專利名稱：4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；其制備方法；其在治療人或動物的方法中的應(yīng)用；其單獨或與一種或多種其它藥物活性化合物的組合在用于治療疾病、特別是增殖性疾病如腫瘤中的用途；在哺乳動物特別是人類中治療這種疾病的方法；以及這種化合物單獨或與一種或多種其它藥物活性化合物的組合在制備特別用于治療增殖性疾病如腫瘤的藥物組合物(藥物)中的用途。
令人驚奇地是已發(fā)現(xiàn)如下描述的式I化合物是對胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效的抑制劑，并可抑制IGF-IR-依賴型細胞增殖。在4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的苯環(huán)3-位存在取代基(優(yōu)選芐氧基取代基)以及存在如下定義的取代基R2對于本發(fā)明化合物作為IGF-IR酪氨酸激酶抑制劑的功效和/或特異性以及它們抑制IGF-IR依賴型細胞增殖的潛力和/或選擇性是至關(guān)重要的。
例如，式I化合物可提供出人意料的尤其是疾病的新治療手段，在所述疾病的治療以及預(yù)防中，對IGF-IR酪氨酸激酶和/或IGF-IR-依賴型細胞增殖進行抑制可顯示出有益的效果。這種疾病包括增殖性疾病如腫瘤，例如乳房、腎、前列腺、結(jié)腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經(jīng)元、肺、子宮和胃腸道腫瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，
其中n為0至4，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被羥基、未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或優(yōu)選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，條件是如果n為0，R1為氫，R4為芐基和X為-O-，則R2不為羧基、低級烷氧基羰基或被羥基取代的低級烷基，R3為低級烷基、被羥基、氨基或鹵素取代的低級烷基、羥基、氰基、低級烷氧基、低級鏈烷?；?、低級鏈烷酰氧基、氨基、單或二-低級烷基氨基、低級鏈烷酰基氨基、羧基、低級烷氧基羰基或鹵素，其中如果n＞1，則可各自獨立地選擇R3取代基，R4為基團R7-CR8(R9)-，其中R7為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述的R7取代基任選被選自低級烷基和鹵素的一個或多個取代基取代；R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或鹵素，且X選自-O-、-NH-和-S-。
除非另外指明，上文和下文中所使用的通用術(shù)語在本發(fā)明的范圍內(nèi)優(yōu)選具有下述含義在提及式I化合物時，意味著也包括式I化合物的互變異構(gòu)體和N-氧化物。
復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等則意味著也包括單一的化合物、鹽等。
可能存在的式I化合物的不對稱碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)構(gòu)型、優(yōu)選以(R)或(S)構(gòu)型存在。在雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，化合物可以以異構(gòu)體的混合物或純異構(gòu)體、優(yōu)選以光學(xué)純的非對映異構(gòu)體存在。
前綴“低級”是指具有至多并包括最多7個碳原子的基團，特別是至多并包括最多4個碳原子的基團，所述基團可為直鏈基團或為具有一個或多個分支的支鏈基團。
低級烷基為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或正庚基。
低級亞烷基為例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)或四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
C1-C6烷基或C1-C5烷基為分別具有1至6或1至5個碳原子的直鏈或具有一個或多個分支的支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
當R2為被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基時，低級烷基優(yōu)選為甲基。
低級烷基R5優(yōu)選為甲基、異丙基或叔丁基。
氨基-低級烷基Z優(yōu)選為氨基甲基。
在R6-磺?；被?低級烷基中，低級烷基優(yōu)選為甲基。
低級烷基R6優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基。
取代的低級烷基為如上所定義的具有一個或多個、優(yōu)選一個取代基的低級烷基，所述取代基如氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷?；被?、N，N-二-低級鏈烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷氧基基-低級烷氧基、低級鏈烷?；⒌图夋溚轷Ｑ趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或雜環(huán)基。
取代的低級烷基R5優(yōu)選為被低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基或最優(yōu)選被雜環(huán)基取代的低級烷基。
鹵素主要是指氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。
單取代或二取代的氨基為被一個或兩個取代基取代的氨基，取代基各自獨立地選自例如未取代或取代的低級烷基；苯基或苯基-低級烷基，其中的苯基任選被例如下述基團取代未取代或取代的低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷?；被，N-二-低級鏈烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烷酰基、低級鏈烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基或鹵素；金剛烷基；和雜環(huán)基。
當R2為被單取代或二取代的氨基取代的低級烷基時，單取代或二取代的氨基分別優(yōu)選表示N-低級烷基氨基或N，N-二-低級烷基氨基。
單取代或二取代的氨基R5分別優(yōu)選為N-低級烷基氨基或N，N-二-低級烷基氨基，其中的低級烷基部分任選被下述基團取代苯基、低級烷基苯基、低級烷氧基-苯基、嗎啉基或N，N-二-低級烷基氨基。
單取代或二取代的氨基R6優(yōu)選為N，N-二-低級烷基氨基。
雜環(huán)基含有至多20個碳原子，并優(yōu)選為具有4至8個環(huán)原子和1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)基團，或者是雙環(huán)或三環(huán)基團，其中，例如一個或兩個苯環(huán)基團與上述單環(huán)基團稠合。在上述所有基團中，優(yōu)選的雜環(huán)基團含有至少一個氮環(huán)原子，從而使雜環(huán)基與式I分子基團的鍵合通過氮環(huán)原子進行。雜環(huán)基任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個基團取代，所述基團如，例如未取代或取代的低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷酰基氨基、N，N-二-低級鏈烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烷?；?、低級鏈烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素、苯基或吡啶基。
最優(yōu)選的雜環(huán)基為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述基團任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個各自獨立地選自下述基團的基團取代低級烷基、羥基-低級烷基、游離或醚化的羥基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；⒈交瓦拎せ?，并且雜環(huán)基通過氮環(huán)原子與式I分子的基團鍵合。
當R2為被雜環(huán)基取代的低級烷基時，雜環(huán)基優(yōu)選表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二-低級烷基-吡咯烷基、氨基羰基-吡咯烷基、哌啶基、羥基-哌啶基、氨基羰基-哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、低級烷基-哌嗪基、低級烷氧基羰基-哌嗪基、苯基-哌嗪基、吡啶基-哌嗪基、嗎啉基、二-低級烷基嗎啉基或硫代嗎啉基。
當R5為被雜環(huán)基取代的低級烷基時，雜環(huán)基優(yōu)選表示哌啶基、低級烷基-哌嗪基或嗎啉基。
雜環(huán)基R5優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、低級烷基-哌嗪基或嗎啉基。
醚化的羥基為例如烷氧基，特別是低級烷氧基。低級烷氧基的低級烷基部分任選被一個或多個、優(yōu)選一個基團取代；所述基團如例如氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷?；被?、N，N-二-低級鏈烷?；被⒘u基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烷?；?、低級鏈烷?；趸⑶杌?、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基、鹵素或雜環(huán)基。
醚化的羥基R5優(yōu)選為低級烷氧基，其中低級烷基部分任選被低級烷氧基、N，N-二-低級烷基氨基、低級烷基-哌嗪基或嗎啉基取代。
n優(yōu)選為0。
R1優(yōu)選表示氫、低級烷基或鹵素，最優(yōu)選表示氫或低級烷基。
R4優(yōu)選為芐基。
X優(yōu)選為-O-。
Y優(yōu)選為氧。
所述鹽特別地為式I化合物(或其N-氧化物)的可藥用鹽。
這種鹽是例如由具有堿性氮原子的式I化合物(或其N-氧化物)優(yōu)選與有機酸或無機酸形成的酸加成鹽，特別是可藥用鹽。
在帶負電的基團如羧基或磺基存在時，也可以使用堿來形成鹽，如金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，或者是與氨或適宜的有機胺如一元叔胺形成的銨鹽。
在同一分子中存在堿性基團和酸性基團時，式I化合物(或其N-氧化物)也可形成內(nèi)鹽。
為進行分離或純化，也可采用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有可藥用鹽或游離化合物(有時為藥物組合物形式)可達到治療效果，因而它們是優(yōu)選的。
鑒于例如在新化合物的純化或鑒定中新化合物的游離形式與其鹽形式(包括那些可用作中間體的鹽)的緊密關(guān)系，本文中在涉及游離化合物時均應(yīng)視情況理解為同時也涉及相應(yīng)的鹽。
式I化合物具有如本文所述的有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明化合物作為IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制劑的功效可采用細胞“截留ELISA”來證明。在該實驗中，測定了本發(fā)明化合物對抗由胰島素樣生長因子I(IGF-I)誘導(dǎo)的IGF-IR的自磷酸化的活性。該實驗按照下述方法進行本實驗采用了按Kato等人在J.Biol.Chem.268，2655-61，1993中所述方法制備的、用人IGF-IR cDNA(完全人IGF-IR cDNAGenBank Acc.No.NM_000875)轉(zhuǎn)染的NIH-3T3小鼠成纖維細胞。將過量表達人IGF-IR的細胞在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco必需培養(yǎng)基(DMEM)中進行培養(yǎng)。為進行該實驗，于第一天將細胞接種于含有常規(guī)生長培養(yǎng)基的96-孔板(Costar#3595)上，濃度為5,000細胞/孔，在標準CO2細胞培養(yǎng)器中于37℃下培養(yǎng)2天。在第3天，細胞的密度沒有超過70-80％。第3天時，棄去培養(yǎng)基，再將細胞在必需培養(yǎng)基(DMEM，含有0.56％FCS)中培養(yǎng)24小時。加入式I化合物[來自10mM二甲亞砜(DMSO)儲液]，使其最終濃度為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM以測定IC50值。將細胞在式I化合物存在下培養(yǎng)90分鐘。此后，用50μl IGF-I(孔中IGF-I最終濃度＝10ng/ml；IGF-I得自Sigma；產(chǎn)品代碼I3769)刺激細胞并在37℃下培養(yǎng)10分鐘。
棄去培養(yǎng)基，將細胞用PBS/O(＝不含CaCl2的磷酸鹽緩沖的鹽水)洗滌兩次并在冰上用50μl/孔的RIPA-緩沖液150mM Tris·HCl，pH＝7.2，120mM NaCl，1mM EDTA，6mM EGTA，1％NP-40，20mM NaF，1mM苯甲脒，15mM焦磷酸鈉，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]使細胞溶解15分鐘，并采用96-孔板振蕩器(＝細胞提取器)振蕩10分鐘。
在4℃下，在Packard HTRF-96黑色板上過夜涂敷50μl濃度為5μg/ml的IGF-IR單克隆抗體(mAB)(Santa Cruz；Cat.No.SC-462)。將板用0.05％(v/v)Tween-20的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液洗滌兩次，用超純水(nanapure)洗滌一次。在室溫(RT)下用3％牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T緩沖液(20mM Tris·HCl，pH＝7.6，137mM NaCl，0.05％Tween 20)溶液封閉2小時。封閉后，再用超純水將板洗滌一次。
將細胞提取物(40μl/孔)用吸管移至預(yù)涂敷的Packard板上，同時加以40μl與堿性磷酸酶(AP)結(jié)合的抗磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20(在RIPA緩沖液中稀釋至1∶1000；抗體得自Transduction Labs；Cat.No.P11120)。
在4℃下將提取物和第二抗體培養(yǎng)2小時后，棄去提取物，并將板用0.05％(v/v)Tween-20的PBS溶液洗滌兩次，再用超純水洗滌一次。
然后加入90μl/孔的AP底物(CDP-Star；得自Tropix；Cat.No.MS100RY)，再將板在暗處及RT下培養(yǎng)45分鐘，隨后于Packard頂部計數(shù)微板閃爍計數(shù)器(Top Count Microplate Scintillation Counter)中測量AP活性。采用GraphPad Instat程序(GraphPad軟件，美國)、通過線性回歸分析計算式I化合物的IC50值。得到的IC50值為5nM至1μM，特別是5nM至300nM。
在裸鼠異體移植模型中的體內(nèi)活性將雌性BALB/c裸鼠(8-12周齡，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)保持在任意飲水和進食的無菌條件下。通過皮下注射腫瘤細胞而使小鼠產(chǎn)生腫瘤(人上皮細胞系A(chǔ)-431；美國典型菌種收藏所(ATCC)，Rockville，MD，美國，目錄號ATCC CRL 1555；細胞系來自85歲的婦女；表皮樣瘤細胞系)。在處理開始前，使形成的腫瘤經(jīng)過至少三次連續(xù)移植術(shù)。在用Forene(Abbott，瑞士)使動物麻醉的情況下，采用13-號套管針將腫瘤片段(約25mg)經(jīng)皮下植入動物的左側(cè)腹部。一旦腫瘤的平均體積達到100mm3，立即開始用實驗化合物進行治療。每周二次至三次及最后一次治療后24小時，通過測量兩個垂直軸的長度來測量腫瘤的生長。按照已公布的方法(見Evans等人，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)計算腫瘤體積?？鼓[瘤功效被確定為治療動物腫瘤體積的平均增加除以未治療動物(對照動物)腫瘤體積的平均增加，再乘以100，表示為T/C％。腫瘤消退率(以％表示)是以最小平均腫瘤體積與治療開始時的平均腫瘤體積相比的形式報告的。實驗化合物每天經(jīng)管飼法施用。
作為細胞系A(chǔ)-431的備選細胞系，也可以相同的方式使用其它細胞系，所述細胞系例如-MCF-7乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB 22；也參見J.Natl.CancerInst.(Bethesda)51，1409-16，1973)；和-DU145前列腺癌細胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；也參見Cancer Res.37，4049-58，1978)。
根據(jù)這些研究，本發(fā)明的式I化合物顯示出尤其是針對對抑制IGF-IR酪氨酸激酶有響應(yīng)的增殖性疾病的治療功效。
一般而言，本發(fā)明也涉及式I化合物用于抑制IGF-IR酪氨酸激酶的用途。
除了抑制IGF-IR酪氨酸激酶外，式I化合物還可抑制受體酪氨酸激酶FIt-3的酪氨酸激酶活性。因此，式I化合物也可用于治療對FIt-3酪氨酸激酶的抑制有響應(yīng)的增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這種腫瘤疾病包括，例如白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征。FIt-3基因的異常表達在成人和兒童白血病，包括急性髓細胞白血病(AML)、AML伴三代血統(tǒng)(trilineage)脊髓發(fā)育不良(AML/TMDS)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)中均已得到證實。因此，式I化合物適合于治療這些疾病，特別是治療AML，因為已在約35％的AML患者中發(fā)現(xiàn)FIt-3受體的突變被活化，并且預(yù)后不良。
使用FIt-3細胞質(zhì)激酶域、由酪氨酸激酶抑制實驗可表明式I化合物的FIt-3抑制活性。該實驗按照如下方法進行采用桿狀病毒供體載體pFbacG01(GIBCO)產(chǎn)生重組桿狀病毒，該病毒可表達人FIt-3胞質(zhì)內(nèi)激酶域的氨基酸區(qū)域，即氨基酸563-993。FIt-3的細胞質(zhì)域的編碼序列通過得自人c-DNA庫的PCR(Clontech)放大。通過用BamH1和Hind III進行消化使放大的DNA片段和pFbacG01載體相容，以適于連接。這些DNA片段的連接生成了桿狀病毒供體質(zhì)粒FIt-3(1.1)。病毒的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)在Sf9細胞中的表達和GST-稠合蛋白質(zhì)的純化按照下述方法進行病毒的產(chǎn)生含有FIt-3激酶域的轉(zhuǎn)移載體(pFbacG01-FIt-3)被轉(zhuǎn)染至DH10Bac細胞系(GIBCO)，并將細胞固定于選擇性的瓊脂板上。未在病毒基因組(由細菌負載)中插入融合序列的菌落是藍色的。挑選出純白色菌落，并且通過標準質(zhì)粒純化方法從細菌中分離出病毒DNA(桿粒)。然后，用Cellfectin試劑將Sf9或Sf21細胞(美國典型菌種收藏所)轉(zhuǎn)染于盛有病毒DNA的25cm2的燒瓶中。
Sf9細胞中小規(guī)模蛋白表達的測量由轉(zhuǎn)染過的細胞培養(yǎng)基中收集含有病毒的培養(yǎng)基，并用于感染以增加其滴度。由兩輪感染后獲得的含病毒的培養(yǎng)基用于大規(guī)模蛋白質(zhì)表達。在進行大規(guī)模蛋白質(zhì)表達時，將5×107細胞/板接種于100cm2圓形組織培養(yǎng)板上并用1ml含病毒的培養(yǎng)基(約5MOIs)感染。3天后，從板上刮下細胞并在500rpm下離心5分鐘。將得自10至20個100cm2板上的細胞粒重新懸浮于50ml冰冷的溶解緩沖液(25mMTris·HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM PMSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘，然后在5000rpms下離心20分鐘。
GST-標記蛋白質(zhì)的純化將離心后的細胞溶解產(chǎn)物加載于2mL谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠柱(Pharmacia)上，并用10ml 25mM的Tris·HCl，pH7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗滌三次。然后，用25mMTris·HCl，pH7.5，10mM還原的谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油，將GST-標記的蛋白質(zhì)洗脫10次(每次1mL)，并將其貯存于-70℃下。
酶活性測定采用純化GST-FIt-3的酪氨酸蛋白激酶實驗在最終體積30μl下進行，包含200至1800ng的酶蛋白質(zhì)(取決于比活度)、20mMTris·HCl，pH7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10uMNa3VO4、3μg/mL的聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。在抑制劑存在或不存在下對活性進行測定，即測量來自[γ33P]ATP的33P在聚(Glu，Tyr)底物中的引入情況。該實驗(30μL)在96-孔板上于室溫下于下述條件下進行20分鐘，并通過加入20μl 125mM的EDTA使反應(yīng)終止。隨后，將40μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，美國)上，所述膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘、用水漂洗、然后再用0.5％H3PO4浸泡5分鐘，并安裝于含分離式真空源的真空歧管上。在定位所有樣品后，連接真空，并用200μL 0.5％H3PO4漂洗每一個孔。取出膜，再用1.0％H3PO4于搖動器上洗滌四次，用乙醇洗滌一次。在室溫下將膜干燥、將其安裝于Packard Top Count 96-孔框中，并加入10μL/孔的Microscint TM(Packard)后對膜進行計數(shù)。通過線性回歸分析每種化合物在四種濃度(通常0.01、0.1、1和10μM)下的百分抑制率(每種濃度測定2次)計算IC50值。一個單位的蛋白質(zhì)激酶活性被定義為37℃下每mg蛋白每分鐘將1nmol的33PATP從[γ33P]ATP轉(zhuǎn)移至底物蛋白質(zhì)。
除了上述疾病外，式I化合物還可用于治療肥胖癥，并且也適用于治療局部缺血性視網(wǎng)膜病如，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病和早熟性視網(wǎng)膜病(ROP)。通過使用本領(lǐng)域公知的體外或體內(nèi)實驗，可顯示式I化合物在這些疾病中的功效。
