專利名稱：使用不能消化的聚合物泡沫來(lái)螯合攝取的物質(zhì)從而抑制身體對(duì)這些物質(zhì)的吸收的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的親脂物質(zhì)，從而抑制身體對(duì)這些親脂物質(zhì)的吸收。本發(fā)明還涉及包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于減輕與使用脂肪酶抑制劑相關(guān)的副作用。本發(fā)明還涉及包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的含水和/或親水物質(zhì)，從而減輕腹瀉。本發(fā)明另外涉及包括組合物的試劑盒和使用該組合物與試劑盒的方法。
背景技術(shù)：
大約三分之一的年齡為20至70歲的美國(guó)人被認(rèn)為是肥胖的，并且在這個(gè)年齡組中近一半的美國(guó)人被認(rèn)為是超重的。在其它工業(yè)化國(guó)家和擁有大量已經(jīng)習(xí)慣受西方社會(huì)影響的高熱量食物的人的發(fā)展中國(guó)家中，肥胖也被認(rèn)為是日益嚴(yán)重的問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，在西方社會(huì)中50％的慢性病歸因于肥胖；在美國(guó)，肥胖導(dǎo)致約70％的本可預(yù)防的死亡。與肥胖相關(guān)的衛(wèi)生保健費(fèi)用是相當(dāng)驚人。鑒于這些因素，對(duì)于能實(shí)現(xiàn)重量減輕的組合物的研發(fā)是一個(gè)具有重大商業(yè)利益的課題。
控制體重的方法包括食欲抑制劑、減少熱量的食物、運(yùn)動(dòng)養(yǎng)生法、外科手術(shù)等。已經(jīng)研發(fā)了多種控制體重的組合物。該類型產(chǎn)品的期望特征包括沒(méi)有不希望的副作用、高效、簡(jiǎn)便的給藥方案和低成本。已研制的治療肥胖癥的藥物可能具有不希望的副作用，可能僅在醫(yī)務(wù)監(jiān)督下才能獲得，并且可能比較昂貴。其它產(chǎn)品，如具有高纖維含量的那些產(chǎn)品，可能需要不方便的大劑量服用才能有效。
抑制食物脂質(zhì)的消化和/或代謝的一種方法是服用適當(dāng)?shù)牟荒芪盏奈镔|(zhì)來(lái)結(jié)合或螯合脂質(zhì)。例如，公布于1980年9月16日的Furda的美國(guó)專利4,223,023描述了攝取脫乙酰殼多糖以結(jié)合脂肪酸并阻止它們的利用。類似地，公布于1995年9月26日的Kanauchi等人的美國(guó)專利5,453,282描述了包括脫乙酰殼多糖和抗壞血酸或其鹽的混合物的食物脂質(zhì)吸收抑制劑。然而，脫乙酰殼多糖在增加脂肪排泄中的功效比較低，其需要服用不可能實(shí)施的大劑量才能有效地作為控制體重的食物增補(bǔ)劑。(參見(jiàn)，例如，Lengsfeld等人，ObesityResearch，第7卷，增刊1，1999年11月)。一些吸收脂肪的聚合物顆粒描述于1984年2月21日公布的Page等人的美國(guó)專利4,432,968中。示例性的有效劑量占食物的約≥1％。結(jié)合脂肪的聚合物還描述于1999年7月15日公布的Mandeville等人的WO99/34787中。在本申請(qǐng)中，示例性的所有物質(zhì)都具有含氮官能團(tuán)，該官能團(tuán)可用于結(jié)合膽汁酸和/或脂肪酸。利用比較高的劑量(食物的≥2％)來(lái)增加在大鼠模型中的脂肪排泄量。類似地，公布于1976年9月14日的Ingleman等人的美國(guó)專利3,980,968描述了適于結(jié)合膽汁酸的一些包含氨基的固體網(wǎng)狀(即，交聯(lián)的)聚合物。公布于1982年7月20日的Grouiller的美國(guó)專利4,340,699描述了固體交聯(lián)聚氨酯聚合物，該聚合物在有水存在的情況下可形成凝膠，并且能結(jié)合膽固醇和脂質(zhì)。
另一種抑制食物脂質(zhì)消化和/或代謝的方法是利用這樣的化合物，其可抑制脂質(zhì)消化所必需的某些酶的活性。抑制胰脂肪酶活性的聚合物描述于1975年12月2日公布的Fields和Johnson的美國(guó)專利3,923,976和1980年7月8日公布的Johnson和Fields的美國(guó)專利4,211,765中。然而，這些物質(zhì)抑制脂質(zhì)消化的效率也很低，這可通過(guò)脂肪排泄測(cè)得。
還描述了抑制胃腸道脂肪酶活性的非聚合化合物。例如，公布于1986年7月1日的Hadvary等人的美國(guó)專利4,598,089描述了使用脂肪酶抑制劑(orlistat，XENICAL)來(lái)控制或防止肥胖和血脂過(guò)多。然而，未消化吸收的油的肛漏是在患者中可經(jīng)常觀察到的一個(gè)不利的副作用，這些患者服用足夠大劑量的脂肪酶抑制劑以有效地治療肥胖。已公開(kāi)了幾種方法來(lái)減輕這種副作用。公布于1995年9月5日的Isler等人的美國(guó)專利5,447,953描述了將脂肪酶抑制劑與大量的水不溶性的粗纖維相混合，以增加對(duì)脂肪吸收的抑制。公布于2000年2月24日的Hug等人的WO00/09122描述了將脂肪酶抑制劑與某些不易消化的、不易發(fā)酵的親水的和/或水膠體的食品級(jí)增稠劑和/或乳化劑相混合，以減少肛漏。類似地，公布于2000年2月29日的Bailly等人的美國(guó)專利6,030,953描述了將脂肪酶抑制劑與脫乙酰殼多糖或其衍生物或其鹽相混合，以減少肛漏。然而，在以方便的劑量使用時(shí)，這些物質(zhì)在消除肛漏上的功效比較低，這可由嚙齒類動(dòng)物的大量油性毛皮滲油而得到證明。
然而，另一種抑制食物脂質(zhì)消化和/或代謝的方法是用不能消化的替代物來(lái)代替食物中的可消化的脂質(zhì)。例如，公布于1971年8月17日的Mattson和Volpenhein的美國(guó)專利3,600,186描述了使用不能消化的、不能吸收的糖類聚酯作為食物脂質(zhì)的替代物。然而，在服用這些較高含量的某些類化合物的個(gè)人身上可觀察到由高含量的未消化吸收的油而引起的糞便流變性的改變，這就導(dǎo)致了類似于那些使用較高含量的脂肪酶抑制劑來(lái)治療的病人所出現(xiàn)的癥狀。
公布于1977年1月25日的Jandacek的美國(guó)專利4,005,195描述了某些抗肛漏的試劑，其通過(guò)硬化不能消化的油來(lái)減輕這種副作用。與相對(duì)高劑量的某些不能消化的油的替代物相關(guān)的減輕這些癥狀的其它試劑描述于1995年9月19日公布的Johnston等人的美國(guó)專利5,451,416、1996年7月9日公布的Corrigan和Howie的美國(guó)專利5,534,284，和2000年6月20日公布的Letton和Feeney的美國(guó)專利6,077,556中。然而，這些試劑標(biāo)明與包括不能消化的脂質(zhì)替代物的食物一起使用，而不是用于螯合可消化的脂質(zhì)。
已知不能吸收的親脂物質(zhì)，如描述于上述美國(guó)專利3,600,186中的不能消化的糖聚酯，可影響身體對(duì)有毒親脂化合物的吸收。這些有毒物質(zhì)的實(shí)施例包括DDT、多氯化聯(lián)苯(PCB’s)、鄰苯二甲酸酯和二氧芑。不能消化的脂肪和油已顯示減少了超過(guò)50％的用口服管飼法送入大鼠的14C-標(biāo)記的DDT的吸收(參見(jiàn)Volpenhein等人，J.Toxicol.and Environ.Health，第6卷，第679-683頁(yè)，1980年)。這種效果是口服攝取的適于不能吸收的脂肪的有毒親脂物質(zhì)的親和力的結(jié)果。這些物質(zhì)分配進(jìn)這種不能吸收的脂質(zhì)槽中，并被攜帶進(jìn)結(jié)腸，在那里它們不會(huì)被身體吸收。這些物質(zhì)隨后隨糞便排出。
還已知不能被吸收的脂肪和油可增強(qiáng)存儲(chǔ)在體內(nèi)的親脂毒素的排泄率(參見(jiàn)Mutter等人，Toxicol.Appl.Pharm.，第92卷，第428-435頁(yè)，1988年；Gesau等人，Lancet，第354卷，第1266-1267頁(yè)，1999年；Moser，G.A.，Chemosphere，第39卷，第1513-1521頁(yè)，1999年)。這些不能吸收的脂肪和油實(shí)現(xiàn)該排泄增加的方式基于親脂毒素的代謝。這些物質(zhì)通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，包括吸入和攝取，并且這些物質(zhì)最終儲(chǔ)存在身體內(nèi)的脂肪組織和器官中。一些儲(chǔ)存的親脂毒素釋放到血液中，并通過(guò)肝臟和膽管輸送到腸。在腸內(nèi)的這些毒素的很大一部分被軀體重新吸收，并再次進(jìn)入血液和組織。通過(guò)部分溶解毒素，并在毒素被重新吸收之前將其運(yùn)送到結(jié)腸和糞便，這樣在腸內(nèi)的未消化的脂肪和油減少了身體對(duì)毒素的吸收。
