專利名稱：作為nk1受體拮抗劑前藥的4－苯基－吡啶衍生物的n－氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物的N-氧化物 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或，R和R1可以與它們所連的環(huán)碳原子一起構(gòu)成-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R3，R3’彼此獨立地是氫、低級烷基或環(huán)烷基；R4，R4’彼此獨立地是-(CH2)mOR6或低級烷基；或R4和R4’和它們相連的N-原子一起構(gòu)成環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5是氫、羥基、低級烷基、-低級烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；
R6是氫、低級烷基或苯基；X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些N-氧化物對NK1受體具有體外活性和/或可以用作下式的化合物的前藥 其是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
然而，前藥的優(yōu)點在于其物理性質(zhì)，例如與母體藥物相比增高了非腸道給藥的水溶性，或可以增強消化道的吸收作用，或者可以提高長期儲存的藥物穩(wěn)定性。式II的化合物具有有限的水溶性，不允許快速濃注。因此發(fā)現(xiàn)式II的化合物的衍生物使這些化合物適合腸胃外和肌肉內(nèi)使用是十分有益的。已經(jīng)證實式I的化合物的N-氧化物符合優(yōu)良前藥的全部要求。
在大多數(shù)情況中前藥是母體藥物分子的藥理學(xué)上無活性衍生物，其需要在體內(nèi)自發(fā)或酶促轉(zhuǎn)化以釋放出活性藥物，并且具有比母體藥物分子改進(jìn)的遞送特性?，F(xiàn)已證實對在其靶位產(chǎn)生預(yù)期治療應(yīng)答具有最適當(dāng)結(jié)構(gòu)構(gòu)型和物理化學(xué)性質(zhì)的分子對于將其遞送至最終作用點來說不一定具備最佳分子形式和特性。通常，只有少部分的給藥劑量到達(dá)靶區(qū)域，并且由于大多數(shù)藥物也與非靶位相互作用，因此低效遞送可能導(dǎo)致不良副作用。許多藥物分子的轉(zhuǎn)運和就地作用特性存在差異的事實是為何對藥物進(jìn)行生物可逆轉(zhuǎn)性化學(xué)衍生化的基本原因，即形成前藥常常是獲得藥物總體功效顯著提高的一種手段。設(shè)計前藥目的在于克服藥學(xué)上和/或藥動學(xué)上與母體藥物分子有關(guān)的限制藥物臨床應(yīng)用的問題。
近年來在設(shè)計前藥中業(yè)已開發(fā)出多種生物可逆轉(zhuǎn)性衍生物。用酯作為含有羧基和羥基官能的藥物的前藥類型非常普遍。其他熟知的是肽、4-咪唑啉酮類化合物等的前藥衍生物，如Drugs of the Future，1991，16(5)，443-458中所述或N-氧化物，如US 5,691,336中所述。
如上所述，式II的化合物是神經(jīng)激肽受體的拮抗劑。哺乳動物的速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與許多炎性病癥(包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸道疾病)以及催吐反射的介導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)有關(guān)。
“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)評述了速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷癥狀的減弱、心血管病變、水腫(例如熱損傷引起的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管超反應(yīng)性和其他呼吸疾病(包括變應(yīng)性鼻炎)、腸道炎性疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、眼損傷和眼炎性疾病中有效性的證據(jù)。
此外，目前正在開發(fā)神經(jīng)激肽1受體拮抗劑用于治療許多與速激肽、特別是P物質(zhì)的過量或失衡有關(guān)的生理障礙。P物質(zhì)參與其中的病癥的實例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)一步適用于治療暈動病和治療誘導(dǎo)的嘔吐。
此外，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減輕順鉑誘導(dǎo)的嘔吐。
此外，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在治療某些形式的尿失禁中的應(yīng)用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmaco1.，383(3)，297-303，(1999)中。
此外，US 5,972,938描述了一種通過施用速激肽受體，例如NK-1受體拮抗劑治療精神免疫性(psychoimmunologic)或心身障礙的方法。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制造，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病中或在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用，所述疾病尤其是在上文所提及種類的疾病和障礙。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些疾病，其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如通過施用NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防的某些抑郁性障礙或嘔吐。一種主要抑郁發(fā)作被定義為在至少兩周的期間中的絕大多數(shù)天內(nèi)并且?guī)缀跏敲刻?，出現(xiàn)抑郁心境或?qū)λ?，或者幾乎所有活動失去興起或快感。
