專(zhuān)利名稱(chēng)：：3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)異抗腫瘤效果的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物。
背景技術(shù)：
：以細(xì)胞異常繁殖為特征的癌，現(xiàn)在也是難以治療的疾病，希望開(kāi)發(fā)有效的治療藥。因?yàn)樵诩?xì)胞繁殖中必須進(jìn)行核酸生物合成，所以，至今全力進(jìn)行阻礙核酸代謝的核酸代謝拮抗劑開(kāi)發(fā)。作為胞嘧啶核苷類(lèi)代謝拮抗劑，例如，開(kāi)發(fā)阻礙DNA合成、顯示抗腫瘤活性的阿糖胞苷(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)、安西他濱(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)和吉西他濱(專(zhuān)利文獻(xiàn)l)等，并在臨床治療中使用。作為阻礙RNA合成的核酸代謝拮抗劑，已知由松田等開(kāi)發(fā)的包含3'-乙炔基胞嘧啶核苷(ECyd)的3'-乙炔基嘧啶核苷(專(zhuān)利文獻(xiàn)2、非專(zhuān)利文獻(xiàn)3和非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。關(guān)于ECyd，已知在人腫瘤皮下移植裸鼠的體系中，由靜脈內(nèi)給藥(10日連續(xù)給藥0.25mg/kg的方法)，分別對(duì)5株胃癌、3株大腸癌、2株胰癌、食道癌、膽管癌、肺癌、乳腺癌、腎臟癌各1株，顯示比氟化嘧啶類(lèi)藥劑更優(yōu)異的抗腫瘤效果(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5和6)。但是，藥劑的靜脈內(nèi)給藥存在對(duì)患者的精神及肉體的痛苦、和相關(guān)住院的醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān)過(guò)重的問(wèn)題。將靜脈內(nèi)給藥的藥劑變更為口服給藥的藥劑，如果能夠得到同等的治療效果，則能夠期待改善患者的生活質(zhì)量(QOL)。但是，即使口服給藥ECyd，也不能得到靜脈內(nèi)給藥所得到的抗腫瘤效果，因此希望開(kāi)發(fā)以口服給藥顯示與靜脈給藥ECyd同等的抗腫瘤活性的藥劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)1:特公平6-37394號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:專(zhuān)利第3142874號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:Evance,J.S.etal.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,106,350(1961)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:Hoshi,A.etal.Gann，67,725(1972)6非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:Hattori,H.etal.J.Med.Chem.39,5005-5011(1996)非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:Hattori,H.etal.J.Med.Chem.,41,2892-2902(1998)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5:才y〕口-一k求一卜3巻1029-1034、1996年非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:田中基裕b、癌&化學(xué)療法24巻4號(hào)、476482頁(yè)1997年非專(zhuān)利文獻(xiàn)7:Ludwig，P.S.etal.Synthesis(2002)2387-2392
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供在口服給藥中顯示比ECyd更高的抗腫瘤效果的ECyd衍生物。本發(fā)明人等為了解決上述課題反復(fù)地進(jìn)行深入研討，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式(1)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽在口服給藥中顯示優(yōu)異的抗腫瘤活性，完成了本發(fā)明。艮口，本發(fā)明提供一種下述通式(1)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基，該烷氧基羰基的垸氧基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)表示氫原子或(R、R^(R"Si-所示的基，另一個(gè)表示(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別相同或不同，表示可以具有取代基的碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或可以具有取代基的碳原子數(shù)614的芳基。]另外，本發(fā)明提供含有通式(1)所示的化合物或其鹽和藥學(xué)載體二甲基甲硅烷基、正丁基二異丙基甲硅烷基、二異丙基正丙基甲硅烷基、二異丙基(2，2-二甲基丙基)甲硅烷基、(3-甲基丁基)二異丙基甲硅烷基、(2-乙基丁基)二環(huán)丙基甲硅烷基、叔戊基二乙基甲硅烷基、叔丁基二異丁基甲硅垸基、二乙基(3-甲基戊烷-3-基)甲硅烷基、異丁基二異丙基甲硅烷基、二乙基(2-甲基戊烷-2-基)屮硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基、二環(huán)丙基異丁基甲硅烷基、二異丙基(3-甲氧基丙基)甲硅烷基、(3-乙氧基丙基)二異丙基甲硅烷基、[3-(叔丁氧基)丙基]二異丙基甲硅垸基、叔丁基二(3-乙氧基丙基)甲硅烷基和3-苯氧基丙基二甲基甲硅烷基。優(yōu)選是R1、W和R3、或R4、R5和W中的1或2個(gè)分別相同或不同，為碳原子數(shù)14的直鏈狀或支鏈狀垸基，其余的2或1個(gè)分別相同或不同，為碳原子數(shù)28的直鏈狀或支鏈狀烷基或者苯基的"(R"(R2)(R3)Si-"和"(R4)(R5)(R6)Si-"，可以例示叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。更優(yōu)選是R1、W和R3、或R4、RS和R6中的2個(gè)分別相同或不同，為碳原子數(shù)13的直鏈狀或支鏈狀烷基，其余的1個(gè)為碳原子數(shù)28的直鏈狀或支鏈狀烷基的"(R"(Fe)(R"Si-"和"(R4)(R5)(R6)Si-"，可以例示叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基或二甲基叔己基甲硅烷基。特別優(yōu)選是R1、R,R3、或R4、RS和W中的2個(gè)分別相同或不同，為碳原子數(shù)13的直鏈狀或支鏈狀烷基，其余的l個(gè)為碳原子數(shù)36的支鏈狀烷基的"(R"(R2)(R3)Si-"和"(R4)(R5)(R6)Si-"，可以例示叔丁基二甲基甲硅垸基、三異丙基甲硅烷基和二甲基叔己基甲硅焼基。11在通式(1)中，Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(R"(R"Si-所示的基、另一個(gè)是(R"(的(R"Si-所示的基，優(yōu)選一個(gè)是氫原子、另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所不的基。在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子、烷基羰基或烷氧基羰基，該烷基羰基的烷基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基，該垸氧基羰基的烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R"(R"(R"Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別相同或不同，是可以具有取代基的碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或可以具有取代基的碳原子數(shù)614的芳基。