親脂毒素的吸收減少和排泄增強(qiáng)取決于未吸收的脂肪和/或油是否存在于腸內(nèi)。通過(guò)抑制胰脂肪酶，未吸收的脂肪可在腸內(nèi)產(chǎn)生。脂肪酶抑制劑有效地就地產(chǎn)生未消化吸收的脂肪和/或油，這些脂肪和/或油可溶解親脂毒素，并加速它們從身體中的排除。脂肪酶抑制劑的實(shí)施例包括四氫泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)(orlistat，XENICAL)，其描述于1986年7月1日公布的Hadvary等人的美國(guó)專利4,598,089；包括2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物的脂肪酶抑制劑，其描述于2000年7月13日公布的WO0040247；2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO0040569；2-硫-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2001年7月26日公布的WO0153278；茶皂素，其描述于Han等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第25卷，第1459-1464頁(yè)，2001年；長(zhǎng)鏈α-酮酰胺，其描述于Chiou等人，Lipids，第36卷，第535-542頁(yè)，2001年；皂角草(Nomame Herba)的萃取物，其描述于Yamamoto等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第24卷，第758-764頁(yè)，2000年；手性膦酸烷基酯，其描述于Cavalier等人，Chem.Phys.Lipids，第100卷，第3-31頁(yè)，1999年；β-內(nèi)酯的手性異構(gòu)體，其描述于Tomoda等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，第265卷，第536-540頁(yè)，1999年；和Pluronic L-101，其描述于Comai等人，Int.J.Obes.，第4卷，第33-42頁(yè)，1980年。另外，通過(guò)毒素在與聚合物相關(guān)的食物脂肪中的擴(kuò)散，在腸內(nèi)吸入、截留或螯合一部分食物脂肪的聚合物減少了腸對(duì)親脂毒素的吸收。聚合物與脂肪酶抑制劑的組合用于使未吸收的脂肪最大化，并因此增大毒素在運(yùn)送到糞便的未吸收的脂肪中的含量。
誘發(fā)飽腹感或發(fā)脹感的組合物也可有效地用作重量控制劑，它們或者通過(guò)自身、或者結(jié)合其它的方法來(lái)進(jìn)行重量控制。例如，公布于1983年8月30日的Battista的美國(guó)專利4,432,968描述了可食用的纖維素纖維和/或膠態(tài)纖維素微纖維的混合物，它在胃內(nèi)體積變大從而形成凝膠狀體，并通過(guò)機(jī)械作用而不是全身作用使食欲暫時(shí)減少。公布于1997年2月18日的Ratjen等人的美國(guó)專利5,603,950描述了一些可消化的內(nèi)聚海綿，其可被壓縮并插入到膠囊內(nèi)。海綿在胃內(nèi)釋放后，發(fā)生顯著的膨脹，且不能立即進(jìn)入到下面的消化道，而是滯留在胃內(nèi)，從而提供了暫時(shí)的發(fā)脹感。
如上所述，使用有效劑量的能夠抑制某些脂質(zhì)消化所必需的酶的試劑，或使用不能消化的、不能吸收的脂肪替代物均可導(dǎo)致明顯的不希望的癥狀。已知的能夠螯合或結(jié)合食物脂質(zhì)的物質(zhì)典型地具有低效力，其需要不方便的大劑量服用才能有效地預(yù)防或治療肥胖、或減輕與某些藥物、輕瀉劑和脂肪替代物相關(guān)的副作用。
因此，希望研制用于控制重量的組合物，其具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)適于攝取；(2)具有最小的不希望的副作用；(3)高效；(4)方便的給藥方案；(5)廣泛地應(yīng)用于不同的脂質(zhì)、脂質(zhì)替代物和其它包括毒素的親脂物質(zhì)；和(6)相對(duì)廉價(jià)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，該組合物可螯合例如在胃腸道內(nèi)的脂質(zhì)和其它親脂物質(zhì)(比如，例如，脂肪酸、膽固醇和類似物)，從而抑制這些親脂物質(zhì)的消化和/或吸收。該組合物用于減輕不希望的的副作用，其包括，例如胃腸不適、糞便急排、肛漏，及其組合，和/或治療一些疾病，如肥胖、血脂過(guò)多、腹瀉，及其組合。在本發(fā)明的尤其優(yōu)選實(shí)施方案中，不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫通過(guò)高內(nèi)相乳液(下文稱為“HIPE”泡沫)來(lái)制備。
本發(fā)明還涉及包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合在胃腸道內(nèi)的含水和/或親水物質(zhì)，從而減輕腹瀉和/或稀便。
本發(fā)明所用的泡沫為任選的可高度壓縮的開(kāi)孔聚合物泡沫，該泡沫可被壓縮以大量地減少泡沫的體積。攝取該組合物后，泡沫可在胃腸道內(nèi)重新膨脹而引起飽腹感，從而減少食欲。
用于本發(fā)明的組合物可包括與其它物質(zhì)同時(shí)服用的組分，或在一個(gè)療程內(nèi)作為劑量方案的一部分而分別攝取的組分。例如，本發(fā)明的組合物可任選地包括一種或多種物質(zhì)，如酶抑制劑(例如，脂肪酶抑制劑)或輕瀉劑，或者可將本發(fā)明的組合物用于結(jié)合一種或多種同時(shí)或分開(kāi)服用的酶抑制劑或輕瀉劑。該組合物可減輕或消除與脂肪酶抑制劑相關(guān)的副作用。
本發(fā)明的組合物可在白天按預(yù)定時(shí)間服用。例如，該組合物可在大約吃飯時(shí)服用，或每次在患者服用防止食物脂質(zhì)的消化或吸收的藥劑時(shí)服用。本發(fā)明的組合物還可摻入到治療試劑盒中，其伴隨其它物質(zhì)如一種或多種酶抑制劑或輕瀉劑一起服用。
本發(fā)明還涉及使用該組合物和試劑盒的方法。除了在動(dòng)物的胃腸道內(nèi)螯合親脂(或任選地，含水的和/或親水的)物質(zhì)之外，本組合物可用于減少由動(dòng)物代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)量；治療以下疾病肥胖、血脂過(guò)多、腹瀉、胃腸不適，及其組合；抑制肛漏和/或糞便急排；引起飽腹感；實(shí)現(xiàn)重量減少或重量控制；減少動(dòng)物體內(nèi)有毒物質(zhì)的含量；治療由于服用酶抑制劑引起的癥狀；及其組合?；诒疚墓_(kāi)的內(nèi)容，本發(fā)明的這些和其它優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見(jiàn)的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為用于本發(fā)明的非限制性聚合物泡沫切面的顯微照片，該聚合物泡沫由作為實(shí)施例1的樣品1的高內(nèi)相轉(zhuǎn)化乳液制得。在該顯微照片中，提供了刻度以能確定孔徑。
發(fā)明詳述本發(fā)明引用了包括例如公開(kāi)出版物和專利的各種文獻(xiàn)。所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
除非另有說(shuō)明，所有百分比和比率均以重量計(jì)。除非另有說(shuō)明，所有百分比和比率均以總組合物的重量計(jì)。
本文參考引用了包括本發(fā)明所使用的各種成分的組分的商品名。本發(fā)明不局限于這些商品名的物質(zhì)。等效物質(zhì)(例如，那些來(lái)自于不同渠道的具有不同名字或編號(hào)的物質(zhì))可用于代替那些以商品名引用的物質(zhì)，并可用于本發(fā)明。
在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了多種實(shí)施方案和/或單獨(dú)特征。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是這些實(shí)施方案和特征的所有組合都是可行的，并且可以產(chǎn)生本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施效果。
本發(fā)明的組合物可包括本發(fā)明所述的任意組分、基本上由本發(fā)明所述的任意組分組成、或由本發(fā)明所述的任意組分組成。
盡管已經(jīng)舉例說(shuō)明和描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案和單獨(dú)特征，但是仍可在不背離本發(fā)明的精神和范圍的條件下作出各種其它的變化和改變。顯而易見(jiàn)的是，前述實(shí)施方案和特征的各種組合都是可行的，并且可以產(chǎn)生本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施效果。
本文所用術(shù)語(yǔ)組合物的“安全有效量”是指可有效地螯合存在于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人體內(nèi)的脂質(zhì)、親脂物質(zhì)和/或其它物質(zhì)(適當(dāng)?shù)?的量，而沒(méi)有過(guò)度不利的副作用(比如毒性、刺激或變應(yīng)性反應(yīng))，在以本發(fā)明的方式使用時(shí)，其具有適當(dāng)?shù)挠幸嫘Ч?風(fēng)險(xiǎn)比率。顯然，根據(jù)下列因素，比如治療的具體疾病、被治療動(dòng)物的生理狀況、被治療動(dòng)物的大小和體重、治療持續(xù)時(shí)間、同時(shí)進(jìn)行的療法性質(zhì)(如果有的話)、使用的具體劑型、組合物中的其它組分和組合物的希望劑量方案，則具體的“安全有效量”將隨之變化。
本文所用術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)”是指脂肪、油、甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、其它脂肪族酯(例如，蔗糖脂肪酸酯)、脂肪酸、人造油、礦物油、油脂、凡士林等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“親脂物質(zhì)”、“親脂化合物”和它們的復(fù)數(shù)形式是指任何基本上非極性特征的物質(zhì)。這些物質(zhì)的非限制性實(shí)施例包括膽固醇、殺蟲(chóng)劑如DDT、生育酚、萜烯等。這些物質(zhì)典型地具有大于1的辛醇/水分配系數(shù)，其可根據(jù)Hansch，C.and Leo，A.J.，“Substituent Constants for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology”，(1979)，John Wiley & Sons，NewYork中描述的方法測(cè)得。
