性物質(zhì)摻混，在共聚體復合物液化或塑化之前、期間或之后，并且無論活性物質(zhì)是否可溶于超臨界二氧化碳中。
還有一個可能性是，當上述的摻混物太粘，不能霧化時，如，因為形成的共聚體復合物不溶于超臨界二氧化碳并且不能被超臨界二氧化碳液化或塑化，然而互補聚合物雖不溶于但可被超臨界二氧化碳液化或塑化，活性物質(zhì)可溶于或不溶于在聚合物和/或復合物中的超臨界二氧化碳中。在這種情況下，如果不使用預制的共聚體復合物，則在互補聚合物已經(jīng)相互作用形成共聚體復合物之后，與活性物質(zhì)摻混的液化的或塑化的共聚體復合物的環(huán)境的壓力和溫度可充分降低，使超臨界二氧化碳蒸發(fā)，留下有分散在其中的活性物質(zhì)的共聚體復合物的固體殘留物，然后通過例如研磨降低粒度，產(chǎn)生包封在共聚體復合物中的活性物質(zhì)的產(chǎn)品。
本方法還有一個可能性是，當共聚體復合物在如二氧化碳的超臨界流體中不可溶時，如果顆粒狀的互補聚合物要分別用超臨界二氧化碳液化或塑化，互補聚合物然后被混合并霧化，如通過將他們注入混合室，經(jīng)過噴嘴導入收集室，則聚合物在二氧化碳蒸發(fā)之前相互作用形成共聚體復合物。自然，霧化要在二氧化碳不是超臨界的溫度和壓力下發(fā)生。雖然本方法的這種變通原則上可以使用，而不論活性物質(zhì)是溶于或不溶于超臨界二氧化碳，液化或塑化之前或之后溶解于一種或多種互補聚合物中，或者在混合過程中活性物質(zhì)確實以所述的顆粒形狀與互補聚合物混合，可以使用本方法的這種變型，而不論共聚體復合物是否可被溶解在其中的超臨界二氧化碳液化或塑化，如果活性物質(zhì)是不溶于超臨界二氧化碳中的，并且共聚體復合物是不可溶在其中并不能被其液化的，則本方法可望是特別有用的。
在本方法的各種變型中，當研磨包含分散在共聚體復合物中的活性物質(zhì)的固體殘留物，得到顆粒狀產(chǎn)品時，一些活性物質(zhì)可能通過研磨而暴露在顆粒表面上，使得活性物質(zhì)沒有被完全包封。然而，與產(chǎn)品中活性物質(zhì)確實完全被共聚體復合物包封的比例相比較，希望這樣暴露的活性物質(zhì)的比例是可以忽略的。
就工藝參數(shù)而言，它們將取決于所用的上述方法的變型，并取決于所用的超臨界流體和它的臨界溫度和臨界壓力，合適的/可接受的或最佳的參數(shù)可通過常規(guī)實驗來測定，同時考慮實踐性和經(jīng)濟性。
如上所述，由于其低成本，環(huán)境可接受性和容易獲得，還由于其可接受的臨界溫度和臨界壓力，二氧化碳可望是通常選用的超臨界流體。使用二氧化碳，本方法通常可望在75巴(1巴是100千帕或100,000牛/米2，等于1.01324大氣壓)以上的壓力，較好150-500巴，更好250-400巴進行。至于溫度，二氧化碳可在32℃臨界溫度以上的溫度，例如32-150℃，較好32-100℃，更好32-50℃。
具體對于二氧化碳，但也對于其它超臨界流體，除去超臨界流體的起始混合物的固體含量可為0.1-80體積％，較好10-70體積％，更好20-60體積％，以反應器體積為基準。以加入反應器的起始混合物中的共沸劑和二氧化碳超臨界流體的總質(zhì)量為基準，使用的共沸劑總量可為0.01-10質(zhì)量％，較好0.1-5％，更好0.5-2％，對于其它超臨界流體或混合物，可用類似的比例，以裝入反應器中的起始混合物中的活性物質(zhì)、互補聚合物或預制共聚體復合物以及降粘劑的總質(zhì)量為基準，降粘劑的用量可以是1-90質(zhì)量％，較好5-70％，更好10-60％。類似地，以加入反應器的起始混合物中的活性物質(zhì)、互補聚合物或預制共聚體復合物以及聚合物表面活性劑的總質(zhì)量為基準，聚合物表面活性劑的用量可以是1-90質(zhì)量％，較好5-70％，更好10-60％。同樣的，以加入反應器中的起始混合物中的活性物質(zhì)、互補聚合物或預制共聚體復合物以及增溶劑的總質(zhì)量為基準，所用的增溶劑的用量可以是1-90質(zhì)量％，較好5-70％，更好10-60％。而活性物質(zhì)的含量可以是0.01-60質(zhì)量％，較好0.1-50％，更好1-40％，以加入反應器中的起始混合物中的活性物質(zhì)、互補聚合物或預制的共聚體復合物的總質(zhì)量為基準。
當使用兩種互補聚合物時，它們之間的質(zhì)量比取決于所用互補聚合物的性質(zhì)或種類，還取決于它們之間形成共聚體復合物的相互作用，該質(zhì)量比可以是0.5∶99.5至99.5∶0.5，通常是1∶99至99∶1，典型地是10∶99至90∶10。換句話說(當使用三種或更多種互補聚合物時也是如此)，每種互補聚合物可以占所用的互補聚合物的總質(zhì)量的至少0.5質(zhì)量％，較好至少1％，更好至少10％；類似地，每種所述的互補聚合物將占所用的互補聚合物總質(zhì)量的至多99.5％，較好至多99％，通常至多90％。
附圖簡述參見下面的實施例和附圖，以非限制性說明方式描述本發(fā)明。其中，