更優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子、垸基羰基或烷爭(zhēng):(基羰基，該烷基羰基的烷基部分是碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基、并且可以具有取代有1或2個(gè)碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基的氨基作為取代基，該烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原于數(shù)l6的直鏈狀或支鏈狀垸氧基;Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(I^)(R"Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和W分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。進(jìn)一歩優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子、烷基羰基或垸氧基羰基，該垸基羰基的烷基部分是可以具有二甲基氨基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基，該烷氧基羰基的垸氧基部分是碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(R2)(R3)Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、r3、r4、RS和rS分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。再進(jìn)一歩優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(R"(R"Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀垸基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。再進(jìn)一步優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R^F^XR^Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、115和116分別相同或不同，是碳原子數(shù)18的直鏈狀或支鏈狀烷基或者苯基。再進(jìn)一步優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是(R"(RS)(R"Si-所示的基，R4、RS和R6分別相同或不同，是碳原子數(shù)18的直鏈狀或支鏈狀烷基或者苯基。再進(jìn)一步優(yōu)選如下的化合物在通式(1)中，X是氫原子；Y和z中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三異丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。作為具體的化合物，可以?xún)?yōu)選列舉以下的(1)(17)所記載的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽。(1)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅垸基)-3-C-乙炔基-卩-D-呋喃核糖基:胞嘧啶，(2)l-[5-()-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-卩-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(3)1-[5-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(4)1-[5-0-(二甲基正辛基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基:胞嘧啶，(5)l-[5-0-二甲基苯基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(6)l-[5-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖萄胞嘧啶，(7)1-[5-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-卩-D-呋喃核糖基:胞嘧啶，(8)1—[2，5-雙-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-卩-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(9)1-[2-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-j3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，13(10)1-(2,5-雙-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(11)1-(2-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-卩-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(12)1-(2,5-雙-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(13)1-(2-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(14)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶，(15)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶，(16)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅垸基)-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基]-4-N-(N,N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶，(17)1-[5-O-(三異丙基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-呋喃核糖基]-4-N-(N,N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶。作為具體的化合物，可以更優(yōu)選列舉以下記載的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽。(I)l-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(3)1-[5-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(6)1-[5-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基:胞啼啶，(9)l-[2-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(II)1-(2-0-三異丙基甲硅垸基-3-C-乙炔基-1-p-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(13)1-(2-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖J;乍為本發(fā)明的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物的鹽，如果是藥學(xué)上可以接受的鹽就可以，可以列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等有機(jī)酸鹽。另外，本發(fā)明的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，由取代基種類(lèi)而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，但本發(fā)明包括其所有的異構(gòu)體(式(1)特定的立體配置除外)。而且，可以分開(kāi)或者混合這些異構(gòu)體進(jìn)行利用。本發(fā)明的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物也包含以水合物為代表的溶劑合物、無(wú)晶形(無(wú)定形)或多結(jié)晶形。本發(fā)明的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，可以按照下述反應(yīng)工序式17進(jìn)行制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(工序1)在本工序中，使通式(2)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與(R、R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W(W表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、乙酰胺基等，RiRS與上述意義相同)所示的三取代甲硅烷基鹵化物、三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三取代甲硅烷基乙酰胺等通常公知的三取代甲硅烷化劑反應(yīng)，能夠制造通式(la)所示的化合物。