專利名稱：可生物降解的金屬螯合聚合物和疫苗的制作方法
可生物降解的金屬螯合聚合物和疫苗多氨基羧酸在活性生物體的凈化過程中常被用作絡(luò)合劑或螯合劑，并且近年來已 被建議作為清潔劑中磷酸鹽的替代品。已知這些化合物與各種金屬離子形成絡(luò)合物，最常 見與三價(jià)鑭系元素形成絡(luò)合物。多氨基羧酸諸如EDTA (乙二胺四乙酸)和DTPA (二亞乙基 三胺-五乙酸)還常用于將診斷片段和治療片段螯合到活體內(nèi)運(yùn)送組合物上。還已經(jīng)合成了具有絡(luò)合性質(zhì)的聚合物。已經(jīng)報(bào)道了大分子釓(Gd)絡(luò)合物作為MRI 造影劑的臨場(chǎng)應(yīng)用。例如，Gd螯合物已被綴合到生物醫(yī)學(xué)聚合物上，包括多(氨基酸)、多 糖、蛋白質(zhì)和各種樹狀物上。還已經(jīng)報(bào)道了 DTPA酸酐和二胺的共聚合以及與Gd(III)的絡(luò) 合。然而，由典型的可生物降解聚合物(諸如右旋糖苷、多熔素等)制備的這樣的大分子體 系的臨床應(yīng)用受Gd[III]絡(luò)合物的緩慢排泄以及由此造成的有毒Gd離子的長(zhǎng)期組織積累 的限制。因此，盡管本領(lǐng)域中的這些進(jìn)展，但是仍需要更多、更好的可生物降解大分子體系， 以避免緩慢排泄的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有至少一種聚合物或其鹽的組合物，所述聚合物或其鹽選自 如下具有通式(I)所示化學(xué)式的PEA聚合物，
權(quán)利要求
1. 一種含有至少一種如下聚合物或其鹽的組合物 具有通式(I)所示化學(xué)式的PEA聚合物，具有通式(I)所示化學(xué)式的PEA聚合物，
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中，R1是-CH2-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) -CH2-，其中R6具 有結(jié)構(gòu)式(II)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，式(II)中R7選自氫、(C1-C12)烷基和保護(hù)基。
3.如權(quán)利要求1的組合物，還包含在帶有所述聚合物的絡(luò)合物中的金屬離子，所述金 屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，F(xiàn)e2+，F(xiàn)e3+，Zn2+，Ni2+及其組合組成的組。
4.如權(quán)利要求2的組合物，還包含在所述絡(luò)合物中的至少一個(gè)負(fù)載分子，所述負(fù)載分 子選自由如下組成的組極性分子、His-標(biāo)記的分子、生物分子和具有負(fù)極性微區(qū)的親脂 性治療分子，所述負(fù)極性微區(qū)由不飽和區(qū)和/或在含0-，S-或N-基團(tuán)中的孤對(duì)電子及其組 合組成。
5.如權(quán)利要求4的組合物，其中，所述至少一種負(fù)載分子選自由紫杉醇、西羅莫司、依 維莫司、多西紫杉醇和白奧莫司組成的組。
6.如權(quán)利要求4的組合物，其中，所述至少一種負(fù)載分子包含血清白蛋白。
7.如權(quán)利要求4的組合物，其中，所述至少一種負(fù)載分子包含特異性結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞、 器官或組織上的配體。
8.如權(quán)利要求4的組合物，其中，所述至少一種負(fù)載分子對(duì)目標(biāo)細(xì)胞、器官或組織是有 毒的，或者特異性結(jié)合到目標(biāo)細(xì)胞、器官或組織上。
9.如權(quán)利要求1的組合物，還包含在帶有所述聚合物的絡(luò)合物中的金屬，所述金屬選 自由Gd(III)的那些金屬和他，Ir，Yt的放射性同位素組成的組，并且其中，所述組合物是 診斷組合物。
