專利名稱：作為ip拮抗劑的取代的2-苯基氨基咪唑啉苯基酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其單個異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可用藥鹽或溶劑化物， 其中，R1是任選被取代的芳基，其中，R1任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、環(huán)烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是氫、(C1-6)-烷基或鹵素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下標n是2-6的整數(shù)。
現(xiàn)已出人意外地發(fā)現(xiàn)，式I化合物是前列腺素I2(IP)受體拮抗劑。
前列腺素或前列腺素類(PG)是一組衍生于膜磷脂并由含三、四或五個雙鍵的20-碳必需脂肪酸和環(huán)戊烷環(huán)形成的生物活性化合物。按字母將其稱為D、E、F、G、H或I幾個主類，并通過環(huán)戊烷環(huán)上的取代基的不同加以區(qū)別。通過下標1、2或3進一步將主類細分，下標反映出其脂肪酸前體。因此，PGI2具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)，下標2表明其與花生四烯酸有關(guān)。
PGI2(也稱為前列腺環(huán)素)作用于血小板和血管以抑制聚集和導致血管舒張，并認為其對血管內(nèi)環(huán)境平衡有重要作用。現(xiàn)已提出，PGI2可以有利于完整血管壁的抗血栓性能。還認為，PGI2是一種對抗血管收縮神經(jīng)作用的血管張力的生理調(diào)節(jié)劑。在與膿毒性休克有關(guān)的低血壓中，PGI2的參與強調(diào)了上述血管作用的重要性。雖然前列腺素可能對血管滲透性沒有直接作用，但通過提高發(fā)炎部位的血流量，PGI2顯著增強了水腫形成和白血球滲透。因此，IP受體拮抗劑可緩減與膿毒性休克有關(guān)的低血壓，減少水腫形成，并可預(yù)防與過度出血有關(guān)的疾病，例如，但不限于，血友病和出血(hemorrhaging)。
一些在嚙齒動物體內(nèi)的鎮(zhèn)痛研究表明，PGI2在誘導痛覺過敏中起主要作用。同樣，體外研究提供了確實證據(jù)，表明“PGI2-優(yōu)先的”(PGI2-preferring)(IP)受體充當了感覺神經(jīng)元功能的重要調(diào)節(jié)劑(K.感覺神經(jīng)元與激活的腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶的活化相關(guān)，并由此與cAMP依賴性蛋白激酶和蛋白質(zhì)激酶C的活化相關(guān)，這些受體對離子通道活性產(chǎn)生強有力的影響并進而釋放神經(jīng)遞質(zhì)。根據(jù)對缺乏IP受體的轉(zhuǎn)基因小鼠的最新研究，現(xiàn)已獲得了IP受體在炎性疼痛中起顯著作用的證據(jù)(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。
除了作為痛覺過敏的介體以外，已知前列腺素由于諸如逼肌平滑肌舒張、膀胱粘膜損傷和神經(jīng)刺激的生理刺激而在膀胱中局部產(chǎn)生(K.Anderson，Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308)。PGI2是人類膀胱釋放的主要前列腺素。有人提出，前列腺素可能是由膀胱充填產(chǎn)生的逼肌舒張和由膀胱膨脹導致的C類纖維傳入激活之間的聯(lián)系環(huán)節(jié)?，F(xiàn)已提出，前列腺素可能與膀胱病癥的病理生理學有關(guān)。因此，前列腺素IP受體拮抗劑預(yù)期可用于治療上述病癥。
預(yù)期IP受體拮抗劑還可用于呼吸過敏反應(yīng)(其中，由于對過敏原的應(yīng)答而產(chǎn)生PGI2)或諸如哮喘的呼吸疾病。
Goodman和Gillman在The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw Hill，New York，1996，26章，601-616頁中描述了與前列腺素和其受體有關(guān)的其它信息。
下述文獻描述了與通式I化合物有關(guān)的化合物US 6,184,242(Bley等人)提到了某些2-(取代的苯基)氨基咪唑啉衍生物。US 5,364,944和5,218,124(Failli等人)公開了某些取代的苯甲酰苯基-、聯(lián)苯基-和2-噁唑-鏈烷酸衍生物，所述衍生物具有脂肪氧合酶抑制活性、磷脂酶A2抑制活性和白三烯拮抗劑活性，并用作消炎劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑和細胞保護劑。US 5,326,776(Winn等人)公開了某些取代的苯基衍生物，其作為血管緊張素II受體拮抗劑，用于治療高血壓、水腫、腎衰竭、良性前列腺肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、阿耳茨海默氏病或充血性心力衰竭、青光眼、動脈粥樣硬化、中風、各種與肥胖有關(guān)的疾病和CNS病癥。US 4,889,868和4,588,737(Huang)公開了作為脂肪氧合酶和磷脂酶C抑制劑和血小板活化因子受體拮抗劑的某些雙-咪唑啉基氨基衍生物，其具有消炎、抗哮喘和抗過敏性能，且還用于治療心肌梗死。US 4,396,617和4,374,143(Dolman和Kuipers)公開了某些對豆類銹斑病、小麥褐斑病和谷類霉病具有殺真菌劑活性的2-芳基亞氨基-咪唑烷。US 4,287,201(Olson等人)提出了某些2-(取代的苯基亞氨基)咪唑烷衍生物，其用于延遲小母雞開始產(chǎn)蛋、中斷成年母雞產(chǎn)蛋和用于人工換羽。
US 3,931,216(Franzmair)公開了制備2-芳基氨基-2-咪唑啉衍生物的方法。GB2038305(授予Duphar International Research)提出了某些咪唑烷化合物，其用于抑制煙草或西紅柿作物的側(cè)芽生長、抑制草坪生長或使觀賞植物植物變矮小。EP0017484(授予Fujisawa Pharmaceutical)提出了某些2-咪唑啉衍生物，其用于治療高血壓、炎癥和胃腸道痛癥，并能減輕各種起因的疼痛。Srivastava，V.K.等人在Pharmazie 1986，41，598-599中公開了某些作為抗帕金森氏病藥的1-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)氨基苯基]-3-取代的苯基)2-丙烯-1-酮衍生物。
Bley等人在Trends in Pharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中提出了IP前列腺素類受體在炎性疼痛中的作用。Smith等人在British Journal ofPharmacology 1998，124(3)，513-523中提出了在大鼠感覺神經(jīng)元中前列腺素類受體誘發(fā)的響應(yīng)特性。Murata等人在Nature 1997，388(6643)，678-682中報道了在缺乏前列腺環(huán)素受體的大鼠體內(nèi)的改變的痛覺和炎性反應(yīng)。Anderson，K-E.在Pharmacological Reviews 1993，45(3)，253-308中公開了下泌尿道平滑肌和陰莖勃起組織的藥理學。Coleman等人在Pharmacological Review 1994，46 (2)，205-229中公開了前列腺素類受體的分類、性質(zhì)、分布和結(jié)構(gòu)以及它們的亞類。
本發(fā)明所引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是在上文或下文，都作為參考全文引入本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是用作前列腺素I2(IP)受體拮抗劑的通式I的取代-苯基酮衍生物、含有所述化合物的有關(guān)藥物組合物、其用作治療劑的用途和所述化合物的制備方法。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其單個異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可用藥鹽或溶劑化物， 其中，R1是任選被取代的芳基；其中，R1任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自低級烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、環(huán)烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是氫、低級烷基或鹵素；A是-C(O)-CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下標n是2-6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含與至少一種合適載體混合的治療有效量的至少一種式I化合物、其單個異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可用藥鹽或其溶劑化物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥物組合物適合對可通過用IP受體拮抗劑治療來減輕病癥的患者給藥。
本發(fā)明還涉及式I化合物、其單個異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、其可用藥鹽或其溶劑化物用于治療或預(yù)防病癥的用途，所述病癥是可通過用IP受體拮抗劑治療來減輕的病癥。在一個優(yōu)選實施方案中，需要上述治療的對象患有與諸如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌痛、急性痛、慢性痛、手術(shù)痛、牙痛、經(jīng)前痛、內(nèi)臟痛、燒傷導致的疼痛、偏頭痛或偏頭神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷后損傷、與功能性腸疾病(如過敏性腸綜合征)有關(guān)的疼痛、痛覺過敏或復合局部綜合征(complex regional syndromes)之類的疼痛有關(guān)的病癥。在另一個優(yōu)選實施方案中，需要上述治療的對象患有與諸如細菌感染、真菌感染、病毒感染、特發(fā)性膀胱炎、過度使用、老齡病、營養(yǎng)不良、前列腺炎或結(jié)膜炎疼痛之類的炎癥有關(guān)的病癥。
在另一個優(yōu)選實施方案中，需要上述治療的對象患有與泌尿道病癥有關(guān)的病癥，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫失禁、應(yīng)激性失禁、膀胱反應(yīng)過度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏癥。在另一個優(yōu)選實施方案中，需要上述治療的對象患有與過敏或哮喘導致的呼吸疾病有關(guān)的病癥。在另一個優(yōu)選實施方案中，需要上述治療的對象患有與水腫形成或低血壓血管疾病有關(guān)的病癥。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，所述方法包括將下式化合物 其中，A1是-CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定義同權(quán)利要求1，與下式化合物反應(yīng)， 其中，X是鹵素，得到下式合物， 其中，R1、R2和A的定義同權(quán)利要求1，且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成其可用藥鹽。
除非另有說明，在本申請中，包括在本說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語定義如下。必須說明的是，除非上下文另有明確指示，在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式包括復數(shù)。
“?；?或烷?；?是指-C(O)-Ra基團，其中，Ra是本發(fā)明定義的低級烷基。?；膶嵗?，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙?；投□；?。
除非另有說明，“烷基”是指具有1-12個碳原子的僅由碳和氫原子構(gòu)成的單價直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。
除非另有說明，“低級烷基”或“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的僅由碳和氫原子構(gòu)成的單價直鏈或支鏈飽和烴基。低級烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和正己基等。
