專利名稱：新的苯磺胺化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯磺胺化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
有苯磺酰胺鏈的化合物已經(jīng)在涉及到其NO-生成特性和其血栓烷A2(TXA2)受體拮抗劑特性的申請EP864561中，以及在僅涉及到其TXA2受體拮抗劑特性的申請EP648741中，或作為TXA2受體拮抗劑和其前藥、前列腺素H2(PGH2)在WO9506046中有所描述。
本發(fā)明的化合物有新的結(jié)構(gòu)，賦予其TXA2受體拮抗劑和5HT2serotoninergic受體拮抗劑特性。
血小板凝集和血管痙攣在動脈栓塞心血管疾病的病原學(xué)和發(fā)展方面起重要的作用。TXA2，花生四烯酸代謝物和血清素(5HT)——一種神經(jīng)遞質(zhì)——均為有力的血管收縮劑，能夠?qū)е禄蚣訌娧“寮せ?，?dǎo)致其凝集。TXA2的血管收縮和促凝集作用通過稱為TP受體的膜受體的中介起作用(Medicinal Research Reviews，1991，11，5，p.503)，而血清素通過5HT1或5HT2受體起作用(T.I.P.S.，1991，121，p.223)。尋求找到阻斷TXA2生成和/或活化的試劑的研究策略已經(jīng)導(dǎo)致了對選擇性TP受體拮抗劑、TXA2-合酶抑制劑或表現(xiàn)出這兩種性質(zhì)的混合試劑的開發(fā)(MedicinalResearch Reviews，ibid.，T.I.P.S.，1991，121，158)。類似于TXA2，血清素通過刺激血小板和血管收縮而起作用，在動脈栓塞疾病中發(fā)現(xiàn)其活性增加。
對即阻礙導(dǎo)致血栓烷變得活躍的過程又阻礙導(dǎo)致血清素變得活躍的過程的化合物的構(gòu)想對于臨床極為有用。這類產(chǎn)品的優(yōu)點是提供更完全的保護以對抗血小板活化和對抗血管痙攣。因此這類產(chǎn)品可用于治療與提高的TXA2和5-HT活性相關(guān)的病癥的治療，特別是用于治療動脈栓塞心血管疾病，諸如心肌炎、心絞痛、腦血管意外傷害、雷諾氏病和哮喘和支氣管痙攣以及偏頭痛和靜脈疾病。
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽 其中 Ra表示羥基、烷氧基，可帶有取代基的芳氧基或可帶有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可帶有取代基的芳氨基或可帶有取代基的芳基烷基氨基， A表示●CH基，在該情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳基羰基烷基、可帶有取代基的芳氧基、可帶有取代基的芳氧基烷基、可帶有取代基的芳硫基、可帶有取代基的芳硫基烷基、可帶有取代基的芳基氨基、可帶有取代基的芳基烷基氨基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基、可帶有取代基的雜芳基羰基烷基、可帶有取代基的雜芳氧基、可帶有取代基的雜芳氧基烷基、可帶有取代基的雜芳硫基、可帶有取代基的雜芳硫基烷基、可帶有取代基的雜芳基氨基或可帶有取代基的雜芳基烷基氨基，●或氮原子，在該情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳基羰基烷基、可帶有取代基的芳基磺?；⒖蓭в腥〈姆佳趸榛?、可帶有取代基的芳硫基烷基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基、可帶有取代基的雜芳基羰基烷基、可帶有取代基的雜芳基氧基烷基、可帶有取代基的雜芳基磺?；蚩蓭в腥〈碾s芳基硫基烷基， 或R1-A一起表示氧原子或基團其中R3和R4可以相同或不同，分別表示氫原子、可帶有取代基的芳基、烷基或可帶有取代基的雜芳基， R2是氫原子或烷基， Rb和Rc可以相同或不同，分別表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或三鹵代烷基， n是2-6的整數(shù)， m和p是相同或不同的0-6的整數(shù)，其中-術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈有1-6個碳原子的鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示直鏈或支鏈有1-6個碳原子的烷基-氧基，-術(shù)語“三鹵代烷基”表示有1-3個碳原子的碳鏈和1-3個相同或不同的鹵原子，-術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的有3-8個碳原子的環(huán)狀基團，-術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，-術(shù)語“雜芳基”表示芳族單環(huán)基或雙環(huán)基，其中至少一個環(huán)是芳基，有5-11個環(huán)原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子，-在涉及芳基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜芳基羰基烷基、雜芳基氧基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫基、雜芳基硫基烷基、雜芳基氨基和雜芳基烷基氨基、芳基磺?；⒎蓟酋；榛?、雜芳基磺酰基和雜芳基磺?；榛鶗r所用的術(shù)語“帶有取代基”表示所涉及的基團在芳基部分被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所訴的取代基選自鹵原子和烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可帶有一個或兩個烷基取代基)和基團C(O)Rd，Rd選自羥基、烷氧基和氨基，其中雜芳基和雜芳基烷基還可被氧代基在雜芳基的非芳香部分取代。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是那些其中同時或分別取代基的值m為2，n的值為2，p的值為2，取代基Ra表示羥基，取代基R2表示氫原子或甲基。
