專利名稱：施用誘導細胞凋亡的化療劑治療癌癥的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤化療劑的釋放領域。
背景技術：
紫杉醇是高分子量(854g/摩爾)、高親脂性細胞毒性化療劑，在卵巢、乳腺、肺的癌癥治療和AIDS相關的卡波西肉瘤的治療中被用作抗腫瘤劑。目前，通過在術前系統(tǒng)性地施用化療劑使用紫杉醇治療乳腺癌。在手術前的術前治療減輕腫瘤負擔，由此潛在地改善術后的預后情況。雖然使用該方法已獲得了十分的成功，但治療需要延長住院治療時間，并伴隨有嚴重的副作用。此外，由于腫瘤沒有減輕或者因為副作用需要停止服用紫杉醇，明顯數(shù)量的病例(30％)沒有獲得臨床上令人滿意的結果。
數(shù)家藥物公司和研究實驗室已致力開發(fā)了多種有效化療劑-紫杉醇的長效制劑。目前，包含利用聚合物的儲庫的紫杉醇微球和紫杉醇凝膠正在進行臨床研究，以確定它們能否在大約兩周的時間內(nèi)將藥物持久釋放到實體腫瘤中。但據(jù)示，雖然微球在理論上可釋放更加延長劑量的藥物，但微球須首先克服壓力梯度以達到腫瘤核心，因為細胞間隙的腫瘤液導致高血壓。
但是，如Au等人，Cancer Research，(1998)58(10)2141-8所證實，通過使用誘導細胞凋亡的紫杉醇進行預處理可促進藥物滲透進入實體腫瘤。
紫杉醇的細胞毒性和抗腫瘤特性源于其通過誘導微管蛋白二聚體的微管的集結和防止微管解聚而促進細胞凋亡(程序化細胞死亡)的能力。穩(wěn)定化的微管抑制微管網(wǎng)絡的正常動態(tài)識別，而該網(wǎng)絡對于至關重要的細胞間期和有絲分裂功能是必需的。此外，在整個細胞周期過程中，紫杉醇誘導微管的異常排列或“成束”以及有絲分裂期間的多種星狀微管。紫杉醇制劑紫杉醇基本上不溶于水，須使用增溶載體給藥。目前批準的紫杉醇載體制劑以TAXOL市售，它包含溶于乙醇中的紫杉醇和CREMOPHOREL(聚氧乙基化蓖麻油)。
TAXOL載體CREMOPHOREL可引起副作用，例如過敏反應和嚴格的高度敏感性。(Sarosy和Reed，J Natl Med Assoc(1993)85(6)427-31)。為減小副作用，目前推薦使用TAXOL的治療方法包括使用皮質(zhì)類固醇、苯海拉明和H2拮抗劑的前驅(qū)給藥法。
為克服由CREMOPHOREL引起的過敏反應和嚴格的高度敏感性的副作用，有建議使用數(shù)種供替代選擇的載體。例如美國專利5,684,169(該文獻引入本文以供參考)公開了紫杉醇的無支鏈環(huán)糊精或支鏈環(huán)糊精的包合復合物，該復合物改善了紫杉醇在水中的溶解性。該復合物通過將無支鏈環(huán)糊精或支鏈環(huán)糊精加到紫杉醇中來制備，所述環(huán)糊精是紫杉醇摩爾數(shù)的1-20倍。環(huán)糊精包合復合物通過改善溶解性提高了癌癥患者中的紫杉醇吸收。
美國專利5,415,869(該文獻引入本文以供參考)公開了使用一種或多種帶負電荷的磷脂和一種或多種兩性離子磷脂增溶的紫杉醇或紫杉醇腫瘤活性類似物。磷脂混合物將紫杉醇或其類似物包封在脂質(zhì)體中。該脂質(zhì)體是0.025至10微米大小的顆粒形式的，其中基本上沒有紫杉醇或其類似物的結晶。
美國專利5,580,575(該文獻引入本文以供參考)公開了一種治療性化療劑釋放體系，該體系包括填充了氣體的微球和治療性化療劑，還公開了這類微球用于治療性化療劑釋放的方法。所公開的優(yōu)選的微球是填充了氣體的脂質(zhì)體，其中包囊有化療劑。還公開了制備這類脂質(zhì)體在化療劑釋放應用中方法。
