專利名稱：：埃坡霉素口服藥用劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以提高生物利用度的方式將埃坡霉素(epothione)口服給予患者的方法。本發(fā)明還涉及在本發(fā)明方法中使用的藥用組合物、藥用劑型和藥盒。本發(fā)明特別涉及埃坡霉素固體口服劑型。
背景技術(shù)：
：埃坡霉素為可用于藥物領(lǐng)域的16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，埃坡霉素A和B是天然化合物，可從某些微生物分離獲得；這兩種化合物的結(jié)構(gòu)如下埃坡霉素AR＝H埃坡霉素BR＝Me自從埃坡霉素引入藥學(xué)領(lǐng)域以來(lái)，許多研究小組一直在設(shè)計(jì)、合成和測(cè)試天然埃坡霉素的類似物，試圖獲得有用的藥物。(參見(jiàn)例如D.Schinzer等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，No.3,523-524；K.C.Nicolaou等，J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，7974-7991；K.C.Nicaloau等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，No.20，2399-2401；A.Balog等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，No.23/24，28012803)。已知埃坡霉素的微管穩(wěn)定作用類似于Taxol，因此對(duì)快速增殖的細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，例如對(duì)癌癥和其它快速增殖性細(xì)胞疾病具有細(xì)胞毒性作用(參見(jiàn)Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1996和D.M.Bollag，Exp.Opin.Invest.Drugs，6(7)867-873，1997)。但是在將埃坡霉素用于治療患者疾病之前，必須將其配制成可給予患者的藥用組合物；例如配制成口服劑型、粘膜用劑型(例如鼻、舌下、陰道、口腔頰膜或直腸)、胃腸外劑型(例如皮下、靜脈內(nèi)、快速大劑量注射、肌肉或動(dòng)脈內(nèi))或透皮給藥劑型。特別優(yōu)選口服制劑，因?yàn)榭诜苿┍绕渌苿└奖?，更容易使用。此外，口服給藥途徑避免了胃腸外給藥的疼痛和不適。因此，患者優(yōu)選口服制劑，使得患者按服藥方案治療的順從性更好。然而，口服制劑發(fā)揮作用需要活性藥物能夠吸收?？诜幬锏纳锢枚仁芨鞣N因素的影響，包括例如藥物在整個(gè)胃腸道中吸收、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性和首過(guò)效應(yīng)。因此，有效口服給予活性藥物要求活性藥物在胃和腸腔中具有足夠穩(wěn)定性，以使能夠通過(guò)腸道壁。然而，許多藥物往往在腸道中迅速降解或在腸道中的吸收差，導(dǎo)致口服不是用藥的有效方法?？诜?yīng)用的藥用組合物通常為固體劑型(例如片劑)或液體制劑(例如溶液劑、混懸劑或酏劑)。但是，固體劑型對(duì)活性藥物的藥學(xué)應(yīng)用具有一些限制，因?yàn)椴糠只颊呱硇曰蛐睦硇噪y以吞服固體劑型。如果有液體劑型，這些患者會(huì)因?yàn)榉盟鼈兡軌蝻嬘玫目诜后w制劑或者例如經(jīng)鼻胃管使用而更容易應(yīng)用需要?jiǎng)┝康幕钚猿煞?。因此，需要液體口服制劑。液體口服藥用組合物需要合適的溶劑或載體系統(tǒng)溶解或分散活性成分，使得能夠?qū)⑺幱媒M合物給予患者。溶劑系統(tǒng)必須與活性藥物匹配，而且對(duì)患者沒(méi)有毒性。一般來(lái)說(shuō)，用于液體口服制劑的溶劑為含水溶劑。除了常見(jiàn)障礙之外，某些埃坡霉素制劑的難題在于，某些埃坡霉素對(duì)酸不穩(wěn)定和/或難溶于含水介質(zhì)，而含水介質(zhì)為口服溶液劑首選介質(zhì)。然而，本發(fā)明克服了上述難題，提供口服應(yīng)用埃坡霉素的方法和藥用制劑，其中埃坡霉素能夠充分吸收，產(chǎn)生藥理作用。發(fā)明概述本發(fā)明包括口服給予哺乳動(dòng)物埃坡霉素的方法，同時(shí)降低或避免胃腸道系統(tǒng)、尤其是胃中胃液對(duì)埃坡霉素的降解、分解或失活。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括給予在藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖液中的埃坡霉素或者用藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖液給予埃坡霉素。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述給藥方法包括應(yīng)用兩種溶液，一種溶液為單獨(dú)的活性埃坡霉素或在藥學(xué)上可接受的載體中的埃坡霉素，另一種溶液為藥學(xué)上可接受的中和緩沖液。因此，本發(fā)明包括固體或預(yù)制溶液形式的埃坡霉素藥用組合物，所述固體組合物適合配制或復(fù)制(凍干時(shí))成藥學(xué)上可接受的溶液。本發(fā)明還包括固體或預(yù)制成溶液、含藥學(xué)上可接受的中和緩沖劑的藥用組合物，所述固體組合物適合配制或復(fù)制(凍干時(shí))成藥學(xué)上可接受的溶液。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及提高口服給予的埃坡霉素的生物利用度的方法。該方法包括口服給予一種或多種下式埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代的烷基；并且口服給予一種或多種藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑?？梢栽诳诜o予一種或多種目的埃坡霉素的同時(shí)、之前、之后、或給予埃坡霉素之前或之后均給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。給予活性埃坡霉素之前給予時(shí)，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在給予埃坡霉素之前約1小時(shí)內(nèi)給予。給予活性埃坡霉素之后給予時(shí)，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在給予埃坡霉素之后約1小時(shí)內(nèi)給予。藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑溶液可以為液體制劑而且可以在臨用前配制，該溶液包含一種或多種在一定時(shí)間內(nèi)能夠中和酸性溶液、尤其是胃酸的組分。緩沖組分包括但不限于藥學(xué)上可接受的弱酸、弱堿或它們的混合物。緩沖組分優(yōu)選為磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、醋酸、抗壞血酸、天冬氨酸、鹽酸、硫酸、谷氨酸以及它們的鹽等水溶性物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的用量足以中和胃中的胃液，而且提高胃腸道系統(tǒng)的埃坡霉素吸收量。藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑可以pH約5-9的水溶液使用?？梢越o予為無(wú)水磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉二水合物和無(wú)水檸檬酸的水溶液的藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。本發(fā)明提高口服給予的埃坡霉素生物利用度，其明顯高于不用中和緩沖劑的埃坡霉素口服生物利用度。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的生物利用度為至少20％。一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物可以以丙二醇和乙醇溶液口服給予，例如其中丙二醇∶乙醇比例為約80∶20。優(yōu)選的埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。本發(fā)明還包括各種藥盒，藥盒包括所需要的埃坡霉素和緩沖溶液組合物。本發(fā)明還包括一種藥盒，其包括(a)包含適合口服用藥的埃坡霉素的藥用組合物和(b)包含適合口服應(yīng)用的酸中和緩沖劑的藥用組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥盒包括(i)第一種組分，其包含一種或多種下式埃坡霉素或其中G、W、X、Y、B1、B2、D、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R51、R52、R53和R61的定義同上。(ii)第二種組分，其包含藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，其中第一種組分和第二種組分為口服液體劑型或固體藥用組合物，固體組合物可用溶劑配制或復(fù)制獲得液體口服劑。可用溶劑復(fù)制的藥用組合物可以為片劑。第一種組分或第二種組分可以為無(wú)水組分。藥盒可以任選包含復(fù)制第一種或第二種組分的溶劑。復(fù)制第一種組分的溶劑可以為丙二醇和乙醇的混合物，其中丙二醇∶乙醇比例為約80∶20。本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，其包含(i)固體形式的一種或多種下式埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G、W、X、Y、B1、B2、D、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R51、R52、R53和R61的定義同上；(ii)固體藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，其量足以當(dāng)用溶劑復(fù)制所述藥用組合物獲得液體口服劑型時(shí)，降低所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的分解。附圖簡(jiǎn)述圖1為IV給予狗0.5mg/kg(-±-)和口服給予2mg/kg溶液(-□-)后化合物(A)隨時(shí)間變化的平均血漿濃度曲線。垂直線為標(biāo)準(zhǔn)差，當(dāng)大于標(biāo)記大小時(shí)，標(biāo)示出標(biāo)準(zhǔn)差。圖2為IV給予狗0.5mg/kg(-±-)和口服給予2mg/kg溶液(-□-)后化合物(B)隨時(shí)間變化的平均血漿濃度曲線。垂直線為標(biāo)準(zhǔn)差，當(dāng)大于標(biāo)記大小時(shí)，標(biāo)示出標(biāo)準(zhǔn)差。發(fā)明詳述基于埃坡霉素的藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)，需要一些給予這些化合物的劑型和方法使其有足夠的生物利用度以獲得藥理學(xué)效果。特別需要口服劑型，尤其需要液體口服劑型，這樣的劑型能夠吸收足以治療疾病量的埃坡霉素。本發(fā)明一部分是基于如下發(fā)現(xiàn)式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；當(dāng)上述化合物與藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑口服給予時(shí)，有獲得生理學(xué)效果的足夠生物利用度。因此，本發(fā)明涉及通過(guò)口服給予一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物，同時(shí)口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，從而提高式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的口服用藥的生物利用度的方法。本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法中使用的藥用組合物、藥用劑型、藥盒。一種優(yōu)選用于本發(fā)明的方法、組合物以及劑型的埃坡霉素為以下圖示的[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(“化合物(A)”)定義以下為本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)的定義。除非另有具體說(shuō)明，否則這些定義適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的未取代烴基。舉例來(lái)說(shuō)，本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指1-4個(gè)例如以下取代基取代的烷基鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氧代、鏈烷?；?、芳氧基、鏈烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)基氨基、二取代的胺(氨基的2個(gè)取代基選自烷基、芳基或芳烷基)、鏈烷?；被?、芳?；被?、芳烷酰基氨基、取代的鏈烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亞磺酰氨基(例如SO2NH2)、取代的亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如CONH2)、取代的氨基甲?；?例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮原子有選自烷基、芳基或芳烷基的兩個(gè)取代基的基團(tuán))、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基以及雜環(huán)基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基)。