式I化合物也可用于預(yù)防或治療移植物血管疾病，例如同種異體移植或異種移植血管病變，例如在移植器官、組織或細胞中，例如在心臟、肺、聯(lián)合心肺、肝、腎或胰腺移植(例如胰島細胞)中的例如移植物血管動脈硬化癥或慢性移植物排斥；或者用于預(yù)防或治療例如由導(dǎo)管插入操作或血管刮除操作如經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、激光治療或其它可破壞血管內(nèi)膜或內(nèi)皮的完整性的侵入性操作導(dǎo)致的靜脈移植物狹窄、血管損傷后的再狹窄和/或血管閉塞。
對于以下提及的多組優(yōu)選的式I化合物，可合理地采用以上提及的一般取代基定義，例如用更具體的定義或者更優(yōu)選表征的定義代替更一般性的定義。
優(yōu)選以下式I化合物或其鹽，其中n為0至4，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被羥基、未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或是基團R6-磺酰基氨基-低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，條件是如果n為0，R1為氫，R4為芐基且X為-O-，則R2不為羧基、低級烷氧基羰基或被羥基取代的低級烷基，R3為低級烷基或低級烷氧基，其中如果n＞1，則R3取代基可彼此獨立地選擇，R4為基團R7-CR8(R9)-，其中R7為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或任選被選自低級烷基和鹵素的一個或多個取代基取代的苯基，R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或鹵素，且X選自-O-、-NH-和-S-。
更優(yōu)選以下的式I化合物或其鹽，其中，n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或如果Z存在時也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或是基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
更優(yōu)選的還有以下的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被取代的雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或如Z存在時也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基，條件是如果R5為低級烷基則Z不存在或為低級烷基，且如果R5為單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，則Z為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
特別優(yōu)選以下的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基或被未取代雜環(huán)基取代的低級烷基；或基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y為氧、硫或亞氨基，并且如果R5為低級烷基則Z為氨基低級烷基，如果R5為雜環(huán)基或單取代或二取代的氨基則Z不存在，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
特別優(yōu)選的還有以下的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被未取代、單取代或二取代的氨基或被具有4至8個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基中至少一個雜原子為氮并且雜環(huán)基與低級烷基通過氮環(huán)原子進行鍵合；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、具有4至8個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基中至少一個雜原子為氮并且雜環(huán)基通過氮環(huán)原子進行鍵合、被所述的雜環(huán)基或被一個或多個各自獨立地選自下述基團取代的低級烷基，所述基團為氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷?；被?、N，N-二-低級鏈烷?；被?、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烷酰基、低級鏈烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；㈦呋?、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基和鹵素，或如Z存在時R5也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
非常特別地優(yōu)選以下式I化合物或其鹽，其中n為0，
R1為氫，R2為氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基(pyrrodinyl)-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基或苯基-哌嗪基-低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-(苯基-低級烷基)-氨基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、低級烷基-哌嗪基、哌啶基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基、嗎啉基-低級烷氧基或低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基，Y為氧或亞氨基，Z不存在或為氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為低級烷基、低級烷基-苯基、低級烷氧基-苯基、硝基苯基或N，N-二-低級烷基氨基，R4為芐基，且X為-O-。
非常特別優(yōu)選的還有以下式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、低級烷基或鹵素，R2為選自下述的基團羥基-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、(四氫吡喃基氨基)-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基羰基、N，N-二低級烷基氨基羰基、胍基-低級烷基、低級烷基-磺酰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-苯基-磺?；被?低級烷基、低級烷基-苯基-磺?；被?低級烷基、硝基苯基-磺?；被?低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-磺?；被?低級烷基、低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、脲基-低級烷基、N-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基羰基氨基-低級烷基、N-(苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基羰基氨基-低級烷基、哌啶基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、[(羥基-低級烷基)吡咯烷基]-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基、苯基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低級烷基、哌啶基-羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基和低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基，條件是如果R1為氫，則R2不為羥基-低級烷基、羧基或低級烷氧基羰基，R4為芐基，且X為-O-。
最優(yōu)選以下的式I化合物或其鹽，其中
n為0，R1為氫，R2為選自下述的基團氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基羰基、N，N-二-低級烷基氨基羰基、胍基-低級烷基、低級烷基-磺?；被?低級烷基、低級烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低級烷基、低級烷基-苯基-磺酰基氨基-低級烷基、硝基苯基-磺酰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-磺酰基氨基-低級烷基、低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、脲基-低級烷基、N-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基羰基氨基-低級烷基、N-(苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基-羰基氨基低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基羰基氨基-低級烷基、哌啶基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基、苯基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低級烷基、哌啶基-羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基哌嗪基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基和低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基，R4為芐基，且X為-O-。
特別優(yōu)選的還有其中R2在環(huán)丁烷環(huán)的3-位上的式I化合物。
非常優(yōu)選的有下述實施例中提及的式I化合物或其鹽，特別是其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的化合物還包括所有在上述“截留ELISA”實驗中獲得的IC50值低于300nM、最優(yōu)選IC50值低于100nM的化合物。
雖然此前未描述制備式I化合物的方法，但式I化合物或其鹽可按照本身已知的方法制備(參見WO 97/28161)，具體制備方法是a)為制備其中R2為被氨基取代的低級烷基的式I化合物，使式II的化合物與肼反應(yīng)， 其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義；b)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基，Y為氧并且Z不存在或為低級烷基的式I化合物，使式III化合物與其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基的式R5-H的化合物反應(yīng)，
其中，R10為基團HO-(C＝O)-Z-，其中Z不存在或為低級烷基，并且n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義；c)為制備其中R2為被單取代或二取代的氨基取代的低級烷基的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為單取代或二取代的氨基，Y為氧且Z不存在或為低級烷基的式I化合物與氫化鋁鋰反應(yīng)；d)為制備其中R2為被單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基包含至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子與低級烷基鍵合的式I化合物，使式IV的化合物 其中R11為被4-甲基苯基磺?；趸〈牡图壨榛襫、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義，與式R17-H的化合物反應(yīng)，其中R17為單取代或二取代的氨基或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R17-H的氫原子上；e)為制備式I化合物，其中R2為基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6具有如以上式I化合物中所定義的含義，使其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物與R6-磺酰鹵反應(yīng)；f)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為游離或醚化的羥基，Y為氧并且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物與其中R5為游離或醚化的羥基的式R5-(C＝O)-鹵素的化合物反應(yīng)；g)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或單取代的氨基，Y為氧或硫且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物與式R12-N＝C＝Y(jié)的化合物反應(yīng)，其中Y為氧或硫，基團R12-NH-對應(yīng)于未取代或單取代的氨基R5；h)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中，R5為未取代、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基通過氮環(huán)原子鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為咪唑-1-基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物與式R5-H的化合物反應(yīng)，其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基；i)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物與其中R5為未取代或取代的低級烷基的式R5-(C＝O)-鹵素的化合物反應(yīng)；j)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為被雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子與低級烷基鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式V的化合物 其中，n、R1、R3、R4和X具有式I化合物所定義的含義，與式R18-H的化合物反應(yīng)，其中R18為含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R18-H的氫原子上；k)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基氨基，其中低級烷基部分被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基通過氮環(huán)原子與低級烷基部分鍵合，Y為氧或硫且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式VI的化合物 其中Y為氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義，與式R13-H的化合物反應(yīng)，其中R13為未取代、單取代或二取代的氨基或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R13-H的氫原子上；l)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷氧基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基通過氮環(huán)原子與低級烷氧基的低級烷基部分鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式VII的化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義，與式R14-H的化合物反應(yīng)，其中R14為未取代、單取代或二取代的氨基或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R14-H的氫原子上；m)為制備其中R1為鹵素的式I化合物，使其中R1為氫的式I化合物與N-鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)；n)為制備其中R1為低級烷基的式I化合物，使其中R1為鹵素的式I化合物與四(低級烷基)錫反應(yīng)；o)為制備式I化合物，使式IX的化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義，與式X的化合物反應(yīng)， 其中R2具有式I化合物中所定義的含義；p)為制備其中R2為被羥基取代的低級烷基，其中羥基連接至伯碳原子上的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為醚化羥基，Y為氧且Z不存在或為C1-C6烷基的式I化合物與氫化鋁鋰反應(yīng)；q)為制備其中R2為被羥基取代的低級烷基，其中羥基連接至仲或叔碳原子上的式I化合物，使式XI的化合物
其中R15為基團R16-(C＝O)-Q-，其中R16為氫或C1-C5烷基且Q不存在或為C1-C5烷基，與式C1-C6烷基-Mg-鹵化物的格氏試劑反應(yīng)；其中在必要時使存在于方法a)至q)的起始化合物中且不參與反應(yīng)的官能團以被保護的形式存在，并將存在的保護基團除去；其中所述的起始化合物也可以以鹽形式存在，條件是存在成鹽基團且鹽形式的反應(yīng)是可行的；并且，如果需要的話，可將所獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，將所獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
不同方法描述有關(guān)方法a)式II化合物和如肼一水合物形式的肼之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑，特別是醇，例如低級醇如乙醇中、在惰性氣體，例如氬氣環(huán)境下、優(yōu)選在室溫(RT)下進行。使用過量的肼，優(yōu)選使用與式II化合物相比約15當量的肼。
有關(guān)方法b)式III化合物和其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基的式R5-H化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓鹽和二異丙基乙胺存在下、在適宜的惰性溶劑如例如N，N-二甲基甲酰胺中、優(yōu)選在RT下進行。
有關(guān)方法c)式I化合物(其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為單取代或二取代的氨基，Y為氧且Z不存在或為低級烷基)和氫化鋁鋰之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如無水四氫呋喃(THF)中、優(yōu)選在0℃至RT的溫度下、最優(yōu)選緩慢地將反應(yīng)混合物在約14小時內(nèi)從0℃升溫至RT的條件下進行。
有關(guān)方法d)式IV化合物和式R17-H化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在RT下進行。如果在反應(yīng)溫度下式R17-H化合物為液體形式，且式IV化合物可溶于其中，則無需另加溶劑。
有關(guān)方法e)其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物與R6-磺酰鹵(其中R6如上述對式I所定義)優(yōu)選在三乙胺存在下、在適宜的惰性溶劑如例如二氯甲烷中、在惰性環(huán)境如氬氣環(huán)境下、優(yōu)選在約0℃下進行。在R6-磺酰鹵中，鹵化物優(yōu)選為氯化物。
有關(guān)方法f)其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物和式R5-(C＝O)-鹵素化合物(其中R5為游離或醚化的羥基且鹵素優(yōu)選為氯)之間的反應(yīng)優(yōu)選在三乙胺存在下、在適宜的惰性溶劑如例如二氯甲烷中、優(yōu)選在RT下進行。
有關(guān)方法g)其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物和式R12-N＝C＝Y(jié)的化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如乙腈中、優(yōu)選在RT下進行。
有關(guān)方法h)式I化合物(其中的R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為咪唑-1-基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基)和式R5-H化合物(其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基，或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基)之間的反應(yīng)優(yōu)選在三乙胺存在下、在適宜的惰性溶劑如例如乙腈中、并且在惰性氣氛氬氣環(huán)境下、優(yōu)選在RT下進行。
有關(guān)方法i)其中R2為氨基-低級烷基的式I化合物和式R5-(C＝O)-鹵素化合物(其中R5為未取代或取代的低級烷基且鹵素優(yōu)選為氯)之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如N，N-二甲基甲酰胺中、優(yōu)選在RT下進行。
有關(guān)方法j)式V化合物和式R18-H化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑，特別是醇，例如低級醇如乙醇中、優(yōu)選在所使用溶劑的回流溫度下進行。式V化合物中，鹵素優(yōu)選為氯。
有關(guān)方法k)式VI化合物和式R3-H化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑，特別是醇，例如低級醇如乙醇中、優(yōu)選在所使用溶劑的回流溫度下進行。式VI化合物中，鹵素優(yōu)選為氯或溴。
有關(guān)方法l)式VII化合物和式R14-H化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如乙腈中、優(yōu)選在所使用溶劑的回流溫度下進行。式VII化合物中，鹵素優(yōu)選為溴。
有關(guān)方法m)其中R1為氫的式I化合物和N-鹵代琥珀酰亞胺之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如N，N-二甲基甲酰胺中、并且在惰性氣氛如氬氣氛下、優(yōu)選在RT下于暗處進行。N-鹵代琥珀酰亞胺優(yōu)選為N-溴代琥珀酰亞胺。