圖1-3所示為按照本發(fā)明方法，使用中的高壓反應器側(cè)視圖；圖4-6所示為按照本發(fā)明方法，使用中的圖1-3反應器的改進型的側(cè)視圖；圖7-9所示為在按照本發(fā)明方法，使用中的另一種高壓反應器的側(cè)視圖；圖10所示分別為兩個互補聚合物的以及由它們相互作用形成的共聚體復合物的傅立葉變換紅外光譜圖，其中透光率以相對于背景的百分率對波數(shù)(cm-1)作圖；圖11所示為按照本發(fā)明方法包封的活性物質(zhì)在不同pH的水性液體中的釋放率對時間的圖。
在附圖1-3中，標號10通指用來進行本發(fā)明方法的高壓反應器。反應器10包括一個帶有密封14的外罩12。外罩有中空內(nèi)膽16，被可移動的隔板18分割成一對壓力室20，22，各裝有推進器型攪拌器24。室20，22和外罩12的截面為圓形，外罩12與室20，22同軸軸向延伸的，并彼此水平排列。室22直徑稍大于室20，密封14是在室22一端的蓋子，遠離室20。隔板18是一圓形碟，具有倒角的邊緣，它對著外罩12壁的內(nèi)錐部分密封地安裝，所述的錐形部分與室20，22互連。隔板18在閉合位置和開啟位置之間軸向移動在閉合位置(圖1和2)隔板將壓力室20，22隔開彼此封閉，而在開放位置(圖3)允許彼此互通，液體流動。室20，22里含有超臨界二氧化碳液體。在圖1中，一層顆粒26在室20，22的內(nèi)膽的下表面，在上面的超臨界二氧化碳28的下面。在圖2和3中，顯示層26的顆粒分散并懸浮在二氧化碳28中。
參見圖4-6，除非另外說明，用相同的標號標明與圖1-3相同的部分。圖4-6與圖1-3的主要不同是，圖4-6中室20，22的內(nèi)膽的下表面裝有液體出口30，它又各自裝有關(guān)閉閥32。出口28通至導管34，34又通至由外罩36中空內(nèi)膽限定的顆粒收集室，導管34通過噴嘴38將顆粒噴入。在圖3和4所示的室20，22中沒有懸浮的顆粒，在圖4所示的干燥后和正在干燥的顆粒在室36中以噴霧的形式在霧化的超臨界二氧化碳中產(chǎn)生，是經(jīng)導管34導入經(jīng)過噴嘴38進入室36。
在圖7-9中，標為40的反應器包括一拉伸的長方形中空外罩，限定出單個的壓力室44。所示室44包括推進器型攪拌器46。在圖7中所示，一層顆粒48在室44的底板50上。在圖8和9中，所示一層液化的或塑化的顆粒52在所述的底板50上。室44具有底板水平出口54，通過外罩42的端壁56。出口54通過關(guān)閉閥58通向噴嘴60，排入具有限定顆粒收集室的內(nèi)膽的中空外罩62。在圖9中，所示于室62中的干燥的和干的顆粒從霧化的液化或塑化的顆粒產(chǎn)生，是從層52經(jīng)過噴嘴60噴入室62的。
在圖10所示為三個傅立葉變換光譜，各自標為A，B，C。光譜A是互補聚合物聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，光譜C是互補聚合物聚乙烯基吡咯烷酮，光譜B是所述的互補聚合物之間相互作用的共聚體復合物產(chǎn)物。
在圖11中，給出有關(guān)的活性物質(zhì)在pH6.8釋放的圖，標為D；該活性物質(zhì)在pH1.2的釋放的曲線圖，標為E。
實施例1共聚體復合物的形成---聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮在此實施例中，稱出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物形式的互補聚合物(PVAc-CA，Aldrich)并與3.6克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-Kollidon 12PF，BASF)物理摻混。得到的粉末摻混物放在反應器中(例如圖7-9的反應器40)，密封反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到400巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。然后以2000rpm攪拌摻混物2小時，使互補聚合物液化或塑化，在其中溶解二氧化碳。然后將壓力降低到大氣壓，從反應器中取出產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物是一整塊發(fā)泡的彈性共聚體復合物。產(chǎn)物的掃描電子顯微鏡光學顯微相片表明它包含單一的連續(xù)相。
對產(chǎn)物的共聚體復合物和兩種初始互補聚合物(PVP和PVAc-CA)進行傅立葉變換紅外光譜(FTIR)測量。圖10所示為互補聚合物(光譜A和C)和產(chǎn)物共聚體復合物(光譜B)的各自光譜。