上述取代基進(jìn)一步被取代時(shí)，其取代基團(tuán)為鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”是指氟、氯、溴和碘。本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指環(huán)部分有6-12碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，以上個(gè)基團(tuán)可以被取代。本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指芳基直接通過(guò)烷基連接，例如芐基。舉例來(lái)說(shuō)，本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”是指被1-4個(gè)例如以下取代基取代的芳基烷基；取代的烷基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)基氨基、二烷基氨基、鏈烷酰基氨基、巰基、烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷磺?；?、亞磺酰氨基和芳氧基。上述取代基可以進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代鹵基、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指任選取代的、飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1-3個(gè)環(huán)并且每個(gè)環(huán)有3-7個(gè)碳原子，環(huán)可以進(jìn)一步與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)上述烷基或者一個(gè)或多個(gè)上述烷基取代基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指任選取代的、完全飽和或不飽和、芳族或非芳族環(huán)基，例如4-15元體系或4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，其中至少一個(gè)含碳原子環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子。雜環(huán)基團(tuán)中含雜原子的各環(huán)可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化，并且氮雜原子還可以任選被季銨化。雜環(huán)基可以在任何雜原子或碳原子連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基包括但不限于吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜環(huán)庚烷基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃磺基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜基、硫代嗎啉基磺基、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基。雙環(huán)雜環(huán)基的示例性基團(tuán)包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、對(duì)氧萘酮基、氧雜萘鄰?fù)?、鄰二氮雜萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基磺基、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、2，3-二氮雜萘基、3，4-亞甲二氧芐基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基。示例性的取代基包括但不限于一個(gè)或多個(gè)上述烷基或者一個(gè)或多個(gè)上述烷基取代基。還包括較小的雜環(huán)基，例如，環(huán)氧化物和環(huán)乙亞胺。本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”應(yīng)該包括氧、硫和氮。本文使用的前綴“低級(jí)”表示最多7個(gè)(包括7個(gè))碳原子、優(yōu)選最多4個(gè)(包括4個(gè))碳原子的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“生物利用度”是指藥物吸收進(jìn)入活體系統(tǒng)并且進(jìn)入活體系統(tǒng)的循環(huán)血液中的程度。確定藥物的生物利用度的方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。本文使用的短語(yǔ)“足以獲得生理學(xué)效果的生物利用度”是指埃坡霉素的生物利用度大于20％、優(yōu)選大于30％、更優(yōu)選大于50％。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指用含有堿性官能團(tuán)(例如胺)的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素與藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。合適的無(wú)毒性酸包括但不限于醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸、遍多酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。舉例來(lái)說(shuō)與酸生成的鹽可以如下獲得用含有堿性官能團(tuán)的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素和等當(dāng)量無(wú)毒性酸反應(yīng)獲得酸加成鹽。反應(yīng)通常在所述酸加成鹽可沉淀的介質(zhì)中進(jìn)行，或在含水介質(zhì)中反應(yīng)后蒸發(fā)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”還指用含有酸性官能團(tuán)(例如羧酸官能團(tuán))的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素和藥學(xué)上可接受的無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)堿制備的鹽。合適的無(wú)毒性堿包括堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)的氫氧化物；堿土金屬(例如鈣和鎂)的氫氧化物；其它金屬(例如鋁和鋅)的氫氧化物；氨水和有機(jī)胺(例如未取代或羥基-取代的單-、二-或三烷基胺；二環(huán)己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三-(2-羥基-低級(jí)烷基)胺(例如單-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三(羥甲基)甲胺)、N，N，-二-低級(jí)烷基-N-(羥基低級(jí)烷基)-胺(例如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺)；氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸)等。舉例來(lái)說(shuō)，與堿形成的鹽可以如下獲得用含有酸性官能團(tuán)的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素與等當(dāng)量無(wú)毒性堿反應(yīng)。反應(yīng)通常在所述鹽可沉淀的介質(zhì)中進(jìn)行，或在含水介質(zhì)中反應(yīng)后蒸發(fā)。本發(fā)明還包括兩性離子。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑”是指藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性酸和酸的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性鹽的組合物，當(dāng)其加入一種溶液后，向所述溶液加入酸或堿時(shí)，與沒(méi)有加入所述緩沖劑的溶液相比，緩沖劑的加入使得該溶液更能抵抗pH的變化。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑”還包括化合物例如堿性化合物，當(dāng)其加入酸性溶液時(shí)中和酸并提高溶液的pH。本文使用的術(shù)語(yǔ)“包合物”是指一“客體”化合物分子被包在若干“主體”化合物分子形成的籠樣空間中所形成的包含化合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指在生物學(xué)條件下(體外或體內(nèi))可以通過(guò)水解、氧化或其它反應(yīng)提供一種式(Ia)或(Ib)的埃坡霉素的衍生化合物。例如，可以通過(guò)酯化羧酸官能團(tuán)方便地生成羧酸酯；如果式(Ia)或(Ib)埃坡霉素包含酸官能團(tuán)，可以將其酯化獲得前體藥物。各種前體藥物為本領(lǐng)域眾所周知(前體藥物的實(shí)例參見(jiàn)DesignofProdrugs，主編H.Bundgaard，Elsevier，1985；MethodsinEnzymology，vol.42，p.309-396，K.Widder等主編，AcademicPress，1985；ATextbookofDrugDesignandDevelopment，Krosgaard-Larsen和H，Bundgaard主編，第5章，“DesignandApplicationofProdrugs”，H.Bundgaard主編，p.113-191，1991；H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，8，1-38，1992；H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences，77，285，1988；N.Kakeya等，Chem.Phar.Bull.，32，692，1984)。本文使用的短語(yǔ)“酸中和能力”是指可以使pH變?yōu)?.5的1NHCl用量(表達(dá)為毫當(dāng)量)，見(jiàn)U.S.Pharmacopeia，301定義。本文使用的術(shù)語(yǔ)“溶液劑”是指一種或多種可溶解的活性成分溶于溶劑中的液體制劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“混懸劑”是指微細(xì)的不溶性活性成分懸浮于溶劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“酏劑”是指活性成分在包含水和醇的溶劑中的溶液。本文使用的術(shù)語(yǔ)“糖漿劑”是指糖(例如蔗糖)在水或其它含水液體中的濃溶液劑，任選包含多元醇(例如甘油或山梨醇)以延遲糖結(jié)晶或提高所加入成分的溶解度。可用于本發(fā)明的方法、組合物以及劑型的埃坡霉素任何埃坡霉素可用于本發(fā)明的方法、組合物以及劑型。優(yōu)選埃坡霉素對(duì)酸不穩(wěn)定和難溶于水，這樣它們?cè)诳诜盟帟r(shí)不容易被生物利用。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素用于本發(fā)明的方法、組合物以及劑型。式(Ia)或(Ib)埃坡霉素可以按照以下我們的共同未決申請(qǐng)中公開(kāi)的方法制備申請(qǐng)?zhí)?9/280,191，申請(qǐng)日1999年3月29日；申請(qǐng)?zhí)?9/170,482，申請(qǐng)日1998年10月13日，明確將其內(nèi)容結(jié)合到本文。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也知道，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素也可以通過(guò)適當(dāng)改進(jìn)例如以下文獻(xiàn)公開(kāi)的方法制備，K.C.Nicolau等，“AnApproachtoEpothilonesBasedonOlefinMetathesis”，Angew.ChemInt.Ed.Engl.，35(20)2399-2401(1996)；K.C.Nicolau等，“TheTotalSynthesisofEpothiloneATheMacrolactonizationApproach”Angew.ChemInt.Ed.Engl.，36(5)525-527(1997)；K.C.Nicolau等，“DesignedEpothilonesCombinatorialSynthesis，TubulinAssemblyProperties，andCytoxicActionAgainstTaxolResistantTumorCells”Angew.ChemInt.Ed.Engl.，36(19)2097-2103(1997)；K.C.Nicolaou等，“TheOlefinMetathesisApproachtoEpothiloneAanditsAnalogues”，J.Am.Chem.Soc.，119(34)7960-7973(1997)；K.C.Nicolaou等，“TotalSyntHesesofEpothillonesAandBviaaMacrolactonization-BasedStrategy”，J.Am.Chem.Soc.，119(34)7974-7991(1997)；K.C.Nicolaou等，“SynthesisofEpothilonesAandBinSolidandSolutionPhase”Nature，387268-272(1997)；D.Meng等，“RemoteEffectsinMacrolideFormationThroughRing-FormingOlefinMetathesisAnApplicationtotheSynthesisofFllyActiveEpothiloneConegeners”，J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，No.11，27332734(1997).