本反應(yīng)可以按照通常公知的方法進(jìn)行，作為在本反應(yīng)中使用的溶劑，只要與反應(yīng)不相關(guān)就可以，例如可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，可以將這些單獨(dú)或混合使用。在反應(yīng)時(shí)，根據(jù)需要、也可以使用堿。作為使用的堿，例如可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類(lèi)和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，也可以只將堿作為溶劑使用。在本反應(yīng)中使用的(R')(R"(R"Si-W或(R"(RS)(R"Si-W所示的三取代甲硅烷基鹵化物，可以按照通常公知的方法，通過(guò)使三鹵代硅烷、一烷基二鹵代硅烷或二烷基一鹵代硅垸與對(duì)應(yīng)的烷基鋰或格利雅試劑反應(yīng)，再使得到的(R')(R2)(R3)Si-H或(R4)(R5)(R6)Si-H所示的三取代硅烷與N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺等親電子試劑反應(yīng)而得到。在制造(R"(R"(R勺Si-H或(R"(R^)(R"Si-H所示的三取代硅烷時(shí)，可以添加溴化銅等作為添加物。(R"(R2)(R3)Si-H或(R4)(R5)(R6)Si-H所示的二取代硅烷和(R')(R"(R"Si-W或(R"(RS)(R"Si-W所示的三取代甲硅烷基鹵化物，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于本工序o在本反應(yīng)中，相對(duì)于1摩爾通式(2)所示的化合物，使用0.510摩爾量左右、優(yōu)選15摩爾量左右上述的(R')(R^(R"Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W，使用0.5100摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為一3010(TC、優(yōu)選為030°C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為120小時(shí)。通過(guò)本反應(yīng)制造的通式(1)所示的化合物，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于下一個(gè)工序。(工序2)在本工序中，在堿存在下，使通式(la)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物與上述的(R')(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W所示的三取代甲硅烷化劑反應(yīng)，能夠制造通式(lb)所示的化合物，能夠與工序l16同樣進(jìn)行。(工序3)在本工序中，在堿存在下，使通式(2)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷和上述的(R')(R"(R"Si-W或(R"(RS)(R"Si-W所示的三取代甲硅烷化劑反應(yīng)，與工序1同樣操作，制造通式(lb)所示的化合物。反應(yīng)溫度為一30150。C、優(yōu)選為0100°C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為140小時(shí)。通過(guò)本反應(yīng)制造的通式(lb)所示的化合物，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于下-一個(gè)工序。(工序4)在本工序中，在酸性條件下，由通式(lb)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物制造通式(lc)所示的化合物。作為使用的酸，如果能夠除去Y所示的取代基，就沒(méi)有特別限制，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，三氟乙酸、乙酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，可以將這些酸與水混合。另外，可以根據(jù)需要使用溶劑，作為使用的溶劑，例如可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，可以將這些單獨(dú)或混合使用。反應(yīng)溫度為一3015(TC、優(yōu)選為0100°C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為120小時(shí)。(工序5)在本工序中，用X所示的基修飾通式(la)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3a)所示的化合物。X所示的基是具有烷基的羰基時(shí)，使用與X-V(V是鹵原子)所示的酰卣、X-0-X所示的酸酐或X-OH所示的羧酸的縮合反應(yīng)。作為使用的溶劑，如果與反應(yīng)無(wú)關(guān)，就可以是任意的，例如可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁垸、二乙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、水等，可以將這些單獨(dú)或混合使用。在使用X-V所示的酰鹵或X-0-X所示的酸酐時(shí)，也可以使用堿，作為使用的堿，例如可以列舉三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)卩比啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類(lèi)、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，也可以只將堿作為溶劑使用。作為與X-OH所示的羧酸的縮合反應(yīng)，如果是通常由羧酸和胺制造酰胺的反應(yīng)，就沒(méi)有特別的限制，例如，可以利用使用混合酸酐的方法、使用縮合劑的方法等。使用混合酸酐時(shí)，作為使用的堿，例如可以列舉三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類(lèi)和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，也可以只將堿作為溶劑使用。作為形成與X-OH所示的羧酸的混合酸酐的試劑，可以使用氯碳酸異丁酯、氯化三甲基乙酰等。在使用縮合劑時(shí)，使用二環(huán)己基碳化二亞胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺化合物、l，l'-羰基二咪唑等。作為縮合助劑，可以列舉l-羥基苯并三唑水合物、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亞胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等。在反應(yīng)時(shí)，根據(jù)需要、也可以使用堿。作為使用的堿，例如可以列舉三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類(lèi)和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，也可以只將堿作為溶劑使用。在本反應(yīng)中，在使用X-V所示的酰鹵或X-O-X所示的酸酐時(shí)，相對(duì)于1摩爾的通式(la)所示的化合物，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的X-V所示的酰鹵或X-O-X所示的酸酐，使用0IOO摩爾量左右、優(yōu)選120摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為一30100°C、優(yōu)選為一103(TC，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為172小時(shí)。在與X-OH所示的羧酸的縮合反應(yīng)中使用混合酸酐法時(shí)，相對(duì)于1摩爾的通式(la)所示的化合物，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的X-OH所示的羧酸，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選lIO摩爾量左右的形成混合酸酐的試劑，使用0.5100摩爾量左右、優(yōu)選120摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為一3010(TC、優(yōu)選為一1030°C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為172小時(shí)。