專利名稱：燒傷的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用雙氯芬酸或其可局部用鹽局部(＝外部)治療燒傷、包括曬傷。
局部施用雙氯芬酸或其可局部用鹽治療例如背疼、肌肉疼痛、扭傷、挫傷、腰痛、上踝炎、骨關節(jié)炎或風濕性關節(jié)炎是本領域已知的。
現在出人意料地發(fā)現，通過局部施用雙氯芬酸或其可局部用鹽，可以非常有效地治療皮膚燒傷、包括曬傷，其尤其意味著可顯著性地促進愈合過程，并快速緩解燒傷患者的痛苦。
因此，本發(fā)明涉及雙氯芬酸或其可局部用鹽的用途，其(用于制備局部藥物)用來局部治療燒傷、包括曬傷。
燒傷可以例如由輻射引起如曬傷，或者例如通過與熱的固體物體例如熱板、熱的液體例如熱水或熱的氣體接觸引起。
雙氯芬酸是2-(2，6-二氯苯胺基)-苯乙酸(＝雙氯芬酸游離酸)?？删植坑玫碾p氯芬酸的鹽為例如雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸二乙銨和雙氯芬酸epolamine，優(yōu)選的是雙氯芬酸二乙銨、雙氯芬酸epolamine和雙氯芬酸鈉。特別優(yōu)選的是雙氯芬酸二乙銨和雙氯芬酸鈉-在一個具體實施方案中為雙氯芬酸二乙銨，在另一個具體實施方案中為雙氯芬酸鈉。
雙氯芬酸一般可以以局部藥物組合物的形式施用在皮膚的任何部位。
當局部施用以治療燒傷、包括曬傷時，雙氯芬酸的有利特性例如可以在下列試驗中得到證實。
(1)通過UV照射使60只豚鼠產生曬傷紅斑[采用1、5和10MED的不同輻射劑量(1MED＝最小紅斑劑量，即剛好引起紅斑的輻射劑量)]。將含有1.16％雙氯芬酸二乙銨[相當于1％雙氯芬酸鈉]的局部制劑(VoltarenEmulgel)施用到已接受輻射的皮膚上(分別為2毫克/cm2，10毫克/cm2或50毫克/cm2)。紅斑以劑量相關的方式顯著減少，并且明顯好于安慰劑組。
(2)按照與上述(1)類似的方式，將含有1％雙氯芬酸鈉的局部試驗制劑施用到已接受輻射的皮膚上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。紅斑以劑量相關的方式顯著減少，并且明顯好于安慰劑組。
(3)按照與上述(1)類似的方式，將含有0.29％雙氯芬酸二乙銨[相當于0.25％雙氯芬酸鈉]的局部試驗制劑施用到已接受輻射的皮膚上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。紅斑以劑量相關的方式顯著減少，并且明顯好于安慰劑組。
(4)按照與上述(1)類似的方式，將含有0.58％雙氯芬酸二乙銨[相當于0.5％雙氯芬酸鈉]的局部試驗制劑施用到已接受輻射的皮膚上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。紅斑以劑量相關的方式顯著減少，并且明顯好于安慰劑組。
(5)將分成幾組的25只同齡無毛大鼠接受UV照射，所有大鼠均引起曬傷紅斑。然后用含有1.16％雙氯芬酸二乙銨(VoltarenEmulgel)的局部制劑治療所有大鼠，但是每組開始治療的時間不同?？梢钥吹?，在UV照射后越早進行治療，紅斑逆轉得越快。
(6)如上面(5)中所述，用VoltarenEmulgel治療UV照射產生紅斑的無毛大鼠。同樣用VoltarenEmulgel處理無紅斑的無毛大鼠對照組。測定兩組中雙氯芬酸的總血漿濃度?？梢钥闯觯瑑山M中雙氯芬酸的濃度基本上相同。如果對已接受輻射的皮膚(與未已接受輻射的皮膚相比)施用雙氯芬酸，則觀察不到雙氯芬酸的系統吸收。