本發(fā)明特別有利的一個實施方案涉及式(I)化合物，其中m、n和p分別是2，Ra表示羥基，R2表示氫原子或甲基，Rb表示鹵原子，Rc表示氫原子，A表示氮原子——在這種情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳羰基或可帶有取代基的雜芳基，或A表示CH基——在這種情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳羰基或可帶有取代基的雜芳基，或R1-A一起表示氧原子或基團R3R4C＝C，其中R3和R4表示可帶有取代基的芳基。
更特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中m、n和p分別是2，Ra表示羥基，R2表示氫原子或甲基，Rb表示在苯基環(huán)對位的鹵原子，Rc表示氫原子，和-A表示氮原子，在這種情況下，R1表示可帶有鹵原子取代基的苯基，或有9個環(huán)原子、其中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子、并可帶有鹵原子取代基的雜芳基，-或A表示CH基，在這種情況下，R1表示可帶有鹵原子取代基的苯基，可帶有鹵原子取代基的苯基羰基，有9個環(huán)原子、其中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子、可帶有鹵原子取代基的雜芳基，-或R1-A一起表示基團R3R4C＝C，其中R3和R4分別表示可帶有鹵原子取代基的苯基。
本發(fā)明有利地涉及式(I)化合物，其中可帶有取代基的雜芳基R1是可帶有鹵原子取代基的苯并異噁唑基，可帶有鹵原子取代基的苯并噻吩基，或可帶有鹵原子取代基的苯并異噻唑基。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可述及3-[3-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為起始原料 其中R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-使其鹵化得到式(III)化合物 其中R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，X表示鹵原子，-使其鹵原子被式 氨基代替，得到式(IV)化合物 其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-使其在吲哚氮上與丙烯腈縮合，然后在堿性介質(zhì)中水解腈化合物，得到式(I/a)化合物，式(I)的一種特定情況 其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-將其羧酸官能任選還原轉(zhuǎn)化為醛以便與適合的磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，其催化還原后，得到(I/b)，式(I)的一種特定情況 其中R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，n’是4-6的整數(shù)，式(I/b)化合物可根據(jù)分子中反應(yīng)性基團在酸性或堿性介質(zhì)中進行酯官能的水解，得到式(I/c)化合物 為式(I)化合物的一種特定情況，其中R1、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，n’是4-6的整數(shù)，化合物(I/a)、(I/b)和(I/c)構(gòu)成式(I)化合物的全體，并且-如果需要，可根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)純化，-可根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離成其立體異構(gòu)體，-如果希望，與藥學(xué)可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
認(rèn)為在上述方法的路線中，在任何認(rèn)為適當(dāng)?shù)奈恢茫人峁倌軋F可被酯化，或者酯官能團可被水解成相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要，其可再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種式(I)化合物，其單獨存在或與一種或多種藥學(xué)可接受的惰性無毒賦形劑或載體結(jié)合。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別地述及的有那些適于口服、非腸道或鼻內(nèi)給藥的，片劑或糖衣丸，舌下含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，霜劑，軟膏，皮膚凝膠等。
使用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑變化，給藥途徑可以是口服，鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或非腸道給藥。通常，單位劑量范圍是0.1mg-500mg，每24小時分1-3次給藥治療。
下述實施例詳細(xì)說明本發(fā)明而不對其以任何方式進行限制。所述化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)用常規(guī)的光譜學(xué)和光譜測定技術(shù)確定。