WO99/13914(該文獻引入本文以供參考)公開了通過與血漿蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)或人γ-球蛋白(γ-球蛋白)形成水溶性均勻復合物，可不使用CREMOPHOREL或其它毒性增溶劑配制紫杉醇或其它微溶于水的化療劑。如WO99/13914所公開，使用HSA可配制高達至少4.68mM紫杉醇(4mg/mL)的均勻水溶液。血漿蛋白用作紫杉醇的緩釋儲庫。WO99/13914還公開了包含70-280mg紫杉醇的紫杉醇-HSA復合物每次治療的劑量范圍。這類制劑可制成常規(guī)包含CREMOPHOREL的制劑的生物等價制劑。
其它用于給藥紫杉醇的制劑公開于美國專利5,504,102和5,407,683中，它們引入本文以供參考。
此外，作為避免或減輕CREMOPHOREL賦形劑的副作用的手段，已研究了緩慢輸注的CREMOPHOREL溶液。最常用的劑量是135-175mg/m2CREMOPHOREL，該劑量經(jīng)過3小時、6小時或24小時給藥方案給予。(參見美國專利5,641,803和5,621,001，這兩篇文獻均引入本文以供參考)。為減輕毒副作用，有建議其它的給藥方案，包括每21天輸注96小時(美國專利5,496,846，該文獻引入本文以供參考)和在21天內(nèi)，輸注多次，每次60-180分鐘，每次輸液間隔4-5天(美國專利5,696,153，該文獻引入本文以供參考)。紫杉醇化療儲庫另一種施用紫杉醇的方法是施用化療儲庫美國專利5,846,565、5,626,862和5,651,986(它們均引入本文以供參考)公開了向?qū)嶓w腫瘤局部釋放化療劑的方法和組合物，其中化療劑不穿過血腦屏障，但其特點是體內(nèi)的生物利用度差和/或半衰期短。該組合物由儲庫組成，該儲庫長時間釋放化療劑，同時保持了藥物的生物活性和生物利用度。優(yōu)選的實施方案是由生物降解聚合物基質(zhì)制成的多個微球?；蛘?，儲庫可以是由非生物降解的聚合物制成的多個微球。在另一種實施方案中，儲庫可以是或者與植入輸注泵相連?？蓪⑽⑶蛑踩氡恢委煹哪[瘤內(nèi)或與之緊鄰處或者手術取出腫瘤的部位。這些專利還公開了分別通過壓模生物降解的和非生物降解的聚合物制備的聚合物植入劑釋放的紫杉醇和喜樹堿的功效。
美國專利5,888,530(該文獻引入本文以供參考)公開了通過在靶部位和鄰近靶組織部位間產(chǎn)生流體靜力學壓力的過渡差，提高釋放到哺乳動物靶組織部位的藥物組合物的量的方法。還提供了實施該方法的裝置。一種形式是，裝置包括藥物儲庫、泵，及化療劑儲庫和泵。
美國專利5,470,311中也公開了化療儲庫，該文獻引入本文以供參考。
試驗這類化療儲庫的初步結果令人失望。雖然證明具有明顯減輕的副作用，但沒有跡象表明臨床的改善。
發(fā)明概述目前的化療儲庫技術的局限可能是，由于腫瘤較高的細胞間隙液壓導致化療劑較差的滲透和分布，從而使化療劑僅能保持在腫瘤的外周或者注射部位。通過直接靶向腫瘤，即腫瘤內(nèi)的，而非系統(tǒng)輸注的化療可獲得更有效的抗腫瘤效果。據(jù)推理，如果給藥用于誘導細胞凋亡的初始藥物注射劑是較易溶形式的Taxol，即紫杉醇/HSA-一種Taxol與白蛋白的復合物，可進一步增加進入實體腫瘤的微球，由此還增進沿壓力梯度的細胞凋亡。
現(xiàn)在，我們報道使用用于局部施用抗腫瘤化療劑的化療劑儲庫形式的組合物向腫瘤患者釋放抗癌化療劑，例如紫杉醇。本發(fā)明包括摻有抗腫瘤化療劑的多個微球；和圍繞所述微球的懸浮溶液。使用血漿白蛋白，如HSA的優(yōu)點是作為抗癌化療劑，如紫杉醇的緩釋儲庫。