尤其是通過長期在其它適應癥、例如背和肌肉疼痛上局部使用雙氯芬酸證明本發(fā)明組合物的安全性是有保障的，例如通過市售產品VoltarenEmulgel和其它許多含有雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸二乙銨或雙氯芬酸epolamine的市售局部制劑。
尤其是，本發(fā)明涉及雙氯芬酸或其可局部用鹽的用途，其中雙氯芬酸組分的量為局部組合物總量的0.01-15％，優(yōu)選0.1-5％，尤其是0.3-3％，更加尤其是0.4-2.5％，并且首選0.5-2％。本發(fā)明具體實施方案的特征在于雙氯芬酸組分-特別是雙氯芬酸二乙銨和雙氯芬酸鈉，尤其是雙氯芬酸鈉的用途，其中雙氯芬酸組分占組合物總量的0.01-2％、或者0.05-1.3％、或者0.1-2％，優(yōu)選0.1-1％，更優(yōu)選0.1-0.7％，最優(yōu)選0.1-0.5％。如果沒有另外指出，所有給出的百分數均為重量％(w/w)。
優(yōu)選地，所述局部組合物含有治療有效量的雙氯芬酸組分。
活性成分的劑量取決于多種因素，例如患者的性別、年齡和個體狀況以及所治療燒傷的類型。通常，局部藥物組合物-例如為乳液-凝膠、凝膠、霜劑或軟膏形式-每天施用一次、兩次、三次或四次。重要的是在燒傷發(fā)生后盡早開始治療。通常，首次局部施用雙氯芬酸后，患者可以等待例如3-4小時后再重復施用。含有雙氯芬酸組分的透皮貼劑和繃帶也被認為是局部制劑。它們可以例如每16小時施用一次、每天施用1次，或者每2天或3天施用一次，優(yōu)選每16小時施用一次或每天施用1次。
此外，本發(fā)明涉及治療燒傷、包括曬傷的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物局部施用治療有效量的雙氯芬酸或其可局部用鹽。
適于局部施用的藥物組合物為例如霜劑、洗劑、軟膏、微乳、脂肪軟膏、凝膠、乳液-凝膠、糊劑、泡沫、酊劑、溶液；透皮治療體系(TTS)，特別是透皮貼劑；硬膏劑和繃帶。優(yōu)選的是乳液-凝膠、凝膠、霜劑、洗劑、溶液、透皮貼劑、硬膏劑和繃帶。特別優(yōu)選的是乳液-凝膠、凝膠和透皮貼劑，尤其是乳液-凝膠和透皮貼劑，并且首選乳液-凝膠。所述組合物是本領域公知的；更詳細的說明參見例如美國專利4,551,475第7-9欄和美國專利4,917,886第10-12欄。
例如，乳液-凝膠代表了結合有凝膠與水包油乳液性質的局部組合物。與凝膠不同的是，它們含有脂相，它由于其脂肪修復特性使得該制劑可以在按摩的同時，令人愉悅地直接吸收到皮膚中。與通常是澄清和透明的凝膠不同的是，乳液-凝膠的特征是渾濁、不透明的。
例如，透皮治療體系(TTS)通常含有雙氯芬酸組分和載體。適用的載體可以包括可吸收的、可藥用溶劑，以幫助活性成分通過皮膚。TTS為例如透皮貼劑形式，其包含(a)墊托物(＝襯墊層或薄層)，(b)含有雙氯芬酸、任選地含有載體和任選地含有將該體系貼在皮膚上的特定粘合劑的基質，和通常(c)保護箔(＝釋放襯墊)?；|(b)例如以單層形式存在，但也可以由不同的層組成。
局部藥物制劑的制備通常是本領域已知的。同樣，含有雙氯芬酸組分的局部藥物組合物的實例是本領域已知的，參見例如美國專利4,917,886實施例1(和實施例2-7)，或者美國專利4,551,475實施例8-16，或者EP 372 527 A1(例如實施例1-6)，或者EP 621 263 A2(例如實施例1-3)。
