專利名稱：減少細菌附著于生物材料的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括眼科鏡片、支架、植入物和導(dǎo)管等醫(yī)療器械表面的處理。具體地，本發(fā)明涉及一種改良醫(yī)療器械表面以減少其與細菌附著的親和力的簡單的、低廉的方法。
背景技術(shù)：
諸如眼科鏡片的醫(yī)療器械已經(jīng)被研究了數(shù)年。通?？梢詫⑦@些材料分為兩大類，稱為水凝膠(hydrogel)和非水凝膠(non-hydrogel)。非水凝膠近乎不吸收水分，反之水凝膠能吸收并保持水分在一種平衡狀態(tài)。
本領(lǐng)域人員已經(jīng)長時間地認識到表面的特性對生物相容性起著主要作用。已知增加接觸鏡片表面的親水性可以提高接觸鏡片的可濕性。這反過來與接觸鏡片佩戴的舒適度的改善相關(guān)。加之，鏡片的表面可以影響鏡片對沉積物的敏感性，尤其是對來自鏡片佩戴期間的淚液的蛋白與脂類的沉積物。堆積的沉積物可以引起眼部不適或甚至炎癥。對于長期佩戴鏡片(如使用不用在每日睡覺前摘除鏡片的鏡片)，表面是特別重要的，因為必須將長期佩戴鏡片設(shè)計為在長時間的期間內(nèi)從頭到尾都有著高標準的舒適度和生物相容性。
長期佩戴鏡片也面臨著兩個附加的挑戰(zhàn)。首先，這些鏡片通常與上皮連續(xù)接觸7到30天之間，這與傳統(tǒng)的接觸鏡片形成了顯著的對比，傳統(tǒng)的接觸鏡片在睡前從眼部摘下。第二，因為長期佩戴鏡片是被連續(xù)地佩戴，它們通常沒有被摘下來進行消毒直到推薦的長期佩戴期的結(jié)束。因此一種改良的抑制細菌附著的方法對于傳統(tǒng)的和長期佩戴接觸鏡片都是一種重大的進步。
在接觸鏡片的加濕/處理溶液領(lǐng)域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚合電解質(zhì)(polyelectrolyte)能結(jié)合于攜帶相反的電荷的鏡片表面并形成聚合電解質(zhì)復(fù)合物。商業(yè)上已經(jīng)證實這些聚合電解質(zhì)復(fù)合物提供給了鏡片材料更多的舒適度，原因在于其對表面結(jié)合的水具有更多的吸附。在美國專利No 4,321,261(授予Ellis等)；No 4,436,730(授予Ellis等)；No 5,401,327(授予Ellis等)；No 5,405,878(授予Ellis等)；美國專利No.5,500,144(授予Potini等)；美國專利No.5,604,189(授予Zhang等)；美國專利No.5,711,823(授予Ellis等)；美國專利No.5,773,396(授予Zhang等)；以及美國專利No.5,872,086(授予Ellis等)中都描述了形成這些聚合電解質(zhì)復(fù)合物的有效材料的例子。
細菌附著于生物材料表面被認為是器械相關(guān)感染中起作用的因素。但是一種給定的微生物自身附著于一個給定的生物材料的能力被證實是難以預(yù)測的。在美國專利No.5,945,153(授予Dearnaley)；美國專利No.5,961,958(授予Homola等)；美國專利No.5,980,868(授予Homola等)；美國專利No.5,984,905(授予Dearnaley)；美國專利No.6,001,823(授予Hultgren等)；美國專利No.6,013,106(授予Tweden等)以及美國專利No.6,054,054(授予Robertson等)中都描述了抑制這種附著的方法的例子。
對于接觸鏡片材料，細菌附著于鏡片表面可以造成細菌性角膜炎，或其他的潛在的接觸鏡片相關(guān)的并發(fā)癥，如無菌性浸潤和CLARE(接觸鏡片相關(guān)的急性紅眼)。因此這就需要提供一種抑制微生物附著于接觸鏡片的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種抑制微生物附著于生物材料表面的方法。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)控制溶液的離子強度可以意想不到地影響陽離子纖維素聚合物抑制細菌附著的性能。特別的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)離子強度小于大約0.13的溶液，優(yōu)選地小于大約0.10，對于減少細菌附著于生物醫(yī)學(xué)材料是顯著有效的。依照本發(fā)明，有效的離子強度的范圍為大約0.01到0.13，優(yōu)選地為大約0.05到大約0.10。在一個優(yōu)選的實施方案中，生物醫(yī)學(xué)材料是接觸鏡片而陽離子多糖為陽離子纖維素聚合物。在一個更優(yōu)選的實施方案中，溶液具有的離子強度在這里被設(shè)定為小于大約0.095和最優(yōu)選地小于大約0.090。本發(fā)明的方法較好地適合用于接觸鏡片，特別是用于適合于連續(xù)佩戴大約7到大約30天的硅酮水凝膠接觸鏡片。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制細菌附著于生物材料表面的組合物。本發(fā)明的組合物包括一種陽離子多糖的水溶液，它的離子強度在這里被設(shè)定為小于大約0.13，優(yōu)選地小于大約0.10，更優(yōu)選地小于大約0.095，以及最優(yōu)選地小于大約0.090。在一個優(yōu)選的組合物的實施方案中，陽離子多糖是陽離子纖維素聚合物。