PVP在1654cm-1有羰基吸收帶(光譜C)。PVAc-CA有乙酸酯吸收帶，與游離的和自締合的羧酸基團的兩個羰基拉伸模式重疊(Zhou等，1998 XPS和FTir.Stud的of interactions in poly(carboxylic acid)/poly(vinyl-pyridine)Complexes-Polymer 39(16)3631-3640)。這導致從1700cm-1到1800cm-1的寬吸收帶的出現(xiàn)(光譜A)。對于產(chǎn)物共聚體復合物該寬吸收帶急劇變窄(光譜B)。PVP在1654cm-1的羰基吸收帶(光譜C)在產(chǎn)物共聚體復合物中遷移到1671cm-1(光譜B)。這些變化都標志PVAc-CA的羧酸基團和PVP的羰基基團之間的相互作用，也是產(chǎn)生氫鍵的共聚體復合物的特征(Zhou等，1998，見上)。
產(chǎn)品聚合物的物理特征也表明已經(jīng)形成了共聚體復合物。首先，產(chǎn)品聚合物是彈性且韌性的，而兩個互補聚合物都是脆性的。其次，雖然PVP是高吸濕性的，產(chǎn)品聚合物卻沒有表現(xiàn)出明顯的吸濕性。PVP和PVAc-CA的物理摻混物以及產(chǎn)品共聚體復合物暴露在大氣中24小時后的目測表明，物理摻混物明顯地吸收了水份，而產(chǎn)物聚合物則沒有。
實施例2共聚體復合物的形成---PVAc-Ca和PVP以聚乙二醇為粘度改性劑在此實施例中，重復實施例1，但不同之處在于，稱出1.8克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)與16.2克聚吡咯烷酮(PVP-Kollidon 12PF，BASF)物理摻混，并用2克聚乙二醇(PEG 1000，Merck)作為粘度改進劑。所得到的粉末摻混物放在反應器中(見圖7-9中的40)，密封該反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到400巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。然后以2000rpm攪拌摻混物2小時。然后將壓力降低到大氣壓，打開反應器。發(fā)現(xiàn)在反應器中形成了共聚體復合物。該復合物的粘度比沒有PEG形成的復合物(見實施例1)的粘度低，如由反應器的反應室44中的泡沫結(jié)構(gòu)和泡沫分布所表明的。泡沫體由單一的連續(xù)相構(gòu)成，PEG、PVP和PVAc-CA之間的良好混溶性。
當在275巴通過噴嘴噴射共聚體復合物時(見圖7-9)，形成了顆粒，從其中可以清楚看到復合物的成膜傾向，就如由二氧化碳的快速從復合物的溶液中逃逸所形成的結(jié)構(gòu)的那樣。
實施例3共聚體復合物的形成---PVP-PVAc和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物在此實施例中，重復實施例1和2的步驟，不同之處在于，稱出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)，與3.6克聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVAc-PVP-VA S630，ISP)物理摻混。所得到的摻混物放在反應器中，密封反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到400巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。以2000rpm攪拌摻混物2小時。然后將壓力降低到大氣壓，打開反應器。發(fā)現(xiàn)在反應器中形成了共聚體復合物。
實施例4共聚體復合物的形或---PVAc-CA和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三元共聚物在本實施例中，重復實施例1-3的程序，不同之處在于，稱出0.4克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)，與3.6克聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三元共聚物(PEO-PPO-PEO-Pluronic PE6800，BASF)物理摻混。所得到的粉狀摻混物放在反應器中，密封反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到400巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。以2000rpm攪拌摻混物2小時。然后將壓力降低到大氣壓，打開反應器。發(fā)現(xiàn)在反應器中形成了共聚體復合物。
實施例5不溶性藥物(吲哚美辛)的包封在此實施例中將下列粉狀組分物理摻混
得到最大粒度為500微米的粉狀摻混物，將該粉狀摻混物放入反應器中(參見圖7-9的40)，密封反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到400巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。以2000rpm攪拌摻混物2小時。然后將壓力降低到大氣壓，打開反應器。