“烷氧基”是指-O-Rb，其中，Rb是本發(fā)明定義的低級烷基。烷氧基的實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基和異丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-ORc，其中，Rc是本發(fā)明定義的低級烷基。烷氧基羰基的實例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和異丙氧基羰基等。
“烷基氨基”是指-NHRd，其中，Rd是本發(fā)明定義的低級烷基。烷基氨基的實例包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基和丁基氨基等。
“烷基氨基羰基”是指-C(O)-NHRe，其中，Re是本發(fā)明定義的低級烷基。烷基氨基羰基的實例包括，但不限于，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基和異丙基氨基羰基等。
“烷基磺?；笔侵?SO2Rf，其中，Rf是本發(fā)明定義的低級烷基。烷基磺?；膶嵗ǎ幌抻?，甲磺?；?、乙磺酰基和丙磺?；?。
“芳烷基”是指-RgRh，其中，Rg是本發(fā)明定義的烷基且Rh是本發(fā)明定義的低級芳基。芳烷基的實例包括，但不限于，芐基、苯基乙基和3-苯基丙基等。
“芳烷基氧基”是指-O-Ri，其中，Ri是本發(fā)明定義的芳烷基。芳烷基氧基的實例包括，但不限于，芐氧基和苯基乙氧基等。
“芳基”是指由一個單環(huán)或一個或多個稠環(huán)(其中至少一個環(huán)具有芳環(huán)特性)組成的單價芳香碳環(huán)基團，除非另有說明，所述芳基可任選被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代低級烷基、烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；⒒酋；被?、亞甲二氧基、亞乙二氧基和/或任選被取代的雜環(huán)基。芳基的實例包括，但不限于，苯基、萘基、聯(lián)苯基和2，3-二氫化茚基等。
“芳氧基”是指-O-Rj，其中，Rj是本發(fā)明定義的芳基。芳氧基的實例包括，但不限于，苯氧基等。
“環(huán)烷基”是指由一個或多個環(huán)組成的單價飽和碳環(huán)基團，除非另有說明，所述環(huán)烷基可任選被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；⒒酋；被?或三氟甲基。環(huán)烷基的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基和環(huán)庚基等。
“二烷基氨基”是指-NRkRl，其中，Rk和Rl各自獨立地是本發(fā)明定義的低級烷基。二烷基氨基的實例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指-C(O)-NRmRn，其中，Rm和Rn各自獨立地是本發(fā)明定義的低級烷基。二烷基氨基羰基的實例包括，但不限于，二甲基氨基-羰基、二乙基氨基羰基和甲基丙基氨基羰基等。
“亞乙二氧基”是指-OCH2CH2O-。
“鹵素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“鹵代烷基”是指在任何位置可被一個或多個本發(fā)明定義的鹵素原子取代的本發(fā)明定義的烷基。鹵代烷基的實例包括，但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基等。
“雜芳基”是指具有一個或多個環(huán)且環(huán)中含有一個、兩個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單價芳香碳環(huán)基團。除非另有說明，雜芳基可任選被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；?、磺?；被?或三氟甲基。雜芳基的實例包括，但不限于，咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、吡喃基和萘啶基等。
“雜環(huán)基”是指具有3-7個環(huán)原子的單價飽和碳環(huán)基團，該基團由一個或多個環(huán)組成，且環(huán)上含有一個、兩個或多個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。除非另有說明，雜環(huán)基可任選被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代低級烷基、烷氧基、?；⑼榱蚧?、鹵素、羥基、羥基烷基、氰基、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、羰基氨基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、雜芳氧基和/或磺?；被?。雜環(huán)基的實例包括，但不限于，嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基和硫代嗎啉基等。雜環(huán)基的優(yōu)選取代基包括，但不限于，低級烷基、?；⑼檠趸驶?、烷基氨基羰基或烷基磺?；?。
“羥烷基”是指被一個或多個羥基取代的本發(fā)明定義的烷基。羥烷基的實例包括，但不限于，羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基-乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基等。
“亞甲二氧基”是指-OCH2O-。
“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或狀況可以發(fā)生但非必須發(fā)生，并且本說明書包括所述事件或狀況發(fā)生的情形和沒有發(fā)生的情形。例如，“任選鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且包括單鍵、雙鍵或三鍵。
除非另有說明，“任選取代的苯基”是指任選被一個或多個取代基取代的苯環(huán)，所述一個或多個取代基獨立地選自低級烷基、烷氧基、羥基、氰基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；⒒酋；被?、亞甲二氧基、亞乙二氧基和/或任選取代雜環(huán)基。
“異構(gòu)體”是指具有相同分子式但其性質(zhì)或原子連接順序或原子空間排列不同的化合物。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此互為鏡象并具有旋光活性的立體異構(gòu)體稱為“對映體”，彼此不互為鏡象的立體異構(gòu)體稱為“非對映異構(gòu)體”。
“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”是指由于大基團繞中心鍵旋轉(zhuǎn)受阻導致阻旋而產(chǎn)生的異構(gòu)體。
“手性異構(gòu)體”是指具有一個手性中心的化合物。其具有兩個相反手性的對映體形式并可以單個對映體或?qū)τ丑w混合物的形式存在。含有等量的相反手性的單個對映體的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物可以單個非對映體或非對映體混合物的形式存在，稱為“非對映體混合物”。當存在一個手性中心時，立體異構(gòu)體可以用手性中心的絕對構(gòu)型(R或S)來表示。絕對構(gòu)型是指與手性中心相連的取代基的空間排列方式。所述與手性中心相連的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog提出的次序規(guī)則進行排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等人，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“幾何異構(gòu)體”是指由于雙鍵導致位阻旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的非對映體。這些構(gòu)型的命名通過前綴順-和反-或Z和E來區(qū)分，根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，這表示分子中基團在雙鍵的同側(cè)或異側(cè)。
“離去基團”是指具有合成有機化學中有關(guān)的常規(guī)含義的基團，即，在烷基化條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括，但不限于，鹵素，鏈烷-或亞芳基-磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二鹵代氧膦基(phosphinoyl)氧基，任選取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基等等。
“保護基”具有合成有機化學中有關(guān)的常規(guī)含義，即，該基團可以選擇性保護多官能化合物中的一個反應(yīng)位置使得化學反應(yīng)能夠在另一未保護的反應(yīng)位置上選擇性地進行。本發(fā)明的一些方法取決于用保護基保護反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氧原子。隨后可選擇性除去的用于醇或酚羥基的可接受的保護基包括保護為乙酸酯、碳酸鹵代烷基酯、芐基醚、烷基硅醚、雜環(huán)基醚、甲基或其它烷基醚等的基團。用于羧基的保護基與所列舉的用于羥基的保護基類似，優(yōu)選叔丁酯、芐酯或甲酯。保護基的實例可以參閱T.W.Greene等人，Protective Groups in OrganicChemistry，1991，J.Wiley，2nded.和Harrison等人，Compendium of SyntheticOrganic Methods，1971-1996，Vol.1-8，J.Wiley and Sons。
“氨基-保護基”或“N-保護基”是指在合成步驟中用于保護氮原子以防發(fā)生不期望的反應(yīng)的有機基團，包括，但不限于，芐基、芐氧基羰基(苯甲氧甲?；?，CBZ)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙?；取?br> “脫保護”是在選擇性反應(yīng)結(jié)束后除脫保護基的過程。由于某些保護基便于或相對易于除去，因而優(yōu)選于其它基團。保護的羥基或羧基的脫保護劑包括碳酸鉀、碳酸鈉、醇溶液中的氫氧化鋰、甲醇中的鋅、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在所述的與溶劑有關(guān)的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非另有說明，用于本發(fā)明反應(yīng)中的溶劑是惰性溶劑。
“可藥用”是指可用于制備通常安全、無毒以及在生物學上和其它方面都理想并包括可用于獸醫(yī)和人類藥用的藥物組合物。
“可用藥載體”是指可用于制備藥物組合物的載體，該載體通常與組合物的其它成分相容、對接受者無害、在生物學上和其它方面都理想，并包括可用于獸用和人類藥用的載體。本說明書和權(quán)利要求書中使用的“可用藥載體”包括一種和多種上述載體。
化合物的“可藥用鹽”是指藥學上可接受并具有母體化合物的預(yù)期藥理活性的鹽，所述鹽包括，例如，(1)與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的酸加成鹽或與諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基-乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、硫酸月桂酯、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等有機酸形成的酸加成鹽；(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子置換或與有機堿配位時所形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基-葡糖胺等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
當然，可藥用鹽包括其溶劑加合物形式或晶體形式，尤其是溶劑化物或多晶型物。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，通常在結(jié)晶過程中形成。當溶劑是水時，形成水合物，或者，當溶劑是醇時，形成醇化物。多晶型物包括相同元素組成化合物的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學和電學特性、穩(wěn)定性和溶解性。許多因素，如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和保存溫度，可以導致單一一種晶形占優(yōu)勢。