在應(yīng)用陽離子多糖之前，生物材料的表面優(yōu)選地至少是輕微陰離子的。陽離子多糖結(jié)合于生物醫(yī)學(xué)器械的表面的機制不是緊要的，條件是結(jié)合強度對于維持生物材料的所欲使用的表面是足夠的。這里使用的名詞“結(jié)合”指的是在生物醫(yī)學(xué)器械的表面和多糖之間形成相對穩(wěn)定的復(fù)合物或其他相對穩(wěn)定的附著，不論有或沒有添加連接劑，且不限定于特定的機制。因此“結(jié)合”可以包括共價鍵、氫鍵、疏水作用或其他能使本發(fā)明的陽離子多糖在生物醫(yī)學(xué)器械上形成相對牢固的表面涂層的分子作用。
陽離子多糖的陽離子電荷可以來自銨基、季銨基、guanidium基、磺酰基、磷?；?、過渡金屬、和其他陽性電荷的功能基團。
給生物醫(yī)學(xué)器械提供陰離子的表面電荷的方法的例子包括(a)在生物材料上大量分布陰離子位點，例如通過聚合；(b)氧化表面處理，如等離子放電或電暈放電(corona discharge)；(c)應(yīng)用陰離子的連接劑；(d)復(fù)合作用；或(e)以上(a)到(d)中任何一個或多個的組合。
加入含有如碳酸鹽基團、硫酸鹽基團、磺酸鹽基團、亞硫酸鹽基團、磷酸鹽基團、磷酸酯基團和膦酸基團的單體能提供分布于整個大塊的聚合基質(zhì)材料上的陰離子位點。甲基丙烯酸和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid)是單體的例證，這些單體對于將陰性電荷的位點加入到大塊的基質(zhì)生物材料是有效的。
如果生物材料攜帶有凈中性電荷或凈陽離子電荷，那么可以用氧化表面處理或其他的表面處理來處理生物材料以使得在用陽離子多糖處理之前表現(xiàn)為凈陰離子電荷。合適的氧化表面處理的例子包括等離子放電或電暈放電，如美國專利No.4,217,038(授予Letter)；美國專利No.4,096,315(授予Kubacki)；美國專利No.4,312,575(授予Peyman)；美國專利No.4,631,435(授予Yanighara)；以及美國專利No.5,153,072；5,091,204和4,565,083(均授予Ratner)中所描述的。等離子表面處理的附加的例子包括將接觸鏡片放置于等離子體中，等離子體包括一種惰性氣體或氧氣(參見例如美國專利No.4,055,378；4,122,942；和4,214,014)，各種烴單體(參見例如美國專利No.4,143,949)；以及氧化劑和烴的混合物如水和乙醇(參見例如WO95/04609和美國專利No 4,632,844)。在此猶如已將這些專利的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
陽離子多糖可以通過生物材料表面的疏水位點與陽離子多糖的疏水基團的相互作用而附著于生物材料表面。共價鍵可以存在于生物材料表面和水溶性的陽離子多糖之間，這樣陽離子多糖就被結(jié)合于生物材料表面。
陽離子多糖也可以通過氫鍵相互作用結(jié)合于生物醫(yī)學(xué)器械表面。這些氫鍵相互作用可以發(fā)生在接受氫鍵的表面和提供氫鍵的溶液之間，或在提供氫鍵的表面和接受氫鍵的溶液之間。接受氫鍵的基團的例子包括吡咯烷酮基團、丙烯酰胺基團、聚醚基團和碳氟基團。合適的聚醚基團的例子包括聚乙二醇(poly(ethylene glycol))或聚環(huán)氧乙烷(poly(ethylene oxide))。合適的提供氫鍵的基團的例子包括羧酸、硫酸、磺酸、亞磺酸、磷酸、膦酸(phosphonic acid)、次磷酸(phosphinicacid)、酚基、羥基、氨基和亞氨基。
連接的例子包括耦合物質(zhì)如酯連接和酰胺連接所提供的連接。表面連接也可以包括表面復(fù)合作用。這種表面復(fù)合作用的例子包括用提供質(zhì)子的濕化劑處理含疏水單體和含硅酮單體的生物材料所形成的反應(yīng)產(chǎn)物，其中濕化劑和生物材料表面的疏水單體在缺少表面氧化處理的步驟下形成復(fù)合物。
生物醫(yī)學(xué)器械可以是眼科鏡片，例如眼內(nèi)鏡片、接觸鏡片或角膜嵌體。生物醫(yī)學(xué)器械也可以是接觸鏡片盒，更具體地是接觸鏡片盒的內(nèi)部。本發(fā)明的方法對于柔軟的鏡片材料如水凝膠和堅硬的接觸鏡片材料一樣有效。本發(fā)明的方法對于長期佩戴接觸鏡片特別有效，該接觸鏡片適合于連續(xù)佩戴大約7到大約30天時間。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的陽離子纖維素聚合物對細菌表現(xiàn)出了有力的抗附著性能(活性)，如在接觸鏡片表面附著研究中顯示的銅綠假單胞菌。有用的陽離子多糖的例子來自基于纖維素、瓜爾豆膠(guargum)、淀粉、葡聚糖、聚糖、槐豆樹膠、黃蓍樹膠、凝膠多糖(curdlan)、pullulan和seleroglucan的家族。特別感興趣的陽離子聚合物來自纖維素材料。確信抑制活性的程度與表面涂層的聚合物和鏡片表面之間的離子連接的強度相關(guān)。因此，不論機制如何，更強的連接被認為與更強的抗細菌附著的程度相關(guān)。
涂層或包被包括通過帶離子的鏡片表面和帶相反電荷離子的聚合物的復(fù)合作用形成的聚合電解質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物在鏡片表面形成吸收水分的水凝膠，能較好地保持水分，并與眼部的生理結(jié)構(gòu)相容。形成了能提供給眼部長時間舒適耐用的“襯墊”。對于聚合物-表面活性物質(zhì)相互作用的討論，見Argillier等“用表面張力裝置研究聚合物-表面活性物質(zhì)相互作用”146《膠體和界面科學(xué)雜志》242(1991)。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)控制濕化溶液的離子強度驚奇地提高了在接觸鏡片表面上形成的聚合物襯墊的耐久性。