優(yōu)選結(jié)晶和無(wú)水埃坡霉素。任選埃坡霉素在用于本發(fā)明組合物前滅菌處理。埃坡霉素或其組合物的效用和用途本發(fā)明埃坡霉素為微管-穩(wěn)定劑，因此可用于治療各種癌癥和其它異常細(xì)胞增殖疾病。本發(fā)明方法特別可用于給予患有癌癥和其它增殖性細(xì)胞疾病的患者一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括但不限于實(shí)體腫瘤和血液源性腫瘤。術(shù)語(yǔ)癌癥是指皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和脈管癌癥。術(shù)語(yǔ)“癌癥”進(jìn)一步包括原發(fā)性癌和轉(zhuǎn)移性癌?？捎帽景l(fā)明方法治療的癌癥實(shí)例包括但不限于癌，包括膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；淋巴系造血性腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；髓系造血性腫瘤，包括但不限于急性和慢性骨髓白血病和早幼粒細(xì)胞白血?。婚g充質(zhì)來(lái)源腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括但不限于星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括但不限于著色性干皮病(xenoderma，pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。本發(fā)明方法可用于治療已經(jīng)治療過(guò)的癌癥患者以及先前沒(méi)有治療過(guò)的癌癥患者。實(shí)際上，本發(fā)明方法和組合物可用于一線和二線癌癥治療。本發(fā)明方法還可與其它抗癌治療方法(包括放療)聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明方法尤其可用于與給予以下這樣的第二種藥物的治療方法聯(lián)合應(yīng)用與在G2-M階段發(fā)揮作用的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素相比，第二種藥物在不同細(xì)胞周期階段(例如S階段)發(fā)揮作用。式(Ia)或(Ib)埃坡霉素還可抑制腫瘤血管形成，因此影響異常的細(xì)胞增殖。因此，本發(fā)明方法還可用于治療某些形式的視網(wǎng)膜血管形成性失明、關(guān)節(jié)炎(尤其是炎性關(guān)節(jié)炎)、多發(fā)性硬化、再狹窄和牛皮癬。式(Ia)或(Ib)埃坡霉素還可以誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡是對(duì)正常發(fā)育和體內(nèi)平衡非常重要的生理細(xì)胞死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡過(guò)程異常促進(jìn)各種疾病的發(fā)生。因此，本發(fā)明方法可用于治療人的各種細(xì)胞凋亡失常性疾病，包括癌癥(特別包括但不限于濾泡性淋巴瘤；p53突變的癌；乳腺、前列腺及卵巢激素依賴性腫瘤；癌癥病變例如家族性腺瘤性息肉病)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、AIDS-相關(guān)性癡呆、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化、視網(wǎng)膜色素變性、脊髓肌肉萎縮癥和腦退化)、AIDS、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、心肌梗塞性局部缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動(dòng)脈硬化癥、毒素性或乙醇性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)退化性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化癥、腎病和癌癥疼痛。式(Ia)或(Ib)埃坡霉素還可以與其它治療性藥物配制在一起或同時(shí)用藥，在上述疾病伴隨病癥的藥物治療中，其它治療藥物因?yàn)槠涮厥庑в枚贿x用。舉例來(lái)說(shuō)，各式I和II化合物可以與防止惡心、過(guò)敏和胃刺激作用(例如抗嘔吐藥物)以及H1和H2抗組胺藥配制在一起。上述治療性藥物與式(Ia)或(Ib)埃坡霉素聯(lián)合用藥時(shí)可以使用的用量見(jiàn)Physicians’DeskReference(PDR)，也可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定用量?？捎糜诒景l(fā)明的方法、組合物以及劑型的緩沖劑本發(fā)明方法中使用緩沖劑的目的是暫時(shí)中和胃液，由此減少埃坡霉素在患者胃中降解。此外，在包含一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的含水或部分含水口服制劑中，緩沖劑減少式(Ia)或(Ib)埃坡霉素的分解。令人驚奇的是，申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)包含一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物以及緩沖劑的液體口服劑型比沒(méi)有緩沖劑的液體口服劑型更穩(wěn)定?？捎糜诒痉òl(fā)明方法、組合物以及劑型的緩沖劑可以很容易如下制備按一定比例混合一種或多種酸和一種或多種酸的鹽，組合比例使得將其溶解于水溶液時(shí)溶液的pH在約5-9。通常，所述一種或多種酸的pKa在約4-10。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易知道如何制備緩沖劑使得溶液具有需要的pH值。此外，本發(fā)明也包括使用緩沖化合物，例如堿性化合物，當(dāng)其加入酸性溶液時(shí)提高溶液的pH。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員容易理解不同緩沖劑可以用于本發(fā)明的方法、組合物以及劑型。典型的緩沖劑包括但不限于藥學(xué)上可接受的弱酸、弱堿或其混合物。優(yōu)選緩沖劑組分為水溶性物質(zhì)，例如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、醋酸、抗壞血酸、天門(mén)冬氨酸、谷氨酸以及它們的鹽。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑為磷酸一氫鹽-磷酸二氫鹽緩沖劑或者磷酸一氫鹽緩沖劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。上述緩沖劑市售可得或者普通技術(shù)人員可以用例如上述市售可得的緩沖劑制備?？诜o予酸不穩(wěn)定的式(Ia)或(Ib)埃坡霉素的方法本發(fā)明包括提高口服給予的埃坡霉素的生物利用度的方法，該方法是口服給予式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物并口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。本發(fā)明特別適合酸不穩(wěn)定的埃坡霉素，但也可用于在堿性條件下易水解的埃坡霉素以及對(duì)水解不敏感的埃坡霉素。此外，本發(fā)明可用于難溶于水性介質(zhì)的埃坡霉素。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明埃坡霉素可以胃腸外用藥，這種方式不通過(guò)胃腸系統(tǒng)并且克服任何生物利用度問(wèn)題。但是，所述用藥方式對(duì)病人來(lái)講既不方便又不舒服，而且產(chǎn)生其它潛在副作用。本發(fā)明組合物和方法使得可通過(guò)口服途徑用藥，這是一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，尤其是對(duì)人患者來(lái)說(shuō)。聯(lián)合給予一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑使得所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素的生物利用度提高。盡管不希望受制于理論，但是還是認(rèn)為生物利用度的提高至少很大程度上是由于緩沖劑降低了式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物在胃酸性環(huán)境中的分解率。某些埃坡霉素，包括優(yōu)選的埃坡霉素化合物(A)，在酸性含水環(huán)境不穩(wěn)定并分解，推測(cè)可能是由于酸催化水解打開(kāi)環(huán)氧化物環(huán)。舉例來(lái)說(shuō)，化合物(A)水溶液在37℃、pH7.4時(shí)，5％藥物損失的時(shí)間(t95)大約為38min，但是在pH2.5時(shí)t95僅約0.2min。因此，當(dāng)式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物口服用藥時(shí)，它們?cè)诨颊呶钢蟹纸馐沟梦改c道吸收極少或沒(méi)有吸收。但是，當(dāng)一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物聯(lián)合藥學(xué)上可接受酸中和緩沖劑給予患者時(shí)，所述緩沖劑中和患者胃中的酸使得所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的分解速率充分降低，從而使所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物在胃腸道保持足夠的吸收時(shí)間。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，抗酸性物質(zhì)(例如鋁和鎂的氫氧化物；碳酸鹽例如碳酸鈉和碳酸鈣；硅酸鹽以及磷酸鹽)可以在給予埃坡霉素之前、同時(shí)、之后給予以中和胃酸。根據(jù)本發(fā)明方法口服用藥時(shí)，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物至少有約20％生物利用度、優(yōu)選至少約40％生物利用度、更優(yōu)選至少約50％生物利用度。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑以單一口服劑型提供并且同時(shí)用藥。包含所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的單一組合物可以口服給予固體口服劑型(例如片劑、膠囊或粉末)或液體口服制劑(例如溶液劑、混懸劑或酏劑)給藥。溶液劑或混懸劑可以利用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛑軇┤芙獍Ｆ旅顾睾途彌_組分在臨用前配制。舉例來(lái)說(shuō)，一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑可以溶液劑同時(shí)給予，所述溶液劑由式(Ia)或(Ib)埃坡霉素溶于包含比例約為58∶12∶30的丙二醇∶乙醇∶磷酸鹽緩沖劑(例如1M，pH約8)的液體。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑可以獨(dú)立的不同藥用組合物提供并分開(kāi)給予。以上各組合物以固體口服劑型或液體口服劑型用藥。分開(kāi)給予一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑時(shí)，可以在給予所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素之前、之后或在之前和之后都口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。優(yōu)選在給予所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素之前和之后都口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，口服量足以中和胃酸。當(dāng)藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在給予一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物前給予時(shí)，將其在給予所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素前約5h內(nèi)給予，優(yōu)選約3h內(nèi)、更優(yōu)選約1h內(nèi)、最優(yōu)選在約10min內(nèi)給予。當(dāng)藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在給予所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物后給予時(shí)，將其在給予所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素后約5h內(nèi)給予，優(yōu)選約3h內(nèi)、更優(yōu)選約1h內(nèi)、最優(yōu)選在約10min內(nèi)給予。在另一實(shí)施方案中，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物以腸溶包衣丸劑或膠囊劑給藥，使其延遲至給予藥用有效的酸中和緩沖劑后釋放埃坡霉素。腸溶包衣片劑和膠囊劑包覆能夠耐受胃液但是在腸中崩解的物質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，緩沖劑以可分散片劑用藥。所需式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的治療劑量通常根據(jù)具體的疾病和所治療疾病的嚴(yán)重程度變化。