本發(fā)明中的“藥理學效果”包括在達到預(yù)期治療目的的對象中產(chǎn)生的效果。在一優(yōu)選實施方案中，藥理學效果是指對需要所述治療的對象的治療。例如，藥理學效果是指一種在需要所述治療的對象中能夠預(yù)防、減輕或降低由疼痛、炎癥、泌尿道病癥或哮喘引起的病癥的效果。在一優(yōu)選實施方案中，藥理學效果是指IP受體的激活與治療對象的治療效果有關(guān)，所述受治療者患有可通過服用IP受體調(diào)節(jié)劑，特別是IP受體拮抗劑來治療的病癥。
“對象”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括，但不限于，哺乳類的任何成員人，除人之外的靈長類動物，如黑猩猩和其它無尾猿及猴類；農(nóng)場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動物，如兔、狗和貓；試驗動物，包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳動物的實例包括，但不限于，鳥類等等。該術(shù)語沒有指明特定年齡或性別。
“治療有效量”是指當給藥治療疾病的對象時，足以完成對疾病的治療的化合物的量。“治療有效量”的變化取決于化合物、治療的病癥、所治療疾病的嚴重程度、受治療者的年齡和相對健康狀況、給藥途經(jīng)和方式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)醫(yī)師的判斷及其它因素。
病癥的“治療”包括(1)預(yù)防病癥，即，使可能暴露于或易患病癥但還未經(jīng)歷或顯示出疾病癥狀的對象的疾病臨床癥狀不再發(fā)展，(2)抑制病癥，即，阻止病癥或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)減緩病癥，即，使病癥或其臨床癥狀暫時或永久消退。
“病癥”是指任何疾病、紊亂、狀態(tài)、癥狀或指征。
可互換使用的術(shù)語“與泌尿道有關(guān)的病癥”或“泌尿道病癥”或“尿路病”或“泌尿道癥狀”是指泌尿道的病理變化或膀胱平滑肌機能障礙或其導致失常儲尿或排尿的神經(jīng)支配。泌尿道的癥狀包括(也稱為逼肌機能亢進)、出口梗阻、出口閉鎖不全和骨盆過敏。
“出口閉鎖不全”包括，但不限于，尿道運動過度、內(nèi)部括約肌缺陷或混合的失禁。通常，其癥狀表現(xiàn)為壓迫性尿失禁。
“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等等。通常，其癥狀表現(xiàn)為梗阻(低流速、排尿開始困難等)和刺激(尿急、恥骨上疼痛等)。
“膀胱活動過度”或“逼肌機能亢進”包括，但不限于，癥狀表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、失禁發(fā)作等的變化；尿動力學表現(xiàn)為膀胱容量、排尿界限發(fā)生變化、不穩(wěn)定膀胱收縮、括約肌強直等的變化；和通常表現(xiàn)為逼肌反射亢進(神經(jīng)原性膀胱)、諸如出口梗阻、出口閉鎖不全和骨盆過敏的病癥或諸如逼尿肌不穩(wěn)定的自發(fā)病癥的癥狀等。
“骨盆過敏”包括，但不限于，骨盆疼痛、間質(zhì)(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其癥狀表現(xiàn)為骨盆部位疼痛、發(fā)炎或不適，并且通常包括膀胱活動過度癥狀。
“疼痛”是指由特種神經(jīng)末梢刺激導致的或多或少局部不適、痛苦或劇痛感。有很多類型的疼痛，包括，但不限于，閃痛、幻痛、射痛、急性痛、炎性痛、神經(jīng)病痛、復合性局部疼痛、神經(jīng)性痛、神經(jīng)病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictionary，28 in Edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA)。治療疼痛的目的是減少治療對象感覺到的疼痛嚴重程度。
“神經(jīng)病痛”是指由外周神經(jīng)系統(tǒng)中的機能障礙和/或病理變化以及非炎性損害引起的疼痛。神經(jīng)病痛的實例包括，但不限于，熱性或機械性痛覺過敏、熱性或機械性異常性疼痛、糖尿病性疼痛、陷夾痛等。
“調(diào)節(jié)劑”是指一種分子，如與靶交互作用的化合物。交互作用包括，但不限于，如本發(fā)明定義的激動劑、拮抗劑等。
“激動劑”是指一種分子，例如，能增強另一種分子或受體位點活性的化合物、藥物、酶活化劑或激素。
“拮抗劑”是指一種分子，例如，能降低或阻止另一種分子或受體位點作用的化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
命名規(guī)則本發(fā)明化合物的命名說明如下 一般而言，本申請使用的命名規(guī)則通?；贏utoNom，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Insititute計算機化系統(tǒng)。然而，由于嚴格遵照這些推薦命名規(guī)則將導致當僅有一個取代基改變時，其名稱的變化很大，所以，化合物是以保持基本分子結(jié)構(gòu)命名一致性的方式進命名。
例如，其中A是-C(O)-(CH2)2-、R1是4-氟苯基并且R2是氫的式I化合物命名為4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮。
例如，其中A是-C(O)-CH2O-、R1是4-甲氧基-苯基并且R2是氫的式I化合物命名為2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮。
正如本領(lǐng)域眾所周知，在諸如式I化合物的化合物中，咪唑啉-2-基氨基與咪唑啉-2-亞基氨基處于互變異構(gòu)平衡中。 為方便起見，所有式I化合物均以具有咪唑啉-2-基-氨基結(jié)構(gòu)的形式表示，但是，顯然，兩種互變異構(gòu)形式的化合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明概述部分提出的本發(fā)明化合物中，某些式I化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物是優(yōu)選的。
在各種情況下，A獨立地優(yōu)選-C(O)-(CH2)N-。
在各種情況下，下標n獨立地優(yōu)選2-4的整數(shù)，更優(yōu)選整數(shù)2。
在各種情況下，R1獨立地優(yōu)選任選被一個、兩個或三個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自低級烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基；更優(yōu)選任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、烷氧基或任選被取代的雜環(huán)基；最優(yōu)選任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自氯、氟、乙氧基、甲氧基、任選被取代的嗎啉-4-基或任選被取代的哌嗪-4-基。
在各種情況下，R2優(yōu)選氫。
優(yōu)選的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-并且n是2的化合物。特別優(yōu)選的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任選被一個、兩個或三個取代基取代的芳基的化合物，所述取代基獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基。
更優(yōu)選的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任選被一個、兩個或三個取代基取代的苯基的化合物，所述取代基獨立地選自鹵素、烷氧基或任選被取代的雜環(huán)基。在一優(yōu)選實施方案中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的苯基。更優(yōu)選A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自氯、氟、乙氧基或甲氧基的取代基取代的苯基；更優(yōu)選A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是苯基、4-氯苯基、2，4-二氯-苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-氟-4-甲氧基苯基。
進一步優(yōu)選的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一個、兩個或三個獨立地選自任選被取代的雜環(huán)基或鹵素的取代基取代的苯基的化合物。更優(yōu)選A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是被一個、兩個或三個獨立地選自任選被取代的嗎啉-4-基、任選被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基，甚至更優(yōu)選A是-C(O)-(CH2)n-、n是2并且R1是4-嗎啉-4-基苯基、2-氟-4-嗎啉-4-基苯基、4-哌嗪-基-苯基、4-(乙基氨基羰基)-哌嗪-4-基苯基、4-(乙氧羰基)哌嗪-4-基-苯基、4-(甲磺?；?哌嗪-4-基苯基或4-(正丙磺?；?哌嗪-4-基-苯基。
尤其優(yōu)選的式I化合物是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是任選被一個、兩個或三個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基，并且R2是氫。該化合物的一個實例是其中A是-C(O)-(CH2)n-，n是2，R1是4-氟苯基并且R2是氫的化合物。
還優(yōu)選其中A是-C(O)-CH2O-的式I化合物。尤其優(yōu)選如下化合物，其中A是-C(O)-CH2O-并且R1是任選被一個、兩個或三個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自低級烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基。更優(yōu)選A是-C(O)-CH2O-并且R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基或亞乙二氧基的取代基取代的苯基。甚至更優(yōu)選A是-C(O)-CH2O-，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基或亞乙二氧基的取代基取代的苯基并且R2是氫。
特別優(yōu)選的化合物實例包括下列式I化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物 3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(-4-氟苯基)-丙-1-酮、 1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(4-氯苯基)-3[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮、 3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮、
4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基羰基)-哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮、 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺?；?-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮或 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺?；?-哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
可以采用下文描述并列出的說明性合成反應(yīng)圖解中描述的方法制備本發(fā)明化合物。
用于制備這些化合物的原料和試劑一般從諸如Aldrich Chemical Co.的供應(yīng)商處購買，或者，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照參考文獻，如Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synhesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和補編；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷中提出的步驟來進行制備。下列合成反應(yīng)圖解僅僅說明了可以用于合成本發(fā)明化合物的某些方法，可以對這些合成反應(yīng)圖解作各種改進，并能啟發(fā)查閱本申請公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員。