這里使用名詞“離子強度”特征性地說明本發(fā)明的溶液。這里使用的名詞“離子強度”是一個無量綱(dimensionless)數(shù)值，用公式定義為離子強度＝0.5∑(CiZi2)，其中Ci是離子種類i的摩爾濃度，而Zi是離子種類i的化合價。
本發(fā)明的溶液的離子強度小于大約0.10，優(yōu)選地小于大約0.095和更優(yōu)選地小于大約0.090。對于名詞“離子強度”更詳細的討論見《Remington’s藥學(xué)》，17版，費城藥學(xué)和科學(xué)學(xué)院出版(1985)。接觸鏡片優(yōu)選地是可透氧的硬鏡片，它攜帶有離子電荷或具有攜帶離子電荷的能力。
優(yōu)選的鏡片表面的電荷是陰離子電荷，而眼科溶液中的聚合物是陽離子電荷的纖維素聚合物。纖維素聚合物應(yīng)當是與眼相容的，應(yīng)當是無刺激性的且還應(yīng)當形成水凝膠，該水凝膠是離子穩(wěn)定地結(jié)合于接觸鏡片表面。
具體實施例方式
本發(fā)明可適用于生物材料的廣泛品種，包括上面提及的眼科鏡片材料。眼科鏡片的例子包括接觸鏡片、前或后房鏡片、眼內(nèi)鏡片和角膜嵌體。眼科鏡片可以用柔軟的或堅硬的材料制成，這取決于特殊應(yīng)用所需的性能。
基質(zhì)材料水凝膠包括水化的、交聯(lián)的、以平衡狀態(tài)含水的聚合物系統(tǒng)。傳統(tǒng)的水凝膠鏡片材料包括含如2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、甘油甲基丙烯酸酯、N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和二甲基丙烯酸酯胺單體的聚合物。
本發(fā)明中有用的柔軟的鏡片材料包括硅酮水凝膠以及傳統(tǒng)水凝膠和低水的人造橡膠材料。美國專利No.5,908,906(授予Künzler等)；5,714,557(授予Künzler等)；5,710,302(授予Künzler等)；美國專利No.5,708,094(授予Lai等)；美國專利No.5,616,757(授予Bambury等)；美國專利No.5,610,252(授予Bambury等)；美國專利No.5,512,205(授予Lai)；美國專利No.5,449,729(授予Lai)；美國專利No.5,387,662(授予Künzler等)和美國專利No.5,310,779(授予Lai)描述了本發(fā)明有用的柔軟眼科鏡片的實施例。在此猶如已將這些專利的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
美國專利No.6,037,328、6,008,317、5,981,675、5,981,669、5,969,076、5,945,465、5,914,355、5,858,937、5,824,719和5,726,733描述了含HMA單體的眼科鏡片材料。
美國專利No.6,071,439、5,824,719、5,726,733、5,708,094、5,610,204、5,298,533、5,270,418、5,236,969和5,006,622描述了含甘油甲基丙烯酸酯單體的眼科鏡片材料。
美國專利No.6,008,317、5,969,076、5,908,906、5,824,719、5,726,733、5,714,557、5,710,302、5,708,094、5,648,515和5,639,908描述了含NVP單體的眼科鏡片材料。
美國專利No.5,539,016、5,512,205、5,449,729、5,387,662、5,321,108和5,310,779描述了含二甲基丙烯酸酯胺單體的眼科鏡片材料。
優(yōu)選的傳統(tǒng)水凝膠材料通常包括HEMA、NVP和TBE(4-t-丁基-2-羥基-環(huán)己基甲基丙烯酸酯)(4-t-butyl-2-hydroxycyclohexylmethacrylate)。PolymaconTM材料，例如Soflens66TM牌接觸鏡片(購自Bausch & Lomb Incorporated of Rochester，N.Y.)是特別優(yōu)選的傳統(tǒng)水凝膠材料的例子。
硅酮水凝膠通常有著大于大約5％(w/w)的水的成分，更常見的是在大約10到80％(w/w)之間。通常通過聚和包含至少一種含硅酮的單體和至少一種親水的單體的混合物來制備材料。含硅酮的單體或親水的單體都可以做為交聯(lián)的物質(zhì)(交聯(lián)物定義為有著多個能形成聚合物的官能團的單體)或可以使用獨立的交聯(lián)物。應(yīng)用于形成硅酮水凝膠的適用的含硅酮的單體單位在本領(lǐng)域是熟知的，在美國專利No.4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779和5,358,995中提供了許多例證。