劑量，也許還有給藥頻率也可以根據(jù)患者的年齡、體重、反應(yīng)和既往病史變化。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員在考慮上述因素后可以很容易確定合適的給藥方案。通常，式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物口服給藥總劑量約0.05至約200mg/kg/天、優(yōu)選約5至100mg/kg/天、更優(yōu)選少于約100mg/kg/天，一次性給藥或者以約2-4次分劑量給藥。本發(fā)明包括所需埃坡霉素的藥用單位劑型，包括5mg/單位、10mg/單位、15mg/單位、20mg/單位、25mg/單位、50mg/單位以及100mg/單位。類似地，本發(fā)明的液體單位劑量包括但不限于2.5mg/mL和10mg/mL。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“總劑量”是指如果一種以上式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物以單位劑型給予患者，則為式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的聯(lián)合用量。此外，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的給藥劑量足以產(chǎn)生至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力、優(yōu)選至少約30毫當(dāng)量的酸中和能力、更優(yōu)選至少約40毫當(dāng)量的酸中和能力、最優(yōu)選至少約50毫當(dāng)量的酸中和能力。本發(fā)明還包括所需緩沖劑的藥用單位劑型，包括約5-100mg/單位、優(yōu)選約22.5mg/單位、最優(yōu)選約22.5mg/單位。類似地，本發(fā)明緩沖劑的液體單位劑量包括約5-100mg/單位、優(yōu)選約22.5mg/單位、更優(yōu)選約22.5mg/單位，緩沖劑溶于約50-300mL溶劑、優(yōu)選約100-200mL溶劑、更優(yōu)選約150mL溶劑中。通常，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑以水溶液給藥，其pH為約5-9、優(yōu)選約6-8.5、更優(yōu)選約7-8?？墒谷芤壕哂兴鑠H范圍的任何藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑可以用于本發(fā)明方法。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑為磷酸一氫鹽-磷酸二氫鹽緩沖劑或磷酸一氫鹽緩沖劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，患者首先給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，約為150mL的水溶液中包含無(wú)水磷酸氫二鈉(約0.2M)、檸檬酸鈉二水合物(約0.07M)和無(wú)水檸檬酸(約0.008M)，pH約7.4；接著口服一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物，為溶于比例約80∶20的丙二醇∶乙醇體系中的液體劑型；接著再口服約150mL水溶液，其中包含無(wú)水磷酸氫二鈉(約0.2M)、檸檬酸鈉二水合物(約0.07M)和無(wú)水檸檬酸(約0.008M)，pH約為7.4。組合物、單位劑型和藥盒本發(fā)明還涉及包括第一和第二種組分的藥盒，第一種組分包括一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物，第二種組分包括藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。第一和第二種組分以獨(dú)立的不同藥用組合物提供，它們用于分開(kāi)給藥。第一和第二種組分以適合口服給藥的藥用劑型提供或者為可以用液體配制或溶解稀釋為液體口服劑型的固體藥用組合物。優(yōu)選式(Ia)或(Ib)埃坡霉素裝在避光小瓶中。適合口服用藥的藥用組合物和劑型可以為離散劑型，例如但不限于片劑(例如可咀嚼片劑)、囊片、膠囊劑、小藥囊中的散劑、腸溶包衣片劑、腸溶包衣珠、腸溶包衣軟凝膠膠囊劑以及液體(例如調(diào)味糖漿劑)。所述劑型包含預(yù)定劑量的活性成分，可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾所周知的藥學(xué)方法制備(參見(jiàn)Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)).典型的口服劑型如下制備根據(jù)常規(guī)藥學(xué)共混技術(shù)使活性成分與至少一種賦型劑緊密混合。賦型劑可以根據(jù)用藥所需的劑型采用各種類型賦形劑。例如，適用于固體口服劑型(例如散劑、片劑、膠囊劑和囊片)的賦型劑包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。適用于口服液體劑型的實(shí)例包括但不限于水、二元醇類、油、一元醇類、調(diào)味劑、防腐劑和著色劑。片劑和膠囊劑為方便的藥用組合物和口服劑型，這些劑型使用固體賦型劑。如果需要，片劑可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)含水或不含水技術(shù)包衣。所述劑型可以按照藥學(xué)中的任何方法制備。通常，藥用組合物和劑型如下制備使活性成分與液體載體、微細(xì)固體載體或兩者均勻、緊密地混合，如果需要，然后將產(chǎn)物成形為所需形式。例如片劑可以通過(guò)壓縮或模塑制備。壓縮片劑可以如下制備將自由流動(dòng)形式(粉末或顆粒)的活性成分任選與賦型劑混合后在適當(dāng)機(jī)器上壓制。模塑片劑可以將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物混合物在適當(dāng)機(jī)器上模塑獲得。本發(fā)明口服劑型可以使用的賦型劑實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥用組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹(shù)膠(例如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉狀西黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纖維素以及它們的混合物。合適形式的微晶纖維素包括但不限于以如下名稱出售的原料AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)以及它們的混合物。一種具體的粘合劑為微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉AVICELRC-581的混合物。合適的無(wú)水或低水分賦型劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。適用于本發(fā)明的藥用組合物和劑型的填充劑實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉狀纖維素、dextrates、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉以及它們的混合物。本發(fā)明藥用組合物和劑型的粘合劑或填充劑通常為藥用組合物或劑型的約50至約99％(重量)。本發(fā)明藥用組合物和劑型使用的崩解劑使得片劑暴露于含水環(huán)境時(shí)崩解。包含太多崩解劑的片劑可能在貯存時(shí)崩解，而包含太少崩解劑的片劑在預(yù)定的環(huán)境下可能不崩解或者不能以需要的的速率崩解。因此，應(yīng)該使用足量的崩解劑制備本發(fā)明的藥用組合物和固體口服劑型，不應(yīng)該太多或太少以致造成活性成分釋放速率的不利變化。崩解劑用量根據(jù)制劑類型變化，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也很容易確定。典型的藥用組合物和劑型包含約0.5至約15％(重量)崩解劑、優(yōu)選約1至約5％(重量)崩解劑?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、淀粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻酸、其他纖維素、樹(shù)膠以及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、十二烷酸乙酯、瓊脂以及它們的混合物。其它的潤(rùn)滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，生產(chǎn)商W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(DegussaCo.ofPlano，TX銷售)、CAB-O-SIL(熱解二氧化硅，CabotCo.，Boston，MA)以及它們的混合物。如果使用，潤(rùn)滑劑通常在所加入的藥用組合物或劑型中的用量少于約1％(重量)。藥用組合物和劑型還可以進(jìn)一步包含一種或多種降低活性成分分解速率的化合物。這樣的化合物在本文成為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于抗氧化劑例如抗壞血酸和鹽緩沖劑。用于口服的溶液為另一種方便的口服劑型，此劑型中使用溶劑。液體口服劑型如下制備在適當(dāng)溶劑中混合活性成分形成活性成分在液體中的溶液劑、混懸劑、糖漿劑或酏劑。溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑可以任選包含其它添加劑，包括但不限于甘油、山梨醇、丙二醇、糖、調(diào)味劑和穩(wěn)定劑。本發(fā)明藥盒包含的第一和/或第二組分可以是已經(jīng)制備好用于給藥的液體口服劑型，或者包含的第一和/或第二組分可以是用溶劑溶解稀釋為液體口服劑型的固體藥用組合物。所述藥盒為包含第一和/或第二組分的可以用溶劑溶解稀釋為液體口服劑型的固體藥用組合物時(shí)，藥盒可以任選包含溶解稀釋用溶劑。配制或溶解稀釋用溶劑與活性成分混合獲得活性成分的液體口服劑型。優(yōu)選所述活性成分可溶于所述溶劑并形成溶液。所述溶劑可以為水、不含水液體或不含水組分和含水組分的混合物。合適的不含水組分包括但不限于油；一元醇，例如乙醇；甘油；以及二元醇類，例如聚乙二醇和丙二醇。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑優(yōu)選具有水溶性。因此，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的優(yōu)選溶劑為為水或水基體系(包括鹽水溶液或葡萄糖溶液)。式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物較難溶于水。因此，對(duì)于式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物，優(yōu)選不含水液體或者為可溶混的含水組分和不含水組分的混合物的液體，最優(yōu)選不含水液體。用于式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的優(yōu)選不含水液體為表面活性劑，例如丙二醇和乙醇，優(yōu)選比例約為80∶20。合適的不含水液體或表面活性劑包括但不限于聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、甘油酯、Cremophor、脂肪酸酯和醇、聚氧化乙烯以及脂肪醇的酯和醚。用于式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的溶劑包括含水組分時(shí)，優(yōu)選含水組分被緩沖以減少式(Ia)或(Ib)埃坡霉素的分解。包含一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物溶于水或部分含水溶劑中的液體口服劑型提供比沒(méi)有緩沖劑的口服劑型更穩(wěn)定的液體口服劑型。具體來(lái)講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的緩沖液體口服制劑的分解速率小于未緩沖的液體口服制劑的分解速率。盡管希望不受理論束縛，但是還是認(rèn)為式(Ia)或(Ib)埃坡霉素在酸性和堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定，推測(cè)大概是酸或堿催化水解打開(kāi)環(huán)氧化物環(huán)的結(jié)果。但是，通過(guò)緩沖所述液體口服制劑有可能保持液體口服制劑的pH在某一值，這樣pH值使得式(Ia)或(Ib)埃坡霉素的分解速率足夠慢，這樣式(Ia)或(Ib)埃坡霉素可在給予患者前不會(huì)分解。含水或部分含水液體口服劑型優(yōu)選緩沖至pH為約5-9、優(yōu)選約6-8.5、更優(yōu)選約7-8。當(dāng)活性成分提供為可用溶劑配制或溶解稀釋為液體口服劑型的固體藥用組合物時(shí)，藥用組合物通常為粉末形式，在患者臨用前用液體配制。粉狀藥用組合物可以裝在例如小瓶中，溶劑就加入小瓶?；蛘撸∑?jī)?nèi)含物可以加入單獨(dú)容器中的溶劑。本發(fā)明粉狀活性成分還可以裝在可以小藥囊中，例如箔包裝，小藥囊可以打開(kāi)，然后將內(nèi)含物加入到溶劑中。本發(fā)明粉狀活性成分還可以配制為片劑，片劑在加入溶劑時(shí)溶解。片劑常常包含崩解劑以促進(jìn)片劑溶解。本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物中包含固體形式的一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和一定量的藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，在所述藥用組合物用液體溶解稀釋為液體口服劑型時(shí)，緩沖劑的劑量足以減少所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的分解。