使用的起始原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)品。制備例A4-氯-N-{2-[3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺步驟aN-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-氯苯基磺酰胺在室溫向相46.5g(340ml)4-(2-氨基乙基)苯胺在1升二氯甲烷中的溶液中加入47.5ml三乙胺，然后分批加入72克4-氯苯磺酰氯。然后攪拌混合物一夜，隨后過濾。得到的固體用水洗滌，用干燥器干燥，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟b4-氯-N-[2-(4-肼基苯基)乙基]苯磺酰胺水合物在-10℃向20g(64mmol)上述步驟所述產(chǎn)物在140ml濃鹽酸中的懸浮液加入11.5g硝酸鈉在40ml水中的溶液。在-10℃攪拌10分鐘后，加入200g二氯化錫在260ml濃鹽酸中的溶液。懸浮液在室溫攪拌3小時。濾出得到的固體，溶于800ml甲醇。濾除不溶的物質(zhì)，通過蒸發(fā)將甲醇的體積減小到400ml。結(jié)晶分離預(yù)期的產(chǎn)物。步驟c4-氯-N-{2-[3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基)-苯磺酰胺在60℃用20分鐘向15g(41mmol)上述步驟所述的產(chǎn)物在145ml乙醇和15ml水的混合物中的溶液加入5.8ml(45mmol)2-乙氧基四氫呋喃在240ml乙醇中的溶液.混合物回流加熱4小時。蒸發(fā)除去溶劑，在二氧化硅柱上用95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物作為洗脫液純化，之后得到標(biāo)題產(chǎn)物。制備例B4-氯-N-{2-[3-(2-羥基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺根據(jù)制備例A中所述的方法，在步驟c中用5-羥基-2-戊酮代替2-乙氧基四氫呋喃，得到預(yù)期產(chǎn)物。制備例C4-氯-N-{2-[3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺步驟aN-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-氯苯基磺酰胺根據(jù)制備例A步驟a中所述的方法得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟bN-[2-(4-氨基-3-碘苯基)乙基]-4-氯苯磺酰胺在室溫向5g(16mmol)上述合成的產(chǎn)物在100ml甲醇和50ml二氯甲烷中的溶液加入2.08g碳酸鈣和5.56g芐基三甲基銨二氯碘酸鹽。攪拌3小時后，過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液。得到的固體溶于二氯甲烷，溶液用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，繼而用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c4-氯-N-{2-[3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺制備三甲基甲硅烷基5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔醚。
在-35℃向20g(237mmol)4-戊炔-1-醇在250mlTHF中的溶液加入300ml1.6N正丁基鋰在己烷中的溶液。在-20℃攪拌30分鐘后，加入62ml(486mmol)三甲基甲硅烷基氯。再次升到室溫并攪拌2小時后，加入600ml乙醚和600ml戊烷，然后加入1％碳酸鈉水溶液。傾析后，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)除去溶劑，分離出甲硅烷基化的化合物。
將5克(11.5mmol)上述制備的三甲基甲硅烷基5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔醚、2.6g(11.5mmol)制備例C步驟b所述的產(chǎn)物、6g碳酸鈉和100mg醋酸鈀懸浮在100mlDMF中。反應(yīng)混合物在110℃加熱4小時。然后蒸發(fā)除去DMF，混合物溶于二氯甲烷中。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。得到的黑色油溶于50ml乙醇，然后用5ml 1N鹽酸處理。在室溫2小時后，蒸出乙醇。油溶于二氯甲烷，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到預(yù)期產(chǎn)物。實施例13-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸步驟aN-{2-[3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺在室溫向4g(10.5mmol)制備例A步驟c得到的產(chǎn)物在60ml乙腈中的懸浮液加入3.3g(12.6mmol)三苯基膦，然后加入在30ml乙腈中的4.2g(12.6mmol)四溴化碳?；旌衔飻嚢?小時，然后蒸除溶劑。在二氧化硅柱上使用20/80乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物作為洗脫劑的層析后，得到標(biāo)題化合物。步驟b4-氯-N-[2-(3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺向3.2g(0.72mmol)上述步驟得到的產(chǎn)物在100mlDMF中的溶液加入11g(2.9mmol)碳酸鉀?；旌衔镌?0℃在氮氣下加熱1小時。然后蒸除DMF，得到的油溶于二氯甲烷中。得到的有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物在二氧化硅柱上使用47/3二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液層析純化。