無論所述術(shù)語是單獨出現(xiàn)還是聯(lián)合存在，本說明書中所用通用術(shù)語的下列定義皆適用。在此所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的低級烷基。
術(shù)語“低級烷氧基”代表其中烷基殘基定義如上且其經(jīng)氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”代表氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”代表含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”代表，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
優(yōu)選實例是其中X是-C(O)N(R6)-且其中R6是甲基的化合物，例如下列化合物4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺或5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸。
還優(yōu)選其中X是-N(R6)-CO-且其中R6是氫或甲基的化合物。
此類化合物的實例是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
本發(fā)明式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過所屬領(lǐng)域的已知方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括a)用適當(dāng)氧化劑氧化下式的化合物 得到下式I的化合物 其中所示的取代基具有上述含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
按照這種方法，式I的化合物可以按如下制備在冰冷卻下向10mmol通式II的化合物在50ml適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入存在于50ml適當(dāng)溶劑如二氯甲烷中的10mmol適當(dāng)氧化劑如3-氯過苯甲酸的溶液。在0℃下持續(xù)攪拌適當(dāng)長的時間(一般1小時至24小時)并且可以利用薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。在產(chǎn)物形成過慢的情況下，可以在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。溶劑蒸發(fā)之后，通過快速色譜可以分離出通式I的產(chǎn)物，收率為15％-85％。結(jié)晶產(chǎn)物的進(jìn)一步純化可以通過從適當(dāng)溶劑重結(jié)晶來實現(xiàn)。
對于這種轉(zhuǎn)化作用，可以用其他氧化劑代替3-氯過苯甲酸。那些氧化劑是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如丙酮中的二甲基二氧雜環(huán)丙烷、乙酸中的過氧化氫或適當(dāng)溶劑如水中的過一硫酸鉀。
所述的鹽形成作用是在室溫下按照本身已知的和所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)行的?？梢钥紤]的不但是與無機酸的鹽，而且是與有機酸的鹽。此類鹽的實例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
下列方案1-8更詳細(xì)地描述了式I的化合物的制備方法。原料是已知化合物，并且可以按照所屬領(lǐng)域的已知方法制備，例如按照EP99103504.9所述的方法制備。
在這些方案中使用了下列縮寫PivCl新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDAN，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEAN-乙基二異丙基胺KHMDS六甲基二硅氮化鉀方案1 取代基的定義如上所述。方案2 取代基的定義如上所述。方案3 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。方案4 取代基的定義如上所述。方案5 Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。
方案6 Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3并且其它取代基的定義如上所述。
方案7 R5’是-C(O)R3基團(tuán)并且其余取代基的定義如上所述。
方案8 取代基的定義如上所述。
如上所述，式I的化合物及其可藥用的加成鹽可以用作具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)的式II母體化合物的前藥。這些化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
此外，式I的一些N-氧化物對于NK1受體具有良好親和性。對于某些優(yōu)選的化合物，pKi值在8.3至8.7之間。
這些化合物按照下面給出的試驗進(jìn)行研究。
結(jié)合試驗(體外)試驗化合物對NK1受體的親和力是在人NK1受體上于用人NK1受體感染(使用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))并用[3H]P物質(zhì)(終濃度0.6nM)放射性標(biāo)記的CHO細(xì)胞中進(jìn)行評估的。結(jié)合試驗是在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行，該緩沖液內(nèi)含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結(jié)合試驗由250μl膜懸浮液(1.25×105個細(xì)胞/試管)、0.125μl置換劑的緩沖液和125μl[3H]P物質(zhì)組成。用至少7個濃度的化合物來測定置換曲線。試管在室溫下溫育60分鐘，此后試管的內(nèi)容物在真空下迅速通過用PEI(0.3％)預(yù)浸泡60分鐘的GF/C濾膜過濾，用2×2ml的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)測定保留在濾膜上的放射性。所有試驗均一式三份地在至少兩個獨立實驗中進(jìn)行。
式I的化合物可以用作式II的母體化合物的前藥的證據(jù)在下文中給出。