有關(guān)方法n)其中R1為低級烷基的式I化合物和四(低級烷基)錫之間的反應(yīng)優(yōu)選在四三苯基膦鈀存在下、在適宜的惰性溶劑如例如N，N-二甲基甲酰胺中、并且在惰性氣氛如氬氣氛下、優(yōu)選在高溫下例如在約100℃下進行。
有關(guān)方法o)式IX化合物和式X化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的堿如碳酸鉀存在下、和在18-冠-6-醚存在下、在適宜的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中、優(yōu)選在高溫如約80℃下進行。
有關(guān)方法p)式I化合物(其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為醚化羥基，Y為氧且Z不存在或為C1-C6烷基)和氫化鋁鋰之間的反應(yīng)優(yōu)選在適宜的惰性溶劑如例如在THF中、優(yōu)選在約0℃下進行。
有關(guān)方法q)式XI化合物和式C1-C6烷基-Mg-鹵化物的格氏試劑之間的反應(yīng)在現(xiàn)有技術(shù)中公知的條件如在RT下和采用乙醚作為溶劑的條件下進行。
其它加工步驟在其它加工步驟中，如所希望進行的，不應(yīng)參與反應(yīng)的原料化合物的官能團可以以未保護的形式存在或可以例如被一個或多個保護基保護。此后，按照公知方法之一將保護基團全部或部分除去。
保護基以及引入和除去保護基的方式例如在下述文獻中述及“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，倫敦，紐約1973，和“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，第4版，15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974以及Theodora W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，紐約，1981。保護基的特征在于它們例如通過溶劑解、還原、光解或在生理條件下易于除去，即不會發(fā)生不想要的副反應(yīng)。
然而，式I的終產(chǎn)物也可包含那些在用于制備式I的其它終產(chǎn)物的原料中也可用作保護基的取代基。因此，除非另有說明，在本發(fā)明范圍內(nèi)，只有那些不構(gòu)成特需式I終產(chǎn)物成分的易于除去的基團才被稱為“保護基”。
式I化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物。該反應(yīng)采用適宜的氧化劑，優(yōu)選過氧化物如間氯過苯甲酸、在適宜的溶劑如鹵代烴，通常為氯仿或二氯甲烷中，或在低級鏈烷羧酸，通常為乙酸中、優(yōu)選在0℃至反應(yīng)混合物沸騰溫度之間的溫度，特別是在約RT下進行。
一般工藝條件所有在此所述的工藝步驟均可在公知反應(yīng)條件下進行，優(yōu)選在那些特別提及的條件下進行，在溶劑或稀釋劑不存在或通常是它們存在下進行，優(yōu)選這些溶劑或稀釋劑對所采用的試劑是惰性的并能夠溶解它們；反應(yīng)在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，通常是例如H+型的陽離子交換劑存在或不存在下進行，這取決于在低溫、常溫或高溫下，例如在-100℃至約190℃，優(yōu)選在約-80℃至約150℃，例如在-80至-60℃、RT、-20至40℃或在所采用溶劑的沸點下、在大氣壓下或在密封容器中，必要時在壓力下和/或在惰性氣氛如氬或氮氣氛下反應(yīng)的類型和/或試劑。
本發(fā)明還涉及以下加工過程的實施方案由在任何階段作為中間體獲得的化合物開始加工過程并實施缺少的步驟，或者在任何階段停止反應(yīng)，或者在反應(yīng)條件下形成原料，或者采用反應(yīng)性衍生物或鹽形式的原料，或者制備借助于本發(fā)明的方法在這些加工條件下可獲得的化合物，并進一步就地加工所述化合物。在優(yōu)選的實施方案中，使用那些可產(chǎn)生上述優(yōu)選化合物的原料開始反應(yīng)。
在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物(或其N-氧化物)是按照實施例中定義的加工方法和加工步驟制備的。
式I化合物(或其N-氧化物)，包括它們的鹽，也可以以水合物的形式獲得，或者它們的結(jié)晶可包含例如用于結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物存在)。
原料新的原料和/或中間體以及其制備方法同樣也是本發(fā)明的主題。在優(yōu)選的實施方案中，使用了這種原料并對反應(yīng)條件進行選擇以便能夠獲得優(yōu)選的化合物。
在上述方法a)至q)中所使用的原料是已知的，能夠按照已知的方法制備(也參見WO 97/28161)或市售可得；特別地，它們可采用實施例中所述的方法制備。
在制備原料時，必要時應(yīng)對不參與反應(yīng)的已存在的官能團應(yīng)進行保護。優(yōu)選的保護基、它們的引入和除去方法如上所述或在實施例中描述。對于各種原料和中間體而言，其鹽也可用于反應(yīng)中，只要存在成鹽基團且可能用鹽進行反應(yīng)。只要合理且是可行的，在本文中使用的術(shù)語“原料”也包括它們的鹽。
式II化合物例如可通過使式VIII化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有式I化合物中所定義的含義，與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，該反應(yīng)在三苯基膦和重氮二羧酸二乙酯存在下、在惰性溶劑例如無水四氫呋喃中、并且在惰性氣氛如氬氣氛下、優(yōu)選在RT下進行。
式VIII化合物可按照加工方法p)或q)獲得。
式I化合物(其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為單取代或二取代的氨基，Y為氧且Z不存在或為低級烷基)可按照加工方法b)獲得。
式IV化合物可例如通過使式VIII化合物與對甲苯磺酰鹵，優(yōu)選對甲苯磺酰氯、在惰性溶劑例如吡啶、優(yōu)選在-20℃下反應(yīng)獲得。
式I化合物(其中R2為氨基-低級烷基)可按照加工方法a)獲得。
式I化合物(其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為咪唑-1-基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基)可例如通過使式I化合物(其中R2為氨基-低級烷基)與1，1-羰基二咪唑在三乙胺存在下、在惰性溶劑例如乙腈中、并且在惰性氣氛如氬氣氛下、優(yōu)選在RT下進行反應(yīng)而獲得。
式V化合物可例如通過使式I化合物(其中R2為氨基-低級烷基)與鹵素-低級烷基碳酰鹵，優(yōu)選氯-低級烷基碳酰氯，在三乙胺存在下、在惰性溶劑例如乙腈中、優(yōu)選在RT下進行反應(yīng)而制得。
式VI化合物可例如通過使式I化合物(其中R2為氨基-低級烷基)與式鹵素-低級烷基N＝C＝Y(jié)化合物(其中Y為氧或硫，鹵素優(yōu)選氯和溴)在惰性溶劑例如乙腈中、優(yōu)選在RT下進行反應(yīng)而獲得。
式VII化合物可例如通過使式I化合物(其中R2為氨基-低級烷基)與鹵代甲酸鹵代-低級烷基酯，優(yōu)選氯代甲酸溴代低級烷基酯，在三乙胺存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中、優(yōu)選在RT下進行反應(yīng)而制得。
其余的原料是已知的，能夠按照已知方法制備或者市售可得；或特別地，它們可采用在實施例中所述的方法制備。
藥物組合物、方法、用途和聯(lián)合應(yīng)用本發(fā)明也涉及包含式I化合物、或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，該藥物組合物特別地可用于治療以上所提及的疾病。
本發(fā)明也涉及可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物本身的式I化合物的前藥。因此，只要提及式I化合物就均應(yīng)被適宜和方便地視為也包括相應(yīng)的式I化合物的前藥。
特別優(yōu)選的是用于腸內(nèi)(如經(jīng)鼻、經(jīng)口、經(jīng)直腸或特別是口服)施用和胃腸外(如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)施用于溫血動物，特別是人類的組合物。組合物可僅包含活性成分，或優(yōu)選還包含可藥用載體。活性成分的劑量取決于所治療的疾病以及人種、年齡、重量和個體條件，個體的藥動學(xué)數(shù)據(jù)以及施用方式。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其可藥用鹽本身或其藥物組合物形式在預(yù)防或特別是治療人或動物的方法中的用途；涉及其制備方法(特別是用于治療腫瘤的組合物形式的制備方法)；以及涉及治療上述疾病、主要是腫瘤疾病、特別是那些以上提及的疾病的方法。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其可藥用鹽用于制備藥物組合物的方法和用途，所述組合物包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性組分(活性成分)。
必要時，所述藥物組合物還可包含其它活性組分如其它化療藥物，和/或可與公知的治療方法例如施用激素藥物或放療進行聯(lián)合治療。
優(yōu)選適合施用于溫血動物，特別是患有對抑制IGF-IR酪氨酸激酶有響應(yīng)或?qū)σ种艻FG-IR依賴型細胞增殖有響應(yīng)的疾病特別是腫瘤性疾病的人或商業(yè)上有用的哺乳動物的藥物組合物，其包含抑制IGF-IR酪氨酸激酶或抑制IFG-IR-依賴型細胞增殖有效量的式I化合物或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體。
同樣，優(yōu)選用于對溫血動物，特別是需要進行治療，特別是患有這種疾病的人或商業(yè)上有用的哺乳動物的腫瘤性或其它增殖性疾病進行預(yù)防或特別是治療的藥物組合物，其包含對所述疾病具有預(yù)防或治療活性量的式I化合物或其可藥用鹽等作為活性成分。
藥物組合物包含約1％至約95％的活性成分，優(yōu)選實施方案中的單劑量給藥形式包含約20％至約90％的活性成分，而優(yōu)選實施方案中的非單劑量型的形式包含約5％至約20％的活性成分。單位劑量形式為例如包衣和未包衣片劑、安瓿劑、小瓶劑、栓劑或膠囊。膠囊的實例包含約0.05g至約1.0g的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物以本身公知的方法、例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥步驟而制得。
本發(fā)明還涉及治療上述其中一種病理狀況的步驟或方法，所述病理狀況特別是對抑制IGF-IP酪氨酸激酶或IGF-IR-依賴型細胞增殖有響應(yīng)的疾病，特別是相應(yīng)的腫瘤性疾病。式I化合物或其可藥用鹽可以就此或以藥物組合物形式預(yù)防性或治療性地、優(yōu)選以對所述疾病有效量施用于需要這種治療的溫血動物，例如人類，特別地使用化合物的藥物組合物形式。對于體重約70kg的個體，所施用的日劑量為約0.1g至約5g、優(yōu)選約0.5g至約2g的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明具體地涉及式I化合物或其可藥用鹽，特別是被稱為優(yōu)選的式I化合物或其可藥用鹽自身，或它們與至少一種可藥用載體組成的藥物組合物的形式用于治療和預(yù)防一種或多種上述疾病的用途，所述疾病優(yōu)選與抑制IGF-IR酪氨酸激酶有關(guān)或抑制IFG-IR-依賴型細胞增殖有關(guān)，特別是腫瘤性疾病，特別地如果所述疾病與抑制IGF-IR酪氨酸激酶有關(guān)或抑制IFG-IR-依賴性細胞有關(guān)。
本發(fā)明也涉及式I化合物或其可藥用鹽，特別是被稱為優(yōu)選的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防上述一種或多種疾病，特別是腫瘤性疾病，尤其是對抑制IGF-IR酪氨酸激酶有響應(yīng)或?qū)σ种艻FG-IR-依賴型細胞增殖有響應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途。
式I化合物也可有利地用于與其它抗增殖劑聯(lián)合使用。這種抗增殖劑包括但不限于芳香化酶抑制劑、抗雌激素化合物、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝藥物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物以及抗血管生成化合物、促性腺激素釋放因子激動劑、抗雄激素化合物、大麻酰胺(bengamides)、雙膦酸類藥物和曲妥珠(重組DNA人單克隆抗體)。
這里所使用的術(shù)語“芳香化酶抑制劑”是指那些可抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即可抑制分別將底物雄甾二酮和睪酮轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾類化合物，特別是依西美坦和福美坦(formestane)，尤其是非甾類化合物，特別是氨魯米特、伏羅唑、法唑、阿那曲唑，更特別的是來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式，例如以商標為AROMASINTM的形式施用。福美坦可以例如以其市售形式，例如以商標為LENTARONTM的形式施用。法唑可以例如以其市售形式，例如以商標為AFEMATM的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式，例如以商標為ARIMIDEXTM的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式，例如以商標為FEMARATM或FEMARTM的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式，例如以商標ORIMETENTM的形式施用。
本發(fā)明的包含抗腫瘤劑芳香酶抑制劑的組合尤其可用于治療激素受體陽性的乳腺腫瘤。
這里使用的術(shù)語“抗雌激素化合物”涉及可在雌激素受體水平對抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群(fulvestrant)、拉洛昔芬(raloxifene)和拉洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬可以例如以其市售形式，例如以商標為NOLVADEXTM的形式施用。拉洛昔芬鹽酸鹽可以例如以其市售形式，例如以商標為EVISTATM的形式施用。氟維司群可按照如US 4,659,516所述方法配制，或者其可以例如以其市售形式，例如以商標為FASLODEXTM的形式施用。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括但不限于拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式，例如以商標為CAMPTOSARTM的形式施用。拓撲替康可以例如以其市售形式，例如以商標為HYCAMTINTM的形式施用。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶11抑制劑”包括但不限于antracyclines多柔比星(包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYXTM)、表柔比星、依達比星和萘莫柔比星、anthraquinone米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式，例如以商標為ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式，例如以商標為VM 26-BRISTOLTM的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式，例如以商標為ADRIBLASTINTM的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式，例如以商標為FARMORUBICINTM的形式施用。依達比星可以例如以其市售形式，例如以商標為ZAVEDOSTM的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式，例如以商標為NOVANTRONTM的形式施用。
這里使用的術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定和微管去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷類的紫杉醇和多西他賽(docetaxel)；長春花屬生物堿，例如長春堿，特別是硫酸長春堿，長春新堿特別是硫酸長春新堿以及長春瑞濱(vinorelbine)、discodermolide和epothilones，如epothilone B和D。多西他賽可以例如以其市售形式，例如以商標為TAXOTERETM的形式施用。硫酸長春堿可以例如以其市售形式，例如以商標為VINBLASTIN R.P.TM的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式，例如以商標為FARMISTINTM的形式施用。Discodermolide可例如按照US 5,010,099所述方法獲得。
這里使用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式，例如以商標為CYCLOSTINTM的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式，例如以商標為HOLOXANTM的形式施用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”涉及可抑制組蛋白脫乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”涉及可抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“COX-2抑制劑”涉及可抑制環(huán)加氧酶2型酶(COX-2)并具有抗增生活性的化合物，如塞內(nèi)昔布(celecoxib，Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)。
術(shù)語“MMP抑制劑”涉及可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及可抑制納巴霉素哺乳動物標靶(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司(sirolimus，Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、呋氟啶、卡培他濱(capecitabine)、克拉曲濱(cladripine)、阿糖孢苷、磷酸氟達拉濱、fluorouridine、吉西他濱(gemcitabine)、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達曲沙(edatrexate)和這些化合物的鹽，進而包括ZD 1694(RALTITREXEDTM)，LY231514(ALIMTATM)，LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
這里使用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑(oxaliplatin)?？ㄣK可以例如以其市售形式，例如以商標為CARBOPLATTM的形式施用。奧沙利鉑可以例如以其市售形式，例如以商標為ELOXATINTM的形式施用。
這里使用的術(shù)語“降低蛋白質(zhì)激酶活性的化合物及其它抗血管生成的化合物”包括但不限于可降低例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)和c-Src活性的化合物和具有與降低蛋白質(zhì)激酶活性不同的作用機理的抗血管生成化合物。
可降低VEGF活性的化合物具體地為可抑制VEGF受體，特別是VEGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物以及與VEGF結(jié)合的化合物，尤其是那些概括或具體地公開于WO 98/35958(描述了式I化合物)、WO00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中的化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體；公開于下述文獻中的那些化合物M.Prewett等人，CancerResearch 59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770頁，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27(1)，14-21頁，1999；公開于WO 00/37502和WO 94/10202中的化合物；由M.S.O′Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O′Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；可降低EGF活性的化合物具體地為可抑制EGF受體，特別是EGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物以及與EGF結(jié)合的化合物，尤其是那些概括和具體地公開于下述文獻中的化合物WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983以及特別是WO 96/33980；可降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下定義的可抑制c-Src蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的化合物以及SH2相互作用抑制劑，如公開于WO97/07131和WO 97/08193中的化合物；可抑制c-Src蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于屬于下述結(jié)構(gòu)類型的化合物吡咯并嘧啶，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶，吡唑并嘧啶，特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶，以及吡啶并嘧啶，特別是吡啶并[2，3-d]嘧啶。優(yōu)選地，該術(shù)語涉及公開于WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的那些化合物；具有與降低蛋白質(zhì)激酶活性不同的作用機理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙立度胺(THALOMID)、SU5416和塞內(nèi)昔布(Celebrex)。