步驟c4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺在室溫向2.4g(4.22mmol)上述步驟得到的產(chǎn)物在40mlDMF中的溶液加入190mg 60％氫化鈉。當(dāng)氣體停止放出時，在室溫加入450mg丙烯腈在10mlDMF中的溶液。攪拌1小時后，加入50ml飽和氯化鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，預(yù)期產(chǎn)物在二氧化硅柱上用98/2二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液層析純化。步驟d3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸向1.4g(2.25mmol)上述步驟得到的產(chǎn)物在100ml異丙醇中的溶液加入20ml 10％氫氧化鉀水溶液。回流4小時后，蒸除異丙醇，加入水。加入乙酸直至達到pH5，導(dǎo)致油分離，在二氧化硅柱上用95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/乙酸混合物作為洗脫液層析純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N 鹵素 S％實驗61.135.456.395.774.49％計算61.925.516.565.545.01實施例23-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用1-(4-氟苯基)哌嗪代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N鹵素S％實驗60.175.518.776.055.1％計算60.735.599.145.785.23實施例33-[3-(2-{4-[二(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基}乙基)-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用4-[二(4-氟苯基)亞甲基]哌啶代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N 鹵素S％實驗64.905.345.795.03 4.36％計算65.225.335.854.94 4.46實施例43-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N ClS％實驗60.625.178.445.72 4.90％計算60.685.258.585.43 4.91實施例53-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N鹵素 S％實驗58.755.128.145.499.25％計算59.235.128.375.309.58實施例63-[3-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析CH N 鹵素S％實驗58.285.2010.295.659.88％計算58.935.2510.745.449.83實施例73-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1所述的方法，在步驟b用4-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)哌啶鹽酸鹽代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H NClS％實驗64.905.345.795.034.36％計算65.225.335.854.944.46實施例83-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸步驟aN-{2-[3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺根據(jù)實施例1步驟a所述的方法，將制備例B步驟c合成的試劑溴化得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟b4-氯-N-[2-(3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺根據(jù)實施例4步驟b的方法從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺根據(jù)實施例1步驟c的方法從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟d3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1步驟d的方法從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H N ClS％實驗61.315.438.475.644.51％計算61.215.448.405.314.81實施例93-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸步驟aN-{2-[3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺根據(jù)實施例1步驟a所述的方法，從制備例C步驟c制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟b4-氯-N-[2-(3-{3-[4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺根據(jù)實施例1步驟b的方法，從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺根據(jù)實施例1步驟c的方法從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟d3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟-苯甲?