優(yōu)選的硅酮水凝膠材料包括(在總的共聚合的單體混合物中)5到50％(w/w)的，優(yōu)選地10到25％(w/w)的一種或多種硅酮大單體，5到75％(w/w)的，優(yōu)選地30到60％(w/w)的一種或多種polysiloxanylalkyl(meth)acrylic單體，以及10到50％(w/w)的，優(yōu)選地20到40％(w/w)的親水單體。通常，硅酮大單體是在分子的兩個或多個末端帶有一個不飽和基團的聚硅氧烷(poly(organosiloxane))。除了上述結(jié)構(gòu)式的末端基團外，美國專利No.4,153,641(授予Deichert)等闡述了附加的不飽和基團，包括丙烯氧基或甲基丙烯氧基。依照本發(fā)明，如美國專利No.5,512,205；5,449,729；和5,310,779(授予Lai)所描述的那些含富馬酸鹽的材料也是有用的基質(zhì)。優(yōu)選地，硅酮大單體是含硅酮的乙烯碳酸或乙烯氨基甲酸酯或聚氨基甲酸乙酯-聚硅氧烷，它有著一個或更多的硬-軟-硬塊且末端帶有親水單體。
合適的親水單體包括那些一旦聚合后能形成具有聚(丙烯酸)的復(fù)合物的單體。合適的單體形成本發(fā)明中有用的水凝膠并包括例如那些形成具有聚(丙烯酸)的復(fù)合物和它們的衍生物的單體。有用的單體的例子包括酰胺例如N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、環(huán)內(nèi)酰胺例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮和具有能被多聚的基團所功能化的聚(烯烴乙二醇)(poly(alkene glycol))。有用的功能化的聚(烯烴乙二醇)包括有著各種鏈長度的含單甲基丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯的末端帽的聚(二乙烯乙二醇)(poly(diethylene glycol))。在一個優(yōu)選的實施方案中，聚(烯烴乙二醇)聚合物包含至少兩個烯烴乙二醇單體單位。然而進一步的例子是在美國專利No.5,070,215中闡述的親水的乙烯基羧酸酯或乙烯基甲氨酸酯單體，以及在美國專利No.4,910,277中闡述的親水的惡唑啉單體。其他合適的親水單體對于本領(lǐng)域人員是顯而易見的。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，接觸鏡片材料中適用的親水單體能夠與陽離子多糖形成穩(wěn)定的復(fù)合物。
堅硬的眼科鏡片材料包括硬的可透氣性材料(“RGP”)。RGP材料典型地包括含少于5％重量百分比水的疏水的交互連接的聚合物系統(tǒng)。依照本發(fā)明，有用的RGP材料包括那些在美國專利美國專利No.4,826,936(授予Ellis)；4,463,149(授予Ellis)；4,604,479(授予Ellis)；4,686,267(授予Ellis等)；4,826,936(授予Ellis)；4,996,275(授予Ellis等)；美國專利No.5,032,658(授予Baron等)；美國專利No.5,070,215(授予Bambury等)；美國專利No.5,177,165(授予Valint等)；美國專利No.5,177,168(授予Baron等)；美國專利No.5,219,965(授予Valint等)；美國專利No.5,336,797 to McGee and Valint；美國專利No.5,358,995(授予Lai等)；美國專利No.5,364,918(授予Valint等)；美國專利No.5,610,252(授予Bambury等)；美國專利No.5,708,094(授予Lai等)；以及美國專利No.5,981,669(授予Valint等)中描述的材料。美國專利No.5,346,976(授予Ellis)描述了一個優(yōu)選的制備RGP材料的方法。在此猶如已將上述這些專利的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
其他用于長期佩戴應(yīng)用的非硅酮水凝膠也可適用，它們提供了陽離子多糖能獲得附著的表面。本發(fā)明的方法對于在組裝前或后處理生物材料也是有效的，如廣泛范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)器械包括眼內(nèi)鏡片、人造角膜、支架和導(dǎo)管、這里只是指出了少量例子。
表面涂層材料本發(fā)明中有用的表面涂層材料包括陽離子多糖，例如陽離子纖維素聚合物。特殊的例子包括N，N-二甲基氨乙基基團(或質(zhì)子化或季銨化的(quatemized))的纖維素聚合物和含N，N-二甲基氨基-2-羥基丙基基團((或質(zhì)子化或季銨化的)的纖維素聚合物。陽離子多糖聚合物可以通過商業(yè)化獲得或能通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，通過羥乙基纖維素與四甲基銨取代的環(huán)氧化物的反應(yīng)能制備含四價氮的乙氧基化的糖苷?？梢陨虡I(yè)化獲得各種優(yōu)選的陽離子纖維素聚合物，例如從CTFA(美容劑、化妝品、及香水協(xié)會)指定的Polyquatemium-10獲得的水溶性聚合物。從Amerchol Corp.，Edison，N.J.，USA購得商品名為UCARE聚合物的聚合物。這些聚合物在纖維素聚合物鏈上包含有季銨化的的N，N-二甲基胺基基團。
組合物中采用的陽離子纖維素的成分為組合物的大約0.01到大約10％(w/w)，優(yōu)選地為大約0.05到大約5％(w/w)，以及特別優(yōu)選地是大約0.1到大約1％(w/w)。合適的陽離子纖維素材料有以下的結(jié)構(gòu)式 其中R1、R2和R3選自氫原子、C1-C20羧酸衍生物、C1-C20烷基、C1到C3單羥基和二羥基烷醇、羥乙基、羥丙基、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、苯基、“Z”基及其混合物。至少R1、R2和R3中的一個是Z基。