這里使用的術(shù)語“促性腺激素釋放因子激動劑”包括但不限于abarelix，性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公開于US 4,100,274中，其可以例如以其市售形式，例如以商標為ZOLADEXTM的形式施用。
Abarelix可以按照US 5,843,901中所述的方法配制。
這里使用的術(shù)語“抗雄激素化合物”包括但不限于比卡魯胺(bicalutamide，CASODEXTM)，其可如按照US 4,636,505中所述方法配制。
術(shù)語“大麻酰胺”涉及那些具有抗增殖性質(zhì)的大麻酰胺和其衍生物，包括但不限于在WO 00/29382中概括和具體地公開的化合物，優(yōu)選為在WO00/29382的實施例1中公開的化合物。
本文中術(shù)語“雙膦酸”包括但不限于etridonic酸、氯甲雙磷酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、依班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸和唑侖膦酸。“Etridonic酸”可以例如以其市售形式，例如以商標為DIDRONELTM的形式施用?！奥燃纂p磷酸”可以例如以其市售形式，例如以商標為BONEFOSTM的形式施用?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问剑缫陨虡藶镾KELIDTM的形式施用?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问剑缫陨虡藶锳REDIATM的形式施用?！鞍鲮⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问剑缫陨虡藶镕OSAMAXTM的形式施用?！耙腊囔⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?，例如以商標為BONDRANATTM的形式施用?！袄⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?，例如以商標為ACTONELTM的形式施用?！斑騺鲮⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?，例如以商標為ZOMETATM的形式施用。
“曲妥珠”可以例如以其市售形式，例如以商標為HERCEPTINTM的形式施用。
為治療AML，可將式I化合物與標準白血病療法聯(lián)合使用，特別是與用于治療AML的療法聯(lián)合使用。具體地講，式I化合物可以與例如法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它用于治療AML的藥物如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依達比星和卡鉑聯(lián)合施用。
由現(xiàn)行版“默克索引”的標準目錄或由數(shù)據(jù)庫例如“國際專利數(shù)據(jù)庫”(例如IMS World Publications)可取得由代碼號、屬或商品名識別的活化劑的結(jié)構(gòu)。
上述可與式I化合物聯(lián)合使用的化合物可如按照現(xiàn)有技術(shù)如上述引用的文獻所述的方法進行制備和施用。
實施例下述實施例用于說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明的保護范圍進行限制。
溫度采用攝氏度測量。除非另有說明，反應(yīng)在RT下進行。
HPLC分析條件梯度1∶14分鐘內(nèi)MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA線性梯度由1∶4至1∶0，并保持1∶0達5分鐘，在215nm下檢測，流速1.0ml/min。分析柱Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
梯度2∶7分鐘內(nèi)MeCN/0.09％TFA和H2O/0.1％TFA線性梯度由1∶49至1∶0，并保持1∶0達3分鐘，在215nm下檢測，流速2.0ml/min。分析柱Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
短梯度5分鐘內(nèi)MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA線性梯度由1∶4至1∶0，并保持1∶0達1分鐘，在215nm下檢測，流速1.0ml/min。分析柱Nucleosil C18-柱(70×4mm，3μm，100)。
25分鐘梯度25分鐘內(nèi)MeCN/0.1％TFA和H2O/0.1％TFA 1∶1等度洗脫，在215nm下檢測，流速1.0ml/min。分析柱Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
所使用的簡寫形式和縮寫具有下述定義aqu. 水性的ES-MS電子噴射-質(zhì)譜h小時Me 甲基mp 熔點
RT 室溫TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃(在Na/二苯酮上蒸餾)tR停留時間v 體積實施例1在RT下和在氬氣環(huán)境下，向3.84g(7.25mmol)順式-2-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異吲哚-1，3-二酮的100ml無水乙醇溶液中滴加3.75g(3.64ml；74.96mmol)的肼一水合物。2小時后，大部分的原料仍沒有溶解，再向其中加入1.6ml肼一水合物(總量14.8當量)。反應(yīng)在20小時后完成。濾出無色沉淀，用乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干并將粗品通過硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝90∶10∶1)純化，獲得順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝7.47分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝400；1H-NMR(CDCl3)8.31/s(1H)；7.3-7.5/m(6H)；7.12/s(1H)；7.05-7.08/2峰(2H)；6.99/m(1H)；5.17/m(1H)；5.14/s(2H)；5.04/寬峰(2H)；2.87/d(2H)；2.75-2.65/m(2H)；2.2-2.1/m(2H)；1.55/寬峰(2H)。
步驟1.1在氬氣環(huán)境下，向3.5g(8.74mmol)如WO 97/28161的實施例47(b)中制備的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇的70ml無水THF溶液中加入2.75g(10.5mmol)的三苯膦和1.54g(10.5mmol)的鄰苯二甲酰亞胺；向其中滴加1.9g(1.71ml；10.5mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(96％)。在RT下攪拌16小時后，將溶液濃縮至干并將粗品化合物通過快速色譜法(乙酸乙酯)進行純化，得到順式-2-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異吲哚-1，3-二酮。HPLC分析tR＝11.96分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝529.9。
實施例2在RT下和在氬氣環(huán)境下，向4.15g(7.83mmol)反式-2-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異吲哚-1，3-二酮的100ml無水乙醇溶液中滴加5.87g(5.7ml；117.5mmol)的肼一水合物。20分鐘后，所有原料均溶解，在RT下攪拌20小時后反應(yīng)完成。濾出無色沉淀，用乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干并將粗品化合物通過硅膠色譜法(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨水溶液＝90∶10∶1)進行純化，得到反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝7.50分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝400；1H-NMR(CDCl3)8.30/s(1H)；7.3-7.5/m(6H)；7.20/s(1H)；7.05-7.15/2峰(2H)；6.99/m(1H)；5.41/m(1H)；5.14/s(2H)；5.04/寬峰(2H)；2.98/d(2H)；2.54-2.69/m(2H)；2.35-2.54/m(3H)；1.73/寬峰(2H)。
步驟2.1在氬氣環(huán)境下，向5g(12.48mmol)如WO 97/28161的實施例47(b)中制備的反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇的100ml無水THF溶液中加入4.91g(18.72mmol)的三苯膦和2.75g(18.7mmol)的鄰苯二甲酰亞胺；向其中滴加3.36g(3.02ml；18.7mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(96％)。在RT下，將反應(yīng)混合物攪拌27小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干并將粗品化合物通過快速色譜法(乙酸乙酯)進行純化，得到反式-2-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異吲哚-1，3-二酮。HPLC分析tR＝12.12分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝529.9。
實施例3向45mg(0.11mmol)的順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入36mg(0.12mmol)的O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸鎓鹽和39μl(0.23mmol)的二異丙基乙基胺。向其中加入40μl 5.6M的二甲基胺溶液。在RT下攪拌溶液15分鐘后，在水和乙酸乙酯間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺。HPLC分析tR＝6.81分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
步驟3.1按照WO 97/28161的實施例47(a)中所述的方法制備順式/反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯混合物。通過硅膠色譜法(叔丁基-甲基-醚∶乙酸乙酯＝1∶1)從順式/反式混合物中分離出順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁烷甲酸甲酯。HPLC分析tR＝10.59分鐘(梯度1)；ES-MS m/eo＝429。
步驟3.2將0.1g(0.23mmol)順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯溶解于1.8ml THF/1M LiOH(1∶1，v/v)中。在RT下攪拌15分鐘后，用2N HCl將溶液的pH值調(diào)節(jié)至pH＝6，通過對懸浮液進行過濾獲得順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁烷甲酸。HPLC分析tR＝6.61分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝415.0。
實施例4按照實施例3所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁烷甲酸甲酯[HPLC分析tR＝10.71分鐘(梯度1)；ES-MS m/eo＝429]作為原料制得反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺，所述原料是通過硅膠色譜法(叔丁基-甲基-醚∶乙酸乙酯＝1∶1)從順式/反式混合物(WO 97/28161的實施例47(a))中分離得到。HPLC分析tR＝6.90分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
實施例5按照實施例3所述方法、使用8.03M的甲胺/乙醇溶液制得順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺。HPLC分析tR＝6.55分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝428.1。
實施例6按照實施例3所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸作為原料并使用8.03 M甲基胺的乙醇溶液制得反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺。HPLC分析tR＝6.60分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝428.1。
實施例7在0℃下，將42mg(0.095mmol)順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺的2ml無水THF溶液滴加至懸浮于2ml無水THF中的10mg氫化鋁鋰中。將反應(yīng)混合物緩慢地過夜升溫至RT。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后依次加入水和15％NaOH溶液。將溶液在水和乙酸乙酯間進行分配。用硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮并通過中壓液相色譜法進行純化，得到順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝5.98分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝428.1。
實施例8按照實施例7所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺作為原料制得反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝6.00分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝428.1。
實施例9按照實施例7所述方法、采用順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺作為原料制得順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝5.96分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝414.1。
實施例10按照實施例7所述方法、采用反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺作為原料制得反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝5.95分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝414.1。
實施例11向110mg(0.275mmol)反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml乙腈溶液中加入72mg(0.230mmol)N，N′-雙叔丁氧基羰基-1-脒基吡唑(Advanced ChemTech Europe，Machelen，比利時)。在RT下16小時后，將混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。將水層棄去并將有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于5ml甲酸中，并將溶液在RT下攪拌1小時。通過中壓液相色譜法對粗水合物進行純化，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-胍。HPLC分析tR＝6.12分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
實施例12按照實施例11所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制得順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-胍。HPLC分析tR＝6.07分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
實施例13在0℃和氬氣環(huán)境下，向50mg(0.125mmol)反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml無水二氯甲烷溶液中加入10μl(0.131mmol)甲磺酰氯和44μl(0.313mmol)的三乙胺。20小時后，使反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷間分配。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-甲磺酰胺。HPLC分析tR＝9.66分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝478.0。
實施例14按照實施例13所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制得順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-甲磺酰胺。HPLC分析tR＝6.84分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝478.0。
實施例15按照實施例13所述方法、采用對甲氧基苯基磺酰氯制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-甲氧基-苯磺酰胺。HPLC分析tR＝11.1分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝569.9。
實施例16按照實施例13所述方法、采用對甲苯磺酰氨制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺。HPLC分析tR＝11.44分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝554。
實施例17按照實施例13所述方法、采用對硝基苯磺酰氯制得反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-硝基-苯磺酰胺。HPLC分析tR＝11.25分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝584.9。
實施例18按照實施例13所述方法、采用2-丙烷磺酰氯制得丙烷-2-磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝11.14分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝505.9。
實施例19按照實施例13所述方法、采用乙烷磺酰氯制備乙烷磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝10.77分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝492.0。
實施例20按照實施例13所述方法、采用二甲基氨磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備N-二甲基-磺酰胺反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝7.18分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝506.9。
實施例21按照實施例13所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和二甲基氨磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備N-二甲基磺酰胺順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝7.15分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝506.9。
實施例22在RT下，向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml無水二氯甲烷溶液中加入12μl(0.150mmol)的氯代甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)和21μl(0.150mmol)的三乙胺。在RT下攪拌2小時后，是反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸甲酯。HPLC分析tR＝7.08分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝458.0。
實施例23按照實施例22所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制備順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸甲基酯。HPLC分析tR＝7.03分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝458.0。
實施例24按照實施例22所述方法、采用氯代甲酸2-甲氧基乙酯(TCI America，Portland，OR，美國)制備反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯。HPLC分析tR＝7.04分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝502.0。
實施例25按照實施例22所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和氯代甲酸2-甲氧基乙酯(TCIAmerica，Portland，OR，美國)制備順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯。HPLC分析tR＝7.02分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝502.0。
實施例26在RT下，向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的4ml無水乙腈溶液中加入16μl(0.2mmol)的異氰酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下攪拌16小時后，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-乙基-脲。HPLC分析tR＝6.77分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝471.1。
