專利名稱：新的改進(jìn)釋放的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對(duì)一種含有低水溶性藥物的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，涉及該制劑的單位劑型，還涉及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑在制備用于治療各種內(nèi)科狀況諸如高血壓的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
藥物在胃腸液中的溶解度以及藥物透過(guò)細(xì)胞膜的滲透性決定了它的口服生物利用率(Leuner和Dressman，歐洲生物制藥雜志<Eur.J.Pharm.Biopharm>50，(2000)47-60)。對(duì)于低水溶性的藥物，腔內(nèi)的溶解速率是其限速步驟。降低粒度、增溶以及成鹽是常用的提高溶解速率的制劑方法。然而，每種方法都有局限性。
許多藥物不僅水溶性低，治療的指數(shù)也可能狹窄，這就意味必須仔細(xì)地控制藥物在血中的水平。這可以通過(guò)一種控釋制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。與普通的劑型相比，控釋制劑具有其他的一些優(yōu)點(diǎn)；由于每日劑量減少，所以病人通常更樂(lè)于接受，并且藥物通常能變得更為有效，因此只需要較少的活性藥物。
凝膠骨架片是一種常見(jiàn)的用于改進(jìn)釋放的藥物形式。其釋放速率可由溶脹的聚合物骨架中的藥物分子的溶蝕或擴(kuò)散進(jìn)行控制，這就是基質(zhì)中藥物溶解度對(duì)釋放速率有重大影響的原因。骨架片的一個(gè)缺點(diǎn)是不能總是裂解，而多粒子化的片劑是可以裂解的。
固態(tài)分散體已作為一種控制藥物釋放速率的可行方法進(jìn)行了研究(Aceves等人國(guó)際藥學(xué)雜志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固態(tài)分散體是一種在固態(tài)惰性載體或骨架中含有一種或多種活性成分的分散體，通過(guò)熔化(熔融)、溶劑或熔化-溶劑法制備(Chiou和Riegelman，藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci.>60，(1971)1281-1302)。在藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci>58，(1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman將固態(tài)分散體分為以下幾組低共熔混合物；固體溶液；玻璃狀溶液和玻璃狀懸浮液；在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀；以及上述各類(lèi)的組合。
熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在藥物化學(xué)雜志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872中提出用以制備固態(tài)分散體。在熔化法中，先將載體的物理狀態(tài)混合物和藥物熔化，之后再固化。冷卻導(dǎo)致過(guò)飽和，但由于凝固作用，分散的藥物嵌入到了載體骨架中。人們經(jīng)常推薦使用熔化法，因?yàn)椴恍枰褂糜袡C(jī)溶劑，因此與溶劑法相比通?；ㄙM(fèi)少且更有利于環(huán)境。然而，熔化法對(duì)于不耐熱的藥物來(lái)說(shuō)卻不是一種適宜的制造方法。在熔融的同時(shí)可能發(fā)生熱降解、升華和多晶型轉(zhuǎn)變(Goldberg等人，藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。
固態(tài)分散體的原理已經(jīng)被用于許多藥物制劑，這主要是為了增加生物利用率，但有時(shí)也用于獲得持續(xù)釋放。固態(tài)分散體可由親脂性的骨架材料來(lái)制備。釋放速率可以通過(guò)改變藥物-賦型劑的比例來(lái)調(diào)整。隨著負(fù)載(loading)增加，藥物釋放的量也增加(Bodmeier等人，藥物開(kāi)發(fā)工業(yè)<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9)，(1990)1505-1519)。
除蠟和極性類(lèi)脂之外，還使用各種聚合物以控制藥物從固態(tài)分散體中釋放的速率。Ozeki等人表明非那西汀從由聚(環(huán)氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚體復(fù)合物組成的固態(tài)分散體中釋放出來(lái)的速率是可以控制的(Ozeki等人，J.Control. Release 58，(1999)87-95)。
US6,132,772(相應(yīng)于WO 96/23499)公開(kāi)了一種口服的、延緩釋放的固體藥物組合物，含有一種分子量至少為1000的聚乙二醇、一種20℃下水中溶解度小于0.1％重量的藥物和一種平均分子量至少為20000的親水性凝膠-形成聚合物。
