專利名稱：缺血性疾病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以人粒細(xì)胞集落刺激因子(以下，簡(jiǎn)稱為人G-CSF)為有效成分的缺血性疾病治療劑。
閉塞性動(dòng)脈硬化癥為，因?yàn)閯?dòng)脈硬化性病變使四肢、特別是下肢的主動(dòng)脈閉塞或狹窄，其末稍發(fā)生缺血性障礙的疾病的疾病，作為臨床癥狀分為冷感、麻痹感、間歇性跛行、安靜時(shí)疼痛、潰瘍和壞死。本國(guó)的閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者約10萬人(多田裕輔治療學(xué)，31卷289-292頁；1997年)，推測(cè)由于高齡者人口增加、或飲食的歐美化，今后還會(huì)增加。對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化癥的治療方法，根據(jù)癥狀或患者的狀態(tài)等，除了進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法、藥物療法、血液流動(dòng)再建術(shù)以外，最近還在嘗試基因治療和骨髓細(xì)胞的肌肉內(nèi)移植等。
通過上述療法，雖然現(xiàn)在對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化癥的治療取得了一定的效果，但是各自的療法存在以下所述的問題。即，如今的狀況是，運(yùn)動(dòng)療法雖然在輕度的癥例中確認(rèn)有延長(zhǎng)步行距離的效果，但本療法的效果難于預(yù)想，另外，即使有延長(zhǎng)步行距離的效果，患者也不會(huì)滿足，希望血液流動(dòng)再建術(shù)的情況也有30％的報(bào)告(太田敬日本醫(yī)事新報(bào)，3935號(hào)25-29頁；1999年)，不能說是十分有效果的治療方法。
對(duì)于藥物治療，現(xiàn)狀是，主要處方化的抗血小板劑能防止病情的惡化，即使最近開發(fā)的微循環(huán)血流改善劑和氧搬運(yùn)能改善劑也只是期待適用于輕度癥例，所有藥物對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化癥的根本上的治療藥還沒有。
相對(duì)于此，血液流動(dòng)再建術(shù)為現(xiàn)在的最有效的治療法，根據(jù)患者的狀態(tài)或病變的部位、范圍進(jìn)行經(jīng)皮血管形成術(shù)或旁路手術(shù)，但是這些中伴隨手術(shù)的特別擔(dān)心、除了伴隨手術(shù)的合并癥或死亡例以外，也存在不能期待長(zhǎng)期生存的情況等問題。
另外，基因治療方面，正進(jìn)行使用具有血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖因子或上皮細(xì)胞增殖因子等血管新生作用的因子的基因治療，但是現(xiàn)在關(guān)于實(shí)驗(yàn)治療領(lǐng)域之外的安全性和效果的評(píng)價(jià)還沒固定，所以一般還沒普及。
最近，報(bào)告了治療效果的骨髓細(xì)胞的肌肉內(nèi)移植是，通過將骨髓細(xì)胞移植到患病部位附近的肌肉中，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞分化形成血管，進(jìn)行治療的療法，今后，雖然需要增加病癥例數(shù)對(duì)其效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，但也能治療重病癥例，所以期待作為將來的治療法。然而，認(rèn)為這種療法也存在伴隨采集骨髓的患者和醫(yī)療人員的負(fù)擔(dān)大的一個(gè)問題。
通過最近的研究，不僅在骨髓中，在末梢血液中也存在能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的造血干細(xì)胞(從分化成內(nèi)皮細(xì)胞的功能的觀點(diǎn)來看，稱為“內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞”，但因?yàn)樵摷?xì)胞原本是從造血干細(xì)胞派生而來的，本說明書中從可形成內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞集團(tuán)的概念上使用“造血干細(xì)胞”的語句)，已逐漸知道它們是與血管新生有關(guān)(Qun Shi et al.Blood vol92，362-367；1998，Takayuki Asahara et al.Blood vol95，952-958；2000)。因此，通過采集末梢血液中的造血干細(xì)胞，將其移植到患病部位附近的肌肉中，可以期待治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥。優(yōu)點(diǎn)是這種情況下的與采集末梢血液干細(xì)胞相關(guān)的患者和醫(yī)療人員的負(fù)擔(dān)要比移植骨髓中的干細(xì)胞的情況輕。但通常因?yàn)槟┥已褐械脑煅杉?xì)胞的存在頻度相當(dāng)?shù)?，所以能否得到為治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的必要且充分量的造血干細(xì)胞還存有疑問。