實施例27按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制備順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-3-乙基-脲。HPLC分析tR＝6.71分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝471.0。
實施例28按照實施例26所述方法、采用異氰酸正丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-3-丙基-脲。HPLC分析tR＝6.39分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝485.0。
實施例29按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸正丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丙基-脲。HPLC分析tR＝6.33分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝484.9。
實施例30按照實施例26所述方法、采用異氰酸2-丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-3-異丙基-脲。HPLC分析tR＝6.28分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝485.0。
實施例31按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸2-丙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-異丙基-脲。HPLC分析tR＝6.37分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝484.9。
實施例32按照實施例26所述方法、采用異氰酸正丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丁基-脲。HPLC分析tR＝6.53分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝499.0。
實施例33按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸正丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丁基-脲。HPLC分析tR＝6.54分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝499.0。
實施例34按照實施例26所述方法、采用異氰酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-3-叔丁基-脲。HPLC分析tR＝6.60分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝499.0。
實施例35按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-叔丁基-脲。HPLC分析tR＝6.61分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝499.0。
實施例36按照實施例26所述方法、采用異氰酸芐酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-芐基-脲。HPLC分析tR＝6.88分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝532.9。
實施例37按照實施例26所述方法、采用異氰酸3-甲基芐酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制備反式-1-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-甲基-芐基)-脲，。HPLC分析tR＝7.50分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝546.9。
實施例38按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸3-甲基芐酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-甲基-芐基)-脲。HPLC分析tR＝7.45分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝546.9。
實施例39按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸4-甲氧基芐酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(4-甲氧基-芐基)-脲。HPLC分析tR＝7.21分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝562.9。
實施例40向41mg(0.075mmol)的反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-溴-乙基)-脲(如實施例26所述方法、采用異氰酸2-溴乙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制備)的5ml乙醇溶液中加入33μl(0.375mmol)的嗎啉?；旌衔锘亓?小時并將粗產(chǎn)物混合物通過中壓液相色譜法純化，得到反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲。HPLC分析tR＝6.12分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝555.9。
實施例41按照實施例40所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作為原料制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲。HPLC分析tR＝6.04分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝555.9。
實施例42按照實施例40所述方法、采用二甲基胺(5.6M乙醇溶液；Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲。HPLC分析tR＝6.08分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝514.0。
實施例43按照實施例40所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作為原料和二甲基胺(5.6M乙醇溶液；Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲。HPLC分析tR＝5.98分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝514.0。
實施例44按照實施例40所述方法、采用異氰酸3-氯丙酯(Aldrich，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲。HPLC分析tR＝6.12分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝569.9。
實施例45按照實施例40所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸3-氯丙酯制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲。HPLC分析tR＝5.93分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝570.0。
實施例46按照實施例40所述方法、采用異氰酸3-氯丙酯和二甲基胺制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲。HPLC分析tR＝6.09分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝528.0。
實施例47按照實施例40所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、異氰酸3-氯丙酯和二甲基胺制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲。HPLC分析tR＝5.95分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝528.0。
實施例48向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml甲醇溶液中加入45mg(0.561mmol)的氰酸鉀(Aldrich，Buchs，瑞士)。將混合物回流一周。濃縮至干后，將殘余物用快速色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-脲。HPLC分析tR＝6.43分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝443.0。
實施例49按照實施例48所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制備順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-脲。HPLC分析tR＝6.37分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.9。
實施例50向50mg(0.125mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的2ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13μl(0.138mmol)的乙酸酐(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下攪拌1小時后，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.65分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
實施例51按照實施例50所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.59分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝442.0。
實施例52按照實施例50所述方法、采用異丁酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異丁酰胺。HPLC分析tR＝7.00分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝470.0。
實施例53按照實施例50所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異丁酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異丁酰胺。HPLC分析tR＝6.95分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝470.0。
實施例54按照實施例50所述方法、采用新戊酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺。HPLC分析tR＝7.30分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝484.0。
實施例55按照實施例50所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和新戊酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺。HPLC分析tR＝7.25分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝484.0。
實施例56將48mg(0.1mmol)的反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-氯-乙酰胺和25μl(0.3mmol)哌啶的5ml乙醇溶液回流2小時。在對粗品混合物進行中壓液相色譜純化后，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.17分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝525.0。
步驟56.1向210mg(0.53mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在10ml乙腈中的懸浮液中加入49μl(0.61mmol)的氯代乙酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)和85μl(0.61mmol)的三乙胺。將溶液在RT下攪拌5小時。在對粗品混合物進行中壓液相色譜純化后，得到反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-氯-乙酰胺。分析HPLCtR＝6.94分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝476.0。
實施例57按照實施例56所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作為原料制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.14分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝525.0。
實施例58按照實施例56所述方法、采用嗎啉制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.03分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝526.9。
實施例59按照實施例56所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺作為原料并采用嗎啉制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺。HPLC分析tR＝5.98分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝527.0。
實施例60按照實施例56所述方法、采用1-甲基-哌嗪制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。HPLC分析tR＝5.87分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝539.9。
實施例61按照實施例56所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺作為原料并采用1-甲基-哌嗪，制備順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺。HPLC分析tR＝5.83分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝539.9。
實施例62將50mg(0.09mmol)的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯的1ml嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)溶液在RT下攪拌72小時。將溶劑蒸發(fā)至干并將殘余物用快速色譜法純化(乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨水溶液＝95∶5∶1)，得到反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.29分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝470.0。
步驟62.1將200mg(0.49mmol)的如WO 97/28161的實施例47(b)所述方法制備的反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇溶解于2ml吡啶中，將溶液冷卻至-20℃。再向該溶液中加入153mg(0.8mmol)的對甲苯磺酰氯，將反應(yīng)混合物在冷凍器中于-20℃下過夜放置。然后，加入10ml的冰冷的水并將混合物用冷卻下的二氯甲烷萃取。棄去水層并將有機相用冷水/2N H2SO4和水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲酯，其可不經(jīng)純化用于下一步反應(yīng)。HPLC分析tR＝13.09分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝554.9。
實施例63按照實施例62所述方法、采用哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.93分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝468.0。
實施例64按照實施例62所述方法、采用吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.59分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝454.0。
實施例65按照實施例62所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝5.68分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝483.3。
實施例66將50mg(0.09mmol)的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和34mg(0.225mmol)的金剛烷-1-基胺(Fluka，Buchs，瑞士)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中于RT下攪拌18小時，在60℃下攪拌24小時。再加入金剛烷-1-基胺(34mg)并繼續(xù)在120℃下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑至干，將殘余物用快速色譜法純化(乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨水溶液＝95∶5∶1)，得到反式-7-[3-(金剛烷-1-基氨基甲基)-環(huán)丁基]-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝11.14分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝533.9。
實施例67按照實施例62所述方法、采用4-羥基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇。HPLC分析tR＝8.52分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝484.2。
實施例68按照實施例62所述方法、采用六亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-7-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.49分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝482.3。
實施例69按照實施例62所述方法、采用2，5-二甲基吡咯烷(順式/反式)(BrunswigChemie，Basel，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.38分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝482.2。
實施例70按照實施例62所述方法、采用三亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝8.89分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝440.2。
實施例71按照實施例62所述方法、采用R，S-哌啶甲酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺。HPLC分析tR＝8.52分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝511.0。
實施例72按照實施例62所述方法、采用1-(2-吡啶基)-哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝8.15分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝546.2。
實施例73按照實施例62所述方法、采用硫代嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺。HPLC分析tR＝9.26分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝486.2。
實施例74按照實施例62所述方法、采用順/反式-2，6-二甲基嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.39分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.2。
實施例75按照實施例62所述方法、采用L-脯氨酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制備反式-(S)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺。HPLC分析tR＝8.56分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝497.2。
實施例76按照實施例62所述方法、采用如WO 97/28161的實施例47(b)所述方法制備的順式-{3-[4-氨基-5-(3芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇作為原料并采用六亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-7-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.51分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝482.2。
實施例77按照實施例76所述方法、采用4-羥基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇。HPLC分析tR＝8.36分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝484.2.