US5,965,163公開(kāi)了一種含有大量粒子的固體劑型。根據(jù)該文獻(xiàn)，藥物可以是水溶性的或水不溶性的。
US5,405,617公開(kāi)了載體骨架和噴霧凝結(jié)粉末的制劑，含有脂肪族或脂肪酸酯和藥學(xué)活性劑的混合物，可以壓制成片劑和錠劑。
US4,629,621公開(kāi)一種易受腐蝕的生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放制劑。
硬脂酸在噴霧冷凝中作為一種控釋骨架賦形劑使用(Rodriguez等人，國(guó)際藥學(xué)雜志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的藥物是在25℃下水溶性為8.3mg/ml的茶堿和25℃下水溶性為0.11mg/ml的聯(lián)苯丁酮酸。
發(fā)明概述本發(fā)明目的是提供一種含有低水溶性藥物的藥物制劑。
更具體地，本發(fā)明針對(duì)一種多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其含有(i)室溫下水溶性等于或低于8mg/ml的活性藥物(ii)至少一種疏水性骨架模型，它是一種水溶性低于1mg/g的可熔融的、不溶脹的兩親脂類(lèi)；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，它是一種水溶性在0.1g/g以上的可熔融的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；以及粒度小于300μm。
術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)釋放”在此定義為制劑在最初3小時(shí)的藥物釋放量小于90％。
此處所用的詞語(yǔ)“至少一種疏水性骨架模型”定義為可單獨(dú)使用的疏水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實(shí)施方式
中，可以使用疏水性骨架模型的混合物。
此處所用的詞語(yǔ)“至少一種親水性骨架模型”定義為一種可單獨(dú)使用的親水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實(shí)施方式
中，可以使用一種親水性骨架模型的混合物。
術(shù)語(yǔ)“固態(tài)分散體”在此定義為活性化合物在一種固態(tài)惰性載體或骨架中的分散體。更具體地說(shuō)，固態(tài)分散體在此定義為低共熔混合物、固體溶液、玻璃狀溶液或玻璃狀懸浮液、在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀，或者以上各類(lèi)的結(jié)合形式。
此處所使用的詞語(yǔ)“低水溶性”定義為，一種物質(zhì)，在室溫下，諸如在23℃溫度下，水中溶解度等于或低于8mg/ml。
根據(jù)本發(fā)明，所用的詞語(yǔ)“多粒子化制劑”定義為一種含有單一藥物單元、疏水性骨架模型和親水性骨架模型的制劑，可填充到膠囊或壓制成，如，可快速崩解的單個(gè)的片劑。
根據(jù)本發(fā)明，疏水性的骨架模型是熔點(diǎn)在50℃以上，更具體地是在55-75℃之間的水不溶性的、不溶脹的脂肪酸。根據(jù)本發(fā)明，可用的特定的脂肪酸的例子是硬脂酸、棕櫚酸以及肉豆蔻酸，或者它們的混合物。
在本發(fā)明的另一方面，疏水性骨架模型是脂肪酸酯，例如而不限于甘油單硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油一硬脂酸二棕櫚酸酯以及甘油二/三硬脂酸酯、或它們的混合物。
在本發(fā)明的另一方面，疏水性骨架模型是氫化脂肪酸酯，例如而不限于氫化蓖麻油，商品名也稱為Cutina HR。
在本發(fā)明的另一方面，疏水性的骨架模型是甘油單-、二-和三酸酯以及聚乙二醇脂肪酸單-和二酯，諸如Gelucire50/02。
疏水性骨架模型也可以選自蠟，諸如巴西棕櫚蠟；脂肪醇，例如而不限于鯨蠟醇、十八烷醇或十六烷醇十八烷醇混合物，或它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，親水性骨架模型是在室溫下為固體的可熔融的、水溶性的賦形劑，比如聚環(huán)氧乙烷；聚乙二醇；以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段-共聚物，例如泊洛沙姆。根據(jù)本發(fā)明，泊洛沙姆特定的例子是泊洛沙姆188，商品名也叫作Pluronic F68；以及泊洛沙姆407，商品名也叫作Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127可從BASF商購(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，有用的聚乙二醇特定的例子是PEG4000，商品名為Macrogol4000；以及PEG6000，商品名為Macrogol6000。根據(jù)本發(fā)明，任一種在室溫下是固體的泊洛沙姆以及PEG都可以使用。對(duì)于本發(fā)明而言有用的泊洛沙姆和PEG的明細(xì)表可以在藥物賦型劑手冊(cè)<Handbook of Pharmaceutical Excipients>3rd Ed.，美國(guó)藥學(xué)會(huì)和藥物出版社<American Pharmaceutical Association andPharmaceutical Press(2000)，華盛頓州>665，中查得，在此引入作為參考，當(dāng)然不能認(rèn)為該目錄是詳盡無(wú)遺的。根據(jù)本發(fā)明，可與疏水性骨架模型混合熔化的其他親水性賦形劑也是可以使用的。根據(jù)本發(fā)明，可與疏水性骨架模型混溶的其他親水性賦形劑也是可以使用的。
疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1，疏水性骨架過(guò)量可提供改進(jìn)釋放的效果。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，非洛地平，化學(xué)名為2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸-3-甲基酯-5-乙基酯，作為活性藥物使用。非洛地平是一種抗高血壓物質(zhì)，公開(kāi)于EP0007293中，在環(huán)境溫度為22-25℃時(shí)的水溶解度約0.5μg/ml。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及比卡魯胺(比卡魯胺)，一種非甾體抗-雄激素物質(zhì)，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4氟代苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-N-丙?；g甲苯胺的外消旋體，作為活性藥物使用。比卡魯胺的商品名為CASODEXTM。比卡魯胺在前列腺癌的治療中非常有用，EP100172公開(kāi)了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-N-丙?；g甲苯胺(在EP100172中命名為4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-對(duì)位-氟代苯基磺?；?2-羥基-2-甲基丙酰基)苯胺)。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-N-丙?；g甲苯胺及其外消旋體，以及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-N-丙酰基間甲苯胺的R-對(duì)映體含量>50％的外消旋體也都屬于本發(fā)明范圍以內(nèi)。比卡魯胺在環(huán)境溫度為22-25℃時(shí)在生理pH下的水溶性約為0.0046mg/ml。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，活性藥物的總量低于約40％重量。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，藥物的總量是30-40％重量，在本發(fā)明另一具體實(shí)施方式
中，活性藥物的總量是20-30％重量。
詞語(yǔ)“單位劑型”在此被定義為一種組合物，其中活性藥物的量以單個(gè)的片劑、膠囊或按本發(fā)明其他的適當(dāng)?shù)男问浇o藥。
本發(fā)明的藥物制劑可用于治療各種內(nèi)科狀況，諸如心血管疾病，或可用于治療癌癥，例如前列腺癌。
由此，本發(fā)明的一個(gè)方面是本文所述并要求保護(hù)的多粒子化的、改進(jìn)釋放制劑，用于制備治療高血壓或癌癥，諸如前列腺癌的藥物中的用途。
由此，如權(quán)利要求書(shū)和說(shuō)明書(shū)所描述的，本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療高血壓或癌癥，諸如前列腺癌的方法，通過(guò)向需要此治療的患者給予本文所述并要求保護(hù)的多粒子化的、改進(jìn)釋放的制劑。
本發(fā)明的多粒子化的、改進(jìn)釋放的制劑可以制成一種單位劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊，其中還可含有制劑領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑。上述賦形劑的例子是填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，當(dāng)然不能認(rèn)為這種列舉是詳盡無(wú)遺的。
本發(fā)明的多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑提供了制備室溫下水溶性等于或低于8mg/ml的藥物的可行性。新制劑在制備成片劑時(shí)特別有用。該多粒子化體系使得在不干擾活性藥物釋放速率的情況下裂解藥片變得可能。
制備方法在噴霧冷凝(也叫作噴霧冷凍)中，熔化物霧化為小滴，這種小滴在冷空氣中很快地固化(Killeen，Pharm.Eng.，July/August1993，56-64).該方法與噴霧干燥的區(qū)別在于噴霧干燥中的主要作用是由熱空氣蒸發(fā)溶劑，而在噴霧冷凝中的主要作用是從液體到固體的相變。
根據(jù)本發(fā)明，所用噴霧冷凝方法包括以下步驟(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將活性化合物溶解或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化該小滴；以及(vi)收集粒子.
