專(zhuān)利名稱(chēng)：含二脫氧氟硫代胞嘧啶，拉夫米定和阿地福韋的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用含有二脫氧氟硫代胞嘧啶，阿地福韋和拉夫米定三種藥物組合成的復(fù)方制劑在治療和預(yù)防乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途。本發(fā)明還涉及二脫氧氟硫代胞嘧啶，阿地福韋和拉夫米定這三種藥物組合(聯(lián)合)用藥在治療和預(yù)防乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治療急性和慢性乙型肝炎疾病以及對(duì)核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者的用途。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是一種嚴(yán)重為害人類(lèi)健康的傳染性疾病，尤其是發(fā)病率高，難以治療好的慢性乙型肝炎(Chronic Viral Hepatitis B or CH-B)。目前世界上帶有乙肝表面抗原(HBsAg)的人大約有4億，發(fā)病患者約1億人，其中亞洲占了患者總數(shù)的75％。我國(guó)乙型肝炎病毒(HBV)感染率高達(dá)57.63％，即全國(guó)至少有6億人感染過(guò)HBV。其中帶有乙肝表面抗原(HBsAg)的人已達(dá)有1.2億，發(fā)病患者約3千萬(wàn)，約占全球的三分之一。
發(fā)病患者中約3/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?。慢性乙型病毒性肝炎的治療時(shí)間長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用高。我國(guó)每年有23.7萬(wàn)人死于乙肝(HB)相關(guān)的疾病，同時(shí)用于治療HB、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費(fèi)約300億人民幣。因此探求乙肝疾病的有效治療方法是當(dāng)前需解決的重大課題。
治療乙型肝炎的關(guān)健在于殺死和抑制HBV病毒與強(qiáng)化患者免疫功能。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一致力于研發(fā)對(duì)抗乙型肝炎病毒(HBV)和對(duì)強(qiáng)化患者免疫功能有效的藥物。目前已開(kāi)發(fā)出的已用于臨床上治療已肝疾病的主要藥物有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，包括免疫調(diào)節(jié)劑，如α-干擾素(alfa-干擾素，英文名interferon-alfa，or INF-α)，細(xì)胞因子，乙肝疫苗等。其中α-干擾素在治病慢性乙型肝炎方面有一定的療效、是目前唯一已確立的治療乙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)劑藥物。該藥物的作用機(jī)制還不是十分清楚、一般認(rèn)為α-干擾素同時(shí)具有殺死乙肝病毒和增強(qiáng)人體肝細(xì)胞免疫功能的能力。但干擾素可引起不良的付作用，且這種治療方法僅對(duì)不足三分之一的患者有長(zhǎng)期持續(xù)的顯效。中國(guó)的慢性乙肝病人，由于有相當(dāng)一部分在圍產(chǎn)期或新兒期感染，對(duì)HBV有免疫耐受性，所以對(duì)α-干擾素的療效比其他人種要低一些。
另一類(lèi)抗乙肝病毒的藥是核苷類(lèi)抗病毒藥物如拉夫米定(lamivudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、阿地福韋(adefovir dipivoxil)、阿地福韋代謝物(adefovir)、二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or emtricitabine)和洛布卡韋(lobucavir)等。其中拉夫米定是第一個(gè)已由FDA批準(zhǔn)上市的、目前研究最多的核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥物。據(jù)報(bào)道拉夫米定對(duì)抑制HBV復(fù)制有效，連續(xù)給藥52周之后，大多數(shù)患者表現(xiàn)出大幅度降低復(fù)制HBV水平，約有52％的患者保持未能撿測(cè)出HBV病毒的水平。但是，在應(yīng)用拉夫米定超過(guò)6個(gè)月之后，HBV會(huì)出現(xiàn)YMDD變異，患者出現(xiàn)對(duì)拉夫米定的耐藥現(xiàn)象，且部分病人的HBV-DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，ALT上升。研究表明在應(yīng)用拉夫米定超過(guò)4年之后，超過(guò)65％的病人出現(xiàn)YMDD變異病毒。停藥之后，有的病人的ALT、HBV-DNA水平反跳到比治療前的還要高。
另一療效較明顯的核苷類(lèi)抗病毒藥物是阿地福韋(adefovir dipivoxil)，該藥在體內(nèi)有很強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的活性，阿地福韋對(duì)抑制YMDD變異的HBV病毒也有效。該藥是第二個(gè)已被FDA批準(zhǔn)上市的治療乙肝疾病的核苷類(lèi)藥物。對(duì)慢性乙肝HBeAg-陽(yáng)性患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶正?；蕿?8％，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為12％。對(duì)慢性乙肝HBeAg-陰性患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蕿?2％。其缺點(diǎn)是毒付作用大，劑量不能超過(guò)每天10mg。