N-氧化物前藥通過還原機制轉(zhuǎn)化為相應(yīng)母體化合物。文獻(xiàn)中的某些證據(jù)顯示體內(nèi)存在類似反應(yīng)并且可能是通過血紅蛋白催化的，因此決定進(jìn)行血漿中和血液中穩(wěn)定性的研究。氧化劑在試驗溶液中的存在應(yīng)當(dāng)有助于防止N-氧化物的還原。
血漿中的轉(zhuǎn)化將10μL 100μg/mLDMSO的前藥溶液加入到1mL血漿中達(dá)到1μg/mL的終濃度。溫育在37℃下進(jìn)行且在30分鐘內(nèi)的不同時間點采集8個等份試樣。這些等份試樣用3倍體積含H2O2(終濃度10％v/v)的冷MeOH處理并以3500g在10℃下離心20分鐘。直接使用所述的上清液，通過LC-MS-MS(HPLC色譜在反相柱X-Terra MS C183.5μM 2.1×30mm Waters上40℃，使用極性梯度MeOH/Form.Ac.1％20/80/MeOH、運轉(zhuǎn)時間3.0分鐘、注射體積10μL、流速0.2μL/分鐘；和MS/MS檢測在PE Sciex API-2000MS/MS分光計上、離子源渦輪噴射(Turbospray)、電離方式ESP+)測定藥物水平。
新鮮血液中的轉(zhuǎn)化盡管在用H2O2處理后不得不需要更加小心，但仍利用同樣的方法進(jìn)行血液中的穩(wěn)定性研究。
樣本穩(wěn)定性(血漿和血液)首先制備最終基質(zhì)(血漿或血液用3體積含H2O2(10％v/v)的冷MeOH處理然后以3500g在10℃下離心20分鐘)并隨后在37℃下在兩個管內(nèi)溫育；此后溫育該前藥或藥物，最后按上述通過LC-MS-MS測定其終濃度。
我們發(fā)現(xiàn)至少在溫育后立刻進(jìn)行分析時，用于終止血漿和血液中該反應(yīng)的方法可以非?？煽康赝瓿裳芯俊?br> 血漿中前藥轉(zhuǎn)化為藥物的半壽期在下表中給出(血漿樣本的制備對于t1/2值的準(zhǔn)確測量來說非常關(guān)鍵)
血液中的穩(wěn)定性低得多(t1/2＜30分鐘)，故不可能測定出精確的t1/2值。然而我們可以得出結(jié)論關(guān)于血液中的穩(wěn)定性沒有明顯的物種差異，并且前藥可以以高收率轉(zhuǎn)化為預(yù)期藥物(＞90％)。
按照該試驗，式I的化合物可以用作其式II的母體化合物的前藥。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口服給藥，例如采用片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)或經(jīng)非腸道(例如以注射溶液的形式)實施。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以與藥學(xué)惰性的無機或有機賦形劑一起加工以制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以作為這樣的賦形劑用于例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。
適合于軟明膠膠囊的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適于制備溶液和糖漿劑的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適于注射溶液的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適于栓劑的賦形劑是例如天然和硬化油、蠟、脂肪、半液體和液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可以含有其他治療上有價值的物質(zhì)。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且顯然在各種具體情況中應(yīng)當(dāng)符合個體需要。通常，在口服給藥的情況中約10-1000mg通式I的化合物/人的日劑量應(yīng)當(dāng)適宜，雖然在必要時可以超過上述上限。
下列實施例舉例說明但不限定本發(fā)明。所有溫度均為攝氏度。
從式II的化合物起始制備式I的化合物在說明書中作了一般性描述。這種氧化方法總是獲得式I的化合物的N-氧化物的最終步驟。該最終步驟的詳細(xì)描述具體公開在下列實施例1、2和13中。其他化合物3-12和14-29的N-氧化作用一般性地描述在說明書上文中。
實施例12-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉10分鐘內(nèi)向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加27ml(315mmol)嗎啉。使該反應(yīng)混合物再回流2小時。冷卻至室溫之后，真空中除去溶劑且將殘余物重新溶于200ml乙酸乙酯中。有機相用200ml的1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到27.3g(定量的)標(biāo)題化合物，其為黃色固體。M.p.142-143℃。
b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉在600ml甲醇中的溶液內(nèi)加入2.5g 10％活性炭載鈀。氫化該反應(yīng)混合物(室溫至約45℃，1巴(bar))直至吸收了理論量的氫(約3小時)。過濾出催化劑并用100ml份的甲醇洗滌2次。真空中蒸發(fā)濾液得到22.6g的紫色油狀物，根據(jù)薄層色譜的分析其由約95％預(yù)期的苯胺衍生物組成。
將該粗產(chǎn)物溶解在240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷卻至0℃之后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持續(xù)攪拌同時在10分鐘內(nèi)滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。此后，真空中除去溶劑，并且將殘余物懸浮在200ml的1N碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用200ml一份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。固體殘余物從乙酸乙酯/己烷(1∶8)重結(jié)晶得到28.6g(86％)的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100).