然后制得的粒子可進(jìn)一步地制備成片劑或填充到膠囊中。
可使用不同的方法將熔化物霧化成小滴，諸如可采用毛細(xì)管?chē)娮?、氣?dòng)噴嘴、超聲波噴嘴、液壓噴嘴、電噴鍍、旋轉(zhuǎn)霧化，優(yōu)選使用熱空氣作為霧化氣體的氣動(dòng)噴嘴。
小滴可在液氮中、在干冰之中或之上、或在溫度低于小滴熔點(diǎn)的空氣中凝固。粒子可直接收集到一個(gè)容器中，也可使用一個(gè)與氣旋相連的圓筒。所得粒子小于300μm，優(yōu)選是球形的，并且藥物以粒子形式存在于固態(tài)分散體中。
在霧化前，可以向熔化物中加入添加劑。這些添加劑的例子是表面活性劑、增加粘度的賦形劑，和緩沖劑，但這樣的列舉不能以任何方式理解為本發(fā)明的限制。
有關(guān)粒度分布和粒子圓度的信息可以通過(guò)圖象分析系統(tǒng)獲得(BeadCheck 300/MC，PharmaVision AB，Lund，瑞典)。粒子被分散到一個(gè)帶有樣品制備裝置的玻璃板上。對(duì)每批粒子的數(shù)目進(jìn)行拍照以分析粒度分布和圓度分布。
平均直徑用于表示粒度分布。從質(zhì)量中心到粒子邊緣的半徑按照逐級(jí)遞加3°的方法測(cè)量。(BeadCheckTM830 User′s Manual)。每一粒子的直徑從上述測(cè)量值的平均值計(jì)算得到。
圓度是表示長(zhǎng)度-寬度關(guān)系的度量單位，其值在
之間(BeadCheckTM830 Configuration Manual)。理想圓的圓度為1.0，非常狹窄的物體的圓度接近于0。
發(fā)明詳述現(xiàn)在，通過(guò)以下實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明將進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，然而這些實(shí)施例不應(yīng)看作是以任何方式限制本發(fā)明。
制備下列多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。在每一實(shí)施例中，對(duì)每批5000個(gè)粒子(實(shí)施例1-7)或10000個(gè)粒子(實(shí)施例8-11)進(jìn)行拍照以分析數(shù)字粒度分布和圓度分布。
實(shí)施例1量[g](i)非洛地平1(ii)鯨蠟醇 4(iii)PEG4000 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放制劑的制備非洛地平(1g)溶于110℃的4g鯨蠟醇熔融物中。向熔融物中加入2g PEG 4000。將熔融混合物保持在110℃，使用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)78μm，圓度為0.85。
實(shí)施例2量[g](i)非洛地平 1(ii)鯨蠟醇 4(iii)泊洛沙姆4072
I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備非洛地平(1g)溶于110℃的4g鯨蠟醇熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractil esize>為90％(90％小于)77μm，圓度為0.87。
實(shí)施例3量[g](i)非洛地平 1(ii)氫化蓖麻油4(iii)PEG4000 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備非洛地平(1g)溶于110℃的4g氫化蓖麻油(Cutina HR)熔融物中。向熔融物中加入2g PEG 4000。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)73μm，圓度為0.90。
實(shí)施例4量[g](i)非洛地平1(ii)氫化蓖麻油 4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備非洛地平(1g)溶于110℃的4g氫化蓖麻油(Cutina HR)熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)69μm，圓度為0.92。
實(shí)施例5量[g](i)非洛地平 1(ii)甘油硬脂酸棕櫚酸酯4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備非洛地平(1g)溶解于1l0℃的4g甘油棕櫚酸硬脂酸酯(PrecirolATO 5)熔融物之中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(PluronicF127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)72μm，圓度為0.94。
實(shí)施例6量[g](i)非洛地平 1(ii)硬脂酸 4(iii)PEG40002I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備將非洛地平(1g)溶于110℃的4g硬脂酸熔融物之中。向熔融物中加入2g PEG 4000。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)77μm，圓度為0.93。
實(shí)施例7量[g](i)非洛地平 1(ii)硬脂酸 4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的制備非洛地平(1g)溶于110℃的4g硬脂酸熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)70μm，圓度為0.94。