“Z”基的性質(zhì)為
其中R′、R″和R可以是H、CH3、C2H5、CH2CH2OH和 x＝0-5，y＝0-4，和z＝0-5X-＝Cl-、Br-、I-、HSO4-、CH3SO4-、H2PO4-、NO3-美國專利No.5,645,827(授予Marlin等)(在此以其全部內(nèi)容并入作為參考以闡述陽離子多糖)闡述了組合物的用途，該組合物包含一種陽離子多糖以及結(jié)合有一種陰離子的治療物質(zhì)，例如透明質(zhì)酸或它的鹽，它是已知的治療眼干燥的緩和劑。歐洲專利088770 A1(授予Marlin等)闡述了用于運送陽離子的治療物質(zhì)的陽離子纖維素聚合物，特別是治療青光眼。
美國專利No.4,436,730和5,401,327(授予Ellis)(在此猶如以其全部內(nèi)容并入作為參考)闡述了陽離子的纖維素衍生物在接觸鏡片治療溶液中的應(yīng)用，包括聯(lián)合一種陽離子纖維素聚合物和一種乙氧基化的葡萄糖如glucam。在一個優(yōu)選的實施方案中，陽離子纖維素聚合物是Polyquatemium-10(CAS號53568-66-4；55353-19-0；54351-50-7；81859-24-7；68610-92-4；和81859-24-7)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，Polyquaternium-10是聚合物JR-30M，購自Union Carbide公司，一個美國密西根Midland的Dow化學(xué)公司的分公司。美國專利No.5,872,086(授予Ellis)中也闡述聚合物JR-30M，在此猶如以其全部內(nèi)容并入作為參考。
任選地，一種或更多的附加的聚合或非聚合的緩和劑可以與上述的成分聯(lián)合使用。已知緩和劑具有濕化、加濕和/或潤滑的作用，使得舒適度增加。聚合的緩和劑也可以做為水溶性的粘度建立者。在水溶性的粘度建立者中包括非離子的纖維素聚合物，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(poly(N-vinylpyrrolidone))、聚(乙烯醇)(poly(vinyl alcohol))等等。可以采用的這些粘度建立者或緩和劑占總量的范圍為大約0.01到大約5.0％(w/w)或更少。最終的組合物的粘度范圍從2厘泊(cps)到數(shù)百萬cps，依賴于該組合物是否計劃用于接觸鏡片、眼內(nèi)鏡片或角膜嵌體。也可以添加致舒適物質(zhì)如甘油或丙二醇。
本組合物也可以包含消毒劑量的防腐劑或抗微生物劑?？刮⑸飫┑拇嬖诓皇潜匦璧模欢?，因為本發(fā)明有效地減少生物材料表面的細菌的濃度，特別優(yōu)選的防腐劑是山梨酸(0.15％)?？刮⑸飫┍欢x為有機化合物，它們的抗微生物活性來自通過與微生物有機體的化學(xué)或物理化學(xué)的反應(yīng)。例如、雙胍包括阿來西定、氯已定、環(huán)六亞甲基雙胍的游離堿或鹽和它們的聚合物，以及上述的混合物。阿來西定和氯已定的鹽可以是有機的或無機的，以及典型的是葡糖酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹵化物等等。優(yōu)選的雙胍是環(huán)六亞甲基雙胍，購自Zeneca，Wilmington，Del，商標為CosmocilTMCQ。通常，環(huán)六亞甲基雙胍聚合物也被認為是多氨基丙基雙胍(PAPB)，其分子量最大到大約100,000。
如果應(yīng)用于目標溶液，應(yīng)當按一定的劑量使用抗微生物劑，該劑量至少部分減少了采用的組合物中微生物的數(shù)目。優(yōu)選地，消毒劑量為在四小時內(nèi)減少二個對數(shù)級微生物的生物負荷的劑量，更優(yōu)選地為在一個小時內(nèi)降低一個對數(shù)級。最優(yōu)選地，消毒劑量為當將配方應(yīng)用推薦的浸泡時間后(FDA化學(xué)消毒效率測試，1985年7月，接觸鏡片溶液草案指南)消除接觸鏡片上微生物負荷的劑量。典型地，這些物質(zhì)的濃度范圍為大約0.00001到大約0.5％(w/v)，以及更優(yōu)選地，為大約0.00003到0.05％(w/v)。
除了上述的活性成分外，本發(fā)明所采用的水溶液可以包括一種或更多的其他成分，它們通常存在于眼科溶液中，比如，緩沖液、穩(wěn)定劑、滲透壓物質(zhì)等等，它們幫助眼科組合物對于使用者顯得更為舒適。通常用滲透壓物質(zhì)將本發(fā)明的水溶液調(diào)整到近乎正常淚液的滲透壓，等同于0.9％氯化鈉溶液或2.8％甘油溶液。單獨或聯(lián)合使用制成的溶液大體是與生理的生理鹽水等滲的。然而，如果簡單地用無菌水調(diào)節(jié)以及造成低滲或造成高滲，那么鏡片將喪失它們的所要求的光學(xué)參數(shù)。相應(yīng)的，過多的鹽或其他滲透壓物質(zhì)可以造成高滲溶液的形成，這將引起刺人感和眼部刺激。