發(fā)現(xiàn)在反應器中已形成了含有分散在其中的吲哚美辛顆粒的共聚體復合物。從反應器中將它取出。在咖啡磨中將復合物研磨5分鐘，將粒度降低為最多約50微米。將2質(zhì)量％的藥用級顆粒狀硬脂酸鎂(FACl，Petrow)作為粘合劑與研磨過的復合物混合。然后將該混合物同樣研磨2分鐘，達到同樣粒度的粘合劑在復合物中的均勻分散體。
用Manesty Type F3壓片機將復合物/粘合劑混合物壓成6毫米藥片。用該藥片在Hanson SR-8溶解試驗站進行溶解試驗。溶解試驗在37℃、75rpm的攪拌速度下進行。
用UV分光光度計測定吲哚美辛的釋放速率。圖11所示為分別在pH 6.8和pH 1.2進行的溶解試驗的結(jié)果。該結(jié)果為八次實驗的綜合(平均)結(jié)果。
圖11所示為包封的吲哚美辛藥物從制備的藥片受控釋放的情況。在pH 6.8達到藥物的受控釋放，但在pH 1.2幾乎沒有藥物釋放。
實施例6在液化作用之前形成共聚體復合物在此實施例中，稱出10克聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物(PVAc-CA，Aldrich)并溶解于90克加熱到50℃的乙醇中。然后將10克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-Kollin 12PF，BASF)溶解于90克乙醇中。然后將這兩個聚合物在乙醇中的溶液混合在一起。然后在真空爐中在約60℃的溫度和約10kPa減壓絕對壓力下，加熱混合物，從中蒸發(fā)除去乙醇，得到固體共聚體復合物殘留物。然后將殘留物在咖啡磨中研磨5分鐘，將粒度降低到最多50微米。
將8克這樣得到的研磨過的復合物與2克吲哚美辛物理摻混，并如實施例5所示進一步處理。得到類似于實施例5的產(chǎn)品。
實施例7加入聚合物表面活性劑以改善液化作用將以下的組分物理摻混
得到最大粒度為500微米的粉狀摻混物，將該粉狀摻混物放入反應器中(參見圖7-9中的40)，密封反應器。用二氧化碳吹掃反應器1分鐘。
反應器然后用二氧化碳從大氣壓加壓到275巴的壓力，溫度從室溫上升到35℃，在反應器中創(chuàng)造所需的超臨界條件。以2000rpm攪拌摻混物2小時達到摻混物的液化。
該液化的摻混物在275巴的壓力下通過0.13毫米孔的噴嘴噴入收集室。得到了由共聚體復合物和聚合物表面活性劑的均勻的摻混物構(gòu)成的干顆粒狀產(chǎn)品。
用于實施例中的原料的供應商的全名和地址如下Aldrich---Aldrich Chemical CompanyPost Office Box 355MilwaukeeWisconsin 53233USABASF---BASF South Africa(Proprietary)LimitedPost Office Box 2801Halfway House 1685South AfricaMerck---Merck(Proprietary)LimitedPost Office Box 2805Durban 4000South Africa
ISP---ISP Europe40 Alan Turing RoadSurrey Research ParkGuildfordSurrey GU2 5YFEnglandSigma---Sigma (Proprietary) LimitedPO Box 4853Atlasvi11e 1465South AfricaPetrow---CJ Petrow Chemicals (Proprietary) Limited (Agents)685th AvenueAlbertville 2193South Africa
權(quán)利要求
1.將活性物質(zhì)包封在共聚體復合物中制造顆粒形狀的包封產(chǎn)品的方法，該方法包含以下步驟形成超臨界流體、共聚體復合物和活性物質(zhì)的混合物；使所述的共聚體復合物包封所述的活性物質(zhì)；使包封產(chǎn)品與超臨界流體分離；如果需要，降低包封產(chǎn)品的粒度，得到活性物質(zhì)被包封于其中的包封產(chǎn)品顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步驟將預制的共聚體復合物溶解在超臨界流體中，使得所述的混合物包含共聚體復合物為溶質(zhì)在超臨界流體為溶劑的溶液。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步驟至少兩種互補聚合物各自溶解在超臨界流體中，所述的互補聚合物能夠在超臨界流體的溶液中相互作用形成共聚體復合物，形成共聚體復合物是溶質(zhì)超臨界流體是溶劑的溶液；使互補聚合物相互作用，在超臨界流體中形成共聚體復合物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，互補聚合物相互作用形成可溶于超臨界流體的共聚體復合物，混合物的形成包括以下步驟將每一種互補聚合物溶解在超臨界流體中，形成互補聚合物各自為溶質(zhì)在超臨界流體為溶劑的溶液；使互補聚合物相互作用形成共聚體復合物為溶質(zhì)、溶于超臨界流體為溶劑的溶液。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，互補聚合物相互作用形成不溶于超臨界流體的共聚體復合物，混合物的形成包括以下步驟分別將各互補聚合物溶于超臨界流體中，形成各互補聚合物分別為溶質(zhì)超臨界流體為溶劑的各溶液；將各溶液混合在一起使互補聚合物相互作用，形成共聚體復合物；共聚體復合物的形成導致它從超臨界流體中沉淀出來。