另一療效較明顯的核苷類(lèi)抗病毒藥物是二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC或emtricitabine)。此藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與拉夫米定十分類(lèi)似，因此其抗HBV作用機(jī)制也可能類(lèi)似于拉夫米定。該藥目前正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。據(jù)報(bào)道二脫氧氟硫代胞嘧啶對(duì)抑制HBV復(fù)制有效，大多數(shù)患者服藥后表現(xiàn)出大幅度降低復(fù)制HBV水平。
研究表明，病毒存在和復(fù)制是導(dǎo)致乙肝進(jìn)展的根本原因。治愈乙肝的關(guān)健是抑制病毒復(fù)制、殺滅病毒、恢復(fù)肝功能，減少肝臟炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞的恢復(fù)與再生，減少和防止肝纖維化。多年的研究顯示任何單一藥物無(wú)法達(dá)到上述要求。必須施以具有不同作用機(jī)制的復(fù)方藥物制劑或多種藥物聯(lián)合施用，才可達(dá)到上述治愈乙肝疾病的目標(biāo)。最近在研究用二種藥物聯(lián)用治療已肝疾病方面已有一定進(jìn)展。目前有α-干擾素聯(lián)合拉米夫定、α-干擾素聯(lián)合病毒唑、α-干擾素聯(lián)合胸腺肽α1等聯(lián)合治療方法。其中研究較多的是α-干擾素與拉米夫定聯(lián)合使用。初步報(bào)告顯示該聯(lián)合用藥可提高抗病毒效果、減少拉米夫定引起的病毒變異率及病毒變異引起的耐藥。如M.Cindoruk等人(CurrentTherapeutic Research，vol.63，No.3，P.167-175，March 2002)經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單一藥物療效相比，α-干擾素與拉米夫定聯(lián)合治療六個(gè)月之后，可使轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率增加30％，完全應(yīng)答增加6％，部分應(yīng)答增加10％，乙肝e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率(seroconversion rate)增加8％。
世界專(zhuān)利(WO0016755 A2)公開(kāi)了拉夫米定(lamivudine)與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來(lái)治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專(zhuān)利(WO0016754 A2)公開(kāi)了拉夫米定(lamivudine)與洛布卡韋(lobucavir)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來(lái)治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專(zhuān)利(WO9823285 A1)公開(kāi)了α-干擾素與潘昔洛韋(penciclovir)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來(lái)治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專(zhuān)利(WO0025797 A1)公開(kāi)了脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC)與潘昔洛韋(penciclovir)、與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)或泛昔洛韋(famcilovir)聯(lián)合用藥或其中兩種藥物的復(fù)方制劑來(lái)治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
近年來(lái)，二種藥物聯(lián)合用藥在治療愛(ài)滋病毒(HIV)方面已成為一種十分重要的方法。三種藥物聯(lián)合用藥來(lái)治療愛(ài)滋病毒(HIV)方面也已取得重要進(jìn)展。研究表明三種藥物聯(lián)合用藥來(lái)治療愛(ài)滋病毒(HIV)方法明顯優(yōu)于二種藥物聯(lián)合用藥在治療來(lái)治療愛(ài)滋病毒(HIV)。多種藥物聯(lián)用已使愛(ài)滋病患者的生存時(shí)間至少可延長(zhǎng)5年。而在治療己肝病毒方面，二種藥物聯(lián)合用藥已有些初步研究結(jié)果并顯示其增加了總療效，但還不理想。
發(fā)明詳敘 本發(fā)明所涉及的三種藥物復(fù)方制劑或本發(fā)明所涉及的三種藥物聯(lián)合給藥，具有迅速抑制病毒復(fù)制、殺滅病毒、減少和防止肝纖維化的出乎意料的效果。我們現(xiàn)在出人意地發(fā)現(xiàn)二脫氧氟硫代胞嘧啶與阿地福韋、拉夫米定三種藥用聯(lián)合顯示出意外的增效和協(xié)同作用，其特點(diǎn)是應(yīng)用這些藥物組合將提供協(xié)同抗HBV病毒作用、更完全徹底的殺死和抑制病毒作用、長(zhǎng)期的病毒抑制作用、限制藥物抗性HBV變異體如YMDD的出現(xiàn)、減低單個(gè)藥物的劑量與相應(yīng)的毒性、減少和防止肝纖維化，從而達(dá)到長(zhǎng)期控制、甚至治愈乙肝疾的目的。這些藥物組合的應(yīng)用還可降低每日給藥次數(shù)，因些增加患者按醫(yī)服藥的依從性。