本發(fā)明提供了用于向腫瘤患者施用抗癌化療劑的化療劑儲庫形式的組合物，該組合物包括多個摻有抗腫瘤化療劑的微球；和圍繞所述微球的懸浮溶液。優(yōu)選的實施方案是多個由生物降解聚合物基質(zhì)制成的微球?；蛘?，儲庫可以是多個由非生物降解聚合物制成的微球。
本發(fā)明還提供了向腫瘤患者施用抗腫瘤化療劑的方法，包括以下步驟以化療劑儲庫的形式向腫瘤遞送抗腫瘤化療劑；和由化療劑儲庫向腫瘤的細胞間隙釋放治療有效量的抗腫瘤化療劑，其中化療劑儲庫包括摻有抗腫瘤化療劑的微球和圍繞該微球的懸浮溶液。
發(fā)明詳述用于施用抗腫瘤化療劑的化療劑儲庫形式的組合物本發(fā)明提供了用于向腫瘤患者施用抗癌化療劑的化療劑儲庫形式的組合物，其中該組合物包括多個摻有抗腫瘤化療劑的微球；和圍繞各微球的懸浮溶液。本文采用的組合物，有時也稱為裝置。
優(yōu)選的實施方案提供了多個由生物降解聚合物基質(zhì)制成的微球?；蛘?，儲庫可以是多個由非生物降解聚合物制成的微球。
抗腫瘤化療劑優(yōu)選是配制品形式的，該配制品包括抗腫瘤化療劑與有效增溶抗腫瘤化療劑的血漿白蛋白的混合物。最優(yōu)選地，血漿白蛋白選自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。如WO99/13914(引入本文以供參考)中所公開，使用HSA可配制高達至少4.68mM紫杉醇(4mg/mL)的均勻水溶液。血漿白蛋白作為紫杉醇的緩釋儲庫。
將化療劑摻入微球的方法公開于美國專利5,684,169、5,470,311、5,580,575、5,846,565、5,626,862和5,651,986。
本發(fā)明的一個實施方案中，抗腫瘤化療劑可包含于微球內(nèi)?？鼓[瘤化療劑也可任選地附著于微球。附著是指附著于微球內(nèi)部或外部。
本發(fā)明中，微球的最長直徑優(yōu)選小于約20微米。微球可以是不規(guī)則形狀的。本發(fā)明使用的微球也稱為微囊。
本發(fā)明的一個實施方案提供了多個由生物降解聚合物基質(zhì)制成的微球。生物降解聚合物可以選自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸與聚乙酸的共聚物。
在一個實施方案中，生物降解聚合物的降解從微球中釋放治療有效量的抗腫瘤化療劑。優(yōu)選地，在給患者施用微球后24小時內(nèi)，從微球釋放高達約50％的抗腫瘤化療劑。更優(yōu)選地，在給患者施用微球后24小時內(nèi)，從微球釋放約15-約25％的抗腫瘤化療劑。
或者儲庫可以是多個由非生物降解聚合物制成的微球。非生物降解聚合物可任選地是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
可制備由生物降解聚合物和非生物降解聚合物制成的微球，以使抗腫瘤化療劑通過緩慢擴散在一段時間內(nèi)以治療有效量釋放。優(yōu)選地，抗腫瘤化療劑持續(xù)釋放1周至6個月。最優(yōu)選地，抗腫瘤化療劑以治療有效量持續(xù)釋放3周至2個月。
組合物的抗治療化療劑優(yōu)選是誘導細胞凋亡的化療劑。優(yōu)選地，誘導細胞凋亡的化療劑是紫杉醇。或者，誘導細胞凋亡的化療劑選自順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。