除提供更穩(wěn)定的液體口服劑型外，本發(fā)明藥用組合物還提供一種口服給予患者時(shí)埃坡霉素生物利用度更高的液體口服劑型。因此，本發(fā)明還涉及液體口服劑型，該劑型包含溶于或分散于溶劑中的一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的固體酸中和緩沖劑。優(yōu)選一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的固體酸中和緩沖劑溶于液體獲得溶液。優(yōu)選緩沖劑在所述藥用組合物中的含量使得液體口服制劑的pH為約5-9、優(yōu)選約6-8.5、更優(yōu)選約7-8。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)用液體溶解稀釋提供液體口服劑型時(shí)，藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的劑量足以產(chǎn)生至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力、優(yōu)選至少約30毫當(dāng)量的酸中和能力、更優(yōu)選至少約40毫當(dāng)量的酸中和能力、最優(yōu)選至少約50毫當(dāng)量的酸中和能力?？梢垣@得上述pH值范圍的藥學(xué)上可接受的任何酸中和緩沖劑可以用于本發(fā)明組合物。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑為磷酸一氫鹽-一價(jià)磷酸緩沖劑或磷酸一氫鹽緩沖劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。通常，本發(fā)明藥用組合物包含的一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的總劑量約為0.05至約200mg、優(yōu)選約5至約100mg、更優(yōu)選約10至50mg。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含藥用組合物的藥盒，所述組合物包含(i)固體形式的一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物和藥學(xué)上可接受的固體酸中和緩沖劑的混合物；(ii)用于溶解稀釋藥用組合物以提供液體口服劑型的溶劑，在所述混合物用所述溶劑溶解稀釋以提供液體口服劑型時(shí)，藥用組合物中的藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的劑量足以減少所述一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的分解。溶解稀釋用溶劑與活性成分混合獲得活性成分的液體口服劑型。液體口服劑型可以為溶液劑或混懸劑。優(yōu)選活性成分可溶于所述溶劑并形成溶液劑。溶劑可以為水、不含水液體或不含水組合和含水組分的混合物。合適的不含水組分包括但不限于油；一元醇，例如乙醇；甘油；二元醇類，例如聚乙二醇和丙二醇。一種用于本發(fā)明的藥盒的合適溶劑為丙二醇∶乙醇∶磷酸鹽緩沖劑(1M，pH8)，比例約為58∶12∶30。所述溶劑還可以進(jìn)一步包含一種或多種添加劑(例如但不限于甘油、山梨醇、丙二醇、調(diào)味劑和防腐劑)以改善液體口服劑型的口感。本發(fā)明進(jìn)一步涉及無(wú)水藥用組合物和劑型，其中包含活性成分(即一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物)和/或藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。無(wú)水藥用組合物和劑型具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗赡艽龠M(jìn)部分化合物降解。舉例來(lái)說(shuō)，作為模擬長(zhǎng)期貯存確定某些特性(保存期限或制劑隨時(shí)間的穩(wěn)定性)的方法，加入水(例如5％)在藥學(xué)領(lǐng)域被廣泛接受(參見(jiàn)例如，JensT.Carstensen，DrugStabilityPrinciples&Practice，第2版，MarcelDekker，NY，NY，1995，pp.379-80)。實(shí)際上，水和加熱加速某些化合物的分解。因此，水對(duì)制劑的影響具有重要的意義，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的生產(chǎn)、裝卸、包裝、貯存、運(yùn)輸以及使用過(guò)程中常常遇到。無(wú)水藥用組合物和劑型對(duì)于包含一種或多種式(Ia)或(Ib)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的藥用組合物和劑型尤其有利，因?yàn)樯鲜龌衔餅樗置舾行晕镔|(zhì)。無(wú)水藥用組合物和劑型應(yīng)該在制備和貯存時(shí)保證其無(wú)水性質(zhì)。本發(fā)明無(wú)水藥用組合物和劑型可以用無(wú)水或低水分含量的成分在低水分或低濕度條件下制備。無(wú)水藥用組合物和劑型優(yōu)選用已知的防止暴露于水的材料包裝，這樣它們可以包裝在合適的規(guī)定藥盒中。合適的包裝實(shí)例包括但不限于密封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、凸泡包裝和條形包裝。實(shí)施例本發(fā)明某些實(shí)施方案以及某些優(yōu)點(diǎn)通過(guò)以下的非限制性實(shí)施例示例性說(shuō)明。實(shí)施例1用小鼠、大鼠和狗對(duì)化合物(A)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究1.1樣品分析分析藥動(dòng)學(xué)/藥效研究的血漿樣品中化合物(A)濃度，用LC/MS/MS(液相色譜法/質(zhì)譜/質(zhì)譜)檢測(cè)法，小鼠研究在5-20,000ng/mL(10-40,000nM)曲線范圍，對(duì)大鼠和狗的研究在2-1000ng/mL(4-2000nM)的曲線范圍。藥效研究中，化合物(A)的濃度用LC/MS/MS檢測(cè)法測(cè)定，小鼠血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍5-20,000ng/mL(10-40,000nM)。LC/MS/MS檢測(cè)法還可用于確定大鼠和狗的血漿中化合物(B)的濃度，即母液或給藥溶液或體內(nèi)形成的化合物(A)的降解產(chǎn)物?；衔?B)的結(jié)構(gòu)為化合物(B)各樣品如下分析將內(nèi)標(biāo)物質(zhì)加入0.2mL樣品中，加入丙酮沉淀，然后用1-氯代丁烷萃取上層清液。移出有機(jī)層，蒸發(fā)至干。將殘余物重新溶解稀釋并注射到LC/MS/MS系統(tǒng)。人血漿用色譜法分離，其中采用無(wú)梯度洗脫，YMCODS-AQ柱(4.6×50mm，3mm)，流動(dòng)相為乙腈0.01M醋酸銨，pH5.0(65∶35)。狗血漿用色譜法分離，其中采用無(wú)梯度洗脫，保持在40EC的ZorbaxStableBondC18柱(2.1×150mm，5mm)，流動(dòng)相為0.1M醋酸銨，pH5和乙腈。大鼠血漿用色譜法分離，其中采用無(wú)梯度洗脫，保持在40EC的StableBondC18柱(2.1×150mm，5mm)，流動(dòng)相為乙腈0.1M醋酸銨，pH5.0(1∶1)。用負(fù)電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)。對(duì)于所有分析樣2-500ng/mL范圍的標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合為1/x加權(quán)二次型回歸模型。發(fā)現(xiàn)在大鼠和狗的EDTA(乙二胺四乙酸)血漿中，化合物(A)和化合物(B)在用于分析工作的處理前在室溫中穩(wěn)定至少4h，而處理后，在自動(dòng)取樣器中于4℃至少穩(wěn)定至少24h，而大鼠和狗的血漿在經(jīng)過(guò)至少3個(gè)冷凍-解凍循環(huán)后，在-20℃或-20℃以下至少穩(wěn)定5周。此外，還發(fā)現(xiàn)在新鮮大鼠和狗EDTA全血中兩種分析樣在室溫下穩(wěn)定至少0.5h。1.2小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)將化合物(A)靜脈內(nèi)(5mg/kg)或口服(48mg/kg)給予雌性CDF1小鼠。對(duì)于IV方式，將化合物(A)溶于20％乙醇溶液，快速注射給藥。對(duì)于口服方式，將化合物(A)溶于乙醇∶磷酸鹽緩沖鹽水(0.25M，pH8.0)的3∶7混合物，管飼法給藥。用于測(cè)定化合物(A)濃度的血漿樣品從3只小鼠分別在IV給藥后5、15和45min以及給藥后2、4和6h采集，在口服給藥后15和45min以及給藥后2、4和6h小時(shí)采集。IV給藥后，化合物(A)的系統(tǒng)清除率或總體清除率(CLT)為68mL/min/kg，為肝血流的76％(90mL/min/kg)，6.3L/kg穩(wěn)態(tài)容積分布說(shuō)明廣泛血管外分布，因?yàn)樾∈笕硭旨s為0.7L/kg(參見(jiàn)B.Davies和T.Morris，PhysiologicalParametersinLaboratoryAnimalsandHumans，＂PharmaceuticalResearch，1993，10(7)，10931095)。最終消除半衰期(T-HALF)約為3h?？诜o予化合物(A)后，血漿濃度峰值(CMAX)為5983ng/mL，達(dá)到CMAX的時(shí)間(TMAX)是給藥后0.25h，說(shuō)明化合物(A)的吸收很快?；衔?A)的絕對(duì)口服生物利用度為31％。1.3大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)將化合物(A)通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)(2mg/kg；10min輸注)、口服(8mg/kg)或十二指腸內(nèi)(8mg/kg)一次性給予禁食的雄性SpragueDawley大鼠(n＝3-6只/組)。所有給藥溶液用20％乙醇制備。在給藥后24小時(shí)內(nèi)采集血漿樣品，化合物(A)濃度用LC/MS/MS檢測(cè)法測(cè)定。動(dòng)脈內(nèi)給藥后，血漿濃度-時(shí)間曲線圖顯示雙相清除，一個(gè)是給藥后2小時(shí)內(nèi)快速下降階段，一個(gè)是緩慢的終末期?；衔?A)的CLT(平均值＝56mL/min/kg)為肝血流(56mL/min/kg)的100％，VSS(平均值＝23L/kg)顯示廣泛血管外分布，因?yàn)榇笫笕硭旨s為0.7L/kg(參見(jiàn)B.Davies和T.Morris，PhysiologicalParametersinLaboratoryAnimalsandHumans，＂PharmaceuticalResearch，1993；10(7)，1093-1095)。T-HALF平均值為9.6h。在口服和十二指腸內(nèi)給藥后，CMAX平均值分別為228和642ng/mL；TMAX值分別為0.17h和0.08h，說(shuō)明化合物(A)的吸收很快?？诜褪改c內(nèi)給藥后，化合物(A)的絕對(duì)口服生物利用度分別為7.5％和27％。在另一個(gè)研究中，膽管插入導(dǎo)管的SpragueDawley大鼠(n＝2只/組)接受化合物(A)的一次性動(dòng)脈內(nèi)(10mg/kg)或口服(20mg/kg)給藥，給藥后9小時(shí)內(nèi)采集膽汁、尿和血漿樣品。膽汁中存在可以忽略不計(jì)的完整化合物(A)排泄物(給藥量的1％)。尿中含有可檢測(cè)量的化合物(A)，但是沒(méi)有定量表示實(shí)際濃度，因?yàn)槿狈δ蛑谢衔?A)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。用LC/MS不很確定地鑒定出尿和血漿中若干藥物相關(guān)的化合物，包括異構(gòu)體(M+0)和水解產(chǎn)物(M+18)。此外，血漿中檢測(cè)到代謝產(chǎn)物(M-2)。1.4狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)10minIV輸注給予雄性小獵兔犬(n＝3)0.5mg/kg化合物(A)(10％乙醇溶液)。給藥后32小時(shí)內(nèi)采集血漿樣品，檢測(cè)化合物(A)的血漿濃度。血漿濃度-時(shí)間曲線顯示多相曲線，包括在給藥后2小時(shí)內(nèi)濃度的初始快速下降階段以及緩慢的終末消除階段?；衔?A)的CLT(平均值＝17.3mL/min/kg)為肝血流(30.9mL/min/kg)的約56％，VSS平均值為25.2L/kg說(shuō)明有大量血管外分布，因?yàn)楣返娜硭譃?.6L/kg。估計(jì)T-HALF約為24h。作為單劑量IV給藥的毒理學(xué)研究的一部分，還評(píng)價(jià)了化合物(A)的動(dòng)力學(xué)?；衔?A)通過(guò)IV輸注(約15min)給藥，劑量0.5mg/kg和5mg/kg，給予2只狗/性別/劑量。化合物(A)的給藥溶液在給藥前一天制備，用40％丙二醇、5％CremophorEL、5％乙醇和50％磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)制備。在給藥后48小時(shí)內(nèi)采集血樣，LC/MS/MS檢測(cè)法測(cè)定化合物(A)和化合物(B)的血漿濃度，兩種分析物的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為2-500ng/mL。對(duì)于化合物(A)的0.5和5mg/kg劑量，不考慮性別，化合物(A)的CMAX平均值分別為218和5118ng/mL，而AUC平均值分別為316和6925h.ng/mL。對(duì)于比例為1∶10的各劑量，化合物(A)的CMAX及AUC平均值分別為1∶23和1∶27，這說(shuō)明化合物(A)動(dòng)力學(xué)與劑量在0.5-5mg/kg時(shí)為非線性關(guān)系。由于研究中取樣有限沒(méi)有檢測(cè)T-HALF、MRT(INF)、CLT和VSS。