在本文中，關(guān)于給定物質(zhì)的術(shù)語(yǔ)“吸收”是指運(yùn)輸該物質(zhì)、或物質(zhì)從腸腔到腸上皮細(xì)胞的分解產(chǎn)物的過(guò)程，而不管該物質(zhì)是否發(fā)生化學(xué)改變，或者是否發(fā)生代謝變化。例如，下列物質(zhì)的“吸收”是指它們穿過(guò)腸壁的運(yùn)輸脂肪、油、脂肪酸、肥皂、甘油單酯、甘油三酯、聚甘油酯、DDT、PCB、鄰苯二甲酸酯、二氧芑、四氯化碳、膽固醇等。術(shù)語(yǔ)“可吸收的”是指能夠以不改變化學(xué)性質(zhì)的狀態(tài)(例如，DDT)或在胃腸道內(nèi)經(jīng)過(guò)化學(xué)改性(例如，形成脂肪酸和單?；视偷闹竞陀偷乃?后從腸腔運(yùn)輸而通過(guò)腸壁的物質(zhì)。類似地，術(shù)語(yǔ)“不能被吸收的”和“不能吸收的”是指不能從腸腔運(yùn)輸?shù)侥c上皮細(xì)胞且不能在胃腸道的正常環(huán)境下被化學(xué)改性以形成可吸收物質(zhì)的物質(zhì)。“不能被吸收的”或“不能吸收的”物質(zhì)的實(shí)施例包括，例如描述于Miller等人，F(xiàn)undamental AppliedToxicology，第24卷，第229-237，1995年中的那些；和菊粉，其公開(kāi)于Flamm等人，Critical Rev.Food Science Nutrition，第41(5)卷，第353-362頁(yè)，2001年。
本文所用術(shù)語(yǔ)“不能消化的”是指相關(guān)的物質(zhì)不易在消化酶的作用下降解。
在本文中，關(guān)于開(kāi)孔聚合物泡沫的術(shù)語(yǔ)“螯合”是指通過(guò)毛細(xì)管作用力、物質(zhì)與聚合物本身(即，支柱)的吸附和/或到聚合物表面的吸附，而將物質(zhì)裝在聚合物泡沫的孔內(nèi)。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明涉及包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的脂質(zhì)和/或親脂物質(zhì)(比如，例如，脂肪酸、膽固醇、脂質(zhì)替代物、毒素等)，從而抑制對(duì)這些物質(zhì)的消化和/或吸收。脂質(zhì)和/或其它親脂物質(zhì)在胃腸道內(nèi)的存在可能至少部分是由于脂肪酶抑制劑的作用，和/或由于動(dòng)物對(duì)不能消化的脂質(zhì)替代物的攝取。因而該組合物可用于治療某些疾病如肥胖癥和/或血脂過(guò)多，或用于實(shí)現(xiàn)動(dòng)物的重量減輕或重量控制。組合物也可用于消除或減輕癥狀的副作用，該癥狀可能與在下腸內(nèi)存在未螯合的脂質(zhì)和/或某些種類的脂質(zhì)替代物有關(guān)。這些副作用的非限制性實(shí)施例包括胃腸不適、糞便急排、肛漏，及其組合。組合物還可用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的親脂毒素，以阻止或減少對(duì)它們的吸收，和/或用于減少血液膽固醇的含量。
可供選擇地或附加地，本發(fā)明涉及包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的含水和/或親水物質(zhì)，從而減輕可能與這些物質(zhì)在下腸內(nèi)的存在有關(guān)的癥狀。這些副作用的非限制性實(shí)施例包括腹瀉和/或稀便。這些癥狀可能是由于多個(gè)因素中的任何一個(gè)引起的，這些因素的非限制性實(shí)施例包括輕瀉劑或其它藥劑的使用、疾病和/或食物過(guò)敏。
可供選擇地或附加地，本發(fā)明涉及包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于使動(dòng)物誘發(fā)飽腹感。本發(fā)明所使用的泡沫可被壓縮以大量地減小其體積。在攝取該組合物后，泡沫可在胃腸道內(nèi)重新膨脹而誘發(fā)飽腹感，從而減少食欲。
本發(fā)明的組合物可任選地包括一種或多種物質(zhì)如酶抑制劑(例如，脂肪酶抑制劑)或輕瀉劑，或者可將本發(fā)明的組合物用于結(jié)合一種或多種同時(shí)或分開(kāi)給藥的酶抑制劑或輕瀉劑。組合物尤其用于減輕與使用脂肪酶抑制劑和/或輕瀉劑有關(guān)的副作用。
本發(fā)明組合物的泡沫本發(fā)明所使用的泡沫是不能消化和不能吸收的。另外，該泡沫是開(kāi)孔的。在本文中，在尺寸至少為1μm的泡沫結(jié)構(gòu)中，如果至少約80％的孔無(wú)阻礙地與至少一個(gè)相鄰的孔相連，則泡沫是“開(kāi)孔的”。這些孔具有孔間的開(kāi)口或“窗口”，以將泡沫結(jié)構(gòu)內(nèi)的一個(gè)孔和另一個(gè)孔連接起來(lái)。
這些開(kāi)孔泡沫中的單孔可被多個(gè)相互連接的三維枝狀網(wǎng)所限定。組成這些枝狀纖維網(wǎng)的聚合材料的單個(gè)分支在本文中稱為“支柱”。具有典型支柱型結(jié)構(gòu)的開(kāi)孔泡沫以實(shí)施例的方式顯示在圖1中。
不受理論的約束，據(jù)信泡沫的孔徑在確定組合物阻礙螯合物質(zhì)消化的能力方面是很重要的。小孔泡沫據(jù)信比大孔泡沫能更有效地螯合物質(zhì)，從而抑制胃液的消化。
為了提供高程度的功效，希望本發(fā)明所使用的泡沫具有很強(qiáng)的螯合或結(jié)合存在于胃腸道內(nèi)的物質(zhì)的能力。對(duì)于方便的給藥方案，希望有效劑量具有較小的攝取體積。因此希望泡沫是可以高度壓縮的并能充分復(fù)原，以使其在長(zhǎng)期以高度壓縮狀態(tài)儲(chǔ)存后還可在胃腸道內(nèi)重新膨脹。攝取泡沫的壓縮量越大，則其隨后在胃腸道內(nèi)的膨脹體積越大，則其對(duì)給定體積的攝取物質(zhì)的螯合能力就越強(qiáng)。高度可壓縮性使得體積減少并便于攝取，從而提供了方便的給藥方案。
為了提供高性能和高度壓縮性，泡沫應(yīng)具有較高的空隙體積。高空隙體積是低密度泡沫的特征。泡沫密度(即，在空氣中每立方厘米泡沫體積的克泡沫質(zhì)量)在本發(fā)明中是在沒(méi)有施加任何壓力、完全膨脹的狀態(tài)下按干基確定的。任何適宜的重量分析法都可用于測(cè)量泡沫密度，只要該重量分析法可測(cè)定每單位體積泡沫結(jié)構(gòu)的固體泡沫材料質(zhì)量。例如，ASTM重量分析法就是一種可應(yīng)用于密度測(cè)定的方法，該方法較完整地描述于1995年2月7日公布的Dyer等人的美國(guó)專利5,387,207中。
本發(fā)明所用的泡沫可包括各種聚合材料中的任意一種，只要這些聚合材料是如本發(fā)明所述的不能消化的、不能吸收的和開(kāi)孔的。有用的聚合材料的非限制性實(shí)施例包括纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、天然海綿、人造海綿、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯類、聚烯烴，及其共聚物和混合物等?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的各種技術(shù)來(lái)制備人造泡沫。這些技術(shù)的實(shí)施例包括使用發(fā)泡劑、孔生劑(porogens)、熱誘導(dǎo)的相分離、非溶劑誘導(dǎo)的相分離、分散體技術(shù)、乳狀液、逆乳液等。
HIPE泡沫通過(guò)聚合一些具有較高的水相與油相比的油包水乳狀液的油相，可制得用于本發(fā)明的優(yōu)選的聚合物泡沫，其在本領(lǐng)域中通常稱為“HIPE”。在本文中，由這些乳狀液聚合所得的聚合物泡沫材料被稱為“HIPE”泡沫。HIPE泡沫包括通常為疏水的、柔韌的或半柔韌的、非離子聚合的具有相互連接開(kāi)孔的泡沫結(jié)構(gòu)。
適用于本發(fā)明的HIPE泡沫和適于制備這些泡沫的方法描述于1992年9月22日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,149,720、1993年11月9日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,260,345、1993年12月7日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,268,224、1996年10月8日公布的Stone等人的美國(guó)專利5,563,179、1997年7月22日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,650,222、1998年4月21日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,741,518，和在1998年10月27日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,827,909。
A.HIPE的組分通過(guò)聚合包括不連續(xù)水相和連續(xù)油相的HIPE可制得HIPE泡沫，其中水與油的比率按重量計(jì)為至少約10∶1。水相通常包含電解質(zhì)和水溶性的引發(fā)劑。油相通常由基本上水不溶性的單體組成，該單體可通過(guò)自由基、乳化劑和下面給出的其它任選成分而聚合。選擇單體以使所得的聚合物泡沫具有所希望的性質(zhì)，例如足以適于最終使用的機(jī)械完整性、柔韌性、彈性、親脂性和經(jīng)濟(jì)性。優(yōu)選地，所得泡沫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為約-40℃至約90℃，以使其具有足夠的柔韌性而容許壓縮泡沫以減少它的體積，并從而有利于攝取。