本溶液的PH值應(yīng)當被保持在5.0到8.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地為大約6.0到8.0，最優(yōu)選地為大約6.5到7.8；可以加入合適的緩沖液，如硼酸、檸檬酸、重碳酸、TRIS和各種混合的磷酸緩沖液(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的混合物)以及它們的混合物。優(yōu)選硼酸緩沖液，特別是對于增強PAPB的效率。通常地，使用的緩沖液的量的范圍為大約0.05到2.5％(w/w)，且優(yōu)選地為0.1到1.5％(w/w)。
除了緩沖劑，在一些實施方案中，本發(fā)明的溶液需要包括隔離劑(sequestering agent)以結(jié)合金屬離子，否則這些金屬離子與鏡片和/或蛋白沉積物反應(yīng)，并聚集在鏡片上。乙二胺四乙酸(EDTA)和它的鹽(二鈉)是優(yōu)選的例子。通常它們的添加的量的范圍為大約0.01到大約0.2％(w/w)。
可以通過各種技術(shù)制備本發(fā)明所采用的溶液。一種方法采用兩階段的混合步驟。在第一階段，用大約30％的無菌水溶解陽離子纖維素聚合物，在大約50℃下混合大約30分鐘。然后將第一階段溶液在大約120℃下高壓消毒30分鐘。在第二階段，將堿金屬氯化物，分離劑，防腐劑和緩沖物質(zhì)攪拌下溶解在大約60％的無菌水中，之后用無菌水平衡。然后可以利用壓力迫使第二階段溶液通過0.22微米濾器而將它無菌地添加到第一階段溶液中，隨后將它包裝在無菌的塑料容器中。
如上所述，本發(fā)明對于改善長期佩戴接觸鏡片的舒適度和可佩戴性是有效的。因此本發(fā)明中使用的組合物可以被設(shè)計為滴眼劑并以1到30ml大小范圍的小容積容器銷售。這些容器可以用HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、poly(ethylene terepthalate)等等制成。有著傳統(tǒng)的滴眼配置滴頭的軟瓶特別地適合于本發(fā)明的使用。通過滴入使用本發(fā)明的滴眼組合物，例如，眼部滴入大約1或3滴是要求的。
本發(fā)明也用做為清洗，消毒或調(diào)整溶液的成分。本發(fā)明也可以包括抗微生物物質(zhì)，表面活性物質(zhì)，滲透壓調(diào)節(jié)物質(zhì)，緩沖液等等，它們是已知的接觸鏡片的調(diào)整和/或清洗溶液的有用成分。美國專利No.5,858,937(授予Richard和Heiler)描述了清洗和/或消毒溶液的合適的組合物的例證，其在此猶如以其全部內(nèi)容并入作為參考。
實施例實施例使用以下的名詞和商品名。
1.聚合物JR 30MTM是一種優(yōu)選的聚季銨鹽，季銨鹽由羥乙基纖維素和三甲基銨取代的expoxide反應(yīng)生成，以及它是一種已知為Polyquaterium-10類型的陽離子纖維素聚合物。聚合物JR30MTM購自Union Carbide公司，一個美國密西根Midland的Dow化學(xué)公司的分公司。
2.HEC為羥乙基纖維素。
3.Pluronic F127TM(也稱為“F127”)是一種非離子的表面活性物質(zhì)，它是一種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的塊共聚物。環(huán)氧丙烷塊被夾在兩個環(huán)氧乙烷塊之間。該非離子的表面活性物質(zhì)購自BASF公司，特殊商品業(yè)務(wù)組，3000 Continental Drive North，Mount Olive，N.J.07828-1234。
4.Kollidon30TM是中分子量(分子量44,000-54,000)的聚乙烯吡咯烷酮的商品名。Kollidon30購自BASF公司，3000 ContinentalDrive North，Mount Olive，N.J.07828-1234。
5.PVA Airvol 603TM是聚(乙烯乙醇)(PVOH)，購自Air Productsand Chemicals，Inc.，7201 Hamilton Boulevard，Allentown，Pa.18195-1501。
實施例1聚合物JR表面調(diào)整Sureveu鏡片本實施例舉例說明了陽離子纖維素聚合物對親水的接觸鏡片的結(jié)合作用，其中相信它減少了細菌對材料表面的附著。利用原子力顯微鏡(AFM)分析將三種不同溶液中的三個Surevue鏡片(Johnson &Johnson，New Brunswick，N.J.生產(chǎn))進行比較。用作比較的溶液1是空白硼酸緩沖鹽。溶液2是溶液1及0.1％聚合物JR。為了進一步比較，溶液3是ReNu(R)MPS(Bausch & Lomb，Rochester，N.Y.生產(chǎn))。將鏡片處理過夜，然后從小瓶中取出，放置在HPLC級水中靜態(tài)下最少15分鐘以消除鹽分。用干凈的手術(shù)刀在干凈的玻璃底面上將所有的鏡片切斷。將樣本干燥，切片和放置在干凈的底面上。利用AFM獲得鏡片的每個面(前面和后面)的50×50μm地形圖。本研究中使用的AFM為Dimension 3000并用ContaceMode操作。AFM測定鏡片表面的原子和尖銳的探針之間毫微級的力(10-9N)。獲得的AFM圖像顯示存放在空白硼酸緩沖鹽(溶液1)和ReNu(R)MP(溶液3)中的鏡片沒有顯示出顯著的地形改變。存放在聚合物JR溶液(溶液2)中的鏡片的表面顯示出顯著不同的地形圖。表面被覆蓋上一層薄膜，在前或后面都覆蓋有多種大小的和形態(tài)的空隙。這些空隙的平均深度為40±10nm。這些空隙樣的異常沒有出現(xiàn)在存放于溶液1或溶液3的鏡片上。這些空隙影響了存放于聚合物JR溶液中的鏡片的粗糙度均方根(RMS)。