；?-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸根據(jù)實施例1步驟d的方法從上述制備的試劑開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C HN Cl S％實驗62.145.596.376.124.19％計算62.425.706.425.424.90實施例103-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸鹽酸鹽根據(jù)實施例9所述的方法，在步驟b中用1-(4-氟苯基)哌嗪代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶鎓甲苯磺酸鹽，得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C HN 鹵素S％實驗57.805.898.074.824.59％計算57.925.628.445.344.83藥理學(xué)研究實施例A在人體中血小板的凝集從志愿者獲得靜脈血，這些志愿者在實驗前至少14天沒有服用過阿司匹林。血液通過檸檬酸鈉(0.109M)(1體積檸檬酸鹽用于9體積血液)。在200g離心分離(20℃)10分鐘得到富含血小板的血漿(PRP)。血小板數(shù)平均為250000PL/mm3。PRP在室溫儲存直至試驗，在取出后2小時內(nèi)使用。TXA2激動劑U46619在1μM的濃度使用，5-羥基色胺在10μM的濃度使用，后者存在0.3μM二磷酸腺苷和1μM腎上腺素。
本發(fā)明的化合物抑制TXA2激動劑導(dǎo)致的和5-羥基色胺產(chǎn)生的血小板凝集。例如，在兩個實驗中，實施例6的化合物的IC50值分別為1.5μM和3.0μM。
數(shù)值表明本發(fā)明的化合物是有力的血小板抗凝劑，其在TXA2和血清素兩個激活路線上以均衡的方式作用。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽 其中 Ra表示羥基、烷氧基，可帶有取代基的芳氧基或可帶有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可帶有取代基的芳氨基或可帶有取代基的芳基烷基氨基， A表示●CH基，在該情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳基羰基烷基、可帶有取代基的芳氧基、可帶有取代基的芳氧基烷基、可帶有取代基的芳硫基、可帶有取代基的芳硫基烷基、可帶有取代基的芳基氨基、可帶有取代基的芳基烷基氨基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基、可帶有取代基的雜芳基羰基烷基、可帶有取代基的雜芳氧基、可帶有取代基的雜芳氧基烷基、可帶有取代基的雜芳硫基、可帶有取代基的雜芳硫基烷基、可帶有取代基的雜芳基氨基或可帶有取代基的雜芳基烷基氨基，●或氮原子，在該情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳基羰基烷基、可帶有取代基的芳基磺?；⒖蓭в腥〈姆佳趸榛?、可帶有取代基的芳硫基烷基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基、可帶有取代基的雜芳基羰基烷基、可帶有取代基的雜芳基氧基烷基、可帶有取代基的雜芳基磺?；蚩蓭в腥〈碾s芳基硫基烷基， 或R1-A一起表示氧原子或基團 其中R3和R4可以相同或不同，分別表示氫原子、可帶有取代基的芳基、烷基或可帶有取代基的雜芳基， R2是氫原子或烷基， Rb和Rc可以相同或不同，分別表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或三鹵代烷基， 是2-6的整數(shù)(含2和6)， m和p是相同或不同的0-6的整數(shù)(含0和6)，其中-術(shù)語“烷基”表示有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基，-術(shù)語“三鹵代烷基”表示有1-3個碳原子的碳鏈和1-3個相同或不同的鹵原子，-術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的有3-8個碳原子的環(huán)狀基團，-術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，-術(shù)語“雜芳基”表示芳族單環(huán)基或雙環(huán)基，其中至少一個環(huán)是芳基，有5-11個環(huán)原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子，-在涉及芳基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜芳基羰基烷基、雜芳基氧基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫基、雜芳基硫基烷基、雜芳基氨基和雜芳基烷基氨基、芳基磺?；?、芳基磺?；榛?、雜芳基磺?；碗s芳基磺?