1.HIPE的油相組分HIPE的連續(xù)油相包括可聚合形成固體泡沫結(jié)構(gòu)的單體和穩(wěn)定乳狀液所必需的乳化劑。通常，單體包括按重量計(jì)約20％至約95％、或者約45％至約65％的至少一種基本上水不溶性的單官能單體，該單體能夠形成不規(guī)則的非晶形聚合物，該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為約90℃或更低。加入這種共聚單體以降低所得的HIPE泡沫的總Tg。這類示例性的單體包括C4-C14丙烯酸烷基酯和C6-C16異丁烯酸酯如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異冰片酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸十四烷基酯、芐基丙烯酸芐酯、丙烯酸壬基苯酯、異丁烯酸異冰片酯、異丁烯酸已酯、異丁烯酸辛酯、異丁烯酸壬酯、異丁烯酸癸酯、異丁烯酸異癸酯、異丁烯酸十二烷基酯和異丁烯酸十四烷基酯；取代的丙烯酰胺或異丁烯酰胺如N-十八烷基(甲基)丙烯酰胺；雙烯如異戊二烯、丁二烯、氯丁二烯、戊間二稀、1，3，7-辛三烯、β-月桂烯和戊基丁二烯；取代的C4-C12苯乙烯如p-n-辛基苯乙烯；乙烯基降冰片烯；及這些單體的組合。
油相還包括按重量計(jì)約5％至約80％的基本上水不溶性的多官能交聯(lián)劑。加入這種共聚單體以使所得的HIPE泡沫具有強(qiáng)度。這類示例性的交聯(lián)單體包括許多包含至少兩種活化乙烯基的單體，比如二乙烯基苯及其類似物。這些類似物包括間位、對(duì)位的二乙烯基苯與下列物質(zhì)的混合物，這些物質(zhì)包括乙基苯乙烯、二乙烯基荼、三乙烯基苯、二乙烯基烷基苯、二乙烯基聯(lián)苯、二乙烯基苯基醚、二乙烯基二茂鐵、二乙烯基呋喃等。其它有用的交聯(lián)劑選自丙烯酸或異丁烯酸與多官能醇和胺反應(yīng)的衍生物。這組物質(zhì)的非限制性實(shí)施例包括1，6-己二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二異丁烯酸酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、六亞甲基雙丙烯酰胺等。交聯(lián)單體的其它實(shí)施例包括二乙烯基硫化物、二乙烯基砜和三乙烯基膦。用于這方面的其它交聯(lián)劑對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的。應(yīng)注意到，交聯(lián)組分的重量分?jǐn)?shù)是基于具體情況下的純交聯(lián)劑來(lái)計(jì)算的，其中交聯(lián)單體通常用作混合物(例如，二乙烯基苯通常為55％純的混合物，余量為乙基苯乙烯)。還可使用上述交聯(lián)劑的混合物(例如，二乙烯基苯和1，6-己二醇二丙烯酸酯)。
可將其它基本上水不溶性的共聚單體按重量計(jì)以0％至約70％、或可供選擇地約15％至約40％的量加入到油相，以用其它方法來(lái)改性。在一些情況下，希望使用“增韌的”單體，它能使所得的HIPE泡沫具有等效于通過(guò)苯乙烯提供的堅(jiān)韌性。這些共聚單體包括苯乙烯類如苯乙烯、4-叔丁基苯乙烯和乙基苯乙烯，和異丁烯酸甲酯。也可同時(shí)包括苯乙烯類和其它也有助于降低Tg或增強(qiáng)所得HIPE泡沫強(qiáng)度的化合物如p-n-辛基苯乙烯?？杉尤雴误w以在HIPE泡沫支柱上形成可濕的表面或用于其它目的。在固化前，也可將其它添加劑如填充劑或其它期望的物質(zhì)加入到HIPE。
還可使用包含官能團(tuán)的單體。例如，具有胺基的單體可用于提供具有增強(qiáng)的結(jié)合脂肪酸能力的泡沫。丙烯酸二烷基氨基烷基(甲基)酯如丙烯酸二甲基氨基乙酯就是該類型單體的非限制性實(shí)施例。因?yàn)檫@些官能團(tuán)通常不利于乳狀液的形成和/或穩(wěn)定性，所以通過(guò)聚合后泡沫的化學(xué)改性，單體可有利于形成官能團(tuán)。例如，包括丙烯酸的叔丁基或環(huán)己基酯、異丁烯酸酯、丙烯酰胺或異丁烯酰胺的油相可用于制備HIPE泡沫。在固化泡沫后，叔丁基或環(huán)己基酯基團(tuán)可在適當(dāng)?shù)臈l件下水解，以生成包含相應(yīng)官能團(tuán)的泡沫。可供選擇地，在摻入到油相前，包含官能團(tuán)的單體或有利于形成官能團(tuán)的那些單體可聚合或與其它單體共聚。
2.乳化劑乳化劑是形成和穩(wěn)定HIPE所必需的。乳化劑通常包括在油相中，并在性質(zhì)上傾向于相對(duì)疏水(參見(jiàn)，例如，Williams，J.M.，Langmuir，第7卷，第1370-1377頁(yè)，1991年)。可將這些乳化劑方便地加入到油相中，這樣油相就包括占油相重量約1％至約20％的乳化劑。尤其優(yōu)選的是可用于在高溫下穩(wěn)定HIPE的乳化劑。下面討論闡述了尤其優(yōu)選的氧化穩(wěn)定的乳化劑組合物。
2.1主乳化劑油相的乳化劑組分包括至少一種主乳化劑。適合的主乳化劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。尤其優(yōu)選的乳化劑包括CRILL-6、SPAN 20、SPAN 40、SPAN 60和SPAN 80。這些乳化劑按名稱分別是衍生自月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸的脫水山梨糖醇酯。其它優(yōu)選的乳化劑包括衍生自一油酸、一肉豆蔻酸、甘油一棕櫚酸和單異硬脂酸的雙甘油酯。另一種優(yōu)選的乳化劑為雙甘油一油酸酯(DGMO)。這些乳化劑的混合物如同各自的純化物一樣也是尤其有用的，特別是包含最小量的異山梨醇和多元醇雜質(zhì)的脫水山梨糖醇酯。
優(yōu)選的乳化劑描述于2001年3月27日公布的Hird等人的美國(guó)專利6,207,724。這些乳化劑包括通過(guò)烴基取代的琥珀酸或酸酐或其反應(yīng)等價(jià)物與多元醇(或多元醇的混合物)、聚胺(或聚胺的混合物)、鏈烷醇胺(或鏈烷醇胺的混合物)、或至少兩種多元醇、聚胺和鏈烷醇胺的混合物反應(yīng)而制得的組合物。沒(méi)有大量的碳-碳不飽和鍵使得它們基本上具有氧化穩(wěn)定性。
2.2次乳化劑除這些主乳化劑之外，在乳化劑組分中可任選地包括次乳化劑。此外，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到可以使用多種已知乳化劑中的任意一種。這些次乳化劑至少可以在油相中與主乳化劑共溶。次乳化劑可商購(gòu)獲得或使用本領(lǐng)域已知的方法制備。優(yōu)選的次乳化劑為二牛油基二甲基甲基硫酸銨和二牛油基二甲基甲基氯化銨。其中這些任選的次乳化劑包括在乳化劑組分中。典型地，主乳化劑與次乳化劑的重量比率為約50∶1至約1∶4，或者約30∶1至約2∶1。
如上表明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到任何適宜的乳化劑均可用在制備用于本發(fā)明的泡沫的方法中。參見(jiàn)例如公布于1995年2月7日的Dyer等人的美國(guó)專利5,387,207，和公布于1996年10月8日的Stone等人的美國(guó)專利5,563,179。
用于形成HIPE的油相包括占油相重量約85％至約98％的單體組分和約2％至約15％的乳化劑組分。優(yōu)選地，油相包括占油相重量約90％至約97％的單體組分和約3％至約10％的乳化劑組分。油相還可包含其它的任選組分。一種該類型的任選組分是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)類型的油溶聚合引發(fā)劑，其描述于1994年3月1日公布的Bass等人的美國(guó)專利5,290,820中。
3水相組分HIPE的不連續(xù)內(nèi)部水相通常是包含一種或多種溶解組分的水溶液。必需的一種水相溶解組分是水溶性電解質(zhì)。溶解的電解質(zhì)可最小化主要是油溶性的單體、共聚單體和交聯(lián)劑也溶解于水相的傾向。
可使用能夠?qū)㈦x子強(qiáng)度賦予水相的任意電解質(zhì)。優(yōu)選的電解質(zhì)為一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)的無(wú)機(jī)鹽，如堿金屬和堿土金屬的水溶性鹵化物(例如，氯化物)、硝酸鹽和硫酸鹽。電解質(zhì)的非限制性實(shí)施例包括氯化鈉、氯化鈣、硫酸鈉和硫酸鎂。對(duì)于用于制備聚合物泡沫的HIPE來(lái)說(shuō)，最優(yōu)選的是氯化鈣。通常，電解質(zhì)可用于HIPE的水相，其濃度占水相重量的約0.2％至約40％、或者約1％至約20％、或者約1％至約10％。
水相的另一種組分是水溶性的自由基引發(fā)劑，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知曉的。按油相中存在的可聚合單體的總摩爾數(shù)計(jì)，自由基引發(fā)劑的含量可最高達(dá)約20％。按油相中存在的可聚合單體的總摩爾數(shù)計(jì)，自由基引發(fā)劑的含量更優(yōu)選為約0.001至約10％。適宜的引發(fā)劑包括過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鈉和過(guò)硫酸鉀。
B.獲得HIPE泡沫的加工條件HIPE泡沫的制備典型地包括以下步驟1)形成穩(wěn)定的高內(nèi)相比乳液(HIPE)；2)在適于形成多孔聚合結(jié)構(gòu)的條件下固化該穩(wěn)定的乳化液；3)壓縮并洗滌該多孔聚合結(jié)構(gòu)，以從聚合物泡沫結(jié)構(gòu)中除去初始?xì)埩舻乃啵⑶?，如有必要，則用親水表面活性劑和/或能水合的鹽來(lái)處理該聚合物泡沫結(jié)構(gòu)，以沉積任意需要的親水表面活性劑/能水合的鹽，和4)其后，將該聚合物泡沫結(jié)構(gòu)脫水。
1.形成HIPE通過(guò)將水相和油相組分按重量計(jì)以約8∶1至約140∶1、或者約10∶1至約75∶1、或者約13∶1至約65∶1的比率混合，形成HIPE。如上述討論，油相將典型地包含必需的單體、共聚單體、交聯(lián)劑、乳化劑和輔助乳化劑，以及可能需要的任選組分。水相將典型地包含一種或多種電解質(zhì)和一種或多種聚合引發(fā)劑。
通過(guò)將混合的油相和水相進(jìn)行剪切攪拌可形成HIPE。通常，應(yīng)用形成穩(wěn)定的乳狀液所必需的程度和時(shí)間的剪切攪拌。這一過(guò)程可以用間歇或連續(xù)的方式進(jìn)行，且通常在適于形成乳狀液的條件下進(jìn)行，由此水相液滴分散至一定程度，以使所得的聚合物泡沫具有必需的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。油相和水相混合物的乳化常常包括使用混合或攪拌裝置如葉輪。