紫杉醇的濃度優(yōu)選為約0.1-約10mg/mL。紫杉醇的濃度最優(yōu)選為約0.5-約5mg/mL。
組合物的懸浮乳液也可包含抗腫瘤化療劑。優(yōu)選地，懸浮溶液包含配制品，該配制品含在上述多個微球中所述的抗腫瘤化療劑和有效增溶抗腫瘤化療劑的血漿蛋白的混合物。最優(yōu)選地，血漿蛋白選自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
在另一個實施方案中，多個微球和懸浮溶液都包含紫杉醇。在該實施方案中，多個微球和溶液中的紫杉醇為約70至約280mg。多個微球和溶液中的紫杉醇濃度為約135mg/m2至約175mg/m2。
在一個優(yōu)選的實施方案中，約10％至約90％的紫杉醇存在于多個微球中。更優(yōu)選約60％至約90％的紫杉醇存在于多個微球中。最優(yōu)選，約80％至約90％的紫杉醇存在于多個微球中。
在另一個實施方案中，懸浮溶液包含第二種抗腫瘤化療劑。第二種抗腫瘤化療劑可任選是誘導細胞凋亡的化療劑。誘導細胞凋亡的化療劑選自紫杉醇、順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。遞送抗腫瘤化療劑的方法本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的組合物向腫瘤患者施用抗腫瘤化療劑的方法。該施用方法包括以下步驟以化療劑儲庫形式向腫瘤遞送抗腫瘤化療劑；和使治療有效量的抗腫瘤化療劑從化療劑儲庫釋放到腫瘤細胞間隙的步驟，其中該化療劑儲庫包括多個摻有抗腫瘤化療劑的微球和圍繞所述多個微球的懸浮溶液。
在一個實施方案中，遞送步驟包括將化療劑儲庫置于腫瘤內(nèi)的步驟。遞送步驟可包括通過腫瘤內(nèi)注射將化療劑儲庫注射到腫瘤內(nèi)的步驟?；蛘撸f送步驟包括將化療劑儲庫與腫瘤鄰近擱置的步驟。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將組合物注射到腫瘤的鄰近部位或者使用注射器進行腫瘤內(nèi)注射?；蛘?，可使用注射泵注射組合物。注射泵的流速和壓力取決于所治療的腫瘤。注射泵的流速可以為約0.0167mL/分至約0.5mL/分。優(yōu)選的流速將遞送紫杉醇制劑至大于90％腫瘤體積，而基本上不會將紫杉醇遞送到腫瘤外部。
在一個實施方案中，釋放步驟包括從多個微球釋放抗腫瘤化療劑的步驟，其中生物降解聚合物的降解使治療有效量的抗腫瘤化療劑從微球中釋放。一個優(yōu)選的釋放步驟包括優(yōu)選地，在向腫瘤遞送化療劑儲庫24小時內(nèi)，從多個微球中釋放至多約50％的抗腫瘤化療劑。更優(yōu)選地，釋放步驟包括在向治療遞送化療劑儲庫后24小時內(nèi)，從多個微球釋放約15-約25％的抗腫瘤化療劑。
或者，儲庫可以是多個由生物降解的和非生物降解的聚合物制成的微球。非生物降解聚合物可任選地是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
可制備由生物降解聚合物和非生物降解聚合物制成的微球，以使抗腫瘤化療劑通過緩慢擴散在一段時間內(nèi)以治療有效量釋放。優(yōu)選地，抗腫瘤化療劑持續(xù)釋放1周至6個月。最優(yōu)選地，抗腫瘤化療劑以治療有效量持續(xù)釋放3周至2個月。
在一個實施方案中，釋放步驟包括使抗腫瘤化療劑以可溶性制劑的形式擴散至腫瘤細胞的步驟。任選地，可溶性制劑包括抗腫瘤化療劑與有效增溶抗腫瘤化療劑的血漿蛋白的混合物。優(yōu)選地，血漿蛋白選自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。這些血漿蛋白有助于抗腫瘤化療劑的擴散。