發(fā)明內(nèi)容
人G-CSF是作為粒細(xì)胞系造血前體細(xì)胞的分化增殖因子發(fā)現(xiàn)的造血因子，因?yàn)槟艽龠M(jìn)生物體內(nèi)嗜中性細(xì)胞造血所以臨床應(yīng)用作為骨髓移植或癌癥化療法后的嗜中性細(xì)胞減少癥治療劑。另外，上述作用以外，人G-CSF還有作用于造血干細(xì)胞刺激其增殖分化的作用和將骨髓中的造血干細(xì)胞動(dòng)員到末梢血中的作用，實(shí)際上，基于后者的作用，在臨床現(xiàn)場(chǎng)，為了促進(jìn)進(jìn)行化療法后的癌癥患者的造血恢復(fù)，進(jìn)行將用人G-CSF動(dòng)員的末梢血造血干細(xì)胞移植的末梢血干細(xì)胞移植術(shù)。G-CSF的該造血干細(xì)胞動(dòng)員作用比相同粒細(xì)胞系的造血因子GM-CSF強(qiáng)得多。另外，從副作用少的觀點(diǎn)看，G-CSF相對(duì)于GM-CSF有優(yōu)越性。
因此，在通過對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化患者進(jìn)行骨髓細(xì)胞的肌肉內(nèi)移植的治療之前，因?yàn)橥ㄟ^人G-CSF給藥可期待骨髓中的造血干細(xì)胞的頻度變高，所以能減少骨髓細(xì)胞采集時(shí)的骨髓穿刺次數(shù)，并且能減輕患者的負(fù)擔(dān)。此時(shí)，通過從末梢血中得到移植的造血干細(xì)胞，可以進(jìn)一步減輕患者和醫(yī)療人員的負(fù)擔(dān)。更進(jìn)一步，因?yàn)槟┥已褐械脑煅杉?xì)胞顯示了寄予血管形成，所以認(rèn)為通過人G-CSF給藥使末梢血液中的造血干細(xì)胞增加，而促進(jìn)血管形成。因此，通過只對(duì)患者給藥人G-CSF，就可期待治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥。顯然，通過這樣的人G-CSF給藥治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥，從不進(jìn)行采集造血細(xì)胞或移植即可的方面看，對(duì)患者和醫(yī)療人員的負(fù)擔(dān)大大減輕。
附圖的簡(jiǎn)單說明

圖1表示G-CSF給藥的小鼠產(chǎn)生的末梢血液?jiǎn)渭?xì)胞的給藥(B)和G-CSF給藥(C)對(duì)大鼠缺血肢毛細(xì)血管密度的影響的圖。將各個(gè)體的毛細(xì)血管密度對(duì)B組、C組、對(duì)照組(A)作圖。
使用上述3種方式的人G-CSF的閉塞性動(dòng)脈硬化癥的治療，因?yàn)閷?duì)重癥患者也可期待效果，所以對(duì)患者來說是很大的福音，但與促進(jìn)血管內(nèi)皮前體細(xì)胞的分化增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞因子(VEGF)、上皮細(xì)胞增殖因子(EGF)、肝細(xì)胞增殖因子(HGF)、成纖維細(xì)胞增殖因子(FGF)等具有血管新生作用的因子或其基因治療并用，可期待進(jìn)一步增加其治療效果。此時(shí)，可以將這些因子或其基因投與患者，例如投與在患病部分附近。同樣，與臨床上作為閉塞性動(dòng)脈硬化癥的藥物療法使用的抗血小板劑、血管擴(kuò)張劑、微循環(huán)改善劑、抗凝劑、高血脂癥治療劑等并用，也可期待增大其治療效果。
進(jìn)一步，本發(fā)明的G-CSF也可應(yīng)用作為相同的缺血性疾病的下述疾病的治療劑。即，本發(fā)明提供以G-CSF為有效成分治療外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙(腦中風(fēng)、腦梗塞等)、缺血性腎疾病、四肢缺血性疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、缺血性心臟疾病(缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全等)等的治療劑。
本發(fā)明達(dá)到了上述的考察結(jié)果。即，本發(fā)明提供將人G-CSF作為有效成分的缺血性疾病治療劑。
以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
具體實(shí)施例方式
人G-CSF是具有下述式1表示的氨基酸序列的蛋白，但本發(fā)明所用的人G-CSF是，除上述之外，也可以是對(duì)具有該序列的蛋白進(jìn)行1個(gè)以上的氨基酸的替換、添加、缺失操作的改性體，也可以是進(jìn)一步對(duì)式1所表示的蛋白和改性體進(jìn)行各種修飾的，只要具有G-CSF活性就適用。這里所說的“各種修飾”是指糖鏈的結(jié)構(gòu)變換、添加、缺失操作或使其結(jié)合聚乙二醇和維生素B12等、無機(jī)或有機(jī)化合物。