實(shí)施例8量[g](i)非洛地平 2(ii)硬脂酸 6(iii)泊洛沙姆407 6將非洛地平(2g)溶于110℃下6g硬脂酸熔融物中。向熔融物中加入6g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)56μm，圓度為0.96。
實(shí)施例9量[g](i)非洛地平 2(ii)甘油二/三硬脂酸酯8(iii)泊洛沙姆407 4
將非洛地平(2g)溶于110℃的8g甘油二/三硬脂酸酯(PrecirolWL2155)熔融物之中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(PluronicF127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)49μm，圓度為0.93。
實(shí)施例10量[g](i)非洛地平 2(ii)甘油山萮酸酯8(iii)泊洛沙姆4074將非洛地平(2g)溶于110℃下的8g甘油山萮酸酯(Compritol888)熔融物中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(PluronicF127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)51μm，圓度為0.97。
實(shí)施例11量[g](i)非洛地平2(ii)甘油單硬脂酸酯 8(iii)泊洛沙姆407 4將非洛地平(2g)溶于110℃下的8g甘油單硬脂酸酯熔融物中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。將熔融混合物維持在110℃并用氣動(dòng)噴嘴和溫度為400℃、壓力為7巴的霧化氣體將其霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中，隨后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥過(guò)夜。
所得粒子的分位點(diǎn)粒度<fractile size>為90％(90％小于)50μm，圓度為0.99。
II.壓片將上述實(shí)施例1-11中每一項(xiàng)的步驟I中所得的粒子壓成片劑，片劑中非洛地平含量的理論值是10mg。目標(biāo)片劑的重量為200mg。片劑中含有35％的粒子和65％的微晶纖維素。微粒、微晶纖維素和硬脂酰富馬酸鈉(總混合物重量的0.14％)的混合物在72C型Turbula混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basle，瑞士)中混合10分鐘。將該混合物用偏心壓片機(jī)(Kilian SP300(實(shí)施例1-7)或KilianEKO(實(shí)施例8-11))壓片，使用10.0mm的平面沖頭，最高壓縮力為5.0-5.6 kN(實(shí)施例1-7)或2.7-7.0 kN(實(shí)施例8-11)。
所得片劑的斷裂力在43-93N范圍內(nèi)。
III.片劑溶解測(cè)試從實(shí)施例中得到的片劑樣品按照USP II槳法進(jìn)行釋放速率的測(cè)試。每批進(jìn)行三次溶解測(cè)試。在溶解介質(zhì)為500ml pH 6.5的磷酸二氫鈉緩沖液中進(jìn)行釋放速率的測(cè)試。向緩沖液中加入0.4％溴化鯨蠟基三甲基銨以增加非洛地平的溶解度。測(cè)試溫度為37℃，槳轉(zhuǎn)速為100rpm。每個(gè)片劑置于距槳上端約1cm的籃中。0.5、1、2、4和7小時(shí)后取出等分的液體(10ml)并通過(guò)1.2μm濾器(MilliporeMF-Millipore)過(guò)濾。棄去最初濾出的5ml濾液。
隨后，將過(guò)濾的樣品溶液用UV-分光光度計(jì)進(jìn)行分析，波長(zhǎng)為362nm和450nm。
上述每一實(shí)施例的溶解結(jié)果概括于以下表1中。
表權(quán)利要求
1.一種多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，含有(i)一種室溫下水溶性等于或低于8mg/ml的活性藥物；(ii)至少一種可熔融的、非溶脹的兩親脂類(lèi)疏水性骨架模型，其水溶性低于1mg/g；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，其是一種可熔融的賦形劑，且水溶性高于0.1g/g；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；且粒度小于300μm。
2.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物是熔點(diǎn)高于50℃的水不溶性、非溶脹型脂肪酸。
3.權(quán)利要求2的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物是熔點(diǎn)在55-75℃之間的水不溶性、非溶脹型脂肪酸。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物選自硬脂酸、棕櫚酸和肉豆蔻酸中的任一種。
5.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型是脂肪酸酯。
6.權(quán)利要求5的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物選自甘油單硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油一硬脂酸二棕櫚酸酯、和甘油二/三硬脂酸酯中的任一種。