6.如權(quán)利要求2-5(包括權(quán)利要求2和5)的任一項所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步驟將增溶劑混合入混合物中，增溶劑的作用是促進互補聚合物和共聚體復合物的至少一種在超臨界流體中的溶解。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步驟將活性物質(zhì)以顆粒懸浮分散在超臨界流體中；通過使共聚體復合物從超臨界流體中沉淀在顆粒的表面，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)的顆粒。
8.如權(quán)利要求1-6(包括權(quán)利要求1和6)的任一項所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步驟將活性物質(zhì)作為溶質(zhì)溶解于作為溶劑的超臨界流體中，形成活性物質(zhì)在超臨界流體中的溶液；使共聚體復合物包封活性物質(zhì)過程包括以下步驟在具有一定的溫度和壓力的氣氛中霧化混合物，使得超臨界流體溶劑蒸發(fā)，留下包含顆粒的殘留物，顆粒中活性物質(zhì)被共聚體復合物包封。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步驟將超臨界流體溶于共聚體復合物中，使共聚體復合物液化或塑化。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，混合物的形成包括以下步驟摻混至少兩種互補聚合物，當被摻混并處在液化或塑化形態(tài)時，它們能相互作用，得到包含聚合物的摻混物；將超臨界流體溶于聚合物中；使聚合物以摻混的液化或塑化形態(tài)相互作用，形成共聚體復合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，聚合物的摻混是形成顆粒摻混物，它包含具有最大為1000微米粒度的聚合物顆粒，然后將超臨界流體溶于該聚合物顆粒中。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，將超臨界流體分別溶于顆粒形式的互補聚合物中，顆粒包含最大為1000微米粒度的顆粒，然后將液化或塑化形態(tài)的聚合物摻混，形成摻混物。
13.如權(quán)利要求9-12(包括權(quán)利要求9和12)的任一項所述的方法，其特征在于，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)包括以下步驟在具有一定的溫度和壓力的氣氛中霧化混合物，使得超臨界流體蒸發(fā)，留下包含活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒的殘留物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，將超臨界流體溶于共聚體復合物，使共聚體復合物液化或塑化過程包括以下步驟將降粘劑分散在共聚體復合物中以降低共聚體復合物的粘度，以促進霧化。
15.如權(quán)利要求8-12(包括權(quán)利要求8和12)的任一項所述的方法，其特征在于，使共聚體復合物包封活性物質(zhì)過程包含以下步驟使超臨界流體蒸發(fā)，留下包含活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒的固體殘留物；降低該殘留物的粒度，得到活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒。
16.如前述的權(quán)利要求的任一項所述的方法，其特征在于，混合物的形成包含以下步驟將聚合的表面活性劑混合入該混合物中。
全文摘要
本發(fā)明提供將活性物質(zhì)包封在共聚體復合物中，制造顆粒形狀的包封產(chǎn)品的方法。該方法包含以下步驟形成超臨界流體、共聚體復合物和活性物質(zhì)的混合物，然后使共聚體復合物包封該活性物質(zhì)。然后使包封的產(chǎn)品與超臨界流體分離，如果需要，降低產(chǎn)品的粒度，得到活性物質(zhì)被共聚體復合物包封的顆粒。
文檔編號A61K9/20GK1512877SQ02810809
公開日2004年7月14日 申請日期2002年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月30日
發(fā)明者F·S·菲爾曼, H·羅爾弗斯, T·L·范德莫維, F S 菲爾曼, に , 范德莫維 申請人:Csir