式1人G-CSF的氨基酸序列Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 16Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 32Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val 48Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys 64Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser 80Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 96Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp 112Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 128Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 144Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe 160Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 174
這樣的人G-CSF的制備方法，只要是制備上項(xiàng)中規(guī)定的序列，不論什么方法，具體來說，使用人G-CSF產(chǎn)生腫瘤或人G-CSF產(chǎn)生雜交瘤，進(jìn)一步使用通過基因組轉(zhuǎn)換賦予G-CSF產(chǎn)生能的轉(zhuǎn)化宿主制備上項(xiàng)中規(guī)定的序列，但根據(jù)要制備的人G-CSF的結(jié)構(gòu)，在制備工序的適當(dāng)階段適宜地采用改變操作或各種修飾操作。另外，通過基因轉(zhuǎn)換制備的情況下，無論該宿主是哪類，采用大腸菌、動(dòng)物細(xì)胞等通常所用的宿主。
本發(fā)明的缺血性疾病治療劑，為了得到作為醫(yī)藥制劑的形態(tài)，可以含有必要的制劑擔(dān)載體或附形劑，還可含有穩(wěn)定劑或吸收防止劑，劑型也可選擇注射劑、控釋制劑、經(jīng)鼻劑、口服劑、經(jīng)肺劑、經(jīng)皮劑、經(jīng)粘膜劑等適當(dāng)?shù)闹苿?，可以根?jù)需要使用適當(dāng)?shù)难b置。
含有本發(fā)明的缺血性疾病治療劑的人G-CSF的給藥量和給藥次數(shù)可考慮對(duì)象患者的病態(tài)來決定，但給藥量通常成人每人為0.1～500μg/kg/day，優(yōu)選1～50μg/kg/day的用量。另外，給藥次數(shù)可以1周中給藥1～7天。給藥方法優(yōu)選靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)等。但是，本發(fā)明并不限定人G-CSF的用量。另外，也可以與迄今使用抗血小板劑、血管擴(kuò)張劑、微循環(huán)改善劑、抗凝劑、高血癥治療劑等期待對(duì)缺血性疾病有效果的藥劑、進(jìn)一步基因治療等并用。
以下，舉實(shí)驗(yàn)例(藥理效果)、實(shí)施例(制劑例)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于此。實(shí)驗(yàn)例1(藥理效果)將裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu)的左大腿動(dòng)靜脈結(jié)扎后摘出，制成下肢缺血模型。無處置組中，發(fā)現(xiàn)缺血2周后的5例中有3例(60％)下肢脫落，2例(40％)下肢壞死。另一方面，對(duì)從下肢缺血3日前到術(shù)后1天進(jìn)行共計(jì)5次皮下給藥G-CSF 100μg/kg/day的組中，2周后5例中有1例(20％)下肢脫落，3例(60％)壞死，1例(20％)未發(fā)現(xiàn)損傷，比無處置組下肢損傷減輕。由此可知，G-CSF可能具有通過促進(jìn)血管新生，改善缺血后下肢損傷的作用。實(shí)驗(yàn)例2(藥理效果)
對(duì)小鼠(BALB/cA)皮下給藥G-CSF 100μg/kg/day 5天，之后采血，使用密度梯度法(d＝1.077)，分取單核細(xì)胞部分。另外，將裸大鼠(F344/N Jcl-rnu)的左大腿動(dòng)靜脈摘出，制成下肢缺血模型。缺血1日后，對(duì)下肢缺血的裸大鼠(F344/N Jcl-rnu)肌肉內(nèi)給藥G-CSF給藥小鼠產(chǎn)生的末梢血單核細(xì)胞約2×107cell/head(相當(dāng)于末梢血約5mL)，移植。對(duì)照組中，肌肉內(nèi)給藥磷酸緩沖液。移植1周后，作成下肢的組織標(biāo)本，通過堿性磷酸酶染色，測(cè)定毛細(xì)血管密度。結(jié)果，與對(duì)照組相比，末梢血單核細(xì)胞給藥組中有毛細(xì)血管密度高的傾向。(對(duì)照組；38.3±1.7，末梢血單核細(xì)胞給藥組；42.3±2.1毛細(xì)血管數(shù)/視野各組5匹，平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。結(jié)果示于圖1的A和B。
這些顯示出下述的可能性，G-CSF促進(jìn)向小鼠末梢血?jiǎng)訂T內(nèi)皮前體細(xì)胞，其結(jié)果，促進(jìn)移植了末梢血的大鼠中的血管新生，暗示G-CSF有應(yīng)用于末梢循環(huán)障礙治療的可能性。實(shí)驗(yàn)例3(藥理效果)將裸大鼠(F344/N Jcl-rnu)的左大腿動(dòng)靜脈摘出，制成下肢缺血模型，對(duì)缺血1周后的下肢組織標(biāo)本用堿性磷酸酶染色測(cè)定血管密度。將從缺血4日前到1周后給藥G-CSF 100μg/kg/day的組(G-CSF給藥組)與對(duì)照組比較。對(duì)于對(duì)照組肌肉內(nèi)給藥磷酸緩沖液。結(jié)果顯示，G-CSF給藥組比對(duì)照組毛細(xì)血管密度高(對(duì)照組；38.3±1.7，末梢血單核細(xì)胞給藥組；44.7±2.4毛細(xì)血管數(shù)/視野各組5匹，平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。結(jié)果示于圖1的A和C。