10.如權(quán)利要求9的組合物，其中，R1是-N(CH2CO2H)-R6-N(CH2CO2H) _，其中，R6是 CH2CH2N(CH2CO2H) CH2CH2，所述金屬是 Gd(III)。
11.如權(quán)利要求7的組合物，還包含至少一種細(xì)胞殺滅或靶向負(fù)載分子，所述負(fù)載分子 選自由如下組成的組極性分子、生物分子、His-標(biāo)記的分子、生物分子和具有負(fù)極性微區(qū) 的親脂性分子，所述負(fù)極性微區(qū)由不飽和區(qū)和/或在含0-，S-或N-基團(tuán)中的孤對(duì)電子組 成。
12.一種用于制造納米粒子的方法，所述方法包括 a)在水性溶液中在縮聚條件下使如下組分一起接觸 1)權(quán)利要求1的所述至少一種聚合物；2)金屬離子，所述金屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，F(xiàn)e2+和Fe3+，Zn2+，Ni2+和Gd3+組 成的組，和3)非質(zhì)子極性溶劑；b)在所述溶液中形成含有所述聚合物和所述金屬陽離子的非共價(jià)絡(luò)合物的納米粒子；以及c)通過尺寸排斥分離法從所述溶液中得到所述納米粒子。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中，所述溶液還包含至少一種負(fù)載分子，所述負(fù)載分子選 自由如下組成的組極性分子、生物分子、His-標(biāo)記的分子、生物分子和具有負(fù)極性微區(qū)的 親脂性分子，所述負(fù)極性微區(qū)由不飽和區(qū)和/或在含0-，S-或N-基團(tuán)中的孤對(duì)電子組成； 并且其中，在所形成的納米粒子中的所述絡(luò)合物還包含所述至少一種負(fù)載分子。
14.如權(quán)利要求12的方法，其中，所述溶液還包含氨基酸序列SEQ.ID NO 1，2，3，4，5， 6，7 或 8。
15.如權(quán)利要求12的方法，其中，所述His-標(biāo)記的分子包含含有病原表位的氨基酸序列。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中，所述His-標(biāo)記的分子以重組方式表達(dá)到所述溶液中。
17.如權(quán)利要求15的方法，其中，所述His-標(biāo)記的分子以重組方式在細(xì)菌中表達(dá)。
18.一種組合物，包含a)生物活性試劑，選自由如下組成的組低聚乙二醇或聚乙二醇、多糖、脂質(zhì)、生物大 分子和水不溶性藥物，b)權(quán)利要求1的聚合物，其中所述組合物是其兩側(cè)都具有所述生物活性試劑的線性聚合物。
19.如權(quán)利要求18的組合物，其中，所述生物活性試劑是聚合型免疫刺激佐劑。
20.如權(quán)利要求19的組合物，還包含c)金屬離子，所述金屬離子選自由Ca2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，F(xiàn)e2+和狗3+，Zn2+，Ni2+組成的 組，并且所述金屬離子保持在d)含有病原表位的氨基酸序列中，其中，所述金屬離子和所述氨基酸序列經(jīng)由與所述聚合物的R1的非共價(jià)絡(luò)合物連接到 所述聚合物上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種金屬螯合聚(醚酰胺)聚合物，其可用于制備用于運(yùn)送各種負(fù)載分子諸如生物活性試劑的聚合物組合物。在溶液中，金屬離子和含有金屬親和氨基酸的負(fù)載分子(例如疫苗表位)可以負(fù)載到聚合物組合物中，并保持在非共價(jià)絡(luò)合物中。上述聚合物組合物的納米粒子還可以由上述溶液直接制備。
文檔編號(hào)C08F283/04GK102105191SQ200980126509
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者喬納森·休斯, 威廉·G·圖勒爾, 扎扎·D·高姆拉什維利, 本杰明·W·帕徹, 杰弗里·N·安德魯 申請(qǐng)人:梅迪沃什有限公司