如果需要，采用常規(guī)技術(shù)，包括，但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等，可以分離并提純合成反應(yīng)圖解中的原料和中間體。使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，可以表征這些物質(zhì)。
除非另有說明，本發(fā)明所述的反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下、在大約-78℃-150℃，更優(yōu)選在大約0℃-125℃，最優(yōu)選和適宜在約室溫，如在大約20℃下進行。
圖解A和B描述了生產(chǎn)式I化合物的兩種方法。
圖解A圖解A描述了制備式I化合物，特別是制備其中A是-CO(CH2)n-，n、R1和R2定義如上文的式Ia化合物的方法。路線A 在路線A中，起始化合物，酮1a(其中R是低級烷基)和苯甲醛2a，是由市場購得，例如，購自Aldrich Chemical Company，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地合成出來。
在步驟1a中，酮1a和苯甲醛2a反應(yīng)得到式3化合物(其中Aa是鍵或是-(CH2)p-，p是0-4的整數(shù))。該反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域已知方法進行，例如，采用堿-催化的羥醛縮合反應(yīng)。該反應(yīng)的適用溶劑包括質(zhì)子有機溶劑，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇等。
在步驟2a中，式3化合物的碳-碳雙鍵選擇性加氫并將硝基還原，得到式4化合物。合適的還原條件包括在諸如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或乙醇的惰性有機溶劑中使用鉑或鈀催化劑(例如，PtO2或鈀碳，優(yōu)選10％鈀碳)進行催化加氫。
在步驟3a中，用鹵代的4，5-二氫-1H-咪唑(III)處理式4化合物，得到式Ia化合物。反應(yīng)在加熱回流條件下并通常在惰性氣氛中進行。用于該反應(yīng)的合適溶劑包括惰性有機溶劑，如甲醇、乙醇、2-丙醇、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃，優(yōu)選2-丙醇。鹵代的4，5-二氫-1H-咪唑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地合成出來，例如，在Trani，A.和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中描述了2-氯-4，5-二氫-1H-咪唑的合成方法。另一種路線A
在另一種路線A中，起始化合物，任選被取代的未取代芳基1b和酰鹵2b，由市場購得，例如，購自Aldrich Chemical Company，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地合成出來。
在步驟1b中，任選被取代的芳基1b和酰鹵2b反應(yīng)得到式5化合物，其中X是鹵素，尤其是氯或溴。該反應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，例如，在Fridel-Crafts反應(yīng)條件下進行。反應(yīng)在諸如二硫化碳、硝基苯、己烷等惰性有機溶劑中、在諸如氯化鋁的路易斯酸催化劑存在下進行。
在步驟2b中，將式5化合物的硝基還原為氨基，得到式6化合物。該反應(yīng)可以根據(jù)路線A，步驟2a中描述的方法進行。
在步驟3b中，用鹵代的4，5-二氫-1H-咪唑處理式6化合物，得到式Ia化合物。該反應(yīng)可以根據(jù)路線A，步驟3a中描述的方法進行。
在實施例1-8中詳細描述了采用圖解A的反應(yīng)條件制備式Ia化合物的示范例。
圖解B圖解B描述了另一種制備式I化合物，特別是制備其中A是-C(O)-CH2O-并且R1和R2定義如上文的式Ib化合物的方法。
通常，起始化合物，鹵代烷1c和醇2c是由市場購得，例如，購自AldrichChemical Company，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地合成出來。
在步驟1中，鹵代烷1c和醇2c反應(yīng)，得到式7化合物。該反應(yīng)是在諸如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫的堿存在下，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如，在Williamson合成反應(yīng)條件下進行。該反應(yīng)合適的溶劑包括非質(zhì)子有機溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二甲亞砜。
在步驟2中，將式7化合物的硝基還原為氨基，得到式8化合物。合適的還原條件包括使用鉑或鈀催化劑或鹵化錫(II)進行催化加氫，優(yōu)選使用鹵化錫(II)。反應(yīng)的合適溶劑包括惰性有機溶劑，如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等。
在步驟3中，用鹵代的4，5-二氫-1H-咪唑處理式6化合物，得到式Ib化合物。該反應(yīng)可以根據(jù)路線A，步驟3a中描述的方法進行。
在實施例9和10中詳細描述了采用圖解B的反應(yīng)條件制備式Ib化合物的示范例。
本發(fā)明化合物是IP受體調(diào)節(jié)劑，尤其是IP受體拮抗劑，本身在IP受體上具有選擇性拮抗活性。預(yù)期這些化合物(及含有它們的組合物)可用于預(yù)防和治療哺乳動物，特別是人類的各種疾病。
特別是，本發(fā)明化合物具有體內(nèi)抗炎和/或止痛性能，因此，預(yù)期能用于治療與各種各樣原因引起的疼痛有關(guān)的病癥，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟痛、牙痛、經(jīng)前痛、中樞痛、燒傷導致的疼痛、偏頭痛或偏頭神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血性損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生物或細菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運動損傷)和與功能性腸疾病(如過敏性腸綜合征)有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明化合物還可用于治療各種各樣原因引起的炎癥，所述原因包括，但不限于，細菌、真菌或病毒感染、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)、膀胱感染或特發(fā)性膀胱炎、過度使用、老齡、營養(yǎng)不良、前列腺炎和結(jié)膜炎。
本發(fā)明化合物還可用于治療與泌尿道病癥有關(guān)的病癥，所述泌尿道病癥與膀胱出口梗阻和尿失禁有關(guān)，例如，膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫失禁、應(yīng)激性失禁、膀胱反應(yīng)過度、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過敏、急迫失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏癥和與膀胱活動過度有關(guān)的其它癥狀。
本發(fā)明化合物還可用于治療低血壓血管疾病，如與膿毒性休克有關(guān)的低血壓。
此外，本發(fā)明化合物可用于治療諸如過敏和哮喘的呼吸疾病。
在例如Goodman & Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996中描述了上述及其它治療用途。
如實施例18中的進一步詳細描述，進行體外人類血小板IP受體結(jié)合試驗，測定這些化合物與目標靶的結(jié)合親和力。在該試驗中，優(yōu)選化合物的pKi為7.1-9.6。
下表給出了一些本發(fā)明具體化合物的體外人類血小板IP受體結(jié)合數(shù)據(jù)。

本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性可以通過諸如大鼠角叉菜膠誘導的機械性痛覺過敏爪測定和大鼠完全弗氏佐劑誘導的機械性痛覺過敏測定(分別見實施例19和20的詳細描述)的體內(nèi)試驗法進行測定。分別如實施例21和22中的詳細描述，通過諸如對大鼠體內(nèi)由等容膀胱膨脹試驗誘導的膀胱收縮抑制作用的測定和對大鼠體內(nèi)體積誘導的收縮抑制作用的測定，可以測定對膀胱收縮的抑制活性。通過諸如內(nèi)毒素誘導的大鼠低血壓逆轉(zhuǎn)測定之類的體內(nèi)測定法，可以測定對膿毒性休克的抑制活性，詳細描述見實施例23。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有至少一種本發(fā)明化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物以及至少一種可用藥載體和任選的其它治療和/或預(yù)防組分。
一般，本發(fā)明化合物可通過施用具有類似效用藥劑的任何可接受的方式以治療有效量施用。根據(jù)多種因素，例如，根據(jù)所治療疾病的嚴重程度、患者年齡和相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、給藥途經(jīng)和形式、給藥針對的指征和有關(guān)醫(yī)生的選擇和經(jīng)驗，適宜劑量一般為1-500mg/天，優(yōu)選為1-100mg/天，最優(yōu)選為1-30mg/天。對于確定的疾病，治療所述疾病的本領(lǐng)域普通人員無需過多試驗并根據(jù)個人知識和本申請公開內(nèi)容能夠確定本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明化合物以藥劑的形式給藥，所述藥劑包括那些適于經(jīng)口(包括經(jīng)頰和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、經(jīng)肺、經(jīng)陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的藥劑，或以適于用吸入法或吹入法給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式一般是以常規(guī)日劑量制度口服給藥，所述常規(guī)日劑量制度可根據(jù)疾病的程度進行調(diào)節(jié)。
可將本發(fā)明化合物與一種或多種常規(guī)輔劑、載體或稀釋劑一起混合制成藥物組合物和單位劑型。在藥物組合物和單位劑型中可含有常規(guī)比例的常規(guī)組分、含有或不含有附加的活性化合物或物質(zhì)，且單位劑型可含有與所采用的日劑量范圍相當?shù)娜魏魏线m的有效量活性組分。藥物組合物可使用諸如片劑或填充膠囊的固體劑型，半固體劑型，散劑，緩釋制劑或諸如溶液、懸浮液、乳劑或酏劑的液體劑型或用于口服的填充膠囊；或是適于經(jīng)直腸或陰道給藥的栓劑；或適于腸胃外給藥的無菌注射液。相應(yīng)地，每片含有大約1mg活性組分的制劑，或更寬地講，每片含有約0.01-約100mg活性組分的制劑是合適的具有代表性的單位劑型。
可將本發(fā)明化合物制成各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可含有一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體劑型包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一種或多種可充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在散劑中，載體一般是與細碎的活性組分形成混合物的細碎的固體。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適當比例混合并壓制成所需形狀和大小。優(yōu)選的散劑和片劑含有約1-約70％活性化合物。合適的載體包括，但不限于，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟和可可油等。術(shù)語“制劑”包括由活性化合物與作為載體以提供膠囊的包封材料形成的制劑，其中混充或未混充載體的活性組分被與其相接觸的一種載體包封。類似地，“制劑”還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可作為適于口服給藥的固體劑型。