實施例78按照實施例76所述方法、采用1-乙氧基羰基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-4-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙基酯。HPLC分析tR＝9.23分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝541.2。
實施例79按照實施例76所述方法、采用1-苯基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝10.24分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝545.1。
實施例80按照實施例76所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝7.87分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝483.2。
實施例81按照實施例76所述方法、采用硫代嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.08分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝486.1。
實施例82按照實施例76所述方法、采用順/反-2，6-二甲基嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.27分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.2。
實施例83按照實施例76所述方法、采用L-脯氨酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制備順式-(R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺。HPLC分析tR＝8.53分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝497.1。
實施例84按照實施例76所述方法、采用L，D-哌啶甲酰胺(Aldrich，Buchs，瑞士)制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺。HPLC分析tR＝8.46分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝511.2。
實施例85按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法(M.Bodanszky in Principles of PeptideSynthesis，Akad.-Verlag，1984)、采用反式-7-(3-氨基甲基環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和乙氧基-乙酸(Fluka，Buchs，瑞士)作為原料，制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-乙氧基-乙酰胺。HPLC分析tR＝7.07分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝486.2。
實施例86按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法(M.Bodanszky in Principles of PeptideSynthesis，Akad.-Verlag，1984)、采用反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酸(Fluka，Buchs，瑞士)作為原料，制備反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺。HPLC分析tR＝6.91分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝516.2。
實施例87按照實施例26所述方法、采用異氰酸甲酯(ChemService Inc.，WestChester，PA，美國)作為原料制備反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-甲基-脲。HPLC分析tR＝6.55分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝457.0。
實施例88按照實施例26所述方法、采用順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和異氰酸甲酯(ChemService Inc.，West Chester，PA，美國)作為原料制備順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-甲基-脲。HPLC分析tR＝6.49分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝456.9。
實施例89在氬氣環(huán)境下，向0.2g(0.5mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在5ml乙腈中的懸浮液中加入108mg(0.65mmol)的1，1-羰基二咪唑(Fluka，Buchs，瑞士)和628μl(4.5mmol)的三乙胺。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌15分鐘，再加入414μl(5.0mmol)的吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)。在RT下攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并將粗品化合物用反相中壓色譜法純化，得到反式-吡咯烷-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝7.02分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝497.2。
實施例90按照實施例89所述方法、采用哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-哌啶-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝7.30分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝511.2。
實施例91按照實施例89所述方法、采用嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-嗎啉-4-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝6.72分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝513.2。
實施例92按照實施例89所述方法、采用二甲胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-1，1-二甲基-脲。HPLC分析tR＝6.82分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝471.3。
實施例93按照實施例89所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-4-甲基-哌嗪-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺。HPLC分析tR＝6.01分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝526.2。
實施例94按照實施例89所述方法、采用二乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-1，1-二乙基-脲。HPLC分析tR＝7.22分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝499.2。
實施例95向0.2g(0.5mmol)的反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺的5ml二氯甲烷溶液中加入55.4μl(0.5mmol)的氯代甲酸2-溴乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)和70μl(0.5mmol)的三乙胺。在RT下攪拌2小時后，將溶液濃縮至干。將粗產(chǎn)物溶解于5ml乙腈中并向其中加入260μl(2.5mmol)的二乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)。將反應(yīng)混合物回流16小時，濃縮后，將粗品化合物用中壓液相色譜法純化，得到反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-二乙氨基-乙基酯。HPLC分析tR＝6.27分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝543.3。
實施例96按照實施例95所述方法、采用嗎啉(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙基酯。HPLC分析tR＝6.18分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝557.2。
實施例97按照實施例95所述方法、采用1-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯。HPLC分析tR＝5.88分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝570.2。
實施例98按照實施例95所述方法、采用二甲基胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙酯。HPLC分析tR＝6.14分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝515.2。
實施例99按照實施例22所述方法、采用氯代甲酸乙酯(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸乙基酯。HPLC分析tR＝7.32分鐘(梯度2)；ES-MSm/eo＝472.2。
實施例100按照實施例62所述方法、采用1-乙氧基羰基哌嗪(Fluka，Buchs，瑞士)制備反式-4-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。HPLC分析tR＝9.25分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝541.2。
實施例101按照實施例76所述方法、采用吡咯烷(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝9.01分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝454.2。
實施例102按照實施例76所述方法、采用三亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)制備順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺。HPLC分析tR＝8.80分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝440.2。實施例103反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯向11g(25.67mmol)的反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酯(見實施例4)在275ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中按小批量加入5.18g(28.24mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。將溶液在暗處并于氬氣環(huán)境下在RT下攪拌17小時。此后，使溶劑蒸發(fā)，將殘余物用硅膠柱色譜發(fā)純化(溶劑己烷-乙酸乙酯3∶1)。用乙腈進行結(jié)晶進行進一步純化。HPLC分析tR＝3.61分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝506.9和508.9；mp124-125℃；NMR(DMSO-d6)8.18/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.09/″d″(1H)；7.04/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.38/m(1H)；5.13/s(2H)；3.69/s(3H)；3.50/m(2H)；3.29/m(1H)；2.62/m(2H)。
實施例104反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯在密封管中、在氬氣環(huán)境下，將4.68g(9.02mmol)實施例103的反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯、2.08g(1.8mmol)四三苯基膦鈀和5.3ml(38.05mmol)四甲基錫(Fluka，Buchs，瑞士)在20ml無水N，N-二甲基甲酰胺中于100-105℃浴溫度下加熱30小時。將反應(yīng)混合物在hyflo(Hyflo Super Ce，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)上過濾，將殘余物用N，N-二甲基甲酰胺充分洗滌。將黑色的濾液在60℃下蒸發(fā)至干，將殘余物溶解于熱乙酸乙酯中并用硅膠色譜法處理(己烷-乙酸乙酯25∶75)。得到標題化合物為黃色結(jié)晶。HPLC分析tR＝3.54分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝443；NMR(DMSO-d6)8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，6.99/″d″(1H)；6.90/s(1H)；6.85/″d″(1H)；5.09/s(2H)；5.06/m(1H)；3.64/s(3H)；3.2-3.5/2xm(3H)；2.59/m(2H)；2.18/s(3H)。
實施例105反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇在45分鐘內(nèi)，將2.94g(6.64mmol)實施例104的反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酯的35ml無水THF溶液加入冰冷的0.281g(7.17mmol)氫化鋁鋰的30ml無水THF溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20小時。緩慢向混合物中加入水(0.914ml，20分鐘內(nèi)；T≤4℃)，再加入0.11ml 4N NaOH。濾出沉淀，將過濾器上的殘余物用乙酸乙酯和水洗滌。將濾液用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，對殘余物進行色譜純化(溶劑乙酸乙酯-甲醇95∶5)。得到泡沫狀的標題化合物。HPLC分析tR＝3.06分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝415；NMR(DMSO-d6)8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.25/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.04/m(1H)；4.69/t(OH)；3.57/t(2H)；3.15-3.25/m(2H)；2.4-2.5/m(1H)；2.23/s(3H)；2.15-2.25/m(2H)。
實施例106反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯將2.57g(6.17mmol)實施例105的反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇溶解于50ml無水吡啶中。將溶液冷卻至約-25℃，并分4次加入2.04g(10.5mmol)對甲苯磺酰氯。在-20℃下攪拌3小時和在0-5℃下攪拌24小時后，再加入對甲苯磺酰氯(0.36g；1.85mmol)，繼續(xù)攪拌19小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。將有機相用水和鹽水洗滌。在蒸出有機溶劑后，將殘余物用硅膠過濾純化(乙酸乙酯-己烷3∶1)。在RT和高真空下干燥化合物18小時。HPLC分析tR＝4.12分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝569.2；NMR(DMSO-d6)8.09/s(1H)，7.84/d(2H)；7.25-7.6/若干m(8H)，7.06/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.88/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.00/m (1H)；4.26/d(2H)；3.15-3.35/m(2H)；2.69/m(1H)；2.42/s(3H)；2.17/s(3H)；2.42/s(3H)；2.05-2.20/m(2H)。
實施例107反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在RT下，將0.335g(0.589mmol)實施例106的反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲酯在3.6ml吡咯烷中攪拌3.5小時(薄層色譜和HPLC控制)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將多余的試劑蒸出，對殘余物進行色譜純化(溶劑乙酸乙酯-甲醇-氨水(33％)95∶5∶1)。將化合物用乙醚結(jié)晶。HPLC分析tR＝9.09分鐘(梯度1)；mp136-140℃；ES-MSm/eo＝468.3；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；2.22/s(3H)。
實施例108反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例107類似的方法、由0.35g(0.615mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和3.5ml(31.2mmol)1-甲基哌嗪得到標題化合物(RT；反應(yīng)時間24小時)。HPLC分析tR＝2.32分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝497.3；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.07/m(1H)；2.22/s(3H)；2.13/s(3H)。
實施例109反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇以與實施例107類似的方法、由0.35g(0.615mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和總量0.44g(4.3mmol)的4-羥基哌啶在3.5ml的無水N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)(RT；144小時；46小時后，加入64mg試劑至完成反應(yīng))，得到標題化合物。HPLC分析tR＝2.54分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝498.3；NMR(DMSOd6；非所有報告的信號)8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；4.51/d(OH)；2.22/s(3H)。
實施例110反式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例107類似的方法、由0.35g(0.65mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和0.215ml(3.08mmol)三亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)在3.5mlN，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)(RT；反應(yīng)時間120小時)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝8.97分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝454.3；NMR(DMSO-d6)8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.02/m(1H)；ca.3.3/m(1H)；3.2/m(2H)；3.10/t(2H)；2.54/d(2H)；2.30/m(1H)；2.21/s(3H)；2.11/m(2H)；1.94/m(2H)。
實施例111反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-{3-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例107類似的方法、由0.35g(0.62mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和0.446mg(4.42mmol)四氫吡喃-4-基胺(由四氫吡喃-4-酮肟通過氫化反應(yīng)獲得)在3.5ml N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)(RT；反應(yīng)時間310小時，得到標題化合物。HPLC分析tR＝8.99分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.3；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.09/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；3.82/m(2H)；2.75/d(2H)；2.23/s(3H)。
實施例112反式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇以與實施例107類似的方法、由0.35g(0.62mmol)反式-甲苯-4-磺酸3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基酯和0.307ml(3.08mmol)D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)在3.5ml N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)(RT；反應(yīng)時間114小時)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝8.95分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.3；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.10/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.92/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.06/m(1H)；4.37/bs(OH)；2.23/s(3H)。
實施例113順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁烷甲酸甲酯以與實施例103類似的方法、由12.9g(30.11mmol)順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酯(見上述步驟3.1)和6.07g(33.12mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在250ml無水N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)。處理后，將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(溶劑己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝11.85分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝506.9和509.9；NMR(DMSO-d6)8.14/s(1H)，7.3-7.5/若干m(6H)，7.09/″d″(1H)；7.05/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.5-6.5/b(NH2)；5.13/s(2H)；5.11/m(1H)；3.66/s(3H)；3.35-3.5/m(2H)；3.08/m(1H)；2.58-2.7/m(2H)。
實施例114順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯以與實施例104類似的方法、由6.6g(12.6mmol)實施例113的順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷-甲酸甲酯、0.364g(0.315mmol)四三苯基鈀以及4.39ml(31.52mmol)四甲基錫(Fluka，Buchs，瑞士)在20ml無水N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)(T＝100-110℃，密封管；反應(yīng)時間＝25小時)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝11.67分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝443.2；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.03/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.14/s(2H)；4.90/m(1H)；3.65/s(3H)；2.25/s(3H)。