一種優(yōu)選的形成HIPE泡沫的方法包括混合和乳化必需的油相和水相的連續(xù)過(guò)程。在這種方法中，形成了包含油相的液流。同時(shí)也形成了包括水相的單獨(dú)的液流。這兩股分開(kāi)的流體在適當(dāng)?shù)娜榛瘔毫ο螺斔椭吝m當(dāng)?shù)幕旌鲜一蚧旌蠀^(qū)域，并在其中混合，得到所需比率的水相和油相。
在混合室或混合區(qū)域中，一般是將合并的液流進(jìn)行剪切攪拌，剪切攪拌是通過(guò)例如具有適當(dāng)配置和大小的葉輪、或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的賦予剪切或湍動(dòng)混合的任何其它裝置進(jìn)行的。剪切一般以合適的速度和程度施加給合并的油相/水相液流。一旦形成，即可將穩(wěn)定的液體HIPE從混合室或混合區(qū)域中抽出或泵出。這種通過(guò)連續(xù)過(guò)程而形成HIPE的優(yōu)選方法詳述于1992年9月22日公布的DesMarais等人的美國(guó)專利5,149,720中。也可參見(jiàn)公布于1998年10月27日的DesMarais的美國(guó)專利5,827,909，該專利描述了一種改進(jìn)的具有一個(gè)再循環(huán)回路的適于制備HIPE的連續(xù)法。在與公布于1998年10月6日的Shiveley等人的美國(guó)專利5,817,704中相同的容器中，該方法也允許形成兩種或更多不同種類的HIPE。在該實(shí)施例中，可分開(kāi)攪拌兩對(duì)或更多對(duì)油流和水流，然后按需混合?；蛘撸梢允褂迷诰€混合技術(shù)，如提交于2000年10月6日的Catalfamo等人的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/684,037中描述的那些技術(shù)。
2.HIPE油相的聚合/固化通常在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器、容器或區(qū)域中收集形成的HIPE，或?qū)⑵涞谷肴萜髦?，以進(jìn)行聚合或固化。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)容器包括由聚乙烯制成的盆，由此在聚合/固化進(jìn)行至所需的程度后，最終聚合/固化的固體泡沫材料可被輕易地除去，以進(jìn)行下一步加工。通常優(yōu)選的是，將HIPE倒入容器的溫度大約與聚合/固化的溫度相同。
本發(fā)明的乳化劑還適于在高溫下以相對(duì)較快的固化速度來(lái)穩(wěn)定HIPE。適宜的聚合/固化條件隨下列因素而改變，這些因素包括乳化劑(尤其是所使用的乳化劑系統(tǒng))油相和水相的單體和其它組成，以及所使用的聚合引發(fā)劑的類型和量。然而，通常適宜的聚合/固化條件包括在高于約50℃、或者高于約65℃、或者高于約80℃的高溫下，經(jīng)過(guò)約20秒至約64小時(shí)、或者約1分鐘至約48小時(shí)的時(shí)間來(lái)保持HIPE。有助于減少固化時(shí)間的條件詳述于公布于1993年2月23日的Brownscombe等人的美國(guó)專利5,189,070和提交于1999年2月22日的DesMarais等人的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/255,225中。
在固化HIPE后可典型地得到多孔填充水的開(kāi)孔HIPE泡沫。這種固化的HIPE泡沫可被切成片狀?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些片狀的固化的HIPE泡沫可容易地通過(guò)隨后的處理/洗滌和脫水步驟進(jìn)行加工，以用于改變泡沫的性質(zhì)使其適用于最終的應(yīng)用。固化的HIPE泡沫可被切片，以得到約0.08cm至約2.5cm的切割厚度?？晒┻x擇地，可將泡沫研磨、碾磨或另外粉碎成所需大小和形狀的顆粒。
3.處理/洗滌HIPE泡沫形成的固體聚合HIPE泡沫通常被殘余的用于制備HIPE的水相物質(zhì)所填滿。在進(jìn)一步加工和使用泡沫前，應(yīng)至少部分地除去這種殘余的水相物質(zhì)(通常為電解質(zhì)、殘余乳化劑和聚合引發(fā)劑的水溶液)。通常通過(guò)壓縮該泡沫結(jié)構(gòu)以擠出殘余液體，和/或通過(guò)用水或其它含水洗滌液洗滌該泡沫結(jié)構(gòu)，從而除去初始的水相物質(zhì)。通常使用例如2至4個(gè)循環(huán)的幾個(gè)壓縮和洗滌步驟。
在初始的水相物質(zhì)已被除去至所需的程度后，HIPE泡沫，如果需要，例如通過(guò)使用適宜的親水表面活性劑和/或能水合的鹽的水溶液連續(xù)洗滌來(lái)處理。
可任選地，殘余表面活性劑和任何其它可萃取的物質(zhì)可通過(guò)使用適當(dāng)?shù)娜軇┤?-丙醇、乙醇或丙酮洗滌而除去。
4.泡沫脫水在處理/洗滌HIPE泡沫后，通常對(duì)其進(jìn)行脫水處理。脫水可通過(guò)以下技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些技術(shù)包括壓縮泡沫以擠出殘余的水或其它溶劑；將泡沫和其中的液體進(jìn)行約60℃至約200℃的溫度處理、或微波處理；或真空脫水；或壓縮和熱干燥/微波/真空脫水技術(shù)的組合。脫水步驟通常進(jìn)行至HIPE泡沫適于使用、并干燥成實(shí)際可用的程度。提交于2000年10月13日的Weber等人的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/687,280描述了一種脫水方法，其描述了將HIPE泡沫脫水的毛細(xì)管方法。這種毛細(xì)管脫水方法可任選地在干燥步驟后實(shí)施。
C.HIPE泡沫的性質(zhì)除包括不能吸收的、不能消化的開(kāi)孔泡沫之外，用于本發(fā)明的優(yōu)選的HIPE泡沫還具有某些可取的性質(zhì)。這些性質(zhì)的非限制性實(shí)施例詳述如下1.微觀結(jié)構(gòu)HIPE泡沫孔通?；旧鲜乔蛐?。這些球形孔的大小或直徑是通常表征泡沫的常用參數(shù)。因?yàn)榻o定聚合物泡沫樣品中的孔不必具有近似相同的大小，所以通常指定的是平均的孔大小，即，平均孔徑。測(cè)量孔徑的方法公開(kāi)于1996年10月8日公布的Stone等人的美國(guó)專利5,563,179中。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的HIPE泡沫可具有的平均孔徑為小于約150μm、或者為約5μm至約130μm、或者為約10μm至約50μm、或者為約15μm至約35μm。
2.密度用于本發(fā)明的優(yōu)選的HIPE泡沫具有的干基密度值為小于約0.1g/cc、或者為約0.01g/cc至約0.1g/cc、或者為約0.01g/cc至約0.05g/cc、或者為約0.01g/cc至約0.03g/cc。
3.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)測(cè)定泡沫可壓縮性的一個(gè)重要因素是組成泡沫的聚合物的柔韌性。柔韌性典型地為具有相對(duì)低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的特征。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)表示聚合物的玻璃態(tài)和橡膠態(tài)之間的轉(zhuǎn)變中點(diǎn)。包括一種或多種具有高于使用溫度的Tg的聚合物的泡沫是非常牢固的，但其易于變得僵硬，并且當(dāng)其在被高度壓縮時(shí)可能造受泡沫結(jié)構(gòu)的永久性破壞。此外，包括一種或多種高Tg聚合物的泡沫在以壓縮狀態(tài)儲(chǔ)存很長(zhǎng)一段時(shí)間后，典型地需要很長(zhǎng)時(shí)間才能回復(fù)到膨脹狀態(tài)。所需機(jī)械性質(zhì)的組合，具體為可壓縮性和彈性，有必要在一定范圍的單體類型和級(jí)別之間進(jìn)行選擇，以實(shí)現(xiàn)所需的最終性質(zhì)。
使用描述于1996年3月8日公布的Shiveley等人的美國(guó)專利5,817,704中的方法，通過(guò)Dynamic Mechanical Analysis(DMA)來(lái)測(cè)定泡沫的Tg。用于本發(fā)明的HIPE泡沫優(yōu)選具有的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約-40℃至約90℃，該溫度根據(jù)上述方法測(cè)定。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解Tg可受到存在的親脂物質(zhì)的影響，所述親脂物質(zhì)用于增塑組成泡沫的聚合物。Tg的測(cè)量應(yīng)考慮到在應(yīng)用條件下可能出現(xiàn)的增塑現(xiàn)象。
4.彈性組成HIPE泡沫的聚合物優(yōu)選具有足夠的彈性，以使泡沫在經(jīng)過(guò)高度壓縮狀態(tài)的長(zhǎng)期儲(chǔ)存后能在胃腸道內(nèi)重新膨脹。典型地，該優(yōu)選的彈性要求聚合物交聯(lián)，以防止由于應(yīng)力松弛和/或蠕變而發(fā)生永久性變形。這種永久性變形的一種測(cè)量是蠕變回復(fù)。應(yīng)該注意，許多合成聚合物是熱塑性的，因此易于發(fā)生應(yīng)力松弛和蠕變。在這種情況下，蠕變回復(fù)可能是非常小的。例如，對(duì)1mm厚的無(wú)紡聚丙烯纖維網(wǎng)在31℃下施加5.1kPa的壓力，持續(xù)4小時(shí)，在去除壓力后，僅發(fā)生輕微的回復(fù)。另一方面，由于它們是高度交聯(lián)的，所以用于本發(fā)明的優(yōu)選HIPE泡沫提供了良好的蠕變回復(fù)。適當(dāng)?shù)?，?dāng)類似地對(duì)用于本發(fā)明的HIPE泡沫在31℃下施加5.1kPa的壓力時(shí)，它們將會(huì)在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)回復(fù)實(shí)際的所有全部厚度，這取決于組成HIPE泡沫的聚合物的Tg。