雖不期望囿于理論，據(jù)認為，施用可溶性形式的抗腫瘤化療劑，例如紫杉醇/血漿蛋白復合物，通過促進紫杉醇的擴散而增強藥物療效。增進的擴散不僅促進注射緊鄰區(qū)域的、還促進其中紫杉醇遷移進入腫瘤部位的細胞凋亡性腫瘤細胞的死亡。
從下列實施例將可以全面地了解本發(fā)明的這些和其他功能及優(yōu)點。下列實施例旨在說明本發(fā)明的優(yōu)點，但并非本發(fā)明全范圍的示例。
實施例實施例1紫杉醇/HSA使微球分散到裸鼠的人乳腺腫瘤異種移植(MCF7細胞系)腫瘤內(nèi)的作用的體內(nèi)評價研究目的該研究的目的是比較開始注射紫杉醇/HSA后注射到實體腫瘤中的熒光標記的微球的分散程度與當開始沒有給予紫杉醇/HSA時觀察到的熒光標記的微球的分散程度。研究組
有5個研究組，每組10只小鼠。將小鼠分配為下面的5組

研究設計對約5周齡的免疫缺陷裸鼠(無胸腺小鼠)皮下注射包含約107個細胞/0.1ml的人乳腺腫瘤細胞系MCF7的細胞懸浮液。常規(guī)檢查該小鼠的腫瘤外觀。在腫瘤細胞植入后第28天，如下所述測量所有腫瘤，并記錄每只小鼠的“治療前基礎腫瘤體積”測量值。使用測徑器進行腫瘤測量，測量彼此成約90°的最長和最寬點的兩個尺寸。按照式(W2×L)/2計算腫瘤體積，其中W是最寬點的腫瘤測量值，L是最長點的腫瘤測量值。
為確保腫瘤體積的相對一致性，比較各組間的有效化療劑分散，僅將腫瘤體積在5-8克范圍內(nèi)的小鼠分配到研究組中。在治療期的第“0”天，I組僅接受含熒光染料的惰性微球的儲庫注射，II組接受初始注射的紫杉醇/HSA，之后24小時內(nèi)再注射含熒光染料的惰性微球。III組僅接受含熒光染料的惰性微球的儲庫注射，但在升高的壓力下遞送。IV組接受初始注射的紫杉醇/HSA并在升高的壓力下遞送，之后24小時內(nèi)再注射含熒光染料的惰性微球并在常壓下遞送。V組接受初始注射的紫杉醇/HSA并在升高的壓力下遞送，之后24小時內(nèi)再注射含熒光染料的惰性微球并在升高的壓力下遞送。各組注射微球后24小時內(nèi)，處死小鼠并取出腫瘤。將腫瘤組織立即染色并切成100μm的片。使用包括安裝敏感性CCD照像機的熒光立體顯微鏡的低倍放大影像系統(tǒng)定量各片中熒光標記的分布區(qū)域。由各片中定量的分布區(qū)域計算分布體積。研究參數(shù)對于研究組的各只小鼠，測定注射的微球內(nèi)熒光染料的分布體積。確定各組內(nèi)所有小鼠的平均分布體積并比較兩組(僅給予微球的組與開始注射紫杉醇/HSA后給予微球的組)獲得的數(shù)值。結果5組的分布體積結果是(期待的結果)

結論預先將可溶性紫杉醇注射到腫瘤中引起細胞凋亡，提供了隨后的微球的更有效的分布。在各種情況下，升高的壓力有助于提供改善的分布。對于預先給藥，升高的壓力使預先給予的藥物擴散到更高比例的腫瘤體積，使隨后注射的微球擴散。對于此次注射，升高的壓力同樣顯著地改善了微球的擴散并能明顯改善腫瘤縮小的結果。實施例2懸浮于紫杉醇/HSA中的紫杉醇微球腫瘤內(nèi)注射到裸鼠的人乳腺腫瘤異種移植(MCF7細胞系)腫瘤內(nèi)的抗腫瘤作用的體內(nèi)評價研究目的該研究的目的是評價懸浮于紫杉醇/HSA(一種新的與白蛋白復合的紫杉醇(Taxol)的專利化合物)溶液中的含紫杉醇的微球抗免疫缺陷裸鼠的人乳腺腫瘤異種移植物(MCF7細胞系)的抗腫瘤作用。將腫瘤內(nèi)聯(lián)合注射紫杉醇微球-紫杉醇/HSA減小異種移植腫瘤的大小的潛力與標準的化療劑-Taxol進行比較。研究組