使用本發(fā)明的三種藥物復(fù)方制劑或本發(fā)明的三種藥物聯(lián)合給藥可以通過(guò)藥物間的協(xié)同作用強(qiáng)化和提高三種藥物對(duì)乙肝患者的總療效，同時(shí)克服這些藥物的缺點(diǎn)(療效低、毒付作用和耐藥性)。通過(guò)聯(lián)合用藥，即在降低毒性和副作用的同時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)的抗病毒作用、或者由于藥物之間的協(xié)同作用而增加藥效。藥物總劑量的降低還會(huì)降低HBV發(fā)生藥物抗性變異體的頻率。
如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員了解，本發(fā)明所涉及的治療包括對(duì)確定的HBV感染、癥狀以及慢性乙型肝炎的預(yù)防和治療。
本發(fā)明所涉及的二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋及其抗HBV有效的代謝物和拉夫米定以及它們?cè)谏砘蛩帉W(xué)上可接受的鹽，包括藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽；也包括適當(dāng)堿的鹽，如鈉、鎂、鈣和銨鹽；還包括藥前體或前藥(prodrug)、酯及具有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及的阿地福韋(adefovir dipivoxil，二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤)。還包括阿地福韋代謝物(adefovir)，以及它們的脂和具有抗病毒活性活性的其他代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及的拉夫米定(lamuvidine)，還包括其脂和具有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所涉及的二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC或emtricitabine)，還包括其脂和具有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供用于治療HBV感染和慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)，包括針對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制的核苷和或非核苷抑制劑抗藥性的感染的藥物組合給藥和或復(fù)方制劑；另一方面，本發(fā)明還提供用于治療HBV感染的哺乳動(dòng)物(包括人)的方法，它包括治療有效量的藥物組合給藥和/或復(fù)方制劑。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物組合給藥(施用)包括同時(shí)、交替和依順次(序貫)給乙肝病毒感染者或慢性乙型肝炎患者予二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定。如是交替或依順次給藥，第二種和第三種藥物的延遲不應(yīng)降低藥物活組份之間的相互協(xié)同作用。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑包括二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定三種藥物為單一組合制劑形式。即復(fù)方制劑中同時(shí)含有二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定三種藥物。
本發(fā)明還提供二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定三種藥物在單一組合制劑(或復(fù)方制劑)和藥物組合給藥中各個(gè)化合物(藥物)的協(xié)同存在的劑量。組合中每個(gè)化合物的用量一般可采用其單個(gè)使用時(shí)顯示抗HBV病毒活性的量比較有利。但是在藥物組合或復(fù)方制劑中，這三種藥物的量是可以變化的，需考慮的因素包括給藥的途徑、制劑的形式與性質(zhì)、人的體重及身體狀況以及所治療的乙型肝炎疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明所涉及的物組合給藥和藥物復(fù)方制劑中，二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量為20-500mg/日，其優(yōu)選劑量為25-250mg/日，最優(yōu)選劑量為50-200mg/日；拉夫米定的劑量為每日1-500mg，其優(yōu)選劑量為每日50-200mg，最優(yōu)選劑量為每日50-150mg；阿地福韋的劑量為每日1-50mg，其優(yōu)選劑量為每日2-20mg，最優(yōu)選劑量為每日5-10mg。除非有另外說(shuō)明，本發(fā)明中藥物組合的所有活性化合物都是按藥物本身的重量來(lái)計(jì)算。如果是二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定藥學(xué)上可接受的鹽、酯或代謝物，應(yīng)按比列調(diào)整它們相應(yīng)的劑量。
本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑中，二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或活性代謝產(chǎn)物的含量分別為20-500mg，1-50mg和1-500mg。優(yōu)選量為50-200mg，5-10mg和50-150mg。