結(jié)果顯示，G-CSF對(duì)缺血部位的血管新生有促進(jìn)效果，暗示G-CSF有應(yīng)用于末梢循環(huán)障礙治療的可能性。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的以G-CSF為有效成分的缺血性疾病治療劑，如實(shí)驗(yàn)例1～3所示那樣，可期待對(duì)閉塞性動(dòng)脈硬化癥中比較重癥的癥例有治療效果。推斷該G-CSF的治療效果是基于對(duì)血管新生的促進(jìn)，所以對(duì)其他的缺血性疾病，即，外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙(腦中風(fēng)、腦梗塞等)、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病、缺血性心臟疾病(缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全等)也可期待有治療效果。根據(jù)本發(fā)明的治療比現(xiàn)有治療法簡(jiǎn)便、安全并且有效。
序列表<110>中外制藥株式會(huì)社<120>缺血性疾病治療劑<130>002078<160>1<210>1<211>174<212>PRT<212>人<400>1Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys1 5 10 15Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln20 25 30Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val35 40 45Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys50 55 60Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser65 70 75 80Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser85 90 95Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp100 105 110Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro
115 120 125Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe130 135 140Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe145 150 155 160Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro165 170
權(quán)利要求
1.以人粒細(xì)胞集落刺激因子為有效成分的缺血性疾病治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的缺血性疾病治療劑，其中，缺血性疾病為，外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病、缺血性心臟疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的缺血性疾病治療劑，其中，缺血性疾病為，腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全、閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的缺血性疾病治療劑，缺血性疾病為閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療缺血性疾病中，使用所述治療劑以從骨髓中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病、或缺血性心臟疾病中，使用所述治療劑以從骨髓中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全或閉塞性動(dòng)脈硬化癥中，使用所述治療劑以從骨髓中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥中，使用所述治療劑以從骨髓中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療缺血性疾病中，使用所述治療劑以從末梢血中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病、或缺血性心臟疾病中，使用所述治療劑以從末梢血中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞治療腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全、或閉塞性動(dòng)脈硬化癥中，使用所述治療劑以從末梢血中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的缺血性疾病治療劑，在投與患者本身的造血干細(xì)胞的治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥中，使用所述治療劑以從末梢血中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的缺血性疾病治療劑，其中，通過給藥，在末梢血中增加的造血干細(xì)胞賦予患病部位的血管形成。