；榛鶗r術(shù)語“帶有取代基”表示所涉及的基團在芳基部分被一個或兩個相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵原子和烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可帶有一個或兩個烷基取代基)和基團C(O)Rd，Rd選自羥基、烷氧基和氨基，其中雜芳基和雜芳基烷基還可被氧代基在雜芳基的非芳香部分取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中m為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中n的值為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中p的值為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中取代基Ra表示羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中取代基R2表示氫原子或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中m、n和p分別是2，Ra表示羥基，R2表示氫原子或甲基，Rb表示鹵原子，Rc表示氫原子，A表示氮原子——在這種情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳羰基或可帶有取代基的雜芳基，或A表示CH基——在這種情況下，R1表示氫原子或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳羰基或可帶有取代基的雜芳基，或R1-A一起表示氧原子或基團R3R4C＝C，其中R3和R4表示可帶有取代基的芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中m、n和p分別是2，Ra表示羥基，R2表示氫原子或甲基，Rb表示在苯基環(huán)對位的鹵原子，Rc表示氫原子，且-A表示氮原子，在這種情況下，R1表示可帶有鹵原子取代基的苯基，或有9個環(huán)原子、其中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子、可帶有鹵原子取代基的雜芳基，-或A表示CH基，在這種情況下，R1表示可帶有鹵原子取代基的苯基，可帶有鹵原子取代基的苯基羰基，有9個環(huán)原子、其中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子、可帶有鹵原子取代基的雜芳基，-或R1-A一起表示基團R3R4C＝C，其中R3和R4分別表示可帶有鹵原子取代基的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中可帶有取代基的雜芳基R1是可帶有鹵原子取代基的苯并異噁唑基，可帶有鹵原子取代基的苯并噻吩基，或可帶有鹵原子取代基的苯并異噻唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的的式(I)化合物，其為3-[3-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為起始原料 其中R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-使其鹵化得到式(III)化合物 其中R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，X表示鹵原子，-使其鹵原子被式 氨基代替，得到式(IV)化合物 其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-使其在吲哚氮上與丙烯腈縮合，然后在堿性介質(zhì)中水解腈化合物，得到式(I/a)化合物，為式(I)的一種特定情況 其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，-將其羧酸官能任選還原轉(zhuǎn)化為醛以便與適合的磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，其催化還原后，得到(I/b)，為式(I)的一種特定情況 其中R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，n’是4-6的整數(shù)，式(I/b)化合物可根據(jù)分子中反應(yīng)性基團在酸性或堿性介質(zhì)中進行酯官能的水解，得到式(I/c)化合物 為式(I)化合物的一種特定情況，其中R1、R2、Rb、Rc、m和p定義如式(I)，n’是4-6的整數(shù)，化合物(I/a)、(I/b)和(I/c)構(gòu)成式(I)化合物的全體，并且-如果需要，可根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)純化，-任選根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離成其立體異構(gòu)體，-如果希望，與藥學(xué)可接受的酸或堿一起轉(zhuǎn)化為其加成鹽，在上述方法的路線中，在任何認(rèn)為適當(dāng)?shù)奈恢茫人峁倌軋F可被酯化，或者酯官能團可被水解成相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要，其可再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
12.藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的化合物，其單獨存在或與一種或多種藥學(xué)可接受的惰性無毒賦形劑或載體結(jié)合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10的活性成分用于生產(chǎn)用作TXA2受體和5-HT受體拮抗劑的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10的活性成分用于生產(chǎn)治療如心肌炎、心絞痛、腦血管意外傷害、雷諾氏病和哮喘和支氣管痙攣以及偏頭痛和靜脈疾病等動脈栓塞心血管疾病的藥物。
全文摘要
式(I)化合物其中√R
文檔編號A61P11/08GK1397550SQ0212416
公開日2003年2月19日 申請日期2002年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者G·拉維勒, B·西默蒂埃, T·韋伯朗, S·西莫內(nèi), C·韋塞特－庫爾蔡 申請人:瑟維爾實驗室