5.比表面積用于本發(fā)明的HIPE泡沫的另一個(gè)重要參數(shù)是它們的比表面積，該參數(shù)由在泡沫內(nèi)的孔單位尺寸和聚合物的密度確定，因此它是定量測(cè)量泡沫提供的固體面積總量的方法。
通過(guò)測(cè)量低表面張力液體(例如，乙醇)的毛細(xì)管攝取量來(lái)測(cè)定比表面積，其在已知質(zhì)量和尺寸的泡沫樣品內(nèi)進(jìn)行。通過(guò)毛細(xì)管抽吸法測(cè)定泡沫比表面積的該類型方法詳細(xì)描述于1996年10月8日公布的Stone等人的美國(guó)專利5,563,179中的測(cè)試方法部分。其它類似的測(cè)定比表面積的測(cè)試可用于本發(fā)明的泡沫。如本發(fā)明所述的優(yōu)選的HIPE泡沫具有每單位體積的比表面積為大于約0.01m2/cc、或者大于約0.015m2/cc、并且大于約0.02m2/cc。
6.表面親水性/親脂性用于本發(fā)明的HIPE泡沫通常為親脂的，以有利于通過(guò)泡沫來(lái)螯合存在于消化道內(nèi)的脂質(zhì)或其它親脂物質(zhì)。例如，通過(guò)在聚合后除去或中和殘余在該泡沫結(jié)構(gòu)中的親水表面活性劑和鹽，可使HIPE泡沫結(jié)構(gòu)的內(nèi)表面具有親脂性。親脂泡沫用于螯合存在于消化道內(nèi)的親脂物質(zhì)，和/或用于硬化這些物質(zhì)而減輕不希望的副作用，如肛漏。
如果需要，通過(guò)用潤(rùn)濕劑處理，泡沫可具有親水或兩親的性質(zhì)?？上Ｍ菽哂杏H水性，以便于螯合含水的食物液體而減輕不希望的副作用，如腹瀉。
本發(fā)明組合物的任選組分和劑型本發(fā)明的組合物可與其它物質(zhì)一起服用，或作為劑量方案的一部分在治療期間分開(kāi)服用。因此，本發(fā)明的組合物可任選地包括，例如，一種或多種藥物、酶抑制劑、輕瀉劑、維生素、營(yíng)養(yǎng)素、賦形劑、輔劑、食用香料、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、抗菌劑，和/或類似物。
維生素和營(yíng)養(yǎng)素的非限制性描述公開(kāi)于Handbook of NonprescriptionDrugs，第6版，第10章，第141-174頁(yè)，1979年。適宜的維生素和營(yíng)養(yǎng)素(包括微量營(yíng)養(yǎng)物)包括但不限于脂溶性維生素，其包括維生素A、D和E；水溶性維生素，其包括維生素B1、B2、B6和B12；煙酸；β-胡蘿卜素；番茄紅素；生物類黃酮；葉酸；生物素；泛酸；膽堿；肌醇；以及礦物質(zhì)，其包括鐵、鈣、鋅、銅、硒；微量元素，其包括氟、碘、鉻、鈷、錳、鉬、鎳、錫、釩和硅；及其組合。
作為另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的組合物可任選地包括一種或多種物質(zhì)如酶抑制劑(例如，脂肪酶抑制劑)或輕瀉劑，或可以結(jié)合同時(shí)或分開(kāi)服用的一種或多種酶抑制劑或輕瀉劑一起使用。為了舉例說(shuō)明，一種或多種不同的酶抑制劑可任選地包括在本發(fā)明的組合物中，或另外結(jié)合本發(fā)明的組合物服用(例如，與本發(fā)明的組合物同時(shí)服用，或在相對(duì)于組合物服用的預(yù)定時(shí)間服用)。脂肪酶抑制劑有效地就地產(chǎn)生未經(jīng)消化的脂肪和/或油，它們可溶解親脂毒素并加速其從體內(nèi)的排出。該類型化合物的實(shí)施例包括描述于1986年7月1日公布的Hadvary等人的美國(guó)專利4,598,089中的四氫泥泊司它汀(orlistat；XENICAL)及其衍生物，其包括那些具有下式的化合物或-(CH2)5-.
該類型脂肪酶抑制劑的其它非限制性實(shí)施例包括2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO0040247；2-氧化-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2000年7月13日公布的WO0040569；2-硫-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物，其描述于2001年7月26日公布的WO0153278；茶皂素，其描述于Han等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第25卷，第1459-1464頁(yè)，2001年；長(zhǎng)鏈α-酮酰胺，其描述于Chiou等人，Lipids，第36卷，第535-542頁(yè)，2001年；皂角草的提取物，其描述于Yamamoto等人，J.Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，第24卷，第758-764頁(yè)，2000頁(yè)；手性膦酸烷基酯，其描述于Cavalier等人，“Chem.Phys.Lipids”，第100卷，第3-31頁(yè)，1999頁(yè)；β-內(nèi)酯的手性異構(gòu)體，其描述于Tomoda等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，第265卷，第536-540頁(yè)，1999年；和Pluronic L-101，其描述于Comai等人，Int.J.Obes.，第4卷，第33-42頁(yè)，1980年。
適宜的賦形劑和/或其它輔劑的非限制性描述公開(kāi)于由美國(guó)食品及藥物管理局出版的“Inactive Ingredient Guide”(參見(jiàn)，例如，http//www.fda.gov/cder/drug/iig)中。尤其適宜的賦形劑和/或輔劑包括脫水山梨糖醇酯，如脫水山梨糖醇一月桂酸酯或脫水山梨糖醇一油酸酯；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸纖維素或乙基纖維素；歐車前及其片段；淀粉和及其衍生物；卡波姆；聚乙二醇及其酯，如PEG硬脂酸酯；樹(shù)膠，如黃原膠、刺梧桐樹(shù)膠、結(jié)冷膠或阿拉伯樹(shù)膠；蠟，如石蠟或蜂蠟、鹿角菜膠；明膠；果膠；甘油(丙三醇)；聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯n-乙烯基吡咯烷酮；無(wú)機(jī)鹽，如鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽或鋅鹽；無(wú)機(jī)氧化物，如氧化鈣或氧化鎂，及其組合。
組合物可以以任意方便的劑型服用，其包括例如，膠囊、丸劑、膠囊藥片、片劑、咀嚼片、混懸劑、栓劑等。可以運(yùn)用制備適宜劑型的任意方法或過(guò)程，其中利用適合的粘合劑和/或涂層并使用機(jī)械裝置來(lái)將泡沫壓縮為包括膠囊和片劑的固體劑型，這是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。
用于本發(fā)明的泡沫為任選的可高度壓縮的開(kāi)孔聚合物泡沫，該泡沫可被壓縮以大量地減少體積。在攝取該組合物后，泡沫可在胃腸道內(nèi)重新膨脹而誘發(fā)飽腹感，從而減少食欲?？蓪⑺苄缘幕蚰c的粘合劑用于使開(kāi)孔聚合物泡沫保持在壓縮狀態(tài)，以便于加工為適宜的劑型如膠囊、片劑或丸劑。在服用該組合物后，一旦粘合劑溶解，泡沫就可在胃腸道內(nèi)重新膨脹。這種膨脹除便于泡沫螯合脂肪外，還可引起飽腹感。
可使用任何安全有效的劑量，但是非常低的劑量可能沒(méi)有足夠的功效，且高劑量可能不利于服用。給藥方案包括如下內(nèi)容動(dòng)物的食物包括以干基計(jì)占食物重量的約0.02％至約2％、或者約0.03％至約1％、或者約0.1％至約0.5的泡沫。作為實(shí)施例，對(duì)于每天食用大約600克食物的人來(lái)說(shuō)，有用的劑量包括每天約0.12克至約12克、或者約0.18克至約6克、或者約0.6至約3克的泡沫。在可選擇的實(shí)施例中，劑量可以按攝取脂質(zhì)的百分?jǐn)?shù)計(jì)算。有用的給藥方案包括那些當(dāng)以相對(duì)于攝取脂質(zhì)的干重服用泡沫時(shí)，例如按重量計(jì)占攝取脂質(zhì)的約0.15％至約15％、或者約0.2％至約7％、或者約0.75％至約3.75％的量來(lái)服用泡沫。作為實(shí)施例，對(duì)于每天食用包括約80克脂質(zhì)食物的人來(lái)說(shuō)，有用的劑量包括每天約0.12克至約12克、或者約0.16克至約5.6克、或者約0.6克至約3克的泡沫。
本發(fā)明的試劑盒正如本發(fā)明已闡述的，某些任選組分可包括在本發(fā)明的組合物中。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，提供了試劑盒，其包括(a)第一組合物，其包括本發(fā)明所述的不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫，和(b)第二組合物，其包括選自維生素、脂肪酶抑制劑、輕瀉劑及其組合的組分。
本發(fā)明已描述了多種維生素、脂肪酶抑制劑和輕瀉劑，其包括優(yōu)選用于本發(fā)明中的那些。根據(jù)本實(shí)施方案，第一和第二組合物將以分開(kāi)的組合物形式存在于試劑盒中，例如，以分開(kāi)但一起包裝的劑型，例如在一個(gè)密封裝置內(nèi)。
在該組合物的另外的實(shí)施方案中，其它試劑盒可包括
(a)組合物，其包括本發(fā)明所述的不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫；和(b)與組合物相關(guān)的信息，使用該組合物可提供一種或多種有益效果，這些有益效果包括螯合親脂物質(zhì)、治療胃腸不適、治療糞便急排、治療肥胖、重量減輕、重量控制、治療血脂過(guò)多、治療腹瀉、抑制肛漏、減少有毒物質(zhì)含量，及其組合。