在使用縮合劑時(shí)，相對(duì)于l摩爾的通式(la)所示的化合物，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的X-OH所示的羧酸，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的縮合劑，使用0.140摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的縮合助劑，使用0100摩爾量左右、優(yōu)選020摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為一30100。C、優(yōu)選為一1030。C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為172小時(shí)。由本反應(yīng)制造的通式(3a)所示的化合物，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于下一個(gè)工序。X所不的基是烷氧基羰基時(shí)，本工序的反應(yīng)如果是通?？梢允褂玫姆椒?、就沒(méi)有特別限制，例如可以列舉使通式(la)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與X-Q(Q是X-0所示的烷氧基碳酰氧基、鹵原子、4-硝基苯氧基、1—H-咪唑-l-基等)所示的二烷基二碳酸酯、烷基鹵代甲酸酯、垸基(對(duì)硝基苯基)碳酸酯、1-H-咪唑-l-羧酸烷基酯等反應(yīng)的方法。本反應(yīng)可以按照通常公知的方法進(jìn)行，作為使用的溶劑、如果與反應(yīng)無(wú)關(guān)、就沒(méi)有特別限制，例如可以列舉二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、水等，可以將這些單獨(dú)或混合使用。在反應(yīng)時(shí)，根據(jù)需要也可以使用堿。作為堿，例如可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、口比啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類(lèi)和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，也可以只將堿作為溶劑使用。在本反應(yīng)中使用的X-Q所示的烷基鹵代甲酸酯，也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通過(guò)使固體光氣與對(duì)應(yīng)的烷基醇反應(yīng)而得到。另外，在本反應(yīng)中使用的X-Q所示的垸基(對(duì)硝基苯基)碳酸酯，也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通過(guò)使對(duì)硝基苯基氯甲酸酯與對(duì)應(yīng)的烷基醇反應(yīng)而得到。另外，在本反應(yīng)中使用的X-Q所示的l-H-咪唑-1-羧酸烷基酯也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通過(guò)使1,1'-羰基二咪唑與對(duì)應(yīng)的垸基醇反應(yīng)而得到。X-Q所示的烷基鹵代甲酸酯、烷基(對(duì)硝基苯基)碳酸酯和1-H-咪唑-l-羧酸烷基酯，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于本工序。在本反應(yīng)中，相對(duì)于l摩爾通式(la)所示的化合物，使用0.520摩爾量左右、優(yōu)選110摩爾量左右的上述X-Q所示的化合物，使用0.5100摩爾量左右、優(yōu)選120摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為一30100。C、優(yōu)選為一1030。C，反應(yīng)時(shí)間為0.1100小時(shí)、優(yōu)選為l1972小時(shí)。由本反應(yīng)制造的通式(3a)所示的化合物，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離精制，但也可以不精制而用于下一個(gè)工序。(工序6)在本工序中，與工序5同樣操作，用X所示的基修飾通式(lb)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3b)所示的化合物。(工序7)在本工序中，與工序5同樣操作，用X所示的基修飾通式(lc)所示的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3c)所示的化合物。如上得到的本發(fā)明化合物，可以用通常公知的方法形成鹽、特別是可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物或其鹽，能夠通過(guò)使用通常公知的分離精制方法，例如通過(guò)使用濃縮、溶劑提取、過(guò)濾、再結(jié)晶、各種色譜法等進(jìn)行分離精制。本發(fā)明化合物或其鹽，如后述實(shí)施例所示，通過(guò)口服給藥顯示優(yōu)異的抗腫瘤效果，作為用于包括人的哺乳動(dòng)物的醫(yī)藥、特別是作為抗腫瘤藥有用。在將本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥使用時(shí)，與藥學(xué)上可接受的載體配合，根據(jù)預(yù)防或治療目的、可以選擇各種給藥形態(tài)，作為該形態(tài)，例如，'寸以是口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等任意一種，但優(yōu)選采川口服劑。這些給藥形態(tài)對(duì)各從業(yè)者而言，可以通過(guò)公知常用的制劑方法進(jìn)行制造。作為藥學(xué)上可接受的載體，可以使用作為制劑原料常用的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，配合在固體制劑中的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑，配合在液體制劑中的溶劑、溶解助劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、安慰劑等。另外，根據(jù)需要，也可以使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等制劑添加劑。配制口服用固體制劑時(shí)，在本發(fā)明化合物中加入賦形劑，根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味*去臭劑等后，由通常方法，可以制造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為這樣的添加劑，可以使用在該領(lǐng)域被一般使用的添加劑，例如，作為賦形劑，可以列舉乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高20嶺土、微晶纖維素、硅酸等，作為粘合劑，可以列舉水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、紫膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯垸酮等，作為崩解劑，可以例示干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等，作為潤(rùn)滑劑，可以例示精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等，作為著色劑，可以例示氧化鈦、氧化鐵等，作為矯味，去臭劑，可以例示白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。配制口服用液體制劑時(shí)，在本發(fā)明化合物中加入矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、去臭劑等，由通常方法制成內(nèi)服液體制劑、糖漿劑、酏劑等。此時(shí)，作為矯味，去臭劑，可以是上述列舉的，作為緩沖劑，可以列舉檸檬酸鈉等，作為穩(wěn)定劑，可以列舉黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。配制注射劑時(shí)，在本發(fā)明化合物中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，可以由通常方法制成皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)用注射劑。