c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺將28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氫呋喃中的氬氣下的溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。令該反應(yīng)混合物升溫至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃后，15分鐘內(nèi)滴加37g(146mmol)溶解在60ml四氫呋喃中的碘。用冰浴代替干冰浴，當(dāng)該反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到0℃時，于10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物在250ml水中的溶液。隨后，加入1000ml乙醚然后分離有機層。水層用500ml二氯甲烷萃取2次，之后將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到15.6g(37％)的標(biāo)題化合物，其為淺褐色油狀物，其在室溫下放置后結(jié)晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml的2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣及80℃下加熱12小時。冷卻至室溫后，分離水相并用乙酸乙酯洗滌2次。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到3.23g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml的3N鹽酸溶液和5ml 1-丙醇中的懸浮液加熱至90-95℃過夜。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3份20ml的乙醚洗滌并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用20ml水稀釋且通過加入28％氫氧化鈉溶液在冰冷卻下調(diào)至pH7-8。產(chǎn)物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到2.31g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)269(M+，100).
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml原甲酸三甲酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加熱2小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并在真空中干燥30分鐘。將殘余油狀物溶解在5ml四氫呋喃中且在冰冷下滴加到630mg(16.6mmol)存在于20ml四氫呋喃中的氫化鋰鋁內(nèi)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，再次冷卻至0℃并通過加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液至pH10。該溶液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)且通過快速色譜純化得到1.56g(66％)的標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將1.46g(5.15mmo1)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將該反應(yīng)混合物升溫至35-40℃3小時，重新冷卻至室溫且與25ml飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。分離有機層且水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量的)標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。M.p.131-132℃h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺冰冷卻下向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入2.18g(8.84mmol)3-氯過苯甲酸(約70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下攪拌1小時后，緩慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。該反應(yīng)混合物濃縮至10mL總體積，并且殘余物通過快速色譜純化。將粗產(chǎn)物懸浮在20ml乙醚中，過濾且在真空中干燥得到4.2g(82％)的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶.M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)582(M+H+，100)實施例22-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照實施例1所述方法但在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)臉?biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。M.p.141-143℃(部分分解)，MS m/e(％)602(M+H+，100)，624(M+Na+，10).
實施例32-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上面實施例1步驟a)至g)的制備方法但省略步驟f)得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色粉末。
MS m/e(％)552(M+H+，100)N-氧化物按照實施例1中步驟h)所述方法獲得。
實施例42-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上文實施例1步驟a)至g)所述制備方法但在步驟a)中用哌啶代替嗎啉且在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色粉末。
MS m/e(％)583(M+，20)，296(78)，255(100)。
N-氧化物按照實施例1中步驟h)所述方法獲得。
實施例52-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上文實施例1步驟a)至g)所述的制備方法但在步驟a)中用二甲基胺鹽酸化物代替嗎啉得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體，M.p.174-175℃，MS m/e(％)524(M+H+，100)N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例62-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上文實施例1步驟a)至g)所述的制備方法但在步驟a)用二甲基胺鹽酸化物代替嗎啉且步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。M.p.162-163℃MS m/e(％)544(M+H+，100)。
N-氧化物按照實施例1步驟h)中所述方法得到。
實施例72-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上文實施例1步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用4-羥基哌啶代替嗎啉，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)580(M+H+，100)N-氧化物按照實施例1中步驟h)所述方法獲得。
實施例82-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照上文實施例1中步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用N-甲基乙醇胺代替嗎啉，獲得產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例9(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上文實施例1中步驟a)-g)所述的制備方法但在步驟a)中用(R)-3-羥基吡咯烷代替嗎啉，得到產(chǎn)率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)566(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例102-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向300mg(1.1mmol)3，5-雙(三氟甲基)-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入185mg(1.14mmol)1，1′-羰基-二咪唑且在室溫下攪拌該溶液30分鐘。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實施例1的制備中步驟f所述)之后，將該反應(yīng)混合物在90℃加熱過夜。在冷卻至室溫后，真空中除去溶劑，將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。快速色譜得到506mg(94％)的母體化合物，其為淺褐色泡沫。
MS m/e(％)538(M+H+，100)N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例112-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向226mg(1.15mmol)3，5-二甲氧基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入244mg(1.5mmol)1，1′-羰基-二咪唑，并且該溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)的甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實施例1的制備方法步驟f)中所述)之后，將該反應(yīng)混合物在70℃下加熱7小時。冷卻至室溫后，真空中除去溶劑并將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到347mg(75％)的母體化合物，其為白色泡沫。
MS m/e(％)462(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例122-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺向266mg(1.2mmol)3-氟-5-三氟甲基-苯基乙酸在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入195mg(1.2mmol)1，1′-羰基-二咪唑并將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(如實施例1的制備方法步驟f)中所述)之后，將該反應(yīng)混合物在90℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，真空中除去溶劑并將殘余物重新溶解在30ml乙酸乙酯中。有機相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到432mg(88％)的母體化合物，其為淺黃色泡沫。