適于口服給藥的其它劑型包括液體劑型(包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液)或在使用之前能迅速轉(zhuǎn)化成液體制劑的固體制劑。乳劑可在，例如，丙二醇水溶液中以溶液的形式制得或可含有諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠的乳化劑。將活性組分溶解在水中并加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑可制得水溶液。將細碎的活性組分與諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知懸浮劑的粘性物料一起分散在水中，可制得水懸液。固體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，除活性組分外，可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜料、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可配制用于腸胃外給藥(例如，通過注射，例如，快速濃注或連續(xù)輸入)，并可以單位劑量的形式存在于加有防腐劑的安瓿、預(yù)充注射器、小體積輸液器或多劑量容器中。所述組合物可以是在油性或水性賦形劑中的懸浮液、溶液或乳劑，例如，配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)和注射用有機酯(例如，油酸乙酯)，并可含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制用試劑。另外，活性組分可以是散劑，所述散劑可通過無菌分離無菌固體制得或通過凍干溶液制得，所述溶液供使用前用合適的賦形劑(如無菌、無熱原水)一起配制。
本發(fā)明化合物可配制成局部給藥的制劑，例如，軟膏、霜劑或洗劑或經(jīng)皮貼劑。軟膏和霜劑可以，例如，與水性或油性基質(zhì)一起配制并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以與水性或油性基質(zhì)一起配制并通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于經(jīng)口局部給藥的制劑包括糖錠(含有活性組分和調(diào)味基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)；錠劑(含有活性組分和諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì))和漱口劑(包括活性組分和合適的液體載體)。
本發(fā)明化合物可制成栓劑用于給藥。先將低熔點蠟(如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通過，例如，攪拌將活性組分均勻分散。然后將熔融的均勻混合物灌注到常規(guī)大小的模具中并冷卻固化。
本發(fā)明化合物可制成經(jīng)陰道給藥的制劑。適當?shù)闹苿┦浅谢钚越M分外，還含有本領(lǐng)域已知載體的陰道栓、止血塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發(fā)明混合物可配制成經(jīng)鼻給藥的制劑。通過常規(guī)方式，例如，用滴管、吸移管或噴霧器將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔。制劑可以是單或多劑量形式的制劑。在使用滴管或吸移管的情況下，可由患者本人用適當?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液進行給藥。在使用噴霧器的情況下，例如，可用霧化噴霧計量泵進行給藥。
本發(fā)明化合物可配制成氣霧劑給藥，尤其是用于呼吸道給藥，并包括鼻內(nèi)給藥?；衔镆话憔哂行〉念w粒粒度，例如，為大約5微米或更小的級別。采用本領(lǐng)域已知方法，例如，通過微粉化，可制得上述大小的顆粒。用合適的拋射劑，例如，采用諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的含氯氟烴(CFC)或二氧化碳或其它合適氣體，以加壓填充的方式提供活性組分。氣霧劑通常還可以含有諸如卵磷脂的表面活性劑。藥物劑量可通過計量閥控制。另外，可以以干粉形式提供活性組分，例如，化合物與合適的諸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羥丙甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的散劑基質(zhì)的粉末混合物。散劑載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。散劑組合物可以以單位劑型存在，例如，以諸如明膠的膠囊或藥筒或凸泡包裝的劑型存在，由此，可通過吸入器給藥。
需要時，可用適用于活性組分緩釋或受控釋放的腸溶衣來配制制劑。
優(yōu)選單位劑型的藥物制劑。在這種劑型中，藥物制劑被細分為含有合適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝物中含有分散量的制劑，例如，壓緊的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。而且，單位劑型本身可以是膠囊、片劑、扁囊劑或糖錠或是適量的任一上述制劑的包裝劑型。
Remington在The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版 Easton，Pennsylvania中公開了其它合適的藥物載體及其制劑。在實施例11-17中描述了含有本發(fā)明化合物的具有代表性的藥物制劑。
根據(jù)下述制備實施例和實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員能更清除地理解和實施本發(fā)明。不能認為下述制備實施例和實施例限制了本發(fā)明的范圍，它們僅是本發(fā)明具有說明性和代表性的制備實施例和實施例。
努力確保所用數(shù)據(jù)(例如，用量和溫度等)的準確度，必須承認由于諸如校準和數(shù)據(jù)舍入等差異當然會導致某些實驗誤差和偏差。
實施例13-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(4-氟苯基)丙-1-酮 1a)1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮在冰浴中將4-氟苯乙酮(11.05g，80mmol)和4-硝基苯甲醛(12.08g，80mmol)的乙醇(120mL)溶液冷卻，用氫氧化鉀(9.86g，176mmol)水(80mL)溶液處理反應(yīng)混合物，再攪拌30分鐘，然后真空濃縮，并用水稀釋。過濾收集得到的殘余物，并用水洗滌。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到橘色晶狀固體標題化合物(16.98g，82.5％)，熔點167.6-168.0℃。C15H10FNO3元素分析理論值C，66.40；H，3.72；N，5.16。測定值C，66.48；H，3.65；N，5.29。1b)3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮在室溫和充氫氣球的壓力下，將1-(4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酮(10g，38.9mmol)和10％鈀碳(1.0g)在四氫呋喃(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中的混合物氫化5小時。通過硅藻土墊濾除催化劑，并真空濃縮濾液。用硅膠色譜法提純，乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀標題化合物(8.17g，86％)，該化合物靜置后固化，熔點54-55℃。1c)3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮將3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.17g，4.81mmol)和2-氯-4，5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽(1.95g，9.62mmol)(根據(jù)Trani，A和Bellasio，E.，J.Het.Chem.1974，11，257中的方法制得)在2-丙醇(20mL)中的混合物加熱回流15分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用5％氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌。分離有機層，用碳酸鉀干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜法提純，用10％甲醇/含有1％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫，得到油狀3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)-丙-1-酮(1.01g，76.5％)。將該油狀物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，熔點190.2-190.8℃。C18H19ClFN3O·0.2H2O元素分析理論值C，61.52；H，5.56；N，11.96。測定值C，61.40；H，5.47；N，11.97。
實施例2按與實施例1相似的方法，用相應(yīng)的式Ia化合物代替實施例1a中的4-氟苯乙酮，進行相應(yīng)的反應(yīng)，制備下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-異丙氧基苯基)-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點134-137℃，C21H26ClN3O·0.2H2O元素分析理論值C，64.42；H，6.80；N，10.73。測定值C，64.49；H，6.69；N，10.86。
1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點154-157℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理論值C，58.52；H，5.02；N，11.37。測定值C，58.56；H，4.89；N，11.47。
1-(4-氯苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點189-192℃。C18H19Cl2N3O元素分析理論值C，59.35；H，5.26；N，11.54。測定值C，59.74；H，5.33；N，11.70。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮鹽酸鹽，熔點154-155℃。C18H20ClN3O元素分析理論值C，65.55；H，6.11；N，12.74。測定值C，65.42；H，6.09；N，12.81。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-芐氧基苯基)-丙-1-酮，熔點157-159℃。C25H25N3O2元素分析理論值C，76.16；H，6.31；N，10.52。測定值C，74.90；H，6.21；N，10.62。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯氧基氧基苯基)-丙-1-酮草酸鹽，熔點176.8-1785℃。C26H25N3O6元素分析理論值C，65.67；H，5.30；N，8.84。測定值C，65.24；H，5.22；N，8.83。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-苯基苯基)-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點157-160℃。C24H24ClN3O·0.8H2O元素分析理論值C，68.58；H，6.14；N，10.00。測定值C，68.39；H，5.92；N，10.02。
1-(3，4-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點187-189℃。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟苯基)丙-1-酮，熔點133-135℃。C18H18FN3O元素分析理論值C，69.44；H，5.83；N，13.50。測定值C，69.19；H，5.77；N，13.55。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(3-氟苯基)丙-1-酮，熔點138-140℃。C18H18FN3O元素分析理論值C，69.44；H，5.83；N，13.50。測定值C，69.17；H，5.79；N，13.52。
1-(2，5-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點193-194℃。C18H18ClF2N3O元素分析理論值C，59.10；H，4.96；N，11.49。測定值C，58.87；H，4.93；N，11.48。
1-(3，s-二氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點206-209℃。C18H18ClF2N3O·0.2H2O元素分析理瞰值C，5852；H，5.02；N，11.37。測定值C，58.46；H，5.16；N，11.19。