優(yōu)選地，這些信息表明，當(dāng)根據(jù)使用說(shuō)明書(shū)使用組合物時(shí)，可產(chǎn)生本發(fā)明所述的有益效果之一。
在可選擇的或另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的試劑盒包括改善與服用本發(fā)明的組合物相關(guān)的順從性的輔助用品。在該實(shí)施方案中，試劑盒可包括(a)組合物，其包括本發(fā)明所述的不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫；和(b)使用說(shuō)明書(shū)。
例如，這些使用說(shuō)明書(shū)可包括推薦的劑型大小和服用次數(shù)、最大允許劑量和/或任何禁忌。作為尤其優(yōu)選的實(shí)施例，這些試劑盒可包括藥劑板，其中各個(gè)小板包括給使用者服用的組合物的總的每日劑量。藥劑板通常通過(guò)穿孔可分為各個(gè)部分，其中藥劑板的各個(gè)劑量部分包括組合物的規(guī)定量或劑量，該組合物被單獨(dú)使用，或例如與一種或多種脂肪酶抑制劑結(jié)合使用，該脂肪酶抑制劑與本發(fā)明的組合物一起或完全分開(kāi)服用。參見(jiàn)，例如公開(kāi)于1998年5月28日的WO9822072。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的方法可用于多個(gè)目的，其涉及螯合多種物質(zhì)、優(yōu)選包括親脂物質(zhì)。因此，組合物適用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的未經(jīng)消化的脂質(zhì)、未經(jīng)消化的脂質(zhì)替代物、毒素和/或其它物質(zhì)。該方法也適用于在動(dòng)物中治療胃腸不適、治療糞便急排、治療肥胖、治療血脂過(guò)多、治療腹瀉、抑制肛漏、減少有毒物質(zhì)(例如，在胃腸道內(nèi))的含量、減少血液膽固醇的含量、誘發(fā)飽腹感、實(shí)現(xiàn)重量減輕、實(shí)現(xiàn)重量控制，及其組合。
本發(fā)明的方法包括給動(dòng)物(優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人)服用本發(fā)明的組合物。盡管組合物可以以多種方式服用，其中這些方式對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的，但是優(yōu)選的方法是口服。盡管給藥頻率不受限制，然而本發(fā)明的組合物典型地以較少次數(shù)或按需服用，或以更常規(guī)的方式如每周、每日服用，或以或多或少的方式服用。例如，組合物可在進(jìn)餐時(shí)服用，每日至少一次，或者可供選擇地，每日至少二至三次。
在本文中，關(guān)于特定組合物的術(shù)語(yǔ)“服用”是指給動(dòng)物(包括人本身)提供組合物，和/或指導(dǎo)、指示或建議使用組合物以達(dá)到任何目的(優(yōu)選的是按照本發(fā)明所述的目的)。“給藥”為相應(yīng)的名詞。其中本發(fā)明指導(dǎo)、指示或建議本組合物的一個(gè)或多個(gè)給藥方案，這些指導(dǎo)可以指示和/或通知使用者，使用該組合物可能和/或會(huì)帶來(lái)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)方面的有益效果。這些指導(dǎo)或信息的非限制性實(shí)施例已在本文中闡述，并作為本發(fā)明試劑盒中說(shuō)明書(shū)的一部分。
給藥指導(dǎo)可包括，例如口頭指導(dǎo)(例如，來(lái)自于例如醫(yī)生、保健專家、銷售專家或組織、和/或廣播或電視媒體(即，廣告)的口頭指導(dǎo))、或書(shū)面指導(dǎo)(例如，來(lái)自于例如醫(yī)生或其它保健專家(例如，手稿)、銷售專家或組織(例如，簡(jiǎn)介材料、小冊(cè)子，或其它說(shuō)明用品)的書(shū)面指導(dǎo))、書(shū)面媒體(例如，因特網(wǎng)、電子郵件、或其它與計(jì)算機(jī)相關(guān)的媒體)、和/或與組合物相關(guān)的包裝(例如，在含有組合物的包裝上的標(biāo)簽)。在本文中，“書(shū)面”包括各種文字、圖片、符號(hào)和/或其它可視描述。這些指導(dǎo)不必利用本文所使用的實(shí)際文字，并且文字、圖片、符號(hào)和表達(dá)相同或相似意思的類似物的使用都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的非限制性實(shí)施例下面是本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法的非限制性實(shí)施例。利用常規(guī)的方法或優(yōu)選地利用本發(fā)明所述的方法制備組合物。所提供的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是以任何方式來(lái)限制保護(hù)范圍。
實(shí)施例1可通過(guò)下述非限制性方法來(lái)制備用于本發(fā)明的HIPE泡沫片形法制備HIPE泡沫的一般方法描述于公布于1992年9月22日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,149,720、公布于1993年11月9日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,260,345、公布于1993年12月7日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,268,224、公布于1996年10月8日的Stone等人的美國(guó)專利5,563,179、公布于1997年7月22日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,650,222、公布于1998年4月21日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,741,518，和公布于1998年10月27日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,827,909。
根據(jù)公布于1997年7月22日的DesMarais等人的美國(guó)專利5,650,222所述的方法制備HIPE泡沫，其使用包括10％氯化鈣和0.05％過(guò)硫酸鉀的水相和包括55份EHA、33份DVB-42、12份HDDA和6份DGMO的油相。水∶油的重量比率為60∶1。在本文中，EHA、DVB-42、HDDA、DGMO和DTDMAMS分別為如下物質(zhì)EHA＝丙烯酸2-乙基己酯；可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WIDVB-42＝二乙烯基苯，42％純度，帶有58％的乙基苯乙烯；可得自DowChemical Corp.，Midland，MIHDDA＝1，6-己二醇二丙烯酸酯；可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WIDGMO＝雙甘油一油酸酯，可得自Danisco Ingredients，Brabrand，DenmarkDTDMAMS＝二牛油基二甲基甲基硫酸銨，可得自Witco Corp.，GreenwichCT.
通過(guò)美國(guó)專利5,650,222中所述的方法，在切割、洗滌和脫水后可獲得片形的HIPE泡沫。這種物質(zhì)指定為樣品1。
小規(guī)模方法將無(wú)水氯化鈣(12.0g)和過(guò)硫酸鉀(0.150g)溶解于300mL的水中。由此得到形成HIPE所用的水相。
向單體混合物中加入高純度的雙甘油一油酸酯(DGMO)(0.6g)和二牛油基二甲基甲基硫酸銨(DTDMAMS)(0.1g)，所述單體混合物包括丙烯酸2-乙基己酯(EHA)(5.50g)、二乙烯基苯(42％純度，余量為乙基苯乙烯)(DVB-42)(3.30g)和1，6-己二醇二丙烯酸酯(HDDA)(1.20g)。
稱量1份油相(5.00g)，將其加入具有垂直邊和平底的圓柱體形的高密度聚乙烯杯中。杯的內(nèi)徑為70mm，高為120mm。使用高架攪拌器攪拌油相，該高架攪拌器裝配有不銹鋼葉輪，葉輪連接在直徑為3/8英寸(9.5mm)的不銹鋼軸的底部。葉輪具有從中心輪轂徑向延伸的6個(gè)臂，各個(gè)臂的正方形方交叉部分為3.5mm×3.5mm，從軸的外部到臂的頂點(diǎn)所測(cè)的長(zhǎng)度為27mm。用葉片攪拌油相，轉(zhuǎn)速為250至300rpm，同時(shí)在大約4分鐘內(nèi)從夾套滴液漏斗中滴加300mL的預(yù)熱水相(47C)。在加入水相期間，在乳狀液內(nèi)升降葉輪，以得到具有均勻混合組分的稠密的高內(nèi)相比乳液(HIPE)。在所有的水相加完后，葉片以大約400rpm的速度攪拌乳狀液數(shù)分鐘，得到稠密的均勻的HIPE。
用金屬蓋覆蓋容器，并將其放置在固化爐內(nèi)，在65℃下保持16小時(shí)。一旦完成聚合/固化，將容器從固化爐中取出，冷卻至室溫。將固化的HIPE泡沫從容器中取出。此時(shí)，用包含溶解或懸浮的乳化劑、電解質(zhì)和引發(fā)劑殘余物的殘余水相浸漬泡沫。使用食品型切肉機(jī)將泡沫切成大約1cm厚的盤(pán)狀薄片。將各個(gè)薄片放在與過(guò)濾瓶相連的Büchner漏斗內(nèi)的兩片濾紙之間，從而將它脫水。通過(guò)實(shí)驗(yàn)室吸氣器將過(guò)濾瓶抽成真空，其中將橡皮障(rubber dam)放在樣品上，并在真空下保持系統(tǒng)，直至不再有液體從泡沫中擠出，從而完成對(duì)樣品的壓縮。解除真空，得到盤(pán)狀的脫水泡沫。
這種物質(zhì)被指定為下表中的樣品2。用類似的方式制得的其它制劑的HIPE泡沫樣品被指定為下表中的樣品3-5。在每種情況下，改變油相的量以得到所需的水與油的比率(W∶O比率)
其中EHA＝丙烯酸2-乙基己酯；可得自Aldrich Chemical Co.
DVB＝二乙烯基苯，42％純度，帶有58％的乙基苯乙烯雜質(zhì)；可得自DowChemical Corp.
HDDA＝1，6-己二醇二丙烯酸酯；可得自Aldrich Chemical Co.