用Nanoscope軟件計算粗糙度均方根(顯示在下面的表中)。存放在溶液1或溶液3中的鏡片比存放在聚合物JR溶液中的鏡片有著更光滑的前表面和后表面。
表1每組AFM圖像的粗糙度均方根

AFM結(jié)果說明聚合物JR對鏡片表面的形態(tài)有影響，說明有著大量的多種形態(tài)和大小的空隙的薄膜覆蓋在鏡片的前面和后面。
實施例2將測試量的20ml 0.1％陽離子聚合物JR溶液倒入無菌的一次性聚苯乙烯培養(yǎng)皿中。用無菌鑷將帶陰性電荷的連續(xù)佩戴鏡片從包裝中取出，在180ml最初無菌的0.9％鹽水中浸泡5次。然后將這些鏡片放置到含0.1％聚合物JR溶液的培養(yǎng)皿中，室溫下浸泡4小時。4h孵育后，用無菌鑷將離子涂層的鏡片從0.1％聚合物JR溶液中取出，在三組連續(xù)替換(180ml)的最初無菌的0.9％鹽水中各浸泡5次。然后將鏡片轉(zhuǎn)移到含3ml的大約108細胞/ml放射性標記細胞的接種物的20ml玻璃閃爍瓶中，37℃下孵育2小時。
實施例3和4實施例3和4利用放射性標記方法測定細菌對生物材料的粘附。
利用Sawant等硅酮支架材料的射線不透性(Radioopacity)添加物體外減少了細菌的附著(Sawant，A.D.，M.Gabriel，M.S.Mayo，和D.G Aheam.1991 Curr.Micorbiol.22285-292，及Gabriel，M.M.，A.D.Sawant，R.B.Simmons，和D.G Ahearn.1995.Sliver對細菌附著于尿管的影響體外研究。Curr. Microbio.3017-22.)中的方法的改良方法進行附著實驗。
細菌細胞在Triptic Soy Broth(TSB)，37℃，轉(zhuǎn)動的搖動器上生長12到18h。3000xg離心10分鐘收集細胞，然后在0.9％鹽水中洗滌2次，以大約2×108細胞/ml(600nm光密度為0.10)的濃度懸浮在基本培養(yǎng)基中(1.0g D-葡萄糖，7.0g K2HPO4，2.0g KH2PO4，0.5g檸檬酸鈉，1.0g(NH4)2SO4，和0.1g MgSO4在1L的無菌水中，pH7.2)。將基本肉湯培養(yǎng)物在37℃搖動培養(yǎng)1h。將1到3μ Ci/ml L-[3，4，5-3H]亮氨酸(NEN Research Products，Du Pont Company，Wilmington，Del.)加到細胞中，以及將細胞懸浮液另外培養(yǎng)20分鐘。在0.9％鹽水中洗滌細胞4次，將細胞以大約108細胞/ml(600nm光密度為0.10)的濃度懸浮在磷酸緩沖液(PBS)中。
將具有正常陰離子表面電荷的長期佩戴接觸鏡片與3ml放射性標記的細胞懸浮液在37℃孵育2h。用無菌鑷將這些鏡片從細胞懸浮液中取出，在三組連續(xù)替換(180ml)的最初無菌的0.9％鹽水中各浸泡5次。搖動這些鏡片以去除鹽分并將鏡片轉(zhuǎn)移到20ml玻璃閃爍瓶中。在每個瓶中加入10ml Opti-Fluor“閃爍雞尾酒(scintillationcocktail)”(Packard Instrument Co.，Downers Grove，Ill.)。渦旋振蕩這些小瓶，然后將它們放置在液體閃爍掃描計數(shù)器(LS-7500，BeckmanInstruments，Inc.，F(xiàn)ullerton，Calif.)中。依照標準校正曲線將兩個實驗的數(shù)據(jù)從每分鐘裂變數(shù)(dpm)轉(zhuǎn)換為菌落形成單位(cfu)并表達為cfu/mm2。從一系列接種物的稀釋物的接種盤中得到的菌落數(shù)目和從一系列已知密度的細胞懸浮液的光密度值(O.D.s)中描繪出校正曲線。將未接種的有著正常陰離子表面電荷的長期佩戴接觸鏡片做為亮氨酸非特異性攝取的對照物，按與接種的部分一樣的方式進行處理。
實施例5和6表2描述了實施例5和6的結(jié)果，比較了有和沒有在兩分鐘浸泡步驟中應(yīng)用陽離子纖維素聚合物進行表面涂層的長期佩戴的水凝膠接觸鏡片表面上銅綠假單胞菌的基本附著的程度。
表2連續(xù)佩戴的硅酮水凝膠鏡片的兩分鐘浸泡。

實施例7和8表3說明了實施例7和8的結(jié)果，比較了有和沒有在四小時浸泡步驟中應(yīng)用陽離子纖維素聚合物進行表面涂層的長期佩戴的水凝膠接觸鏡片表面上銅綠假單胞菌的基本附著的程度。
表3連續(xù)佩戴的硅酮水凝膠鏡片的四小時浸泡。

實施例9-11表4說明了實施例9-11的結(jié)果，比較了在四小時浸泡步驟中應(yīng)用陽離子纖維素聚合物與應(yīng)用PVP聚合物進行表面涂層的IV組接觸鏡片(購自Johnson & Johnson，商品名為SurvueTM)表面上銅綠假單胞菌的基本附著的程度。
表4 IV組鏡片的四小時浸泡

實施例12-14表5說明了實施例12-14的結(jié)果，比較了在四小時浸泡步驟中高離子強度環(huán)境下與低離子強度環(huán)境下應(yīng)用陽離子纖維素聚合物進行表面涂層的IV組接觸鏡片表面上銅綠假單胞菌的基本附著的程度。
表5 SurvueTM鏡片的四小時浸泡。

根據(jù)在此所揭示的內(nèi)容，對本發(fā)明作出許多其他的改良和變化是可能的，因此可以理解，在本發(fā)明的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以按照在這里所特別描述的內(nèi)容以外的方式被實踐。
權(quán)利要求