7.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型是氫化脂肪酸酯。
8.權(quán)利要求7的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型是氫化蓖麻油。
9.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型是單-、二-和三甘油酯和脂肪酸聚乙二醇酯的混合物。
10.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型選自蠟、脂肪醇或它們的混合物。
11.權(quán)利要求10的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型是巴西棕櫚蠟。
12.權(quán)利要求10的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型選自鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟酰硬脂醇、或它們的混合物中的任一種。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、或它們的混合物中的任一種。
14.權(quán)利要求13的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是泊洛沙姆。
15.權(quán)利要求14的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
16.權(quán)利要求13的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是聚乙二醇。
17.權(quán)利要求16的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是PEG 4000或PEG 6000。
18.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的活性藥物是非洛地平或比卡魯胺。
19.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中藥物總量低于約40％重量。
20.一種單位劑型，含有權(quán)利要求1-19的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
21.一種含有權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑的片劑，進(jìn)一步地含有一種或多種的藥物可接受的賦形劑。
22.權(quán)利要求21的片劑，其中的藥物可接受賦形劑是微晶纖維素和硬脂酰富馬酸鈉。
23.一種制備權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑的方法，其中所述制劑通過(guò)噴霧冷凝制備。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的噴霧冷凝包括以下步驟(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將活性化合物溶解或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化小滴；以及(vi)收集粒子。
25.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑用于制備治療心血管疾病的藥物中的用途。
26.一種治療心血管疾病的方法，向需要此治療的患者給予權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的一種多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
27.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑用于制備治療癌癥的藥物中的用途。
28.一種治療癌癥的方法，向需要此治療的患者給予權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的一種多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)一種多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其含有一種室溫下水溶性等于或小于8mg/ml的藥物；一種疏水性骨架模型，該模型是一種水不溶性的、不溶脹的兩親脂類(lèi)；和一種親水性骨架模型，該模型是一種可熔融的、水溶性的賦型劑；其中，疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1，且粒子的粒度小于300μm。本發(fā)明還涉及一種該制劑的單位劑型，及其制備的方法，還涉及所要求的制劑和單位劑型的用途。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1491105SQ0280490
公開(kāi)日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者A·尤波, A 尤波 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司