對(duì)于化合物(B)，對(duì)于劑量為0.5和5mg/kg的兩組，CMAX平均值分別為95.6和984ng/mL，AUC平均值分別為55.0和1109h·ng/mL。化合物(B)的CMAX及AUC平均值比分別為1∶10和1∶20。由于取樣量小，性別對(duì)化合物(A)的動(dòng)力學(xué)影響不能做出結(jié)論性評(píng)價(jià)，但是兩種性別之間的動(dòng)力學(xué)似乎相當(dāng)接近。以上研究表明，觀測(cè)到化合物(A)的系統(tǒng)性暴露量呈劑量相關(guān)性增長(zhǎng)并且其增長(zhǎng)比例超過(guò)劑量增長(zhǎng)的比例。此外，也觀測(cè)到化合物(B)的系統(tǒng)性暴露量呈劑量相關(guān)性增長(zhǎng)。實(shí)施例2大鼠體內(nèi)的毒物代謝動(dòng)力學(xué)化合物(A)的毒動(dòng)學(xué)通過(guò)單劑量IV給予大鼠的毒理學(xué)研究評(píng)價(jià)?；衔?A)的給藥溶液在給藥前一天制備，使用50％丙二醇、10％CremophorEL、10％乙醇和30％磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)?；衔?A)以IV輸注(約3min)給藥，劑量為10、25和30mg/kg，給予3只大鼠/性別/劑量。給藥后24小時(shí)內(nèi)采集系列血樣，用LC/MS/MS檢測(cè)法測(cè)定化合物(A)和化合物(B)的血漿濃度，兩種分析物的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為2-500ng/mL。在劑量為10、25和30mg/kg時(shí)，雄性大鼠體內(nèi)化合物(A)的CMAX平均值分別為6422、19066和24414ng/mL；雌性大鼠的CMAX平均值分別為8384、20524和25054ng/mL。對(duì)于劑量為10、25和30mg/kg的試驗(yàn)組，雄性大鼠的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)平均值分別為3864、11980和19269h.ng/mL；雌性大鼠的值分別為8156、28476和34563h.ng/mL。對(duì)于比例為1∶2.5∶3的各劑量，雄鼠和雌鼠體內(nèi)化合物(A)的CMAX平均值比分別為1∶3.0∶3.8和1∶2.5∶3.0，AUC值比分別為1∶3.1∶4.9和1∶3.5∶4.2。由于研究中取樣有限沒(méi)有檢測(cè)T-HALF、0至無(wú)窮的時(shí)間間隔內(nèi)的平均停留時(shí)間MRT(INF)、總體清除率(CLT)和VSS。對(duì)于化合物(B)，所有性別和劑量組的CMAX值和AUC值的范圍分別為499-1787ng/nt和222-2003h.ng/mL。雄性和雌性大鼠中化合物(B)的CMAX值比分別為1∶2.6∶3.6和1∶3.0∶2.8，AUC值比分別為1∶3.4∶7.0和1∶4.3∶5.5。雌性大鼠中化合物(A)和化合物(B)的AUC值比雄性大鼠的相應(yīng)值分別高1.8-2.4倍和1.3-2.0倍。以上研究表明化合物(A)的系統(tǒng)性暴露量呈劑量相關(guān)性增長(zhǎng)并且其增長(zhǎng)比例超過(guò)劑量增長(zhǎng)的比例，雌性大鼠比雄性大鼠的暴露量高。此外，觀測(cè)到化合物(B)的系統(tǒng)性暴露量也呈劑量相關(guān)性增長(zhǎng)。實(shí)施例3化合物(A)的藥效研究進(jìn)行一系列試驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物(A)的抗癌活性，將化合物(A)在10小時(shí)內(nèi)IV輸注給予皮下帶有人卵巢癌(Pat-7腫瘤)的雌性裸小鼠?；衔?A)以10％乙醇溶液給藥，劑量3-150mg/kg。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明化合物(A)的3-6mg/kg劑量為最小有效劑量(定義為產(chǎn)生相當(dāng)于0.5log細(xì)胞殺死活性所需的劑量)。在一系列平行試驗(yàn)中，在IV輸注3-150mg/kg的劑量10小時(shí)后，檢測(cè)小鼠體內(nèi)化合物(A)的表觀穩(wěn)態(tài)濃度。在輸注開(kāi)始后2、4和6小時(shí)后，檢測(cè)化合物(A)的血漿濃度，所有時(shí)間點(diǎn)的各劑量水平顯示在2h時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。因此，平均2、4和6h的濃度確定表觀穩(wěn)態(tài)濃度。在3-150mg/kg的整個(gè)劑量范圍觀測(cè)到表觀穩(wěn)態(tài)濃度呈劑量相關(guān)性增加。最小有效濃度定義為3-6mg/kg的最小有效IV輸注劑量達(dá)到的表觀穩(wěn)態(tài)濃度，觀測(cè)到最小有效濃度為15-45ng/mL(約30-90nM)。實(shí)施例4化合物(A)代謝的體外研究將化合物(A)(40M)與用煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)強(qiáng)化的小鼠、大鼠、狗和人的肝微粒體一起溫育后，化合物(A)的氧化代謝速率分別為2.1、0.7、1.2和1.3nmol/min/mg蛋白質(zhì)。此外，代謝產(chǎn)物在所有動(dòng)物類型中相似(代謝產(chǎn)物包括若干M+6和M-2化合物)。定性比較研究表明，化合物(A)和大鼠或人肝細(xì)胞溫育后與化合物(A)和微粒體溫育后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物類似。類似于化合物(A)化學(xué)降解產(chǎn)物的物質(zhì)似乎為所述肝細(xì)胞溫育的主要產(chǎn)物。用重組人CYP同種型在體外評(píng)價(jià)化合物(A)抑制參與藥物代謝的主要人細(xì)胞色素P450s(CYPs)的能力。檢測(cè)抑制3-氰基-7-乙氧基香豆素(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6)的脫乙基化以及抑制芐?；圎u靈(CYP3A4)的脫烷基化的IC50值?；衔?A)為人CYP3A4的弱抑制劑，平均IC50值為7.3p.M(3.7p.g/mL)。化合物(A)不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。上述體外試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明化合物(A)可能改變主要被CYP3A4代謝的藥物的代謝清除率的可能性極小，而且不太可能明顯改變由CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝的藥物的代謝清除率?；衔?A)與人肝微粒體以及特異性抑制通常參與藥物代謝的個(gè)別細(xì)胞色素P450s的化合物一起溫育。使用的所述抑制劑有呋拉茶堿(CYPIA2)、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(CYP2A6)、奧芬那君(CYP2B6)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯環(huán)丙胺(CYP2C19)、奎尼丁(CYP2D6)、醋竹桃霉素(CYP3A4)和酮康唑(CYP3A4)。觀測(cè)到只有CYP3A4抑制劑具有顯著的抑制作用，兩種抑制劑都完全抑制化合物(A)的生物轉(zhuǎn)化。因此，在人體內(nèi)，化合物(A)可以為用于CYP3A4的底物?；衔?A)的(Pc)滲透系數(shù)用一種用于人腸吸收體外模型Caco-2細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)研究。濃度為10、30和100pM(分別約為5、15和50pg/mL)的化合物(A)的Pc分別為94、105和128nm/sec。部分模型化合物在人體的生物利用度已知，其Pc也用相同的試驗(yàn)檢測(cè)。這些化合物包括水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬和心得安，所有這些化合物的Pc＞200nm/sec并且吸收至少90％?；衔?A)的94-128nm/secPc值說(shuō)明化合物(A)有可能在人體有很好的吸收。實(shí)施例5化合物(A)的各種制劑在小獵兔狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和絕對(duì)口服生物利用度評(píng)價(jià)化合物(A)的各種制劑在成年雄性小獵兔狗(n＝4)的絕對(duì)口服生物利用度。化合物(A)以10min.靜脈內(nèi)(IV)輸注(0.5mg/kg)、緩沖的口服溶液劑(2mg/kg)或緩沖的口服混懸劑(1mg/kg)形式給藥。5.1實(shí)驗(yàn)方案用于此研究的試驗(yàn)方案見(jiàn)表1。表1.試驗(yàn)方案a由于毒性，此劑量減少至1mg/kg。b在給予五肽胃泌素(6g/kg；肌內(nèi))先處理15min。c由于缺少可評(píng)估制劑，沒(méi)有給予此處理方法。d不適用。所述方案為一次性給予、四次處理、四個(gè)周期、非隨機(jī)交叉方案。化合物(A)以10minIV輸注(0.5mg/kg)、緩沖的口服溶液劑(2mg/kg)或緩沖的口服混懸劑(1mg/kg)形式給予四只成年雄性小獵兔狗。對(duì)于IV用藥，化合物(A)配制為溶于40％丙二醇、5％乙醇和55％磷酸鹽緩沖液(50mM，pH＝7.4)的溶液劑(濃度約為0.375mg/mL)?；衔?A)的口服溶液劑(濃度約為1.5mg/mL)用58％丙二醇、12％乙醇和30％磷酸緩沖液(1M，pH8.0)作溶媒制備。對(duì)于口服混懸劑，將化合物(A)混懸于包含磷酸鹽緩沖液(2M)以及檸檬酸(85mM)的1％AvicelRC591中。在用溶液稀釋后，緩沖的混懸劑的pH約為8.0，濃度約為0.75mg/mL。由于累積毒性，在第三個(gè)處理周期的預(yù)定口服混懸劑的劑量從2mg/kg減少至1mg/kg。此外，第4次處理因?yàn)槿鄙倏稍u(píng)估的制劑沒(méi)有給予。在兩次處理之間的洗脫期至少為7天。在給藥后24小時(shí)采集系列血樣，化合物(A)和化合物(B)的濃度用LC/MS/MS檢測(cè)法測(cè)定，兩種分析樣的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍都為2-500ng/mL。LC/MS/MS檢測(cè)法與實(shí)施例1中使用的一樣。分析操作由標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制(QC)和研究樣品組成。用于分析的血漿體積為0.2mL，兩種分析樣的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍都是2-500ng/mL，分別定義為定量檢測(cè)下限(LLQ)和定量檢測(cè)上限(ULQ)。如果預(yù)估研究的樣品濃度小于最小標(biāo)準(zhǔn)，則預(yù)付濃度值報(bào)告為＜LLQ；如果預(yù)付濃度值變于最高標(biāo)準(zhǔn)，則預(yù)估濃度的值報(bào)告為ULQ，將適當(dāng)體積的這種樣品用空白血漿稀釋并重新分析。5.2動(dòng)物的準(zhǔn)備、處理以及給藥方法選擇有給藥和血液采集的靜脈通道的四只成年雄性狗用于研究。這些狗在研究開(kāi)始前應(yīng)該適應(yīng)新環(huán)境至少一個(gè)星期，置于單獨(dú)的鋼籠中。這些狗用唯一的數(shù)字標(biāo)記并在籠上系上標(biāo)簽。狗可隨意飲水，用標(biāo)準(zhǔn)犬食每天喂食一次，除了在給藥前需禁食過(guò)夜(約12h)，直到給藥后4小時(shí)繼續(xù)喂食。在給予緩沖的口服混懸液前15分鐘，用五肽胃泌素(6g/kg；肌內(nèi)給藥)預(yù)處理狗。五肽胃泌素預(yù)處理僅用于口服混懸劑的狗。IV劑量用校準(zhǔn)的輸注泵在10分鐘內(nèi)以恒定速率輸注?？诜芤簞┖突鞈覄﹦┝客ㄟ^(guò)管飼法給藥，管飼法的管子用20mL水沖洗。5.3樣品采集和處理在給藥前以及給藥后10min(IV僅輸注結(jié)束)、15min、20min(僅IV)、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h和24h采集系列血液樣品(3mL)。將血液樣品采集到含有抗凝血?jiǎng)㎏3-EDTA的Vacutainer管中，輕輕翻轉(zhuǎn)所述管以混合各個(gè)管中的內(nèi)含物。然后立即將血液樣品放在碎冰上。在采集血液樣品后30分鐘內(nèi)獲取血漿在約4℃以2000xg離心5min。血漿樣品在-20℃或-20℃以下貯存直至分析化合物(A)和化合物(B)的濃度。將以下公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)先驗(yàn)式(aprtori)應(yīng)用到各分析操作以分析血漿中化合物(A)和化合物(B)。所有校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的至少3/4的預(yù)估濃度應(yīng)該在它們的各自標(biāo)稱濃度的15％內(nèi)(LLQ為20％)；在標(biāo)準(zhǔn)曲線中最低濃度的至少一個(gè)平行測(cè)定的預(yù)估濃度應(yīng)該在它們的標(biāo)稱濃度的20％內(nèi)，在此水平限定為L(zhǎng)LQ；在所有QC樣品的至少3/4的預(yù)估濃度應(yīng)該在它們各自標(biāo)稱濃度的15％內(nèi)。5.4藥動(dòng)學(xué)分析血漿濃度峰值(CMAX)以及達(dá)到峰值濃度的時(shí)間(TMAX)直接記錄觀測(cè)結(jié)果。從時(shí)間0-T的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC(0-T))按照梯形規(guī)則計(jì)算，其中T為最后可測(cè)量血漿濃度的時(shí)間(參見(jiàn)M.Gibaldi等，Pharmacokinetics，第2版，NewYork，NY，MarcelDecker，p.445-91982)。由于研究中末段取樣有限，所以沒(méi)有檢測(cè)T-HALF。