實施例115順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇以與實施例105類似的方法，由2.06g實施例114的順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯和0.216mmol氫化鋁鋰在20ml無水THF中反應(yīng)(T＝0-5℃；反應(yīng)時間49小時)，對產(chǎn)物進行快速色譜純化(溶劑乙酸乙酯)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝3.13分鐘(短梯度)；ES-MSm/eo＝415.4；NMR(DMSOd6)8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.84/m(1H)；4.62/t(OH)；3.53/t(2H)；2.8-2.9/m(2H)；2.35-2.45/m(2H)；2.24/s(3H)；2.2/m(1H)。
實施例116順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在1小時內(nèi)，向冷卻至約-25℃的0.2g(0.48mmol)實施例115的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇的2ml無水吡啶溶液中分三次加入0.159g(0.96mmol)對甲苯磺酰氯。在-20℃下持續(xù)攪拌1小時，并在0℃下攪拌過夜。在氬氣環(huán)境下，向反應(yīng)混合物中加入2ml吡咯烷(T＝0-5℃)，繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水間進行分配。在用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，并對殘余物進行快速色譜純化(溶劑乙酸乙酯-甲醇-氨水(33％)95∶5∶1)。HPLC分析tR＝9.28分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo468.2；NMR(DMSO-d6)8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-5.9/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.77/m(1H)；2.8-2.9/m(2H)；2.60/d(2H)；2.35-約2.5/m(6H)；2.23/s(3H)；約2.15-2.25/m(1H)；1.6-1.7/m(4H)。
實施例117順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法在單次反應(yīng)中得到標題化合物，由0.35g(0.84mmol)順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)對甲苯磺酰氯在3.5ml無水吡啶中反應(yīng)，再采用3.5ml(31.2mmol)1-甲基哌嗪，制得標題化合物。HPLC分析tR＝8.14分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝497.3；NMR(DMSO-d6；非所有報告數(shù)據(jù))8.08/s(1H)，7.25-7.45/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.77/m(1H)；2.22/s(3H)；2.12/s(3H)。
實施例118順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法，由0.35g(0.84mmol)順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)對甲苯磺酰氯在3.5ml無水吡啶中反應(yīng)，再采用0.442ml(6.33mmol)三亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝9.22分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝454.3；NMR(DMSO-d6)8.08/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.76/m(1H)；3.11/″t″(4H)；2.75-2.90/m(2H)；2.54/d(2H)；2.35-2.45/m(2H)；2.22/s(3H)；2.03/m(1H)；1.9-2.0/m(2H)。
實施例119順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇以與實施例116類似的方法，由0.35g(0.84mmol)順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)對甲苯磺酰氯在3.5ml無水吡啶中反應(yīng)，再采用0.87g(8.44mmol)4-羥基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝8.76分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.2；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.01/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.13/s(2H)；4.76/m(1H)；4.51/d(OH)；2.22/s(3H)。
實施例120順式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇以與實施例116類似的方法，由0.35g(0.84mmol)順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇和0.328g(1.69mmol)對甲苯磺酰氯在3.5ml無水吡啶中反應(yīng)，再采用0.631ml(6.33mmol)D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)，得到標題化合物。HPLC分析tR＝9.08分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝498.2；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.07/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.02/″d″(1H)；6.94/s(1H)；6.89/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.13/s(2H)；4.78/m(1H)；4.34/b(OH)；2.22/s(3H)。
實施例1215-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在約10℃下，向20g(63.2mmol)5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(見WO 97/28161)的1L無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入12.4g(69.5mmol)N溴代琥珀酰亞胺。在約10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘并在RT下攪拌過夜。濾出所形成的沉淀，并用N，N-二甲基甲酰胺和己烷充分洗滌。在30-35℃下真空干燥24小時后，標題化合物不經(jīng)純化直接用于下一步驟。由母液經(jīng)硅膠色譜法可獲得其它產(chǎn)物。HPLC分析tR＝10.07分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝394.9和396.9；NMR(DMSO-d6)12.55/s(NH)；8.06/s(1H)，7.25-7.5/若干m(6H)，7.07/″d″(1H)；7.03/s(1H)；6.98/″d″(1H)；5.5-6.0/b(NH2)；5.12/s(2H)。
實施例1225-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在密封管中、在氬氣環(huán)境、90℃下，將12.53g(31.7mmol)5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基胺、32ml(158.5mmol)四乙基錫(Aldrich)和7.32g(6.34mmol)四三苯基膦鈀加熱66小時(反應(yīng)通過HPLC和MS控制)。此后，在hyflo上過濾反應(yīng)懸浮液，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在高真空及50-60℃下蒸出溶劑。使殘余物在乙酸乙酯和水間分配。將有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯-甲醇95∶5)。用丙酮進行結(jié)晶。HPLC分析tR＝10.43分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝345.1；NMR(DMSO-d6)11.65/s(NH)；8.03/s(1H)，7.25-7.5/m和6.85-7.1/m(9H)，5.5-6.0/b(NH2)；5.14/s(2H)；2.54/q(2H)；1.14/s(3H)。
實施例123順式和反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯將1.26g(2.74mmol)5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、1.53g(10.9mmol)的粉末狀碳酸鉀和2.92g(10.9mmol)18-冠-6-醚的混合物在12ml無水N，N-二甲基甲酰胺中于80℃下攪拌15分鐘。在15分鐘內(nèi)，向其中滴加溶解于9ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的1.7g(8.2mmol)3-甲磺酰氧基-環(huán)丁烷甲酸甲酯。在80℃下攪拌42小時后，將反應(yīng)混合物在hyflo上過濾并蒸出溶劑。將殘余物在水和乙酸乙酯間分配。將有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化和分離(己烷-乙酸乙酯1∶2)。順式與反式異構(gòu)體的比例為約70∶30(HPLC，25分鐘等度洗脫)。
順式HPLC分析tR＝12.27分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝457.0；NMR(DMSO-d6)8.12/s(1H)，7.3-7.5/若干m(6H)，7.07/″d″(1H)；6.96/s(1H)；6.91/″d″(1H)；5.5-6.1/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.81/m(1H)；3.67/s(3H)；3.49/q(2H)；3.03/m(1H)；2.62/m(4H)；1.08/t(3H)。
反式HPLC分析tR＝12.65分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝457.0；NMR(DMSO-d6)8.37/s(1H)；7.3-7.5/若干m(6H)，7.11/″d″(1H)；6.97/s(1H)；6.93/″d″(1H)；5.15/s(2H)；5.11/m(1H)；3.70/s(3H)；3.3-3.5/m(3H)；2.72/m(2H)；2.62/q(2H)；1.06/t(3H)；NH2未發(fā)現(xiàn)。
實施例124順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇以與實施例105類似的方法，用THF中的69mg(1.73mmol)氫化鋁鋰將0.73g(1.56mmol)實施例123的順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酯還原。反應(yīng)時間0-5℃下18小時。HPLC分析tR＝11.15分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝429.1；NMR(DMSO-d6)8.10/s(1H)；7.3-7.5/若干m(6H)，7.04/″d″(1H)；6.93/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.75/m(1H)；4.63/″t″(OH)；3.60/t(2H)；3.03q(2H)；2.61/q(2H)；2.14/q(2H)；2.24/m(1H)；1.07/t(3H)。
實施例125反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇以與實施例105類似的方法，用THF中的46mg(1.18mmol)氫化鋁鋰將0.49g(1.09mmol)實施例123的反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯還原。反應(yīng)時間0-5℃下17小時。HPLC分析tR＝10.91分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝429.1；NMR(DMSO-d6)8.13/s(1H)；7.3-7.6/若干m(6H)，7.06/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.90/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.93/m(1H)；4.68/″t″(OH)；3.60/m(2H)；約3.3-3.4/m(2H)；2.95/q(2H)；2.20/m(2H)；2.24/m(1H)；1.05/t(3H)。
實施例126順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法在單次反應(yīng)中得到標題化合物，由0.2g(0.46mmol)實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]-環(huán)丁基}-甲醇和0.18g(0.92mmol)對甲苯磺酰氯在2ml無水吡啶中反應(yīng)，再采用2ml吡咯烷，制得標題化合物。反應(yīng)通過TLC控制。HPLC分析tR＝9.61分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝482.0；NMR(DMSO-d6；非所有報告的信號)8.12/s(1H)；6.9-7.5/若干m(6H)，7.05/″d″(1H)；6.95/s(1H)；6.92/″d″(1H)；5.4-6.0/b(NH2)；5.15/s(2H)；4.72/m(1)；2.62/q(2H)；1.06/t(3H)。
實施例127順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法，由實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇、對甲苯磺酰氯和N-甲基哌嗪反應(yīng)，得到標題化合物。HPLC-MS分析tR＝1.40分鐘(梯度1)；ES-MSm/eo＝511.45。
實施例128順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-6-乙基-5-{3-[(Z)-2-亞乙-(E)-基-己-3，5-二烯氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法，由實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇、對甲苯磺酰氯和三亞甲基亞胺(Fluka，Buchs，瑞士)反應(yīng)，得到標題化合物。HPLC-MS分析tR＝1.51分鐘；ES-MSm/eo＝468.45。
實施例129順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇以與實施例116類似的方法，由實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇、對甲苯磺酰氯和4-羥基哌啶(Fluka，Buchs，瑞士)反應(yīng)，得到標題化合物。HPLC-MS分析tR＝1.49分鐘；ES-MSm/eo＝512.48。
實施例130順式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇以與實施例116類似的方法，由實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇、對甲苯磺酰氯和D-脯氨醇(Fluka，Buchs，瑞士)反應(yīng)，得到標題化合物。HPLC-MS分析tR＝1.48分鐘；ES-MSm/eo＝512.48。
實施例131順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-{3-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺以與實施例116類似的方法，由實施例124的順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇、對甲苯磺酰氯和四氫吡喃-4-基胺(見實施例111)反應(yīng)，得到標題化合物。HPLC-MS分析tR＝1.50分鐘；ES-MSm/eo＝512.49。
實施例132采用細胞“Capture ELISA”實驗對由IGF-I誘導(dǎo)的IGF-IR自磷酸化作用的活性進行測試細胞“Capture ELISA”實驗如上述進行。本發(fā)明某些化合物的IC50值如下實施例的化合物IC50(μM)1 0.0622 0.039 0.04210 0.0714 0.0322 0.0823 0.03124 0.09526 0.05527 0.0528 0.0531 0.0349 0.0450 0.01151 0.0357 0.01870 0.05
75 0.0577 0.0581 0.0883 0.05288 0.05790 0.0995 0.0896 0.0598 0.04102 0.06109 0.15110 0.14112 0.09116 0.15117 0.13實施例133片劑以常規(guī)方式制備了包含50mg活性成分(例如實施例1-131所述式I化合物之一)并具有下述組成的片劑組成活性成分 50mg小麥淀粉 150mg乳糖 125mg膠態(tài)硅酸 12.5mg滑石粉 22.5mg硬脂酸鎂 2.5mg總重 362.5mg
制備將活性成分與一部分小麥淀粉、乳糖和膠態(tài)硅酸混合，將混合物過篩。在水浴條件下將另一部分小麥淀粉制成糊狀物，采用五倍量的水，將粉末狀混合物與糊狀物一起捏制，直至獲得輕微成形的團塊。
將成形的團塊壓制通過篩孔約3mm的篩子，并干燥，施加壓力將得到的干顆粒再次過篩。然后將剩余的小麥淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂混入混合物中，將混合物壓制成重145mg且具有斷裂凹痕的片劑。
實施例134軟膠囊以常規(guī)方式制備5000粒明膠軟膠囊，每粒膠囊包含50mg活性成分，例如實施例1-131所述的式I化合物之一組成活性成分 250gLauroglykol(丙二醇月桂酸酯) 2L制備將粉碎后的活性成分懸浮于Lauroglykol(GattefosséS.A.，SaintPriest，法國)中并在濕法粉碎機中研磨至顆粒尺寸約為1至3μm。然后，采用膠囊填充機將每份0.419g的混合物分裝于軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽， 其中n為0至4，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被羥基、未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，條件是如果n為0，R1為氫，R4為芐基且X為-O-，則R2不為羧基、低級烷氧基羰基或被羥基取代的低級烷基，R3為低級烷基、被羥基、氨基或鹵素取代的低級烷基、羥基、氰基、低級烷氧基、低級鏈烷?；⒌图夋溚轷Ｑ趸?、氨基、單或二-低級烷基氨基、低級鏈烷?；被Ⅳ然?、低級烷氧基羰基或鹵素，其中如果n＞1，則R3取代基可各自獨立地選擇，R4為基團R7-CR8(R9)-，其中R7為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述R7取代基任選被選自低級烷基和鹵素的一個或多個基團取代，且R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或鹵素，且X選自-O-、-NH-和-S-。
2.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中n為0至4，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被羥基、未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，條件是如果n為0，R1為氫，R4為芐基且X為-O-，則R2不為羧基，低級烷氧基羰基或被羥基取代的低級烷基，R3為低級烷基或低級烷氧基，其中如果n＞1，則R3取代基可各自獨立地選擇，R4為基團R7-CR8(R9)-，其中R7為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或被選自低級烷基和鹵素的一個或多個取代基取代的苯基，R8和R9各自獨立地為氫、低級烷基或鹵素，且X選自-O-、-NH-和-S-。
3.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或如果Z存在時也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
4.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被取代的雜環(huán)基取代的低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、雜環(huán)基或如Z存在時也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基，條件是如果R5為低級烷基則Z不存在或為低級烷基，且如果R5為單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基則Z為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
5.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基或被未取代的雜環(huán)基取代的低級烷基；或基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，Y為氧、硫或亞氨基，且如果R5為低級烷基則Z為氨基低級烷基，和如果R5為雜環(huán)基或單取代或二取代的氨基則Z不存在，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
6.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、未取代或取代的低級烷基或鹵素，R2為被未取代、單取代或二取代的氨基或被具有4至8個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基中至少一個雜原子為氮且雜環(huán)基與低級烷基通過氮環(huán)原子鍵合；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基、具有4至8個環(huán)原子和1至3個雜原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基的至少一個雜原子為氮且雜環(huán)基通過氮環(huán)原子鍵合、被所述雜環(huán)基或被一個或多個各自獨立地選自下述的基團取代的低級烷基氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級鏈烷?；被?、N，N-二-低級鏈烷酰基氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級鏈烷?；⒌图夋溚轷Ｑ趸?、氰基、硝基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巰基、低級烷硫基和鹵素，或如果Z存在時也可以為游離或醚化的羥基，Y為氧、硫或亞氨基，且Z不存在或為低級烷基或氨基-低級烷基；或基團R6-磺酰基氨基-低級烷基，其中R6為未取代或取代的低級烷基、未取代、單取代或二取代的氨基或任選被低級烷基、低級烷氧基或硝基取代的苯基，R4為芐基，且X選自-O-、-NH-和-S-。
7.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中，n為0，R1為氫，R2為氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基或苯基-哌嗪基-低級烷基；基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-(苯基-低級烷基)-氨基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、低級烷基-哌嗪基、哌啶基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基、嗎啉基-低級烷氧基或低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基，Y為氧或亞氨基，且Z不存在或為氨基-低級烷基；或基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6為低級烷基、低級烷基-苯基、低級烷氧基-苯基、硝基苯基或N，N-二-低級烷基氨基，R4為芐基，且X為-O-。