此時(shí)，作為pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，可以列舉檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩(wěn)定劑，可以列舉焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可以列舉鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等滲劑，可以列舉氯化鈉、葡萄糖等。配制栓劑時(shí)，可以在本發(fā)明化合物中加入本領(lǐng)域公知的制劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，另外，根據(jù)需要、還加入TXveen(注冊(cè)商標(biāo))那樣的表面活性劑等后，由通常方法制劑化。配制軟膏劑時(shí)，根據(jù)需要在本發(fā)明化合物中配合通常使用的基劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、保存劑等，可以由通常方法混合、制劑化。作為基劑，可以列舉液體石蠟、白凡士林、白蠟、辛基十二醇、石蠟等。作為保存劑，可以列舉對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等。配制貼劑時(shí)，可以利用通常方法在通常的支撐體上涂布上述軟膏、膏狀物(cream)、凝膠、糊狀物(paste)等。適當(dāng)?shù)闹误w是由棉、人造短纖維、化學(xué)纖維構(gòu)成的織布、無(wú)紡布和軟質(zhì)氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或發(fā)泡體片。21在上述各給藥單位形態(tài)中應(yīng)該配合的本發(fā)明化合物的量，為了適當(dāng)使用這些，根據(jù)患者的癥狀或由其劑形等是不固定的，一般每給藥單位形態(tài)，口服劑希望是約0.0510(K)mg，注射劑希望是約0.01500mg、栓劑希望是約11000mg。另外，具有上述給藥形態(tài)的藥劑每曰的給藥量，根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡、性別等而不同，不能一概地決定，通常成人每日約0.055000mg、優(yōu)選為0.11000mg，優(yōu)選將其以1日1次或分為24次左右給藥。作為通過(guò)將含有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥進(jìn)行給藥而能夠治療的疾病，例如，在惡性腫瘤的情況下，可以列舉頭頸部癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽囊，膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、宮體癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢腫瘤、骨-軟組織肉腫瘤、白血病、惡性淋巴腫瘤、多發(fā)性骨髓腫瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。實(shí)施例以下，表示比較例、實(shí)施例、藥理試驗(yàn)例和制劑例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但是，本發(fā)明不被這些實(shí)施例限制。實(shí)施例11-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物1)水冷下，在3'-乙炔基胞嘧啶核苷(以下為ECyd)(20g，75mmo1)和咪唑(12.8g，188mmo1)的N,N-二甲基甲酰胺(以下為DMF)(75ml)溶液中慢慢加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12.5g，82.5mmo1)后，室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗凈，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂。室溫下攪拌濾液，濾取析出的結(jié)晶，得到化合物l(11.5g，52%)。實(shí)施例21-[5-0-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物2)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅垸基氯化物，使用三乙基甲硅烷基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物2。1-[5-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物3)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用三異丙基甲硅烷基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物3。實(shí)施例41-[5-0-(二甲基正辛基甲硅垸基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物4)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基正辛基甲硅烷基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物4。實(shí)施例51-[5—O-二甲基苯基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物5)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基苯基甲硅垸基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物5。實(shí)施例61-[5-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物6)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基叔己基甲硅烷基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物6。實(shí)施例71-[5-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物7)代替實(shí)施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物，與實(shí)施例l同樣操作，合成化合物7。實(shí)施例81-[2，5-雙-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物8)在DMF(19ml)中溶解ECyd(5.00g，18.7mmo1)，在其中加入咪唑(3.82g，56.1mmo1)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.20g，41.1mmo1)，氮?dú)鈿饬?、室溫下攪?小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，在乙酸乙酯中溶解殘?jiān)?，用水、飽和食鹽水洗凈。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，由硅膠柱色譜法(0—5%甲醇/氯仿)精制殘?jiān)?。此后，加入正己?乙醚進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物8(6.36g，12.8mmo1，69%)。實(shí)施例91-[2-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物9)在四氫呋喃(以下為T(mén)HF)(20ml)中溶解化合物8(2.00g，4.03mmo1)，在其中加入80%三氟乙酸水溶液(20ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用乙醇共沸殘?jiān)?次后，用乙酸乙酯和水分配，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉千燥。蒸餾除去溶劑，由硅膠柱色譜法(0—6%甲醇/氯仿)精制殘?jiān)?，加入正己?乙醚進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物9(645mg，1.69mmo1，42%)。實(shí)施例101-(2,5-雙-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物10)在DMF(19ml)中溶解ECyd(5.00g，18.7mmo1)，在其中加入咪唑(5.73g，84.2mmo1)、三異丙基甲硅烷基氯化物(12.8ml，59.8mmo1)，氮?dú)鈿饬?、室溫下攪拌一整夜。