本發(fā)明所述藥物組合給藥的制劑中，在二脫氧氟硫代胞嘧啶制劑中其活性成份含量為25-500mg，優(yōu)選量為50-200mg；在阿地福韋制劑中其活性成份含量為1-50mg，優(yōu)選量為5-10mg；在拉夫米定制劑中其活性成份含量為1-500mg，優(yōu)選量為50-150mg。
本發(fā)明所述藥物組合給藥方法，也包括以藥物包的形式開(kāi)處方給患者，該藥物包中含有以各單一藥物制劑所組成的用于整個(gè)療程的藥物組合。也包括三包裝，其包中分別含有用二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或活性代謝產(chǎn)物所做成的制劑。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑和藥物組合給藥的用藥途徑包括口服、注謝、外用以及吸入等常用的給藥方法。雖然可以原料藥的形式給藥，但本發(fā)明優(yōu)選以藥物的制劑形式給藥。藥物的制劑形式通常包括片劑、膠裹、口服液、注射液、粉末劑、顆粒劑、水或非水中的溶液劑或混懸劑、水包油或油包水液體乳劑以及噴霧劑。用以制備單個(gè)藥物和復(fù)方藥物制劑的載體可以是一種或多種，這些載體必須是藥學(xué)上可接受的，且可與配方中的其它組分在化學(xué)和物理性質(zhì)方面相容。
可按制藥工業(yè)中熟知的常規(guī)方法制得本發(fā)明所述的各種單一制劑或復(fù)方制劑。
對(duì)于口服制劑如膠囊或片劑，可按常規(guī)方法用藥學(xué)可接受的載體如沾合劑(如淀粉衍生物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙烯吡略烷酮)；潤(rùn)滑劑、隋性輔料和崩解劑。片劑可涂上一層膜?？诜嚎捎芍瞥删鶆虻娜芤杭盎鞈乙夯蛘咧瞥筛煞蹌┖笤谑褂们霸儆盟芙?。這種口服液可由常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的載體如混懸試劑如山梨(糖)醇漿，纖維素衍生物或氫化后的可食問(wèn)脂肪，乳化劑(如卵磷脂)，非水載體以及防腐劑(甲基或丙基乙苯酸酯)來(lái)備制。口服液制劑也可含有色素、甜味劑和緩沖鹽。
口服制劑還可以做成緩控劑型以控制任選其中一種活性成份或任選其中二種活性成份和所有三種活性成份的釋放速率。對(duì)于注射給藥的制劑，可制成膠狀注射液(bolus injection)或連繼輸送液(continuousinjection)。
對(duì)其它給藥方法，藥物制劑可制成栓劑(塞藥)或保留灌腸(retention enemas)的形式。
拉夫米定的制備方法公開(kāi)于國(guó)際專(zhuān)利WO91/17159和WO95/29174中。
二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or Emtricitabine)和它的對(duì)映體的制備方法分別描述于美國(guó)專(zhuān)利5,204,466，5,700,937，5,728,575 and 5,827,727之中。
阿地福韋(adefovir dipivoxil)的制備方法描述于歐洲專(zhuān)利No.481214中；阿地福韋代謝物(adefovir)的制備方法描述于歐洲專(zhuān)利No.206459中，美國(guó)專(zhuān)利US5641763和US5142051描述它的抗乙型肝炎病毒的活性。
實(shí)施實(shí)例 實(shí)例一本例研究了兩位患有慢性乙型肝炎的病人，治療開(kāi)始時(shí)檢查結(jié)果顯示，這兩位病人的HBeAg和HBsAg均為陽(yáng)性，HBV-DNA水平為100-250pg/ml，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT在100-150IU/L左右。在每日施用100mg拉夫米定二個(gè)月之后，兩位病人的HBV-DNA和ALT水平顯著下降。乙肝e抗原(HBeAg)持久轉(zhuǎn)為陰性，但乙肝表面抗原(HBsAg)仍為陽(yáng)性。停止服用拉夫米定之后，觀察到反跳現(xiàn)象，即血清轉(zhuǎn)氨酶ALT上升、HBV-DNA水平上升。此時(shí)引入藥物組合給藥方法。
先每日服用100mg二脫氧氟硫代胞嘧啶，讓HBV-DNA和血清轉(zhuǎn)氨酶ALT下降到接近正常水平。然后每日施用100mg拉夫米定和5mg阿地福韋，療程為6個(gè)月。經(jīng)過(guò)藥物聯(lián)合給藥方法之后，兩位病人的肝功能完全恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)氨酶ALT降致正常水平，HBeAg陰轉(zhuǎn)，抗HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)，HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA用PCR技術(shù)無(wú)法撿測(cè)到。此外，病人對(duì)此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒(méi)有觀察到付作用出現(xiàn)。也沒(méi)有撿測(cè)到有耐藥性的變異的乙肝病毒如YMDD。
