專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟伐他汀或其可藥用鹽的組合物，例如緩釋制劑。
氟伐他汀為通常稱作HMG CoA還原酶抑制劑(有時稱為“使跌停類(statins)”)藥物中的一員。使跌停類用于在需要此類治療的患者中降低其血液膽固醇水平。使跌停類的作用部位在肝臟。使跌停類的常規(guī)快速釋放形式(如其在約2小時內(nèi)釋放使跌停類)具有與使跌停類全身遞送相關(guān)的溫和副作用。使跌停類似乎可以進(jìn)入體循環(huán)，由于相對高濃度的使跌停類在相對短的時間內(nèi)進(jìn)入肝臟，往往導(dǎo)致肝臟溢流，這樣部分使跌停類在首過中不被代謝。
氟伐他汀可以游離酸形式、以其酯形式或以可藥用的鹽形式使用。此類可藥用的鹽包括例如鈉鹽、鈣鹽和酯鹽。優(yōu)選使用氟伐他汀鈉。
已建議將緩釋劑型作為阻止或改善與使跌停類(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)全身進(jìn)入相關(guān)的副作用的方法(參見EP 0 375 156)。
現(xiàn)有技術(shù)已提出了幾種提供緩釋劑型的方法。一種方法是在基質(zhì)中使用某些賦形劑，其中所述賦形劑可以改善在所述基質(zhì)中分散的活性劑的釋放。已建議將單獨(dú)或與其它物質(zhì)結(jié)合的羥丙基甲基纖維素(HPMC)聚合物作為緩釋制劑中改善釋放的賦形劑，用于多種活性劑(包括HMG CoA還原酶抑制劑)，參見例如US 4,369,172、US 4,357,469、US 4,226,849和US4,389,393。認(rèn)為含有HPMC聚合物的制劑在暴露于胃中的含水介質(zhì)后通過形成凝膠狀基質(zhì)而延長藥物釋放，其中所述凝膠狀基質(zhì)阻止或延遲胃中的含水介質(zhì)進(jìn)入劑型，并因此阻止它的快速崩解。認(rèn)為該凝膠基質(zhì)的形成是HPMC聚合物水合作用的結(jié)果。但本申請人沒有發(fā)現(xiàn)含有HPMC的藥物組合物(如口服劑型)在貯存期間發(fā)生HPMC水合作用的任何細(xì)微的跡象。而且水合作用是否發(fā)生在貯存期間，與使用HPMC相關(guān)的不穩(wěn)定性問題，且尤其是顏色不穩(wěn)定性問題在以前的文獻(xiàn)中無一涉及。
因此本申請人吃驚地發(fā)現(xiàn)包含HPMC聚合物的藥物組合物在貯存長時間如2年以上后形成凝膠樣區(qū)域結(jié)構(gòu)，更令人吃驚的是區(qū)域結(jié)構(gòu)為高度著色的。盡管這種變色使得該劑型具有不好看的、不均勻的斑駁外觀，但對劑型的安全性和功效沒有影響。然而，斑駁的外觀可困擾患者并導(dǎo)致不被患者接受。
因此需要提供例如用于緩釋氟伐他汀的藥物組合物，其在長時間貯存(例如貯存超過2年)后為顏色穩(wěn)定的。
本發(fā)明提供了例如口服劑型的藥物組合物，其包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑，所述藥物組合物在長時間貯存(例如貯存超過2年)后為顏色穩(wěn)定的。
如上文中所用，有關(guān)藥物組合物(如口服劑型)所用的“顏色穩(wěn)定”是指在所述藥物組合物中基本防止了如上所描述的斑駁變色或斑駁變色以通過視覺觀察不到的水平存在，即斑駁變色微弱，以至于不明顯或可被一種或多種賦形劑如著色劑掩蓋。
僅通過視覺外觀就可檢測到凝膠樣區(qū)域結(jié)構(gòu)的存在。但它也可用公知的分析技術(shù)檢測，例如微量量熱法。微量量熱法可檢測任何的熱流動，如由于賦形劑相互作用引起的放熱，例如與HPMC水合作用相關(guān)的放熱。本發(fā)明藥物組合物的一個特點(diǎn)為當(dāng)于攝氏40度和75％相對濕度下進(jìn)行應(yīng)力試驗時，它們在一段相對長的時間(如48小時期間)里顯示明顯的熱流，即大于5微瓦特的熱流動，例如高達(dá)59微瓦特，更具體地19至59微瓦特。用設(shè)置至攝氏40度的等溫微熱量計(CSC Corporation，Provo.Utah)進(jìn)行應(yīng)力試驗?？衫缤ㄟ^在250微升聚丙烯小瓶插入物中用氯化鈉溶液制備微型水壓調(diào)節(jié)器，將藥物組合物置于75％相對濕度的環(huán)境中。
如上所述，顏色穩(wěn)定性可通過基本上阻止或調(diào)節(jié)HPMC凝膠的形成而達(dá)到。達(dá)到顏色穩(wěn)定目的的一種方法可為在貯存期間降低藥物組合物周圍的環(huán)境濕度水平。本申請人發(fā)現(xiàn)藥物組合物(如口服劑型)在下列條件下貯存時，顯示顯著的變色降低趨勢，所述條件使得在溫度為25℃至40℃之間時相對濕度不超過75％，更優(yōu)選不超過60％，例如40至60％。
因此本發(fā)明提供了阻止或顯著減少水合HPMC凝膠在包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑的藥物組合物中形成的方法，該方法包括將藥物組合物貯存在相對濕度不超過75％且溫度在25℃和40℃之間的步驟。