有5個研究組，每組6-10只小鼠。將小鼠分配為下面的5組

a每克腫瘤重量，60mg紫杉醇/ml；b每克腫瘤重量，1mg紫杉醇/ml；研究設計對免疫缺陷裸鼠(無胸腺小鼠)(約5周齡的)皮下注射包含約107個細胞/0.1ml的人乳腺腫瘤細胞系MCF7的細胞懸浮液。常規(guī)檢查該小鼠的腫瘤外觀。在腫瘤細胞植入后第28天，如下所述測量所有腫瘤，并記錄每只小鼠的“治療前基礎腫瘤體積”測量值。使用測徑器進行腫瘤測量，測量彼此成約90°的最長和最寬點的兩個尺寸。按照式(W2×L)/2計算腫瘤體積，其中W是最寬點的腫瘤測量值，L是最長點的腫瘤測量值。
將腫瘤體積在5-8克范圍內(nèi)的所有小鼠分配到研究組中。治療組的分配根據(jù)各腫瘤的體積進行的，每研究組具有大約相同的總腫瘤體積。在研究基準，在治療期的第“0”天，使計劃接受兩次注射的所有小鼠根據(jù)其研究組安排，先接受第一次注射。大約23小時后，如上所述測定腫瘤并記錄體積。在第一次注射后24小時內(nèi)，測定后立即根據(jù)研究組安排對小鼠進行第二次注射或其單次注射。在初始注射后的第48小時、7天、14天和21天，評價治療后的腫瘤體積。將小鼠處死，取出腫瘤并稱重。平均每一治療組的終重量并與所得非治療組的終重量進行比較。研究參數(shù)對于研究組的各只小鼠，測定并記錄在初始注射后24小時的臨第二次注射前、以及在初始注射后48小時、7天、14天和21天時治療后的腫瘤體積。記錄每個時間點的相對腫瘤體積(治療后腫瘤體積/治療前基礎腫瘤體積)，并確定對于研究組內(nèi)的所有小鼠在每個時間點的平均相對腫瘤體積。此外，處死后，平均每一研究組的腫瘤的終重量并與所得非治療組的終重量進行比較。結果相對腫瘤體積的結果(100×治療后腫瘤體積/腫瘤前基礎腫瘤體積)(期待的結果)匯總于下表

結論在升高的壓力下腫瘤內(nèi)輸注懸浮于可溶性紫杉醇中的紫杉醇微球使該微球擴散至大部分的腫瘤體積?；焺╅L時間釋放至高百分比例的腫瘤體積，使腫瘤明顯縮小。在聯(lián)合輸注微球-可溶性紫杉醇前大約24小時用可溶性紫杉醇復合物進行預治療，改善了腫瘤縮小的效果。
權利要求
1.一種向腫瘤患者局部施用抗腫瘤化療劑的組合物，該組合物包含多個摻有抗腫瘤化療劑的微球，該微球被懸浮溶液圍繞。
2.權利要求1的組合物，其中抗腫瘤化療劑是配制品形式的，該配制品包含抗腫瘤化療劑和有效增溶所述抗腫瘤化療劑量的血漿蛋白的混合物。
3.權利要求2的組合物，其中血漿蛋白選自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
4.權利要求2的組合物，其中微球的長徑小于約20微米。
5.權利要求2的組合物，其中的微球是微囊。
6.權利要求2的組合物，其中抗腫瘤化療劑包含在微球內(nèi)。
7.權利要求2的組合物，其中抗腫瘤化療劑附著于微球。
8.權利要求2的組合物，其中微球包含生物降解聚合物。
9.權利要求8的組合物，其中生物降解聚合物選自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸與聚乙酸的共聚物。
10.權利要求2的組合物，其中微球包含非生物降解聚合物。
11.權利要求13的組合物，其中非生物降解聚合物是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
12.權利要求2的組合物，其中微球的降解導致微球中釋放出治療有效量的抗腫瘤化療劑。