化合物(A)和化合物(B)的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)見(jiàn)表2?；衔?A)和化合物(B)的相應(yīng)圖形表示分別見(jiàn)附圖1和2。表2化合物(A)和化合物(B)在狗體內(nèi)的平均(標(biāo)準(zhǔn)差(SD))血漿濃度a表示標(biāo)稱采集時(shí)間。認(rèn)為與標(biāo)稱時(shí)間有較小差異對(duì)解釋整個(gè)結(jié)果沒(méi)有明顯的影響。b所有緩沖口服混懸劑的濃度＜LLQ(2ng/mL)并且沒(méi)有在表中列出。濃度值＜LLQ則為0平均(SD)計(jì)算值。如果在指定時(shí)間所有狗的濃度＜LLQ，則平均血漿濃度表示為0。cn＝3。有一只狗的血漿濃度時(shí)間特征與10minIV輸注劑量不一致，因?yàn)槠銽MAX為1.0h；計(jì)算平均值時(shí)忽略這只狗。dn＝3。有一只狗在給藥后即嘔吐，因此計(jì)算平均值時(shí)忽略這只狗。e沒(méi)有計(jì)劃采集此時(shí)的樣品。f未采集此樣品(但非故意)；認(rèn)為此偏差不會(huì)影響整個(gè)研究的結(jié)論。化合物(A)和化合物(B)的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別見(jiàn)表3和表4表1表2如圖1所示，在具有鐵芯(薄板1)的兩個(gè)端部(芯材端部1b)其厚度方向由于墊片2而擴(kuò)寬的鐵芯11的天線100中，對(duì)于40kHz的電波的Q的平均值是97.02、對(duì)于60kHz的電波的Q的平均值是94.20。另一方面，如圖2所示，在只疊置薄板1、具有鐵芯兩個(gè)端部閉合那樣的棒形的鐵芯的對(duì)比用的天線中，對(duì)于40kHz的電波的Q的平均值是84.93、對(duì)于60kHz的電波的Q的平均值是81.67?；衔?B)的CMAX和AUC(0-T)值說(shuō)明狗在給予IV和口服溶液劑的劑量后暴露于化合物(B)；狗在給予口服混懸液后沒(méi)有暴露于化合物(B)。在口服給藥后的化合物(B)系統(tǒng)性暴露量明顯高于IV給藥后的相應(yīng)量。上述結(jié)果顯示有IV和口服藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)的兩只狗，絕對(duì)口服生物利用度分別為48.3％和30.6％(平均值＝39.5％)。實(shí)施例6藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的液體口服制劑配制的緩沖劑的組成如下上述緩沖劑用140mL水配制獲得150mL液體口服劑型。液體口服劑型的pH為7.43±0.07(測(cè)量6次)。5個(gè)液體口服劑型的平均酸中和能力為49.7(標(biāo)準(zhǔn)差0.17，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差0.34％)。實(shí)施例7化合物(A)的液體制劑的穩(wěn)定性化合物(A)在80∶20丙二醇∶乙醇中的穩(wěn)定性通過(guò)將25mg化合物(A)用80∶20丙二醇∶乙醇稀釋獲得濃度為2.5mg/mL至12.5mg/mL的液體口服制劑用于評(píng)價(jià)。然后將所得液體口服劑型在室溫(20℃至25℃)和室內(nèi)光線下以及在冷藏溫度(2℃至8℃)下貯存20h。從開(kāi)始貯藏起，兩種貯藏條件下的液體口服劑型的外觀都沒(méi)有變化。在室溫和室內(nèi)燈光下貯存20小時(shí)后觀測(cè)到雜質(zhì)/降解產(chǎn)物總量增加以及效能的降低。在冷藏溫度貯存20小時(shí)后，觀測(cè)到雜質(zhì)/降解產(chǎn)物總量有輕微增加。雜質(zhì)總量變化是由于具有以下結(jié)構(gòu)的噁嗪雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的增加樣品用HPLC(75mm×4.6mm內(nèi)徑，粒徑3.5∶mWatersSymmetryShieldRP8柱，用UV在240nm檢測(cè))分析。使用10∶L注射體積，色譜柱保持在室溫，流動(dòng)速率1mL/min。分析時(shí)間為1h，樣品用梯度洗脫液洗脫，水流動(dòng)相(0.05％醋酸)(流動(dòng)相A)和乙腈流動(dòng)相(0.05％醋酸)。洗脫數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。這些檢測(cè)結(jié)果證明濃度為2.5mg/mL至12.5mg/mL的液體口服劑型可以在室溫下貯存達(dá)6小時(shí)，而在冷藏溫度下可貯存達(dá)20小時(shí)。實(shí)施例8合成化合物A.]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮化合物1(3S，6R，7S，8S，12R，13S，15S)-15-疊氮基-12，13-橋氧基-4，4，6，8，12，16-六甲基-7-羥基-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-16-十七碳烯酸將埃坡霉素B(0.35g，0.69mmol)的脫氣THF(4.5mL)溶液用催化量(80mg，69mmol)四(三苯基膦)鈀(0)處理，將懸浮液在25℃、Ar氣氛下攪拌30min。所得嫩黃色均勻溶液全部用疊氮化鈉(54mg，0.83mrnol)的經(jīng)脫氣的H2O(2.2mL)溶液一次性處理。將反應(yīng)混合物升至45℃1h，用H2O(5mL)稀釋，用EtOAc(4×7mL)萃取。有機(jī)萃取液用飽和NaCl(15mL)水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。將殘余物用快速色譜法提純(SiO2，3.0×15cm，95∶5.0∶0.5CHCl3-MeOH-AcOH)獲得無(wú)色油狀化合物1(0.23g，61％)。MS(ESI+)551(M+H)+；MS(ESI-)549(M-H)-.化合物2(3S，6R，7S，8S，12R，13S，15S)-15-氨基-12，13-橋氧基-4，4，6，8，12，16-六甲基-7-羥基-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-16-十七碳烯酸在25℃將化合物1(0.23g，0.42mmol)的THF(4.0mL)溶液用H2O(23mL，1.25mmol)和聚合物支撐的三苯基膦(Aldrich，2％DVB交聯(lián)的聚苯乙烯，0.28g，0.84mmol)處理。將所得懸浮液在25℃、Ar氣氛下攪拌(32h)，通過(guò)Celite墊過(guò)濾，真空濃縮。殘余物用快速色譜法提純(SiO2，1.5×10cm，95∶5.0∶0.5至90∶10∶1.0CHCl3-MeOH-AcOH梯度洗脫)獲得無(wú)色油狀物化合物2(96mg，44％)。MS(ESI+)525.2(M+H)+；MS(ESI-)523.4(M-H)-?；蛘?，在裝有化合物1(0.26g，0.47mmol)和PtO2(0.13g，50wt％)的25mL圓底燒瓶中于氬氣氛下加入無(wú)水EtOH。將所得黑色混合物在1個(gè)大氣壓水蒸汽氣氛下攪拌10h，在此之后系統(tǒng)通入氮?dú)鈨艋偌尤隤tO2(65mg，25wt％)。將反應(yīng)混合物再次在水汽下攪拌10h。然后系統(tǒng)用N2凈化，反應(yīng)混合物通過(guò)Celite墊過(guò)濾，用CH2Cl2(3×25mL)洗脫。真空除去溶劑，將殘余物按上述方法提純獲得化合物2(0.19g，75％)。或者，將化合物1(20mg，36mmol)的THF(0.4mL)溶液在氬氣氛下用三苯基膦(19mg，73mmol)處理。將反應(yīng)混合物升至45℃，攪拌14h，然后冷卻至25℃。將所得的亞氨基正膦用氫氧化銨(28％，0.1mL)處理，然后再次將反應(yīng)混合物升至45℃。4小時(shí)后，真空除去揮發(fā)分，殘余物按照上述方法提純獲得化合物2(13mg，70％)。化合物A[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在0℃、氬氣氛下，將化合物2(0.33g，0.63mmol)的經(jīng)脫氣的DMF(250mL)溶液用固體NaHCO3(0.42g，5.0mmol)和二苯基磷?；B氮化物(diphenylposphorylazide)(0.54mL，2.5mmol)處理。所得懸浮液在4℃攪拌24h，在0℃用磷酸鹽緩沖液(250mL，pH＝7)稀釋，用EtOAc(5×100mL)萃取。有機(jī)萃取液用10％LiCl水溶液(2×125mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物首先用快速色譜法提純(SiO2，2.0×10cm，2-5％MeOH-CHCl3梯度洗脫)，然后用Chromatotron提純(2mmSiO2，GF轉(zhuǎn)子，2-5％MeOH-CHCl3梯度洗脫)獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.13g，40％)1HNMR(CDCl3，400MHz)*6.98(s，1H)，6.71(d，1H，NH，J＝8.1Hz)，6.56(s，1H)，4.69-4.62(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.86(s，1H)，3.38-3.34(m，1H)，2.82(dd，1H，J5.6，6.0Hz)，2.71(s，3H)，2.58(s，1H)，2.43(dd，1H，J＝9.0，14.5Hz)，3.34(dd，1H，J＝3.0，14.5Hz)，2.14(s，3H)，2.05-1.92(m，2H)，1.82-1.41(系列多重峰，7H)，1.35(s，3H)，1.28(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.8Hz)，1.14(s，3H)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(ESI+)507.2(M+H)+；MS(ESI-)505.4(M-H)-.實(shí)施例9化合物A口服給予癌癥患者的藥動(dòng)學(xué)晚期惡性腫瘤患者每周進(jìn)行一次30-min輸注給藥化合物A(一個(gè)療程＝3次靜脈內(nèi)給藥)?；颊呓邮艿膭┝繛?、2.5、5、10、20、25或30mg/m2。以20mg/m2劑量水平開(kāi)始，化合物A的一次口服劑量在第6天溶于80％丙二醇和20％乙醇(v/v)的溶媒后給予，接著在療程1前給予檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖劑(22.5gm)以評(píng)價(jià)化合物A的絕對(duì)生物利用度。第6天口服給予化合物A的劑量與第1天IV給予化合物A的劑量一樣。在療程1的第6天和第1天采集系列血漿樣品用LC/MS/MS評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)。LC/MS/MS檢測(cè)與實(shí)施例1使用相同的方法?？诜o予的化合物A(25mg/小瓶)以“瓶裝藥物”提供。用于溶解稀釋化合物A的溶媒(緩沖液)(25mg/小瓶)為80％丙二醇和20％乙醇(v/v)的混合物。丙二醇/乙醇混合物如下制備將80份(體積)丙二醇和20份(體積)乙醇在適當(dāng)容器中混合，輕輕旋轉(zhuǎn)容器直到溶液完全混合。在化合物A后口服給予的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖劑裝在單獨(dú)的瓶中。用于化合物A的緩沖劑用注射用水(WFI)溶解稀釋。如下制備給予患者的化合物A根據(jù)給予患者的劑量，用適當(dāng)?shù)淖⑸淦鲗?.5、5或10mL丙二醇/乙醇混合物緩慢注射到裝有25mg化合物A的20cc小瓶中分別獲得濃度為10、5或2.5mg/mL的制劑。取出注射器，劇烈振蕩小瓶10秒。將小瓶置于超聲波浴中，超聲波處理直到溶液變澄清。根據(jù)劑量合并小瓶溶液。與化合物A一起給予的緩沖劑裝于8oz.透明玻璃瓶中，用注射用水(WFI)稀釋溶解。將緩沖劑瓶上的兒童安全蓋除去，加入約140mL注射用水(WFI)。劇烈振蕩玻璃瓶或者在間歇振蕩下用超聲波處理直到獲得澄清溶液。在第6天口服給藥后，根據(jù)以下時(shí)間表(表示為開(kāi)始口服給藥后的小時(shí):分鐘)將7mL血液樣品采集到含有K3EDTA抗凝劑的BectonDickinsonVacutainer管(淡紫色蓋)給藥前、00:15、00:30、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00以及72:00。在第1天IV給藥后，根據(jù)以下時(shí)間表(表示為開(kāi)始IV給藥后的小時(shí):分鐘)將7mL血液樣品采集到含有K3EDTA抗凝血?jiǎng)┑腂ectonDickinsonVacutainer管(淡紫色蓋)給藥前、00:15、00:30(輸注結(jié)束)、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00以及72:00。血液采集完成后立即將Vacutainer管翻轉(zhuǎn)幾次以確保與抗凝血?jiǎng)┗旌?，然后立即放在碎冰上。采集?0分鐘內(nèi)將樣品在0-5℃以約2000xg離心5分鐘。然后將血漿轉(zhuǎn)移到單獨(dú)預(yù)先標(biāo)記的螺蓋聚丙烯管中，在-70℃貯存直到生物分析。用LC/MS/MS檢測(cè)法按照實(shí)施例1的介紹分析化合物A的血漿濃度。血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用非區(qū)室法分析?；衔顰的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)檢測(cè)包括觀測(cè)到的最大血漿濃度(Cmax)、達(dá)到Cmax的時(shí)間(Tmax)、從時(shí)間0到最后取樣時(shí)間T的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC(0-T))。總共18個(gè)患者接受了化合物A溶液劑，在第6天口服給予，在第一天為IV給藥。從這些患者得到的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果的總結(jié)見(jiàn)表5。表5.