實施例1用UV燈(UV-B)以10MED的輻射劑量(這里1MED相當于在1分鐘內接受約78mJ/cm2的照射)照射60只豚鼠，使產生紅斑。照射面積為約9毫米直徑。照射后，分別用VoltarenEmulgel(三種不同的濃度2毫克、10毫克或50毫克雙氯芬酸二乙銨/cm2)或安慰劑治療已接受輻射的皮膚。治療1小時后，檢查已接受輻射的動物皮膚部分。結果表明，在減少由10MED照射引起的紅斑方面，所有三種劑量的VoltarenEmulgel均比安慰劑在統計學上明顯更有效(p＜0.05)。
實施例2對24位患者進行雙盲對照臨床研究。評估每一個體的MED后，用UV燈(UV-B)照射每一患者，使產生曬傷，每一患者有兩個不同的部位接受照射。分別用VoltarenEmulgel或安慰劑治療已接受輻射的皮膚。治療1和2小時后，在用VoltarenEmulgel治療的患者中均觀察到UV引起的疼痛(特發(fā)性和刺激性疼痛)和紅斑(目測打分和色譜)的統計學上顯著的緩解。
實施例3對30位患者進行雙盲對照臨床研究。評估每一個體的MED后，用UV燈(UV-B)照射每一患者，使產生曬傷，每一患者有四個不同的部位接受照射。分別用含有1％雙氯芬酸鈉的局部試驗制劑或安慰劑治療已接受輻射的皮膚。測定接受照射的皮膚恢復所需的時間。用雙氯芬酸鈉治療組的所述時間在統計學上明顯比安慰劑組的短。與用雙氯芬酸鈉治療組相反，在安慰劑組中首先觀察到皮膚損傷的惡化，包括可見水腫的發(fā)展和紅斑擴大。
權利要求
1.雙氯芬酸或其可局部用鹽的用途，其(用于制備局部藥物)用來局部治療燒傷。
2.根據權利要求1的用途，其中使用雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸二乙銨或雙氯芬酸epolamine。
3.根據權利要求1的用途，其中使用雙氯芬酸鈉。
4.根據權利要求1-3中任何一項的用途，其中雙氯芬酸組分的含量為局部藥物總重的0.01-15％重量。
5.根據權利要求1-3中任何一項的用途，其中雙氯芬酸組分的含量為局部藥物總重的0.1-2％重量。
6.根據權利要求1-3中任何一項的用途，其中雙氯芬酸組分的含量為局部藥物總重的0.5-2％重量。
7.根據權利要求1-3中任何一項的用途，其中雙氯芬酸組分的含量為局部藥物總重的0.1-0.7％重量。
8.根據權利要求1-7中任何一項的用途，其中雙氯芬酸或其可局部用鹽以乳液-凝膠、凝膠、霜劑、洗劑、溶液、透皮貼劑、硬膏劑或繃帶形式施用。
9.根據權利要求1-7中任何一項的用途，其中雙氯芬酸或其可局部用鹽以乳液-凝膠或透皮貼劑形式施用。
10.根據權利要求1-7中任何一項的用途，其中所制備的局部藥物為乳液-凝膠、凝膠、霜劑、洗劑、溶液、透皮貼劑、硬膏劑或繃帶形式。
11.根據權利要求1-7中任何一項的用途，其中所制備的局部藥物為乳液-凝膠或透皮貼劑形式。
12.治療曬傷、包括曬傷的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物局部施用治療有效量的雙氯芬酸或其可局部用鹽。
13.根據權利要求12的方法，其中局部施用乳液-凝膠或透皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙氯芬酸或其可局部用鹽的用途，其(用于制備局部藥物)用來局部治療燒傷。
文檔編號A61K31/196GK1449282SQ01814934
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月30日 優(yōu)先權日2000年9月1日
發(fā)明者D·薩蘭, J－L·金茨勒, P·舒曼, J·安塞爾維茨 申請人:諾瓦提斯消費者保健股份有限公司