1.一種抑制細菌附著于生物醫(yī)學(xué)器械表面的方法，其包括用陽離子多糖的水溶液接觸所述的生物醫(yī)學(xué)器械的表面，所述水溶液的離子強度為大約0.01到大約0.13。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的水溶液的離子強度為大約0.05到大約0.1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的水溶液的離子強度為小于大約0.095。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的水溶液的離子強度為小于大約0.090。
5.權(quán)利要求1的方法，進一步包括在用所述的陽離子多糖接觸所述的表面之前，處理所述的生物醫(yī)學(xué)器械的表面以給所述的表面上提供凈陰離子電荷。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物醫(yī)學(xué)器械的表面攜帶有凈陰離子的表面電荷，且其中所述的方法不包括在所述的多糖結(jié)合到所述的醫(yī)學(xué)器械的表面之前改變表面電荷的中間處理步驟。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述的表面處理步驟進一步包括用連接劑接觸所述的表面。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的接觸步驟進一步包括通過至少一種相互作用將所述的陽離子多糖保留在所述的生物醫(yī)學(xué)器械的表面，其中所述的相互作用選自離子相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用和共價相互作用。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的離子相互作用發(fā)生在所述生物醫(yī)學(xué)器械和包含所述陽離子多糖的水溶液之間的相反電荷的離子基團之間。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的生物醫(yī)學(xué)器械的陰性電荷來自至少一個選自羧基、磺酸基、磷酸基和膦酸酯基的基團。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述的陽離子多糖的陽離子電荷來自季銨基團、磺?；?、磷?；推渌栃噪姾傻墓倌軋F。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述的氫鍵相互作用發(fā)生在接受氫鍵的表面和提供氫鍵的溶液之間，或通過提供氫鍵的表面和接受氫鍵的表面。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的接受氫鍵的基團是選自吡咯烷酮基團、N，N-雙取代的丙烯酰胺基團和聚醚基團的基團。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的聚醚基團是聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述的提供氫鍵的基團是選自羧酸、磷酸、膦酸和酚基團的基團。
16.權(quán)利要求8的方法，其中所述的疏水相互作用通過所述生物材料表面的疏水位點和所述陽離子多糖的疏水基團的相互作用而發(fā)生。
17.權(quán)利要求7的方法，其中所述的共價相互作用存在于所述的生物材料表面和所述水溶性的陽離子多糖之間，因此所述陽離子多糖被結(jié)合于所述生物材料表面。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物醫(yī)學(xué)器械是眼科鏡片。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述的眼科鏡片選自接觸鏡片、前房鏡片、后房鏡片、眼內(nèi)鏡片和角膜嵌體。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物醫(yī)學(xué)器械是硅酮水凝膠材料。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述的接觸鏡片是適合于連續(xù)佩戴的間期為大約7到大約30天的長期佩戴接觸鏡片。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述的陽離子多糖選自陽離子淀粉、陽離子葡聚糖、陽離子殼聚糖、陽離子槐豆樹膠、陽離子黃蓍樹膠、陽離子凝膠多糖、陽離子pullulan和陽離子scleroglucan。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物醫(yī)學(xué)器械選自眼內(nèi)鏡片、角膜嵌體、接觸鏡片、接觸鏡片盒、支架、植入物和導(dǎo)管。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抑制細菌附著于生物醫(yī)學(xué)器械表面的方法，它包括用陽離子多糖的水溶液接觸所述的生物醫(yī)學(xué)器械的表面，水溶液的離子強度為大約0.01到大約0.13。
文檔編號A61F9/007GK1535166SQ02809994
公開日2004年10月6日 申請日期2002年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月15日
發(fā)明者胡真澤, 約瑟夫·C·薩拉莫內(nèi), 若亞·伯羅茲雅尼, C 薩拉莫內(nèi), 伯羅茲雅尼 申請人:博士倫公司