1-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點193-195℃。C18H18Cl3N3O元素分析理論值C，54.22；H，4.55；N，10.54。測定值C，54.21；H，4.48；N，10.55。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)丙-1-酮鹽酸鹽，熔點151-153℃。C19H21ClFN3O2·0.5H2O元素分析理論值C，58.99；H，5.73；N，10.86。測定值C，58.82；H，5.61；N，10.96。
1-(2，4-二氯苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點173-175℃。C18H18Cl3N3O元素分析理論值C，54.22；H，4.55；N，10.54。測定值C，54.65；H，4.58；N，10.56。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(6-甲氧基萘-2-基)-丙-1-酮，熔點147.5-156.0℃。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽，熔點162.7-163.8℃。
1-(4，6-二氯-3-氟苯基)-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮鹽酸鹽，熔點178-181℃。C18H17ClFN3O元素分析理論值C，51.88；H，4.11；N，10.08。測定值C，51.84；H，4.08；N，10.16。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2，3，4-三氯苯基)-丙-1-酮鹽酸鹽，熔點178-179℃。C18H17Cl4N3O·0.65H2O元素分析理論值C，48.60；H，4.15；N，9.45。測定值C，48.57；H，3.89；N，9.61。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(萘-1-基)-丙-1-酮，熔點128.4-132.8℃。
實施例33-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-嗎啉-4-基苯基)-丙-1-酮 3a)3-(4-氨基苯基)-1-(4-嗎啉-4-基苯基)-丙-1-酮在氮氣氣氛下，將3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮(0.56g，2.32mmol)(按實施例1b公開的方法制得)和嗎啉(1.01g，11.62mmol)在二甲亞砜(12mL)中的混合物在100-110℃加熱約12小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用冷水和鹽水洗滌。分離有機層，干燥，并真空蒸發(fā)，得到油狀標題化合物(0.6g，92％)，該化合物靜置后固化，熔點130-132℃。C19H22NO2元素分析理論值C，73.52；H，7.14；N，9.03。測定值C，73.13；H，7.08；N，9.00。3b)3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮按類似于實施例1c的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，得到3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮，熔點196-197.6℃。C22H26N4O2元素分析理論值C，69.82；H，6.92；N，14.80。測定值C，69.46；H，6.90；N，14.77。
實施例43-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1(2-氟-4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮 按類似于實施例3的方法，用3-(4-氨基苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-丙-1-酮代替實施例3a中的3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-酮，進行相應(yīng)的反應(yīng)，得到3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮鹽酸鹽，熔點168-171℃。C22H26ClFN4O2·0.75H2O元素分析理論值C，56.19；H，6.21；N，1255。測定值C，59.13；H，6.00；N，12.56。
實施例53-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮 5a)4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙酰基]苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯將3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(1.1g，452mmol)(按實施例1b方法制得)、1-乙氧基羰基哌嗪(2.15g，13.57mmol)和二異丙胺(6.5g，4.98mmol)在二甲亞砜(10ml)中的混合物在100-110℃加熱約12小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用冷水和鹽水洗滌。分離有機層，干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜法提純，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，熔點106.3-106.7℃。C22H27N3O3元素分析理化值C，69.27；H，7.13；N，11.02。測定值C，69.13；H，7.04；N，11.03。5b)3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮按類似于實施例1c的方法，用4-{4-[3-(4-氨基苯基)丙?；鵠苯基}哌嗪-1-甲酸乙酯代替3-(4-氨基苯基)-1(4-氟苯基)丙-1-酮，進行相應(yīng)的反應(yīng)，得到3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔點150-151.2℃。C25H31N5O3元素分析理論值C，66.79；H，6.95；N，15.58。測定值C，66.42；H，6.92；N，15.43。
實施例63-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮 6a)2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}-乙酰胺在氮氣氣氛下，在冰浴中冷卻3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(3.34g，13.74mmol)(按實施例1b方法制得)和三乙胺(4.95g，48.96mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物。通過滴加三氟乙酸酐(5.14g，24.48mmol)處理該混合物。在冰浴中攪拌30分鐘后，用甲醇(30ml)和pH為7的磷酸鹽緩沖溶液(30ml)處理混合物，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，干燥并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜法提純，20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體狀標題化合物(0.45g，85％)，M/S M 339。該產(chǎn)物無需進一步提純直接用于下一步反應(yīng)。6b)4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯基]丙?；鶀苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用2，2，2-三氟-N-{4-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]苯基}乙酰胺和1-叔丁氧基羰基-哌嗪分別代替實施例5a中的3-(4-氟基-苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮和1-乙氧基羰基哌嗪，按類似于實施例5的方法，得到米黃色固體標題化合物(64％)。該產(chǎn)物無需進一步提純直接用于下一步反應(yīng)。6c)2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}-乙酰胺在室溫下，將4-(4-{3-[4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯基]丙?；鶀苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.95mmol)在二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10ml)中的懸浮液攪拌1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，并用水稀釋。收集得到的白色固體，用水洗滌，真空干燥得到標題化合物(1.93g，96％)。該產(chǎn)物無需進一步提純直接用于下一步反應(yīng)。6d)2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺?；哙?1-基)-苯基]-3-氧代丙基}-苯基)乙酰胺在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用甲磺酰氯(0.15g，1.32mmol)和三乙胺(0.28g，2.75mmol)處理2，2，2-三氟-N-{4-[3-氧代-3-(4-哌嗪-1-基苯基)丙基]苯基}乙酰胺(0.45g，1.1mmol)溶液。在0℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，用冰水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮，得到白色固體標題化合物(0.45g，85％)。6e)3-(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-酮使2，2，2-三氟-N-(4-{3-[4-(4-甲磺?；哙?1-基)-苯基]-3-氧代丙基}苯基)乙酰胺(0.43g，0.88mmol)、碳酸鉀(0.61g，4.39mmol)水(10mL)溶液和甲醇(20ml)的混合物在蒸汽浴中升溫，然后在室溫攪拌約12小時。將反應(yīng)混合物濃縮至其1/3體積，用冷水稀釋，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機萃取液，干燥，并真空濃縮。用硅膠色譜法提純，用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到白色固體標題化合物(0.28g，82％)，熔點166.5-170.0℃。6f)3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺?；哙?1-基)苯基]丙-1-酮類似地，按實施例1c的方法，用3(4-氨基苯基)-1-[4-(4-甲磺?；?1-基)-苯基]丙-1-酮代替3-(4-氨基-苯基)-1-(4氟苯基)丙-1-酮，并進行相應(yīng)的反應(yīng)，得到3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲磺?；哙?1-基)苯基]丙-1-酮鹽酸鹽，熔點160-163℃。C23H30ClN5O3S·0.85H2O元素分析理論值C，54.45；H，6.30；N，13.80。測定值C，54.49；H，6.01；N，13.80。
實施例7按類似于實施例5或6的方法，分別用其它哌嗪基衍生物代替1-乙氧基羰基哌嗪或用其它鹵化物代替甲磺酰氯，制得其中R1是取代的哌嗪-4-基苯基的下述式Ia化合物。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]丙-1-酮，熔點176-178℃。C23H29N5O元素分析理論值C，70.56；H，7.47；N，17.89。測定值C，70.29；H，7.38；N，17.80。