蒸餾除去溶劑后，在乙酸乙酯中溶解殘?jiān)盟?、飽和食鹽水洗凈。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，由硅膠柱色譜法(0—6%甲醇/氯仿)精制殘?jiān)?。得到無(wú)色泡狀物質(zhì)的化合物10(5.05g，8.70mmo1，46%)。實(shí)施例111-(2-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物1)在DMF(30ml)中溶解ECyd(4.01g、15mmo1),在其中加入咪唑(6.39g、93.9mmo1)、三異丙基甲硅烷基氯化物(8.02ml，37.5mmo1)，氮?dú)鈿饬?、室溫下攪?小時(shí)，再在5(TC攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯和水分配反應(yīng)液，用水洗凈有機(jī)層5次后，用無(wú)水硫酸鈉千燥。蒸餾除去溶劑，得到殘?jiān)?10.1g)。將得到的殘?jiān)械?.9g溶解在甲醇(5.2ml)24中，在其中加入水(0.58ml)和甲磺酸(347^1、4.76mmol)，在40°C攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配反應(yīng)液，用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)鼜氖宥』酌?水-二異丙基醚結(jié)晶化。將得到的結(jié)晶再由甲醇-水-三乙胺結(jié)晶化，得到白色固體的化合物ll(961mg，80%)。實(shí)施例121-(2,5-雙-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-卩-D-呋喃核糖萄胞嘧啶(化合物12)在DMF(100ml)中溶解ECyd(2.67g、lOmmol)，在其中加入咪唑(4.50g、66mmol)、二甲基叔己基甲硅烷基氯化物(5.90g，33mmol)，氮?dú)鈿饬鳌⑹覝叵聰嚢?8小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，在乙酸乙酯中溶解殘?jiān)?，用水、飽和食鹽水洗凈。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸餾除去溶劑，由硅膠柱色譜法(0—3%甲醇/氯仿)精制殘?jiān)?。得到無(wú)色泡狀物質(zhì)的化合物12U.34g，79%)。l-(2-0-二甲基叔己基甲硅垸基-3-C-乙炔基-1-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶三氟乙酸鹽(化合物13)在THF(20ml)中溶解化合物12(2.0g、3.6mmo1)，在其中加入80X三氟乙酸水溶液(20ml)，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用乙醇共沸殘?jiān)?次后，在殘?jiān)屑尤肼确?，濾取析出的白色固體。得到白色固體的化合物13(1.54g，81%)。實(shí)施例141-(2-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-l3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物14)在5%甲醇/氯仿混合溶劑(100ml)中溶解化合物13(l.Og，1.9mmo1)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤爰和?乙醚進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物14(690mg，1.68mmo1，88%)。實(shí)施例15l-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶(化合物15)25在二噁烷(14ml)和水(5ml)的混合溶劑中加入化合物1(L27g、3.3mmol)、庚酸酐(1.8ml、6.8mmol)，IO(TC下攪拌一晝夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行提取，在有機(jī)層中加入1N氫氧化鈉水溶液中和，用飽和食鹽水(50ml)洗凈，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂、減壓下蒸餾除去溶劑后，由硅膠柱色譜法(4%甲醇/氯仿)精制殘?jiān)?。濃縮洗脫液，用異丙醇/己烷再結(jié)晶殘?jiān)?，得到化合?5(0.55g，33%)。實(shí)施例161-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶(化合物16)冰冷下，在四氫呋喃(20ml)中加入化合物1(1.65g，4.3mmo1)和二叔丁基二碳酸酯(1.4g，6.5mmo1)，5(TC下攪拌一晝夜。濃縮反應(yīng)液，由硅膠色譜法(4%甲醇/氯仿混合溶劑)精制殘?jiān)饪s洗脫液，用己烷再結(jié)晶殘?jiān)玫交衔?6(0.52g，26%)。實(shí)施例171-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4—N-(N,N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶(化合物17)冰冷下，在DMF(20ml)中加入化合物1(1.9g，5mmo1)、N,N-二甲基甘氨酸(1.0g，lOmmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(O.lg，0.8mmo1)和l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.9g，lOmmol)，4(TC下攪拌-晝夜。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ィ蔑柡吞妓釟溻c水溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗凈有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，由硅膠色譜法(4%甲醇/氯仿混合溶劑)精制通過(guò)濃縮濾液而得到的殘?jiān)?。濃縮洗脫液，用己烷再結(jié)晶得到的殘?jiān)?，得到化合?7(0.46g，20%)。實(shí)施例181—[5-0—(三異丙基甲硅烷基)—3—C-乙炔基-卩-呋喃核糖基]-4-N-(N,N-二甲基甘氨?；?胞嘧啶(化合物18)代替實(shí)施例17中使用的化合物1，使用化合物3，與實(shí)施例17同樣操作，合成化合物18(收率47%)。在表15中表示上述全部實(shí)施例的結(jié)構(gòu)和物性值。實(shí)施例結(jié)構(gòu)儀器數(shù)據(jù)1廠(chǎng)o工，，性狀無(wú)色粉末(乙酸乙酯)；培點(diǎn)251256。C(分解〉；1H-NMR(DMSO-<i6)<J7,80(IH,d,J-7.SHz)'7.19(2H,s,由020添加而消失)，5.S3(1H,d,J=7.1Hz),5.87(IH,s,由DsO添加而消失〉，5.75(1H,d,J=6.&Hz,由020添加而消失)，5,70〔1H,d,J-7.6Hz),4.03(1H,dd,J=6.8Hz,7.1Hz),3.77-3-93加，m),3.55(IH,sX0.89(9H,s),0.09(3H,s),P,08(3H,s)2叫、〈、"。HO、？)H性狀無(wú)色粉末(乙酸乙酯)；熔點(diǎn)202~2O4。C;，H—NMR(DMSO—c)s)(57.84(1H，d,J=7.3Hz),7.22(2H,s,由D20添加而消失)，5.94(1H,d,J=7.0Hz),5.87(1H,s,由020添加而消失)，5.75(1H,d,J=6.8Hz,由DjO添加而消失).5.73(1H,d,J=7.3Hz〉，4.07:1H,cid,J=6.8Hz,7.3Hz),3.75-3.95(3H.m),3.55:IH,s),0.90-1.00加，m),0,55-0.68(6H,m)|27[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>[表4]實(shí)施例結(jié)構(gòu)儀器數(shù)據(jù)12、《'iz//性狀無(wú)色泡狀熔點(diǎn)1D6—108°C:'H-NMR(DMSO-d》S7.78(1H,d,J=7.3Hz),7.19:2H,brs),6,03(1H,d,J=7.3Hz〉'5'73(1H,ci,J=7.3Hz),5.65〈！H,s),4.13'(2H,d,J-7.6Hz),3.95(1H,s),3.90(1H,dd,J=2.3Hz,J=11.5Hz),3.81(1H,dd,J=2.3Hz,J=11.5Hz),3.63(1H,s〉，1.58(2H,m),0.S0〔24H,m),0.15,0.14,O.OS,-0.10(each3H,eachs〉FAB-LRMSm々552(MH":Ansl.CalcdforG^H"N。