MS m/e(％)488(M+H+，100)。
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例134-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯a) 6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫且攪拌1.5小時。使該混合物再次冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18m1四氫呋喃中的溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌15分鐘。加入30ml的2N氫氧化鈉水溶液后，用1升乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層，有機層用4份250ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物?？焖僦V得到2.15g(41.3％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)260(M+，11)，M.p.91-93℃b)4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后將該混合物溶解在二氯甲烷中并用2份0.1N鹽酸水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮得到10.7g粗產(chǎn)物?？焖僦V得到6.28g(48.0％)的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)411(M+H+，100).
c)4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入20ml的1M六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液(20mmol)。30分鐘之后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。令該反應(yīng)混合物升至室溫過夜。加入水和1M氫氧化鈉水溶液之后，用3份乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮?？焖僦V得到6.89g(70.8％)的該母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例145′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例13)所述的方法但在步驟b)中用異哌啶甲酸乙酯代替1-叔丁氧基羰基哌嗪且在步驟c)中用5′-甲基氨基甲酰基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯代替4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)608(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例15(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例13)所述的方法但在步驟b)中用(RS)-3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步驟c)中用(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)593(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例16N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物a)6-氯-N-甲基-煙酰胺0℃下將50g(317mmo1)的2-氯煙酸加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯中。回流加熱該混合物2小時之后通過蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油性褐色殘余物溶解在250ml二氯甲烷中。該溶液用甲胺氣在0℃處理直至觀察到不再有放熱反應(yīng)為止。所得懸浮液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分離各層且水層用3份300ml二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮得到53.2g(98％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)171(M+H+，15)b)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。添加完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌1.5小時。使該混合物重新冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氫呋喃中的溶液。加料完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌15分鐘。加入30ml 2N氫氧化鈉水溶液之后用1升乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層且有機層用4份250ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌且用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物。快速柱色譜得到2.15g(41.3％)的標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。M.p.91-93℃。
MS m/e(％)260(M+，11).
c)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、0.37ml(4.22mmol)嗎啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后將該混合物溶解在乙酸乙酯中并用2份水洗滌。合并的水層用3份二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.23g粗產(chǎn)物?？焖僦V得到1.11g(92.9％)的標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。M.p.156-158℃MS m/e(％)311(M+，64).
d)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在15ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)加入1.12ml的1M(1.12mmol)六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液。30分鐘后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴且令該反應(yīng)混合物升至室溫過夜。用水中止后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.20g(44％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)538(M+H+，100).
e)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物0℃下向0.40g(0.74mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入0.17g 3-氯過苯甲酸(70％；0.71mmol)。4小時后該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋且用3份飽和碳酸鈉溶液洗滌。合并的水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.31g(73％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)534(M+H+，100).
一份100mg從叔丁基甲基醚和環(huán)己烷的混合物中結(jié)晶得到90mg的標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶.M.p.116-117℃實施例17N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的方法但在步驟b)中用硫代嗎啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪并在步驟c)中用N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到收率相當(dāng)?shù)臉?biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)554(M+H+，100).
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向1.24g(2.24mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(步驟a))在25 ml甲醇中的溶液內(nèi)加入689mg(1.12mmol)Oxone。加料完畢之后令該反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌1.5小時。用5ml的40％亞硫酸氫鈉水溶液中止后加入6ml 1N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH7-8。該混合物用50ml水稀釋且用3份150ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.20g粗產(chǎn)物?？焖偕V得到1.02g(79.9％)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)570(M+H+，100).
c)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上面所述的方法(步驟b))但用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)586(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例18N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺室溫下向0.089ml(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺和38mg(0.56mmol)咪唑的混合物中滴加0.071ml(0.56mmol)三甲基氯硅烷。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入0.10g(0.19mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。撤去冰水浴并攪拌該混合物過夜。該反應(yīng)用2ml的1N鹽酸水溶液和4ml水的混合物中止，然后該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。快速柱色譜得到81mg(82％)的母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)565(M+H+，100).