1-[4-(4-乙?；哙?1-基)苯基-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]丙-1-酮，熔點228-230℃。C24H29N5O2元素分析理論值C，68.71；H，6.97；N，16.69。測定值C，68.33；H，6.98；N，16.50。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[2-(4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]丙-1-酮鹽酸鹽，吸濕性泡沫。C25H31ClFN5O3·0.25H2O元素分析理論值C，58.84；H，6.26；N，13.72。測定值C，58.89；H，6.26；N，13.63。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-呋喃-2-基氧基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔點181-184℃。C27H29N5O3·0.25H2O元素分析理論值C，68.12；H，6.25；N，14.71。測定值C，68.10；H，6.18；N，14.69。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙磺?；哙?1-基)苯基]丙-1-酮，熔點200-204℃。C25H33N5O3S·0.4H2O元素分析理論值C，61.18；H，6.94；N，14.27。測定值C，61.10；H，6.71；N，14.08。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙基氨基-羰基哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，泡沫。C25H32N6O2·0.3H2O元素分析理論值C，66.14；H，7.22；N，18.59。測定值C，66.13；H，7.22；N，1834。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氟苯基]丙-1-酮鹽酸鹽，熔點213.5-214.3℃。C25H31ClFN5O3·0.55H2O元素分析理論值C，58.43；H，6.30；N，13.63。測定值C，58.44；H，6.17；N，13.49。
3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基]丙-1-酮，熔點137-139℃。C26H33N5O3元素分析理論值C，67.36；H，7.18；N，15.11。測定值C，67.22；H，7.13；N，15.11。
實施例84-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 8a)1-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)-丁-1-酮在氮氣氣氛下，用氯化鋁(4.1g，30.75mmol)分批處理4-(4-硝基苯基)丁酰氯(5.4g，23.7mmol)和4-氟苯(2.6ml，26.2mmol)的二硫化碳(25ml)溶液。加入完畢后，在60-70℃加熱反應(yīng)混合物約12小時。在冰浴中冷卻所得的混合物，用濃鹽酸(12ml)處理，并攪拌30分鐘。用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，干燥，真空濃縮。用硅膠色譜法提純，5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體標題化合物(3.81g，56％)。將該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。8b)4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丁-1-酮在室溫，使用氫氣球?qū)?-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)丁-1-酮(0.5g，1.7mmol)和10％鈀碳(0.06g)在乙酸乙酯(15ml)和四氫呋喃(5ml)中的混合物氫化。濾除催化劑，并真空濃縮濾液。用硅膠色譜法提純，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體標題化合物(0.34g，78％)。將該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。8c)4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮按類似于實施例1c的方法，用4-(4-氨基苯基)-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮代替3-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮，并進行相應(yīng)的反應(yīng)，制得4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丁-1-酮鹽酸鹽，熔點171-173℃。C19H20ClFN3O元素分析理論值C，63.07；H，5.85；N，11.61。測定值C，63.21；H，5.89；N，11.72。
實施例91-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯氧基]乙酮 9a)1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-(4-硝基苯氧基)乙酮在室溫攪拌2-溴-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮(1.03g，4.00mmol)、4-硝基苯酚(0.57g，4.00mmol)和碳酸銫(1.63g，5.00mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物1小時。用冷水稀釋反應(yīng)混合物。過濾收集所得的固體，得到標題化合物(1.19g，94％)。該產(chǎn)物無需提純直接用于下一步反應(yīng)。9b)1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮在室溫攪拌1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2(4-硝基苯氧基)-乙酮(0.63g，2.0mmol)和氯化亞錫二水合物(2.25g，10mmol)的混合物3天。用1N氫氧化納溶液堿化反應(yīng)混合物至pH為12，并用甲醇(75ml)和硅藻土處理。過濾所得的混合物，并真空蒸發(fā)濾液。用水和鹽水洗滌殘余物，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥并除去溶劑，得到褐色油狀標題化合物(0.70g，25％)。該產(chǎn)物無需提純直接用于下一步反應(yīng)。9c)1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮按類似于實施例1c的方法，用1-(4-氨基苯氧基)-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙酮代替進行相應(yīng)反應(yīng)，制得1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-[4-(4，5二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-苯氧基]乙酮鹽酸鹽，熔點108-172℃。MS354(M+1)。C19H20ClN3O4·0.6H2O元素分析理論值C，56.45；H，5.38；N，10.44。測定值C，56.86；H，5.09；N，9.96。
實施例102-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
按類似于實施例9的方法，用2-溴-1-苯基乙酮代替實施例9中的2-溴1-(2，3二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)乙酮，進行相應(yīng)的反應(yīng)，制得2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，熔點65.5-69.0℃。C18H20ClN3O3·0.7H2O元素分析理論值C，57.74；H，5.76；N，11.22。測定值C，57.69；H，5.40；N，10.93。
實施例11口服給藥組合物
將上述組分混合并分裝到膠囊中，一個膠囊含有100mg；每個膠囊近似于總?cè)談┝俊?br> 實施例12口服給藥組合物
將上述組分混合，并用諸如甲醇的溶劑制粒。將所得制劑干燥，并用合適的制片機制片(含有約20mg活性化合物)。
實施例13口服給藥組合物
將上述組分混合形成用于口服給藥的混懸液。
實施例14腸胃外制劑(IV)
將活性組分溶解在一部份注射用水中。然后攪拌加入足量氯化鈉直至溶液等滲。向溶液中補加剩余的注射用水，然后通過0.2微米膜濾器過濾，并在無菌條件下封裝。
實施例15栓劑
將上述組分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后注模，每枚含2.5g總重量。
實施例16局部給藥制劑
將除水外的所有組分混合并攪拌加熱至約60℃。然后劇烈攪拌，加入約60℃的足夠量水使組分乳化，最后加入適量水至約100g。
實施例17鼻噴霧劑制備一些含有0.025-0.5％活性化合物的含水懸浮液作為鼻噴霧劑。該制劑任選含有非活性組分，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和葡萄糖等?？杉尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。可采用鼻噴霧計量泵來遞送鼻噴霧制劑，一般每開動一次遞送50-100微升鼻噴霧制劑。一般給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
實施例18體外人類血小板IP受體放射性配體結(jié)合測定體外人類血小板IP受體結(jié)合測定是測定潛在性藥物對其目標靶的結(jié)合親和力強度。
對于每種試驗藥物，用迭代曲線擬合技術(shù)測定產(chǎn)生50％結(jié)合抑制作用的濃度(IC50)和希爾斜率。如果放射性配體Kd是已知的，根據(jù)Cheng和Prusoff(1973)的方法，測定每種藥物的抑制離解常數(shù)(Ki)。對于該受體，使用上述試驗條件下的典型Kd是1E-8M。通常用Ki的負對數(shù)(pKi)表達。實驗設(shè)計使用能夠獲得的最純凈的水制備下述緩沖液溶胞緩沖液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二鈉)，在4℃，pH 7.5測定緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在25℃，pH 7.4洗滌緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2，在4℃，pH 7.41.膜制備將250ml富含血小板的血漿轉(zhuǎn)移至250ml離心管中，并在20℃在6000g下旋轉(zhuǎn)10分鐘。然后，將沉淀再懸浮于IP溶胞緩沖液中，用polytron(設(shè)定為7，1×20秒，爆發(fā)式的)勻化，使最終體積為180ml，并在4℃下在40000g離心15分鐘。將沉淀再懸浮于IP測定緩沖液中，用BCA方法(Perce)測定蛋白質(zhì)密度，并在-80℃貯藏在2.0ml小瓶中，用于隨后的測定。
為達到至少80％特異性結(jié)合，在競爭試驗中使用50μg蛋白質(zhì)/測定試管。最后的放射性配體濃度為1-3E-8M。2.競爭試驗將膜在室溫解凍，然后用測定緩沖液稀釋至適當濃度。先將緩沖液、藥物、放射性配體加入到測定試管中，最后加入膜。在25℃培養(yǎng)測定試管60分鐘。使用Packard Top Count 96孔細胞收集器，將測定試管過濾到已用0.3％PEI預(yù)處理的玻璃纖維濾墊(GF/B)上。使用冰冷卻的20mM Tris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4清洗管三次(3×0.5ml/樣品)。使用液體閃爍計數(shù)測定結(jié)合放射性。
根據(jù)上述方法測試本發(fā)明化合物，并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是IP受體拮抗劑。
實施例19角叉菜膠誘導的機械性痛覺過敏測定根據(jù)角叉菜膠誘導的機械性痛覺過敏測定方法，采用L.O.Randall和J.J.Selitto在Archives of International Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103中公開的方法的改進方法，通過測定對角叉菜膠誘導的大鼠腳爪痛覺過敏的抑制作用來測定本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性。
稱重雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)，并隨機分成處理組(n＝10)。為誘導機械性痛覺過敏，用氟烷輕度麻醉大鼠，并在大鼠的左后爪的足底表面注入1％角叉菜膠或載體1(100μl)。在試驗前1小時，對大鼠施用載體(10ml/kg，口服或1ml/kg，靜注)或本發(fā)明化合物(按1、3、10、30和100mg/kg劑量口服)或(按0.3、1.0、3.0和10mg/kg劑量靜注)。使用Analgesy-儀(UGO BASILE，BiologicalResearch Apparatus，Comerio，意大利)測定機械性痛覺過敏。將用載體或角叉菜膠處理的后爪置于儀器的圓頂上，足底表面向下。然后，向爪的背側(cè)面不斷加力。當大鼠縮回其爪、掙扎或嘶叫時，認為所施加的力是終點。