05Si2:G,5B.76;H,8.95;N,7.61.Found:G,58.4S:H,8.93:N,7.85.13瑪《///性狀白色固體培點(diǎn)；182》；'H-剛R(DMSO-cis)59,22(1H,brs),8.44(1H,brs),8.23(1H,d,J=7.9Hz),6.09(1H,d,J=7.9Hz),5.85(〗H,d,J=S.3Hz),4.32(1H,d.J=S.3Hz〉，3.89:1H,m),3.74(2H,m),3.66(1H,s),1.55(1H,m),0.79(12H,m)，0.14,-0.0〗(each3H,eaohs〉；FAB-LRMS(negative)瓜々522(M—H)—;Anal.CaicdforC2:H:<2F3N3O7Sf-0.7H20:C,47,M;H,6.28:N,7.84.Found:G,47.59;H,6.27:N,8.11.14」州2///性狀白色固體；熔點(diǎn)218°0:'H-隨R(DMSO-ds)57.85(〗H,d,J二7.3Hz),7.17:2H,brd,J=".9Hs),5.86(1H,d,J=6,9Hz),5.74(1H,d,J=7,3Hz〉>5.57OH,s),5.10(1H,m),4.33:1H,d,J=6.SHz),3.89(1H,m),3.67(2H,m),3.57:1H.s),1.53(1H,m),0.78(12H,m),0.10,-0.06(each3H,eachs);FAB-LRMS410(MhH;Anai.GalcdForG1sH3,N3OsS;'0.SH20:C,S4.29;H,7.72:N,10.00.-ound:C,54.18:H,7.69:N,9.97.15分、。V^〖〗生狀無(wú)色粉末(異丙醇/己烷)熔點(diǎn)134137°C:H-NMR(DMSO—de)(招's,由D20添加而消失)，8.24(1H,d,J-7.6Hz〉，7,24〈1H,d,J-7,6化〉，S.O0(1H's,由D20添加而消失)，5.94(1H,<J,J=5.3Hz),5.83(1H,d，J-6.3Hz，由D20添加而消失〉，LOS(1H,t,J=6.3Hz),3,82—4.04(3H,m)'3,58(1H,),2.38(2H,t,J-7.3Hz),1,49-1.54(2H,m〉，.17-1.34(6H,m),0.79-0.S3(12H,m〉，0.11(3H,s),!,09(3H,s)30[表5]實(shí)施例結(jié)構(gòu)儀器數(shù)據(jù)164々性狀無(wú)色粉末(己烷)；熔點(diǎn)103~110°C;，H—NMR(DMSO-d》<;10.40(1H,s,由D20添加而消失)，8.18(1H,d,Hz),7.00(tH'd,J=7,3Hz),S.98(1H,s,由020添加而消失)，5.93(1H,d,J=6.4Hz,由020添加而消失)，5.80(1H,d,J=7.8Hz),4.08(1H,dd,J=6.4Hz,7.3HO,3,8—4.00(3H,m),3.56s),"4(9H,s),0.89(9H,s),0,10加，s),0.09(3H,s)170、(A\HO々t)H性狀無(wú)色粉末(己烷)；熔點(diǎn)1S0~f85°C;，H—NMR(DMSO—cU5:10.38(1H,s,由020添加而消失)，8.27OH,d,J=7.3Hz),7,22(1ht,d,J=7.3.Hz),5.87—6.05(3H,m,由020添加而消失2^1),3.82-4.06(4H,m),3.57(1H、s),3.t4(2H,s),0.89(州，s),0.10(3H,s),0,09(3H,s)18、、O、性狀無(wú)色粉末(二異丙基醚)；熔點(diǎn):U614S。C:1H-NMR(DMSO-d6〉c;10.39(1H,s,由DeO添加而消失)，8.20(1H,d,J=7.6Hz),7.23(tH,d,J=7.6Hz),6.03OH,s,由020添加而消失)，5,99(1H,d,J=5.3Hz),5,89(1H,d,J=5.4Hz),3.94-4.14(4H,tO,3.85(1H,s),3.16(2H,s),2.27(6H,s〉，0.95-1.20:21H,m)j藥理試驗(yàn)例1對(duì)Donryu大鼠皮下腫瘤移植體系的經(jīng)口給藥本發(fā)明化合物的抗腫瘤效果在Donryu大鼠(CharlesRiverLaboratoriseJapan,Inc)中，在5周齡的Donryu大鼠背部皮下，以2X104細(xì)胞/0.2ml移植腹腔內(nèi)繼代的大鼠腹水腫瘤株YoshidaSarcoma。在移植4日后測(cè)定體重，以各組的體重幾乎相同的方式進(jìn)行分組(每組7只)。在0.5%羥丙基甲基纖維素溶液中溶解或懸濁各ECyd衍生物，從分組日起、1曰1次連續(xù)7日經(jīng)口給藥。給藥量設(shè)定為12pmol/kg/day。ECyd衍生物的評(píng)價(jià)分為3次實(shí)施，在各試驗(yàn)中，作為對(duì)照藥、設(shè)定與ECyd衍生物相等摩爾數(shù)的ECyd。在分組起7日后，測(cè)定藥劑給藥組的小鼠的皮下移植腫瘤重量，另外，作為無(wú)處置組、測(cè)定不將藥劑給藥時(shí)的腫瘤重量。算出藥劑給31藥組和無(wú)處置組的平均主要重量后，由下式算出腫瘤增殖抑制率(inhibitionrate，IR)，進(jìn)行抗腫瘤效果的判定。IR(%)=[1-(TWtest)/(TWcont)]X100(式l)[式中，Twtest表示藥劑給藥組的平均腫瘤重量、Twcont表示無(wú)處置組的平均腫瘤重量。]在表6中表示試驗(yàn)結(jié)果。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>由表6的結(jié)果可知，相比于ECyd，本發(fā)明化合物在口服給藥中顯示優(yōu)異的抗腫瘤效果。另外，在Domyu系雄性大鼠中經(jīng)口給藥本發(fā)明化合物，測(cè)定其血清中ECyd濃度，相比于給藥ECyd時(shí)，得到極高的血中濃度。例如，化合物1、3、4、9、11、12、14、15、17禾B18顯示特別高的血中濃度。制劑例1片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>以上述配合比例，按照通常方法，配制每片250mg的片劑,制劑例2顆粒劑[表8]化合物9300mg乳糖540mg玉米淀粉100mg羥丙基纖維素50mg滑石10mg以上述配合比例，按照通常方法，配制每包1000mg的顆粒劑'制劑例3膠囊劑[表9]化合物11100mg乳糖30mg玉米淀粉50mg微晶纖維素10mg硬脂酸鎂3mg以上述配合比例，按照通常方法，配制每個(gè)膠囊193mg的膠囊劑,制劑例4注射劑[表IO]化合物2100mg誕化鈉3.5mg注射用蒸餾水適量(每安瓿2ml)以上述配合比例制齊U伊J5[表11]:照通常方法，配制注射劑,漿齊i一化合物3200mg精制白糖60mg對(duì)羥基苯甲酸乙酯5mg對(duì)羥基苯甲酸丁酯5mg香料適量著色劑適量精制水適量以上述配合比例，按照通常方法，配制糖漿劑。33制劑例6栓劑<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>以上述配合比例，按照通常方法，配制栓劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽顯示優(yōu)異的抗腫瘤活性、并且具有優(yōu)異的口服吸收性，作為抗腫瘤劑有用。因此，期待沒(méi)有藥劑靜脈內(nèi)給藥對(duì)患者精神及肉體的痛苦、以及相關(guān)于住院的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)過(guò)重這樣的問(wèn)題，對(duì)患者的生活質(zhì)量(QOL)有大的改善。權(quán)利要求1.一種下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，式中，X表示氫原子、烷基羰基或烷氧基羰基，該烷基羰基的烷基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基，該烷氧基羰基的烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)表示氫原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一個(gè)表示(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別相同或不同，表示可以具有取代基的碳原子數(shù)1～10的直鏈狀或支鏈狀烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3～6的環(huán)狀烷基或可以具有取代基的碳原子數(shù)6～14的芳基。2.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子、烷基羰基或烷氧基羰基，該烷基羰基的烷基部分是碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基、并且可以具有取代有1或2個(gè)碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基的氨基作為取代基，該烷氧基羰基的垸氧基部分是碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(Fe)(RS)Si-所示的基，另--個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、115和116分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀垸基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。