標(biāo)題化合物按照實施例1步驟h)中所述方法獲得。
實施例19N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺a) N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例13，步驟b)所述方法但用嗎啉代替1-叔丁氧基羰基哌嗪，獲得收率相當(dāng)?shù)脑摌?biāo)題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)311(M+，63).
b)N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺所述的方法(實施例16，步驟d)但用1-氯甲基-2-甲基萘代替3，5-雙-三氟甲基-芐基溴，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例20N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用1-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)452(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例21N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用甲苯-4-磺酸2-甲氧基-萘-1-基-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，得到收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)482(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例22N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-甲氧基-芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)432(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例23N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用5-氯-2-甲氧基-芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)陌咨腆w母體化合物。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例24N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述方法但在步驟b)中用2-氯-5-甲氧基-芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例25N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用2，3，4，5，6-五氟-芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)脑撃阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)492(M+H+，100)N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例26N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-氯甲基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)452(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例27N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用甲苯-4-磺酸[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯基]-甲酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)568(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例28N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上文制備N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例19)所述的方法但在步驟b)中用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，獲得收率相當(dāng)?shù)哪阁w化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)512(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例295′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸將200mg(0.33mmol)5′-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯(實施例14)、10ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml甲醇的混合物在室溫下攪拌過夜。用2份的乙酸乙酯洗滌之后水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH4。用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，之后快速柱色譜得到81mg(42％)的母體化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)580(M+H+，100).
N-氧化物按照實施例1步驟h)所述方法獲得。
實施例A以常規(guī)方式制備具有下列組成的片劑mg/片前藥 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1片重100
實施例B制備具有下列組成的膠囊mg/粒膠囊前藥10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混和，隨后在粉碎機中混和。將混合物放回混合器，向其中加入滑石且徹底混和。用機器把該混合物填充到硬明膠膠囊中。
實施例C制備具有下列組成的栓劑mg/栓劑前藥15栓劑基質(zhì)1285總重1300在玻璃或鋼容器內(nèi)將栓劑基質(zhì)熔化，徹底混和然后冷卻至45℃，隨即，向其中加入活性物質(zhì)細(xì)粉并攪拌直至完全分散。將該混合物傾入適當(dāng)大小的栓劑模具內(nèi)，令其冷卻，隨后從模具中取出栓劑并單個地包裝在蠟紙或金屬箔內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或，R和R1可以與它們所連的環(huán)碳原子一起構(gòu)成-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R2和R2’可以合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R3，R3’引彼此獨立地是氫、低級烷基或環(huán)烷基；R4，R4’彼此獨立地是-(CH2)mOR6或低級烷基；或R4和R4’與它們所連的N-原子一起構(gòu)成環(huán)狀叔胺基團(tuán) R5是氫、羥基、低級烷基、-低級烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；R6是氫、低級烷基或苯基；X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R6)-且R6是甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其是4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，5’-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，(RS)-6-[3-(乙?；?甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲?；?1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)芐基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺或5，-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-N(R6)C(O)-且R6是氫或甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-14-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
6.含有一種或多種權(quán)利要求1-5任一項所述的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物。
7.用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的權(quán)利要求6的藥物。
8.制備權(quán)利要求1定義的式I的化合物的方法，該方法包括用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸率絀I的化合物 得到下式I的化合物 其中取代基具有權(quán)利要求1給出的含義，和如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.權(quán)利要求1-5任一項所述的式I的化合物，其通過權(quán)利要求8的方法或其等價方法制得。
10.權(quán)利要求1-5任一項所述的式I的化合物在治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病中的用途。
11.權(quán)利要求1-5任一項所述的式I的化合物在制備用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病的含有一種或多種式I化合物的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-5任一項所述的式I的化合物作為下式的母體化合物的前藥的用途 其中基團(tuán)定義如權(quán)利要求1所述。
13.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R
文檔編號A61K31/541GK1441782SQ01812824
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月14日
發(fā)明者T·霍夫曼, S·M·波利, P·施尼德, A·斯萊特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司