采用對爪回縮力(RESP)的單向方差分析法比較各個處理組。采用Fisher LSD策略和Dunn程序成對地比較藥物處理組和載體組。對每一動物，采用下式方程計算對機械性痛覺過敏抑制百分率，并計算平均ID50值％抑制＝100/(1+exp((ID50-劑量)/N))其中，ID50為抑制50％最大響應(yīng)(即，在本模型中為100％)所需的化合物劑量，N是曲率參數(shù)。
本發(fā)明化合物在該測定中顯示出活性。
實施例20完全弗氏佐劑誘導的機械性痛覺過敏測定采用佐劑誘導的大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型測定本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性，其中，根據(jù)J.Hylden等人在Pain 1989，37，229-243中所公開方法的改進方法，通過動物對擠壓發(fā)炎足爪的的反應(yīng)來評估疼痛。改進的方法包括評估痛覺過敏而不是評估脊髓神經(jīng)元活性的改變。
簡而言之，稱重大鼠并隨機分成處理組。為誘導機械性痛覺過敏，將大鼠用氟烷淺麻醉，在大鼠左后爪的足底表面注入100μl完全弗氏佐劑或鹽水。24小時后，在試驗前1小時，對大鼠口服施用水(賦形劑)或本發(fā)明化合物。使用Analgesy-儀(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)測定機械性痛覺過敏。將用鹽水或角叉菜膠處理的后爪置于儀器圓頂上，足底表面向下。然后，向爪的背側(cè)面不斷加力。當大鼠縮回其爪、掙扎或嘶叫時，認為所施加的力是終點。
采用對爪收縮力(RESP)的單向方差分析法比較各個處理組。對每一動物采用下式公式計算其抑制百分率100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中，c/d是已施用藥物的動物的角叉菜膠處理后足爪的足爪回縮力；c/v是已施用載體的動物的角叉菜膠處理后足爪的足爪回縮力；s/v是已施用載體的動物的鹽水處理后足爪的足爪回縮力。用學生t-試驗測定顯著性。
本發(fā)明化合物在該測定中顯示出活性。
實施例21對通過等容膀胱膨脹誘導的大鼠膀胱收縮的抑制作用采用C.A.Maggi等人在J.Pharm.and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513中所公開測定方法的改進方法，來測定對膀胱收縮的抑制作用。
簡而言之，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)稱重并隨機分為處理組。通過尿道將導管插入膀胱誘導膀胱收縮，并注入溫熱鹽水溶液(5ml)。約在30％的動物中產(chǎn)生節(jié)律性收縮。在有規(guī)律的節(jié)律性收縮一開始就靜脈注射本發(fā)明化合物(0.1、0.3或1mg/kg)。然后測定對節(jié)律性收縮的作用。
本發(fā)明化合物在該測定中顯示出活性。
實施例22在大鼠體內(nèi)對體積誘導的收縮的抑制作用采用S.S.Hegde等人在Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126中所公開測定方法的改進方法，來測定對膀胱收縮的抑制作用。
將雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉，并配制用于靜脈給藥以及在某些情況下用于測量動脈壓、心率和膀胱內(nèi)壓的儀器。用獨立的動物組來測定試驗化合物對體積誘導的膀胱收縮的作用。通過在膀胱內(nèi)灌注鹽水測定體積誘導的反射性膀胱收縮。按累積方式以10分鐘間隔靜脈施用試驗化合物。在研究的最后階段，施用阿托品(0.3mg/kg，靜注)作為陽性對照。
本發(fā)明化合物在該測定中顯示出活性。
實施例23內(nèi)毒素誘導的大鼠低血壓的逆轉(zhuǎn)膿毒性休克，有時也稱作內(nèi)毒素性休克，是由血流中存在的傳染劑(特別是細菌內(nèi)毒素)引起，其特征表現(xiàn)為低血壓和器官機能障礙。通過對大鼠施用細菌內(nèi)毒素可誘導膿毒性休克的許多癥狀(尤其是低血壓)。因此，本發(fā)明化合物抑制內(nèi)毒素誘導的低血壓的能力預(yù)示本發(fā)明化合物在治療膿毒性或內(nèi)毒素性休克中的用途。
采用M.Giral等人在British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231中所公開方法的改進方法，通過在大鼠體內(nèi)測定內(nèi)毒素誘導的低血壓逆轉(zhuǎn)作用來測定本發(fā)明化合物用于治療膿毒性或內(nèi)毒素性休克的活性。
簡而言之，通過吸入麻醉劑使成年大鼠(＞200g)麻醉，分別在股動脈和靜脈插套管以便插入血壓傳感器和給藥管。在麻醉狀態(tài)下，將大鼠置于Mayo制動器中。待從麻醉狀態(tài)恢復且心率和血壓穩(wěn)定后(一般約需30分鐘)，靜脈注入內(nèi)毒素(50mg/kg大腸桿菌和25mg/kg沙門氏菌)。監(jiān)測血壓和心率變化。1小時后，同樣靜脈注人本發(fā)明化合物或載體，在隨后的3小時內(nèi)連續(xù)監(jiān)測心血管參數(shù)。用返回至起始舒張血壓的百分率表示響應(yīng)。用學生t-試驗測定顯著性。
本發(fā)明化合物在上述測定中顯示出活性。
盡管參照具體實施方案對本發(fā)明進行了說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的是只要不偏離本發(fā)明實質(zhì)精神和范圍，可對本發(fā)明進行各種改變和等同替換。另外，為了使特定的情況、物質(zhì)、物質(zhì)組合物、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的實質(zhì)精神和范圍，可以作出許多改進。所有上述改進理應(yīng)包括在本發(fā)明所附權(quán)利要求書的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其單個異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物， 其中，R1是任選被取代的芳基，其中，R1任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥烷基、硝基、環(huán)烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是氫、(C1-6)-烷基或鹵素；A是-C(O)-(CH2)n-或-C(O)-CH2-O-；且下標n是2-6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-(CH2)n-且n＝2。
3.權(quán)得要求2的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、烷氧基或任選被取代的雜環(huán)基的取代基取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素或烷氧基的取代基取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物、其單個異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(4-氟-苯基)丙-1-酮，1-(2，4-二氟苯基)-4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮1-(4-氯苯基)-4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，1-(2，4-二氯苯基)-4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(苯基)丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-酮。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自任選被取代的雜環(huán)基或鹵素的取代基取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自任選被取代的嗎啉-4-基、任選被取代的哌嗪-4-基、氯或氟的取代基取代的苯基。
9.權(quán)利要求8的化合物、其單個異構(gòu)體、其異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可用藥鹽或溶劑化物，所述化合物是4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基]苯基]-1-(4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-(2-氟-4-嗎啉-4-基苯基)丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙基氨基-羰基)哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(乙氧基-羰基)哌嗪-4-基-2-氟苯基]丙-1-酮，4-[4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(甲磺?；?哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮，或4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-1-[4-(正丙磺?；?哌嗪-4-基苯基]丙-1-酮。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中，R2是氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中，A是-C(O)-CH2-O-。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、亞乙二氧基或任選被取代的雜環(huán)基的取代基取代的芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自(C1-6)-烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、鹵素、亞乙二氧基、任選被取代的嗎啉-4-基或任選被取代的哌嗪-4-基的取代基取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中，R1是任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基或亞乙二氧基的取代基取代的苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中，R2是氫。
16.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的至少一種治療有效量的化合物和至少一種可藥用載體的混合物。
17.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中，權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的至少一種化合物適用于對可通過用IP受體拮抗劑治療來減輕病癥的患者給藥。
18.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的化合物。
19.權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防可通過用IP受體拮抗劑治療來減輕的病癥。
20.權(quán)利要求19的用途，其中，所述病癥與疼痛、炎癥、泌尿道病癥、由過敏或哮喘導致的呼吸病癥、水腫形成或低血壓血管疾病有關(guān)。
21.一種制備權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的式I化合物的方法，所述方法包括將下式化合物 其中A1是-(CH2)n-或-CH2O-，R1、R2和n的定義同權(quán)利要求1，與下式化合物反應(yīng)， 其中X是鹵素，得到下式化合物， 其中，R1、R2和A的定義同權(quán)利要求1，并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成其可用藥鹽。
22.用權(quán)利要求21的方法或等同方法制備的權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的化合物。
23.上文描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通常是前列腺素I
文檔編號A61P7/10GK1474813SQ01818747
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月14日
發(fā)明者A·賈漢吉爾, A 賈漢吉爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司