13.權利要求12的組合物，其中在向患者施用微球后約24小時內(nèi)，微球中釋放出至多約50％的抗腫瘤化療劑。
14.權利要求12的組合物，其中在向患者施用微球后約24小時內(nèi)，微球中釋放出約15-約25％的抗腫瘤化療劑。
15.權利要求2的組合物，其中抗腫瘤化療劑通過釋放從微球中釋放出來。
16.權利要求15的組合物，其中在向患者施用后約1周至約6個月的時間內(nèi)，抗腫瘤化療劑以治療有效量釋放。
17.權利要求15的組合物，其中在向患者施用后約3周至約2個月的時間內(nèi)，抗腫瘤化療劑以治療有效量釋放。
18.權利要求2的組合物，其中抗腫瘤化療劑是誘導細胞凋亡的化療劑。
19.權利要求18的組合物，其中誘導細胞凋亡的化療劑選自順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。
20.權利要求18的組合物，其中抗腫瘤化療劑是紫杉醇。
21.權利要求20的組合物，其中紫杉醇濃度為約0.1-約10mg/mL。
22.權利要求20的組合物，其中紫杉醇濃度為約0.5-約5mg/mL。
23.權利要求2的組合物，其中懸浮溶液還包括誘導細胞凋亡的化療劑。
24.權利要求23的組合物，其中誘導細胞凋亡的化療劑是紫杉醇。
25.權利要求24的組合物，其中微球和溶液中的紫杉醇總共為約70-約280mg。
26.權利要求24的組合物，其中微球和溶液中的紫杉醇濃度為約135mg/m2至約175mg/m2。
27.權利要求23的組合物，其中約10％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
28.權利要求23的組合物，其中約60％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
29.權利要求23的組合物，其中約80％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
30.權利要求2的組合物，其中懸浮溶液中還包含第二種抗腫瘤化療劑。
31.權利要求30的組合物，其中第二種抗腫瘤化療劑是誘導細胞凋亡的化療劑。
32.權利要求30的組合物，其中第二種抗腫瘤化療劑選自紫杉醇、順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。
33.一種向腫瘤局部施用抗腫瘤化療劑的方法，包括以下步驟向腫瘤遞送化療劑儲庫；和使治療有效量的化療劑從儲庫中釋放到腫瘤細胞間隙，其中化療劑儲庫包括多個摻有抗腫瘤化療劑的微球和圍繞微球的懸浮溶液。
34.權利要求33的方法，其中化療劑儲庫包括抗腫瘤化療劑和有效增溶抗腫瘤化療劑量的血漿蛋白的混合物。
35.權利要求34的方法，其中血漿蛋白選自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
36.權利要求34的方法，其中微球包含生物降解聚合物。
37.權利要求36的方法，其中生物降解聚合物選自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸與聚乙酸的共聚物。
38.權利要求34的方法，其中微球包含非生物降解聚合物。
39.權利要求38的方法，其中非生物降解聚合物是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
40.權利要求34的方法，其中抗腫瘤劑通過微球降解從微球中以治療有效量釋放出來。
41.權利要求40的方法，其中在向患者遞送化療劑儲庫后約24小時內(nèi)，微球中釋放出約50％的抗腫瘤化療劑。