8.權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫、低級烷基或鹵素，R2為選自下述的基團羥基-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、(四氫吡喃基氨基)-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基羰基、N，N-二低級烷基氨基羰基、胍基-低級烷基、低級烷基-磺酰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-苯基-磺?；被?低級烷基、低級烷基-苯基-磺?；被?低級烷基、硝基苯基-磺?；被?低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-磺?；被?低級烷基、低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、脲基-低級烷基、N-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基羰基氨基-低級烷基、N-(苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基羰基氨基-低級烷基、哌啶基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、[(羥基-低級烷基)吡咯烷基]-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基、苯基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低級烷基、哌啶基-羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基和低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基，條件是如果R1為氫，則R2不為羥基-低級烷基，羧基或低級烷氧基羰基，R4為芐基，且X為-O-。
9.權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中n為0，R1為氫，R2為選自下述的基團氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基羰基、N，N-二-低級烷基氨基羰基、胍基-低級烷基、低級烷基-磺?；被?低級烷基、低級烷氧基-苯基-磺酰基氨基-低級烷基、低級烷基-苯基-磺酰基氨基-低級烷基、硝基苯基-磺?；被?低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-磺?；被?低級烷基、低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、脲基-低級烷基、N-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基羰基氨基-低級烷基、N-(苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(低級烷氧基-苯基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N-(嗎啉基-低級烷基)-氨基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基氨基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基羰基氨基-低級烷基、哌啶基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷基、哌啶基-低級烷基、吡咯烷基-低級烷基、低級烷基-哌嗪基-低級烷基、金剛烷基-氨基-低級烷基、羥基-哌啶基-低級烷基、氮雜環(huán)庚烷基-低級烷基、二-低級烷基-吡咯烷基-低級烷基、氮雜環(huán)丁烷基-低級烷基、氨基羰基-哌啶基-低級烷基、吡啶基-哌嗪基-低級烷基、硫代嗎啉基-低級烷基、二-低級烷基-嗎啉基-低級烷基、氨基羰基-吡咯烷基-低級烷基、低級烷氧基羰基-哌嗪基-低級烷基、苯基-哌嗪基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基羰基氨基-低級烷基、吡咯烷基-羰基氨基-低級烷基、哌啶基-羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-羰基氨基-低級烷基、低級烷基哌嗪基-羰基氨基-低級烷基、N，N-二-低級烷基氨基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基、嗎啉基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基和低級烷基-哌嗪基-低級烷氧基羰基氨基-低級烷基，R4為芐基，且X為-O-。
10.權(quán)利要求3的式I化合物，其選自順式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-(3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺；反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸二甲基酰胺；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺；反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲基酰胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-二甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-甲基氨基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-胍；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-胍；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-甲磺酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-甲磺酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-4-硝基-苯磺酰胺；丙烷-2-磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺；乙磺酸反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-酰胺；N-二甲基-磺酰胺反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-酰胺；N-二甲基-磺酰胺順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)丁基甲基}-酰胺；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸甲酯；順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸甲酯；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-乙基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-乙基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丙基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丙基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-異丙基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-異丙基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丁基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-丁基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-叔丁基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-4丁基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-芐基-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-甲基-芐基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-甲基-芐基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(4-甲氧基-芐基)-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-脲；順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-脲；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-乙酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-乙酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異丁酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-異丁酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2，2-二甲基-丙酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；順式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-[3-(金剛烷-1-基氨基甲基)-環(huán)丁基]-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇；反式-7-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-(S)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；順式-7-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇；順式-4-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-(R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-3-甲酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-乙氧基-乙酰胺；反式-N-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-甲基-脲；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-3-甲基-脲；反式-吡咯烷-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺；反式-哌啶-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺；反式-嗎啉-4-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺；反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-1，1-二甲基-脲；反式-4-甲基-哌嗪-1-甲酸{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-酰胺；反式-3-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-1，1-二乙基-脲；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-二乙基氨基-乙基酯；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-嗎啉-4-基-乙基酯；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基酯；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙基酯；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-氨基甲酸乙酯；反式-4-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；和其可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求1的式I化合物，其選自反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-溴代-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇；順式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；反式-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁烷甲酸甲酯；順式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇；反式-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}-甲醇；和其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求3的式I化合物，其選自反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇；反式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-{3-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇；順式-((R)-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-7-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-6-乙基-5-{3-[(Z)-2-亞乙-(E)-基-己-3，5-二烯基氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；順式-1-{3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇；順式-((R)-1-3-[4-氨基-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-吡咯烷-2-基)-甲醇；順式-5-(3-芐氧基-苯基)-6-乙基-7-{3-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；和其可藥用鹽。
13.用于治療人或動物的方法中的權(quán)利要求1至12的任一項的式I化合物或其可藥用鹽。
14.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至12的任一項的式I化合物或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體。
15.權(quán)利要求1至12的任一項的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對抑制IGF-IR-依賴型細胞增殖有響應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途。
16.權(quán)利要求1至12的任一項的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對抑制IGF-IR-酪氨酸激酶有響應(yīng)的疾病的藥物組合物中的用途。
17.一種權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽的制備方法，其特征在于a)為制備其中R2為被氨基取代的低級烷基的式I化合物，使式II的化合物與肼反應(yīng)， 其中n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義；b)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基，Y為氧且Z不存在或為低級烷基的式I化合物，使式III的化合物 其中R10為基團HO-(C＝O)-Z-，其中Z不存在或為低級烷基，且n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基的式R5-H的化合物反應(yīng)；c)為制備其中R2為被單取代或二取代的氨基取代的低級烷基的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為單取代或二取代的氨基，Y為氧且Z不存在或為低級烷基的式I化合物與氫化鋁鋰反應(yīng)；d)為制備其中R2為被單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基包含至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基與低級烷基經(jīng)氮環(huán)原子鍵合的式I化合物，使式IV的化合物 其中R11為被4-甲基苯基磺酰基氧基取代的低級烷基，n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與式R17-H的化合物反應(yīng)，其中R17為單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含至少一個氮環(huán)原子，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R17-H的氫原子上；e)為制備其中R2為基團R6-磺?；被?低級烷基，其中R6具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的權(quán)利要求1的式I化合物與R6-磺酰鹵反應(yīng)；f)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為游離或醚化的羥基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的權(quán)利要求1的式I化合物，與其中R5為游離或醚化的羥基的式R5-(C＝O)-鹵素的化合物反應(yīng)；g)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或單取代的氨基，Y為氧或硫且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的權(quán)利要求1的式I化合物與式R12-N＝C＝Y(jié)的化合物反應(yīng)，其中Y為氧或硫，基團R12-NH-對應(yīng)于未取代或單取代的氨基R5；h)為制備其中R2為基團N-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基通過氮環(huán)原子鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為咪唑-1-基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的權(quán)利要求1的式I化合物與式R5-H的化合物反應(yīng)，其中R5為未取代、單取代或二取代的氨基或含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基；i)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為未取代或取代的低級烷基，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使其中R2為氨基-低級烷基的權(quán)利要求1的式I化合物與式R5-(C＝O)-鹵素的化合物反應(yīng)，其中R5為未取代或取代的低級烷基；j)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為被雜環(huán)基取代的低級烷基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基與低級烷基經(jīng)氮環(huán)原子的鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式V的化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與式R18-H的化合物反應(yīng)，其中R18為含有至少一個氮環(huán)原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R18-H的氫原子上；k)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為低級烷基氨基，其中低級烷基部分被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代，雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基與低級烷基部分通過氮環(huán)原子鍵合，Y為氧或硫且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式VI的化合物 其中Y為氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有與權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與式R13-H的化合物反應(yīng)，其中R13為未取代、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R13-H的氫原子上；l)為制備其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為被未取代、單取代或二取代的氨基或被雜環(huán)基取代的低級烷氧基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子從而使雜環(huán)基與低級烷氧基的低級烷基部分通過氮環(huán)原子鍵合，Y為氧且Z為氨基-低級烷基的式I化合物，使式VII的化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與式R14-H的化合物反應(yīng)，其中R14為未取代、單取代或二取代的氨基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有至少一個氮環(huán)原子，其中雜環(huán)基經(jīng)氮環(huán)原子連接至R14-H的氫原子上；m)為制備其中R1為鹵素的式I化合物，使其中R1為氫的權(quán)利要求1的式I化合物與N-鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)；n)為制備其中R1為低級烷基的式I化合物，使其中R1為鹵素的權(quán)利要求1的式I化合物與四(低級烷基)錫反應(yīng)；o)為制備式I化合物，使式IX的化合物， 其中n、R1、R3、R4和X具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義，與式X的化合物反應(yīng)， 其中R2具有權(quán)利要求1的式I化合物中所定義的含義；p)為制備其中R2為被羥基取代的低級烷基，其中羥基連接至伯碳原子上的式I化合物，使其中R2為基團R5-(C＝Y(jié))-Z-，其中R5為醚化羥基，Y為氧且Z不存在或為C1-C6烷基的權(quán)利要求1的式I化合物與氫化鋁鋰反應(yīng)；或q)為制備其中R2為被羥基取代的低級烷基，其中羥基連接至仲或叔碳原子上的式I化合物，使式XI的化合物 其中R15為基團R16-(C＝O)-Q-，其中R16為氫或C1-C5烷基且Q不存在或為C1-C5烷基，與式C1-C6烷基-Mg-鹵化物的格氏試劑反應(yīng)；其中在必要時使存在于方法a)至q)的起始化合物中且不參與反應(yīng)的官能團以被保護的形式存在，并將存在的保護基團除去；其中所述的起始化合物也可以以鹽形式存在，條件是存在成鹽基團且鹽形式的反應(yīng)是可行的；并且，如果需要的話，可將所獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物，將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，將所獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑹絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的4－氨基－5－苯基－7－環(huán)丁基－吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物；其制備方法；其在治療人或動物的方法中的應(yīng)用；其單獨或與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物在治療疾病中的用途，特別是增殖性疾病如腫瘤；治療哺乳動物特別是人類的該類疾病的方法；以及所述化合物單獨或與一種或多種其它藥學(xué)活性化合物在制備用于尤其是治療增殖性疾病如腫瘤的藥物組合物(藥物)中的用途。
文檔編號A61K31/541GK1531538SQ02810003
公開日2004年9月22日 申請日期2002年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者H-G·卡普拉羅, P·菲雷, C·加西亞-埃切夫-埃里亞, P·W·曼利, H-G 卡普拉羅, 曼利, 餮 埃切夫-埃里亞 申請人:諾瓦提斯公司