TB-Sty＝4-叔-丁基苯乙烯，可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WISty＝苯乙烯，可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI粉碎i)切碎顆粒通過(guò)用水重新浸漬泡沫，且使用如上所述的裝配有橡皮障的Büchne漏斗進(jìn)行脫水，從而連續(xù)洗滌在HIPE泡沫制備步驟中獲得的脫水泡沫。然后將泡沫以相同的方式用2-丙醇洗滌兩次，隨后在通風(fēng)的真空烘箱中干燥三小時(shí)。使用薄刀片將干燥的泡沫切成大約5mm×5mm×5mm的立方體。
ii)磨碎顆粒將從泡沫制備步驟中獲得的脫水泡沫在通風(fēng)烘箱中在65℃下干燥三小時(shí)，然后從烘箱中取出，并冷卻至室溫。將大約2克的干燥泡沫放進(jìn)裝配有1.5L玻璃容器的廚用混合機(jī)中。適宜混合機(jī)的非限制性實(shí)施例是由Sunbeam ProductsInc.，Boca Raton，F(xiàn)L制造的(例如，OSTERIZER)。將水(500mL)加入到容器中，并將其內(nèi)容物研磨足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以得到包括小于約1mm粒徑的泡沫顆粒的濃漿。典型地，在低速下約30秒的研磨時(shí)間就足夠了。將漿液轉(zhuǎn)移到包含適當(dāng)濾紙的Büchner漏斗中，使用上述的橡皮障將泡沫脫水?？梢詫着镔|(zhì)混合起來(lái)并一起脫水。將濾餅從Büchner漏斗中取出，并以大約每克干泡沫250mL水的比率在蒸餾水中重新分散泡沫顆粒，從而洗滌濾餅。如上所述，使用Büchner漏斗和橡皮障將所得的漿液過(guò)濾并脫水。將濾餅用蒸餾水洗滌、過(guò)濾并再次脫水，并用異丙醇按照相同的程序處理兩次。將泡沫顆粒轉(zhuǎn)移到大的玻璃盤(pán)中，并鋪展為約1cm厚的層，然后在通風(fēng)的烘箱中在65℃下干燥至恒重。
實(shí)施例2按重量計(jì)匹配兩組大鼠，用高脂肪含量(按重量計(jì)，為17％的豬油)的食物喂養(yǎng)9天。其中的一組同時(shí)喂以來(lái)自實(shí)施例1中的樣品3的磨碎的顆粒HIPE泡沫，其占食物的1.0％。另一組(對(duì)照組)的食物包含17％的豬油，而沒(méi)有任何HIPE泡沫。每天測(cè)量總的進(jìn)食量和糞便排泄量。根據(jù)由AOAC International，Gaithersburg，MD公布的AOAC方法954.04，分析在喂食階段的最后5天所得糞便中的脂肪含量。結(jié)果示出于下表中。
喂以HIPE泡沫的一組的正常脂肪排泄量幾乎翻倍。HIPE泡沫對(duì)動(dòng)物沒(méi)有產(chǎn)生明顯不利的影響。所有的大鼠在實(shí)驗(yàn)中持續(xù)進(jìn)食，并保持正常的飲水和清潔。這種觀測(cè)方法有助于避免由于使用本發(fā)明的物質(zhì)而導(dǎo)致的任何疾病。
實(shí)施例3
在進(jìn)食HIPE泡沫的小組中，隨著劑量增加為食物的0.25％至1.0％，其正常的脂肪排泄量增加了約50％至約96％。最低至占食物0.25％的HIPE泡沫含量對(duì)于抑制脂肪吸收是非常有效的。
在進(jìn)食四周后，HIPE泡沫對(duì)動(dòng)物沒(méi)有產(chǎn)生明顯不利的影響。所有的大鼠在實(shí)驗(yàn)中持續(xù)進(jìn)食，并保持正常的飲水和清潔。這種觀測(cè)方法有助于避免由于使用本發(fā)明的物質(zhì)而導(dǎo)致的任何疾病。
實(shí)施例4按重量計(jì)匹配三組大鼠，用高脂肪含量的食物(30％的玉米油熱量)喂養(yǎng)9天。其中一組同時(shí)喂養(yǎng)作為食物一部分的400ppm的XENICAL。第三組同時(shí)喂以作為食物一部分的400ppm的XENICAL和來(lái)自實(shí)施例1中的樣品1的0.5％磨碎的顆粒HIPE泡沫。在全部實(shí)驗(yàn)期間測(cè)量總食物攝取量，在實(shí)驗(yàn)的最后兩天在適于動(dòng)物的尾杯中測(cè)量糞便排泄量。根據(jù)由AOAC International，Gaithersburg，MD公布的AOAC方法954.04，對(duì)各個(gè)動(dòng)物在這兩日中排泄的總體糞便進(jìn)行脂肪含量分析。
下表顯示了脂肪排泄量分析的結(jié)果。喂以XENICAL的兩組都比對(duì)照組排出顯著多的脂肪。另外，喂以XENICAL和HIPE泡沫的那組比僅喂以XENICAL的實(shí)驗(yàn)組排出顯著多的脂肪。
這些數(shù)據(jù)說(shuō)明了將開(kāi)孔聚合物泡沫與脂肪酶抑制劑相混合而得到的出乎意料的有益效果。對(duì)于同時(shí)喂以泡沫和脂肪酶抑制劑的動(dòng)物而言，按攝取的脂肪計(jì)，它的脂肪排泄量顯著大于分別喂以泡沫或脂肪酶抑制劑的動(dòng)物的總排泄量。
在研究的第5天和第7天，由兩個(gè)對(duì)動(dòng)物的食物處理不知情的觀察者判斷各個(gè)動(dòng)物的外觀。這些觀察者記錄的數(shù)值隨著毛皮上看見(jiàn)的油量增加而增加。數(shù)值1用于描述其毛皮上沒(méi)有明顯油的動(dòng)物。數(shù)值5用于描述其毛皮的90％以上都覆蓋油的動(dòng)物。數(shù)值2、3或4用于適當(dāng)?shù)孛枋鲈谄涿ど嫌兄虚g量油的動(dòng)物。
評(píng)估的結(jié)果列于下表
僅喂以XENICAL的一組顯著地與另外兩組不同。
實(shí)施例5型號(hào)為00的空明膠膠囊可得自Eli Lilly & Co.，Indianapolis，IN.。將具有約8.3mm直徑和約18mm深度的垂直邊的圓底洞用球端磨機(jī)研磨為聚碳酸酯樹(shù)脂的嵌段。將明膠膠囊插入進(jìn)洞內(nèi)，并填充實(shí)施例1中的樣品2的5mm立方體HIPE泡沫。使用7.1mm直徑的圓頭玻璃棒將泡沫壓縮到膠囊底端。將更多的HIPE泡沫立方體加入到膠囊中，并順序壓縮，直至膠囊充滿壓縮的泡沫。將膠囊從聚碳酸酯樹(shù)脂嵌段中取出并加上蓋子，就得到了方便劑型。各個(gè)膠囊包含大約0.375克的HIPE泡沫。
實(shí)施例6如上所述，將來(lái)自于實(shí)施例1中的樣品1的HIPE泡沫與XENICAL壓縮到明膠膠囊中，得到XENICAL與HIPE泡沫的方便劑型。
實(shí)施例7將來(lái)自于實(shí)施例1中的樣品1的HIPE泡沫與羥丙基甲基纖維素混合，然后在造丸機(jī)或壓片機(jī)中壓縮而得到方便劑型的丸劑或片劑。
權(quán)利要求
1.組合物，所述組合物適于給動(dòng)物服用以螯合存在于動(dòng)物胃腸道內(nèi)的一種或多種親脂物質(zhì)，其中所述組合物的特征在于其包括不能消化的、不能吸收的開(kāi)孔聚合物泡沫。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述泡沫的密度小于0.1g/cc。
3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述泡沫包括選自下列物質(zhì)的組分纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、天然海綿、人造海綿、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯類、聚烯烴、其共聚物，及其混合物。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述泡沫為HIPE泡沫。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包括脂肪酶抑制劑。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物還包括脂肪酶抑制劑，其中所述脂肪酶抑制劑選自2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物、2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物、2-硫-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及其衍生物、四氫泥泊司它汀及其衍生物、手性膦酸烷基酯、β-內(nèi)酯的手性異構(gòu)體，及其混合物。
7.用于螯合存在于動(dòng)物胃腸道內(nèi)的親脂物質(zhì)的方法，其特征在于給動(dòng)物服用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物。
8.選自給動(dòng)物治療胃腸不適、治療糞便急排、治療肥胖、治療血脂過(guò)多、治療腹瀉、抑制肛漏、減少有毒物質(zhì)含量、減少血液膽固醇含量、誘發(fā)飽腹感、實(shí)現(xiàn)重量減輕、實(shí)現(xiàn)重量控制，及其組合的方法，該方法的特征在于給動(dòng)物服用如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物。
9.試劑盒，其特征在于其包括(a)第一組合物，如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述，和(b)第二組合物，其包括選自維生素、脂肪酶抑制劑、輕瀉劑，及其組合的組分。
10.試劑盒，其特征在于其包括(a)如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物；和(b)與組合物相關(guān)的信息，使用所述組合物可提供一種或多種有益效果，這些有益效果包括螯合親脂物質(zhì)、治療胃腸不適、治療糞便急排、治療肥胖、減輕重量、控制重量、治療血脂過(guò)多、治療腹瀉、抑制肛漏、減少有毒物質(zhì)含量，及其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中所述組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的親脂物質(zhì)，從而抑制身體對(duì)這些親脂物質(zhì)的吸收。本發(fā)明還涉及包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中所述組合物用于減輕與使用脂肪酶抑制劑相關(guān)的副作用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括由高內(nèi)相比乳液制成的聚合物泡沫材料的組合物，其中這些泡沫用于螯合親脂物質(zhì)。本發(fā)明還公開(kāi)了包括開(kāi)孔聚合物泡沫的組合物，其中該組合物用于螯合存在于胃腸道內(nèi)的含水和/或親水物質(zhì)，從而減輕腹瀉。本發(fā)明還描述了包括該組合物的試劑盒和使用該組合物與試劑盒的方法。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1531437SQ02806535
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2002年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月19日
發(fā)明者B·赫德, R·J·讓德柯克, B 赫德, 讓德柯克 申請(qǐng)人:寶潔公司