3.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子、烷基羰基或烷氧基羰基，該烷基羰基的烷基部分是可以具有二甲基氨基的碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷基，該烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原子數(shù)16的直鏈狀或支鏈狀烷氧基；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(Ri)(R、(R"Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、115和116分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。4.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的-一個(gè)是氫原子或(R、R2)(R3)Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R"(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、RS和rS分別相同或不同，是碳原子數(shù)110的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)36的環(huán)狀烷基或碳原子數(shù)614的芳基。5.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子或(R')(R2)(R3)Si-所示的基，另一個(gè)是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、115和116分別相同或不同，是碳原子數(shù)18的直鏈狀或支鏈狀烷基或者苯基。6.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子，另—個(gè)是(R"(RS)(W)Si-所示的基，R4、RS和W分別相同或不同，是碳原子數(shù)18的直鏈狀或支鏈狀烷基或者苯基。7.如權(quán)利要求l所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于在通式(1)中，X是氫原子；Y和Z中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是叔丁基二甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅垸基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔]'基二苯基甲硅烷基。8.如權(quán)利要求1所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其特征在于選自下述(1)(17)，(1)l-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅垸基)-3-C-乙炔基-p-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(2)1-[5-0-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-JD-呋喃核糖基]胞嘧啶，(3)l-[5-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-p-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(4)1-[5-O-(二甲基正辛基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(5)1-[5-0-二甲基苯基甲硅垸基-S-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖萄胞嘧啶，(6)1-[5-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(7)1-[5-0-(叔丁基二苯基甲硅烷基)—3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，(8)1-[2,5-雙-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-卩-D-呋喃核糖基]胞噴啶，(9)l-[2-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖(10)1-(2,5-雙-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(11)1-(2-0-三異丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(12)1-(2，5-雙-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-(3-D-呋喃(13)1-(2-0-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-l-P-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，(14)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶，(15)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅垸基)-3-C-乙炔基-P-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶，(16)1-[5-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-D-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶，(17)1-[5-O-(三異丙基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-(3-呋喃核糖基]_4—N-(N,N—二甲基甘氨酰)胞嘧啶。含有權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽和藥學(xué)載體。9.10.—種抗腫瘤藥，其特征在于含有權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽和藥學(xué)載體。11.一種口服給藥用抗腫瘤藥，其特征在于含有權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽和藥學(xué)載體。12.權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽在醫(yī)藥制造中的使用。13.如權(quán)利要求12所述的使用，其特征在于醫(yī)藥為抗腫瘤藥。14.如權(quán)利要求12所述的使用，其特征在于醫(yī)藥為口服給藥用抗腫瘤藥。15.—種腫瘤的治療方法，其特征在于將有效量的權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽進(jìn)行給藥。16.如權(quán)利要求15所述的治療方法，其特征在于給藥方法是口服給藥。全文摘要本發(fā)明提供一種顯示優(yōu)異的抗腫瘤活性、并且具有優(yōu)異的口服吸收性、作為抗腫瘤劑有用的化合物。具體提供一種下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽。式中，X表示(取代)烷基羰基、(取代)烷氧基羰基或氫原子，Y和Z中的一個(gè)表示氫原子或(R¹)(R²)(R³)Si-所示的基，另一個(gè)表示(R⁴)(R⁵)(R⁶)Si-所示的基，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示(取代)烷基、(取代)環(huán)狀烷基或(取代)芳基。文檔編號(hào)C07H23/00GK101490076SQ20078002750公開(kāi)日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年7月23日優(yōu)先權(quán)日2006年7月24日發(fā)明者田中基明,福島正和申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社;佐佐木琢磨;松田彰