14.缺血性疾病治療法，其特征在于，將以具有血管新生作用的因子或其基因投與患者為特征的缺血性疾病治療、和權(quán)利要求1至3所述的缺血性疾病治療劑并用。
15.閉塞性動(dòng)脈硬化癥治療法，其特征在于，將以具有血管新生作用的因子或其基因投與患病部位附近為特征的閉塞性動(dòng)脈硬化癥治療、和權(quán)利要求4所述的缺血性疾病治療劑并用。
16.缺血性疾病治療法，其特征在于，將臨床上作為缺血性疾病的藥物療法使用的抗血小板劑、血管擴(kuò)張劑、微循環(huán)改善劑、抗凝劑、或高血脂癥治療劑等與權(quán)利要求1至3所述的缺血性疾病治療劑并用。
17.閉塞性動(dòng)脈硬化癥治療法，其特征在于，將臨床上作為閉塞性動(dòng)脈硬化癥的藥物療法使用的抗血小板劑、血管擴(kuò)張劑、微循環(huán)改善劑、抗凝劑、或高血脂癥治療劑等與權(quán)利要求4所述的缺血性疾病治療劑并用。
18.為了治療缺血性疾病的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病或缺血性心臟疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全或閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
22.人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其為了在投與患者本身的造血干細(xì)胞的缺血性疾病的治療中從骨髓得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病或缺血性心臟疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全或閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
26.人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其為了在投與患者本身的造血干細(xì)胞的缺血性疾病的治療中從末梢血中得到必要且足夠量的造血干細(xì)胞。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病或缺血性心臟疾病等治療劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全或閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
30.人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其特征在于，在缺血性疾病治療中，投與患者具有血管新生作用的因子或其基因。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為外傷、移植時(shí)排斥反應(yīng)、缺血性腦血管障礙、缺血性腎疾病、缺血性肺疾病、與感染癥有關(guān)的缺血性疾病、四肢缺血性疾病或缺血性心臟疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的人粒細(xì)胞集落刺激因子的用途，其中，缺血性疾病為腦中風(fēng)、腦梗塞、缺血性心肌癥、心肌梗塞癥、缺血性心功能不全或閉塞性動(dòng)脈硬化癥。
33.人粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用，其特征在于，在缺血性疾病治療中，在患病部位附近投與具有血管新生作用的因子或其基因。
全文摘要
公開一種以人粒細(xì)胞集落刺激因子為有效成分的對(duì)缺血性疾病有效的治療劑。提供一種有效的治療法，通過投與該治療劑，可消除特別是用于閉塞性動(dòng)脈硬化癥的現(xiàn)有的運(yùn)動(dòng)療法、藥物療法、血液流動(dòng)再建術(shù)、和最近提案的基因治療及骨髓細(xì)胞的肌肉內(nèi)移植等中的缺點(diǎn)。進(jìn)一步本治療劑也可成為缺血性腦血管障礙、缺血性心臟疾病等缺血性疾病治療劑。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1466463SQ01816532
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2001年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月13日
發(fā)明者宮井達(dá)也, 彥, 田村政彥 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社