42.權利要求40的方法，其中在向患者遞送化療劑儲庫后約24小時內(nèi)，微球中釋放出約15-約25％的抗腫瘤化療劑。
43.權利要求34的方法，其中抗腫瘤化療劑通過釋放從微球中釋放出來。
44.權利要求43的方法，其中在向患者施用后約1周至約6個月的時間內(nèi)，抗腫瘤化療劑以治療有效量持續(xù)釋放。
45.權利要求43的方法，其中在向患者施用后約3周至約2個月的時間內(nèi)，抗腫瘤化療劑以治療有效量持續(xù)釋放。
46.權利要求34的方法，其中微球的長徑小于約20微米。
47.權利要求34的方法，其中微囊是微囊。
48.權利要求34的方法，其中抗腫瘤化療劑是誘導細胞凋亡的化療劑。
49.權利要求48的方法，其中誘導細胞凋亡的化療劑選自順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。
50.權利要求48的方法，其中抗腫瘤化療劑是紫杉醇。
51.權利要求50的組合物，其中紫杉醇濃度為約0.1-約10mg/mL。
52.權利要求50的方法，其中紫杉醇濃度為約0.5-約5mg/mL。
53.權利要求34的方法，其中懸浮溶液還包括誘導細胞凋亡的化療劑。
54.權利要求53的方法，其中誘導細胞凋亡的化療劑是紫杉醇。
55.權利要求53的方法，其中微球和溶液中的紫杉醇總量為約70-約280mg。
56.權利要求53的方法，其中微球和溶液中的紫杉醇總濃度為約135mg/m2至約175mg/m2。
57.權利要求53的方法，其中約10％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
58.權利要求53的方法，其中約60％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
59.權利要求53的方法，其中約80％-約90％的紫杉醇存在于微球中。
60.權利要求34的方法，其中懸浮溶液中還包含第二種抗腫瘤化療劑。
61.權利要求60的組合物，其中第二種抗腫瘤化療劑是誘導細胞凋亡的化療劑。
62.權利要求60的組合物，其中第二種抗腫瘤化療劑選自紫杉醇、順鉑、阿霉素、丁酸、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黃酮和米托胍腙。
63.權利要求34的方法，其中遞送步驟包括將化療劑儲庫置于腫瘤內(nèi)的步驟。
64.權利要求34的方法，其中遞送步驟包括將化療劑儲庫經(jīng)腫瘤內(nèi)注射到腫瘤內(nèi)的步驟。
65.權利要求34的方法，其中遞送步驟包括將化療劑儲庫與腫瘤緊鄰擱置的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于腫瘤患者的抗腫瘤化療劑，該組合物包含摻有抗腫瘤化療劑的微球；和圍繞微球的懸浮溶液。本發(fā)明還提供向腫瘤患者施用抗腫瘤化療劑的方法，包括以下步驟以化療劑儲庫的形式向腫瘤遞送抗腫瘤化療劑；和由化療劑儲庫向腫瘤的細胞間隙釋放治療有效量的抗腫瘤化療劑，其中化療劑儲庫包括摻有抗腫瘤化療劑的微球和圍繞該微球的懸浮溶液。
文檔編號A61K31/155GK1438882SQ01810833
公開日2003年8月27日 申請日期2001年4月10日 優(yōu)先權日2000年4月10日
發(fā)明者M·弗拉斯納-巴拉克 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司