患者口服和靜脈內(nèi)給藥后的藥動(dòng)學(xué)總結(jié)a平均值(SD)b中位數(shù)(min，max)c表示AUC(0-T)本發(fā)明上述實(shí)施方案僅用于示例性說(shuō)明，只需使用常規(guī)的試驗(yàn)方法、許多等同具體化合物、原料和方法，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員就能夠認(rèn)同或者能夠理解本發(fā)明。所有這樣的等價(jià)內(nèi)容都被認(rèn)為是包括在本發(fā)明范圍內(nèi)并包括在所附的權(quán)利要求內(nèi)。權(quán)利要求1.一種提高口服給予的埃坡霉素的生物利用度的方法，該方法包括口服給予病人一種或多種下式結(jié)構(gòu)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CON40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；并且口服給予一種或多種藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑與埃坡霉素同時(shí)給予。3.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在埃坡霉素之前給予。4.權(quán)利要求3的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在埃坡霉素之前約1小時(shí)內(nèi)給予。5.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在埃坡霉素之后給予。6.權(quán)利要求5的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在埃坡霉素之后約1小時(shí)內(nèi)給予。7.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在埃坡霉素之前以及之后給予。8.權(quán)利要求7的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑在給予埃坡霉素之前約1小時(shí)內(nèi)以及之后的約1小時(shí)內(nèi)給予。9.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的給予劑量足以產(chǎn)生至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力。10.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑以pH約為5-9的水溶液給予。11.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑以包含無(wú)水磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉二水合物以及無(wú)水檸檬酸的水溶液給予。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述水溶液的pH約為7。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的生物利用度至少為約20％。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物以溶于丙二醇和乙醇的溶液劑口服給予，其中丙二醇∶乙醇的比例約為80∶20。15.權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的口服給藥總劑量為約0.05至約200mg/kg/天。16權(quán)利要求15的方法，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物以約2-4次分劑量給予。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。18.權(quán)利要求1的方法，該方法包括(a)口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的水溶液，其中所述緩沖劑水溶液包含無(wú)水磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉二水合物以及無(wú)水檸檬酸；(b)口服給予所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的丙二醇溶液劑；(c)口服給予藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的水溶液，其中所述緩沖劑水溶液包含無(wú)水磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉二水合物以及無(wú)水檸檬酸。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。20.一種在提高口服給予的埃坡霉素的生物利用度的方法中使用的藥盒，該藥盒包括(i)第一種組分，其包含一種或多種下式結(jié)構(gòu)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；(ii)第二種組分，其包含藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，其中第一種和第二種組分為口服劑型或者為可用溶劑稀釋溶解為液體口服劑型的藥用組合物。21.權(quán)利要求20的藥盒，其中第一種和第二種組分中至少一種為固體口服劑型。22.權(quán)利要求21的藥盒，其中第一種和第二種組分中至少一種為無(wú)水組分。23.權(quán)利要求20的藥盒，其中第一種和第二種組分中至少一種為可用溶劑稀釋溶解為液體口服劑型的藥用組合物。24.權(quán)利要求23的藥盒，其中第一種和第二種組分中至少一種為片劑。25.權(quán)利要求23的藥盒，其中第一種和第二種組分中至少一種為無(wú)水組分。26.權(quán)利要求23的藥盒，所述藥盒還包含用于溶解稀釋第一種或第二種組分的溶劑。27.權(quán)利要求26的藥盒，其中用于溶解稀釋第一種組分的溶劑為丙二醇和乙醇的混合物。28.一種適合哺乳動(dòng)物口服給藥的藥用組合物，該組合物包含(i)固體形式的一種或多種下式結(jié)構(gòu)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；(ii)一定量的藥學(xué)上可接受的固體酸中和緩沖劑，當(dāng)所述藥用組合物用溶劑溶解稀釋以提供液體口服劑型時(shí)，所述緩沖劑用量足以減少所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的分解。29.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑為pH約5-9的液體口服劑型。30.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的用量足以產(chǎn)生至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力。31.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑為磷酸一氫鹽-檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。32.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的劑量約為0.05-200mg。33.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。34.一種藥盒，該藥盒包含權(quán)利要求28的藥用組合物和用于溶解稀釋所述藥用組合物以提供口服劑型的溶劑。35.權(quán)利要求34的藥盒，其中所述溶劑包含丙二醇、乙醇和磷酸鹽緩沖液(1M，pH8)。36.權(quán)利要求35的藥盒，其中丙二醇∶乙醇∶磷酸鹽緩沖劑的比例約為58∶12∶30。37.一種適合哺乳動(dòng)物口服給藥的液體口服劑型，該口服劑型包含(i)一種或多種下式結(jié)構(gòu)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；(ii)藥學(xué)上可接受的液體載體。38.權(quán)利要求41的液體口服劑型，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。39.權(quán)利要求37的液體口服劑型，該劑型還包含一定量藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑，與沒(méi)有緩沖劑的藥用組合物相比，所述緩沖劑的用量足以減少所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前體藥物的分解。40.權(quán)利要求39的液體口服劑型，其中所述液體口服劑型的pH約為5-9。41.權(quán)利要求39的液體口服劑型，其中所述緩沖劑的用量足以提供至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力。42.權(quán)利要求37的液體口服劑型，其中所述溶劑為丙二醇、乙醇以及用磷酸鹽緩沖劑緩沖至pH約8的水。43.權(quán)利要求42的液體口服劑型，其中所述丙二醇、乙醇以及用磷酸鹽緩沖劑緩沖的水的比例約為58∶12∶30。44.權(quán)利要求42的液體口服劑型，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。45.權(quán)利要求37的液體口服劑型，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的劑量約為0.05-200mg。46.權(quán)利要求39的液體口服劑型，其中所述緩沖劑為磷酸一氫鹽-檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。47.一種制品，該制品包括(a)適合裝液體或固體藥物的可密封容器；(b)一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物；(c)適合口服給予埃坡霉素的藥學(xué)上可接受的載體。48.一種分散型緩沖片劑，該片劑包含(i)一種或多種下式結(jié)構(gòu)埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物或其中G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、W為O或NR16；X為O；S；CHR17；或者H、R18；Y選自O(shè)；H、H；H、OR22；OR23、OR23；NOR24；H、NOR25；H、HNR26R27；NHNR28R29；H、NHNR30R31或CHR32，其中OR23、OR23可以為環(huán)狀酮縮醇；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4和R5選自H、低級(jí)烷基；R8、R9、R10和R11選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R17、R18、R22和R23選自H、烷基和取代的烷基；R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R51、R52、R53和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R16、R27、R29、R31、R38和R43選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羥基和O-烷基或O-取代烷基；(ii)適用于中和胃液足夠時(shí)間以讓所述埃坡霉素吸收的緩沖劑組分。49.權(quán)利要求20的藥盒，其中所述第一種和第二種組分為液體口服劑型。50.權(quán)利要求49的藥盒，其中所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的劑量約為0.05-200mg并且藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的用量足以提供至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力。51.權(quán)利要求20的藥盒，其中第一種和第二種組分為可用溶劑溶解稀釋以提供液體口服制劑的藥用組合物；所述一種或多種埃坡霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前體藥物的劑量約為0.05-200mg；藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑的用量足以提供至少約20毫當(dāng)量的酸中和能力。52.權(quán)利要求20的藥盒，其中所述埃坡霉素為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，16S*]]-7，11-二羥基8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基-17-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，而所述藥學(xué)上可接受的酸中和緩沖劑包含磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和無(wú)水檸檬酸。全文摘要本發(fā)明涉及提高埃坡霉素口服用藥的生物利用度的方法。按照本發(fā)明方法用藥的埃坡霉素生物利用度能夠產(chǎn)生藥理學(xué)作用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法中使用的藥用組合物、藥用劑型和藥盒。文檔編號(hào)A61K47/10GK1498106SQ02806992公開(kāi)日2004年5月19日申請(qǐng)日期2002年1月25日優(yōu)先權(quán)日2001年1月25日發(fā)明者R·班迪奧帕迪亞雅,T·M·馬洛伊,A·帕納吉奧,K·S·拉哈文,S·A·瓦里亞,R班迪奧帕迪亞雅,拉哈文,杉,瓦里亞,馬洛伊申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司