實(shí)例二本例研究了三位患有慢性乙型肝炎的病人。治療開(kāi)始時(shí)檢查結(jié)果顯示，這三位病人的HBeAg和HBsAg均為陽(yáng)性，HBV-DNA水平為50-250pg/ml，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT在80-150IU/L左右。一位病人從前已接受過(guò)拉夫米定治療而產(chǎn)生耐藥性，即出現(xiàn)YMDD變異乙型肝炎病毒，其HBeAg和HBsAg仍為陽(yáng)性。三位病人在聯(lián)合施用拉夫米定(每日50mg)，阿地福韋(每日5mg)和二脫氧氟硫代胞嘧啶(每日100mg)六個(gè)月后，所有病人的HBV-DNA完全受到抑制，用PCR技術(shù)無(wú)法撿測(cè)到HBV-DNA。HBeAg和HBsAg均轉(zhuǎn)為陰性，有一位病人的YMDD變異乙型肝病毒也隨之消失，其他二位病人也沒(méi)有出現(xiàn)YMDD變異乙肝病毒。三位病人的ALT全部降致正常水平，其中二位病人抗HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)。結(jié)果清楚地顯示聯(lián)合用藥的治療優(yōu)勢(shì)及藥物之間互補(bǔ)及協(xié)同作用。此外，病人對(duì)此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒(méi)有觀察到付作用出現(xiàn)。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防患者中乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其中包括向需要治療或預(yù)防乙型肝炎疾病的患者給予以下藥物組合物或藥物復(fù)方制劑，該藥物組合給藥和該藥物復(fù)方制劑包含有抗乙肝(HBV)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶(emtricitabine)、第二種抗乙肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)或其代謝物(adefovir)，以及第三種抗乙肝(HBV)病毒有效量的拉夫米定(lamuvidine)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合(聯(lián)合)給藥包括同時(shí)、交替或按順序給患者抗(HBV)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶，抗(HBV)病毒有效量的阿地福韋，以及抗(HBV)病毒有效量的拉夫米定(lamuvidine)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中阿地福韋包括其抗(HBV)病毒有效的代謝物(adefovir)以及藥學(xué)上可接受的鹽；拉夫米定包括其藥學(xué)上可接受的鹽及其抗病毒有效的代謝產(chǎn)物；二脫氧氟硫代胞嘧啶包括其藥學(xué)上可接受的鹽及其抗病毒有效的代謝產(chǎn)物。
4.如權(quán)利要求1，2所述的方法，藥物組合物中二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量范圍是20-500mg/日，其優(yōu)選劑量范圍是每日25-200mg；阿地福韋的劑量范圍是每日1-40mg，其優(yōu)選劑量范圍是每日5-10mg；拉夫米定的劑量范圍是每日10-500mg，其優(yōu)選劑量范圍是每日50-150mg。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，藥物復(fù)方制劑中包含有抗乙肝(HVB)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶及其藥學(xué)上可接受的鹽；第二種抗乙肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋及其藥學(xué)上可接受的鹽；以及第三種抗乙肝(HBV)病毒有效量的拉夫米定及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1，5所述的如方法，藥物復(fù)方制劑中二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量為20-500mg，其優(yōu)選劑量范圍是25-200mg；阿地福韋的劑量為1-100mg，其優(yōu)選劑量為5-10mg；拉夫米定的劑量為20-500mg，其優(yōu)選劑量為50-150mg。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，藥物組合物中的單一藥物制劑和/或復(fù)方制劑的形式包括膠囊，粉劑，片劑，噴霧劑，注射液，吸入劑以及口服液。
8.如權(quán)利要求1，7所述的方法，藥物組合給藥和復(fù)方制劑的給藥途徑包括口服，注射，外用及吸入。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，用一種含二脫氧氟硫代胞嘧啶，阿地福韋和拉夫米定這三種藥物制劑的藥包來(lái)治療乙型肝炎(HBV)病毒感染患者的方法。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，用含有二脫氧氟硫代胞嘧啶、阿地福韋和拉夫米定三種藥物的藥物組合物，其復(fù)方制劑以及藥包治療和預(yù)防慢性乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者，包括治療和預(yù)防對(duì)核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者，其中包括向需要治療或預(yù)防乙型肝炎疾病的患者同時(shí)、交替或按順序給予以下三種藥物和給予含這三種藥物的復(fù)方制劑。本發(fā)明中的藥物組合物或藥物復(fù)方制劑包含有抗HBV病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶、第二種抗HBV病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)以及任選的第三種抗HBV病毒有效量的拉夫米定(lamivudine)。該藥物聯(lián)合用藥和藥物復(fù)方制劑對(duì)抗HVB病毒和其變異體及治療乙肝疾病有增效和協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1504193SQ0215208
公開(kāi)日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者黃才古, 黃樂(lè) 申請(qǐng)人:賴(lài)慶蓮