使用的包裝類型也可減少變色。雖然可使用常規(guī)的凸泡包裝(blisterpackaging)，如三重TPX凸泡，但優(yōu)選使用高密度聚乙烯(HDPE)瓶。如上所述的包裝在HDPE瓶中的藥物組合物(如口服劑型)可顯現(xiàn)基本上沒有與HPMC凝膠形成相關(guān)的變色。如上所述的包裝在HDPE瓶中的藥物組合物(如口服劑型)構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的藥物組合物(如口服劑型)可制劑為任一常規(guī)劑型，如粉劑、顆粒劑/粒狀劑、膠囊或片劑。優(yōu)選的藥物組合物可為片劑形式。
上述藥物組合物(如口服劑型)可制劑為包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它賦形劑的粒狀物質(zhì)(例如諸如片劑口服劑型)，其中所述賦形劑為常用于藥物組合物中的賦形劑。令人吃驚的是本申請人發(fā)現(xiàn)粒物質(zhì)塊的平均粒徑越細(xì)，越不易觀察到斑駁的變色。本申請人認(rèn)為所觀察到的隨著平均粒徑的減小而增加的顏色穩(wěn)定性可能是因為當(dāng)壓制時，較細(xì)的顆粒具有形成較致密壓塊的能力，因此減少了在壓制塊中任何空隙的產(chǎn)生和大小。由于認(rèn)為HPMC凝膠是在這些空隙中形成的，故空隙的數(shù)目越少和/或大小越小，則形成凝膠的趨勢越小。
優(yōu)選的藥物組合物為由顆粒形成的片劑，其中所述顆粒的平均粒徑為如通過篩析所測定的小于約200微米，例如大于20微米且小于125微米，更具體地在100至125微米之間的平均粒徑。但是，本發(fā)明對本領(lǐng)域的貢獻(xiàn)在于認(rèn)識到顆粒大小與變色的發(fā)生和特性之間的相關(guān)性。接下來本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對不同的賦形劑混合物，如不同量的HPMC聚合物，變色的發(fā)生和特性在這個優(yōu)選的范圍內(nèi)是不同的，且實(shí)際上在上述范圍之外可不存在變色或存在視覺上不明顯的變色。但是，技術(shù)人員只用常規(guī)實(shí)驗即可確定特定的賦形劑混合物的適宜粒徑。
上述顆粒和由其制備的藥物組合物(例如片劑)為本發(fā)明的另一方面。因此，本發(fā)明提供了包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑的顆粒，并且提供了包含含有包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑的壓制顆粒的藥物組合物，其中所述顆粒的平均粒徑為小于約200微米，例如小于125微米，更具體地在100至125微米之間。
在本發(fā)明的另一方面，提供了阻止或顯著地減少水合HPMC凝膠在包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑的藥物組合物中形成的方法，該方法包括壓制包含氟伐他汀和HPMC的顆粒的步驟，其中所述顆粒的平均粒徑為小于200微米。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本申請者發(fā)現(xiàn)當(dāng)上述顆粒在溫度在25℃和40℃之間、相對濕度不超過75％，更優(yōu)選地不超過60％，例如40至60％的條件下貯存時，可阻止或顯著地減少顆粒中水合HPMC凝膠的形成。在這些條件下，顆?；旧鲜穷伾€(wěn)定的。因此，本發(fā)明提供了阻止或顯著地減少水合HPMC凝膠在如上所述的顆粒中形成的方法，其包括將顆粒在相對濕度不超過75％，且溫度在25℃和40℃之間貯存的步驟。
如上所述，貯存時降低顆?；蛩幬锝M合物(如口服劑型)周圍的濕度水平和使用細(xì)顆粒可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，以達(dá)到本發(fā)明的目的。
從上面提供的解說了解到盡管顆粒和藥物組合物可能包含顯著量的HPMC凝膠，以至于如果不是掩蓋所述變色的著色劑存在的話，斑駁變色會非常明顯，但是顆粒和藥物組合物可為“顏色穩(wěn)定的”。
因此，本發(fā)明在另一方面提供了以下顆粒和藥物組合物，其包含i)氟伐他汀、HPMC以及任選地其它賦形劑，其中組合物包含HPMC凝膠的區(qū)域結(jié)構(gòu)，以及ii)以足夠量提供的、用來掩蓋與HPMC凝膠區(qū)域結(jié)構(gòu)相關(guān)的任意斑駁變色的著色劑。
氟伐他汀公知為具有光降解趨勢，產(chǎn)生高度著色的降解產(chǎn)物。雖然該降解是輕微的，并對含有氟伐他汀的劑型的功效和安全性沒有影響，但優(yōu)選使用著色劑來掩蓋與這種光降解相關(guān)的任何變色。但是，由于氟伐他汀一般基本上均勻分散于顆?；蛩幬锝M合物，任何這種類型的變色傾向于為相當(dāng)微妙的和均勻的。這種微妙的、分散的變色因此可僅通過使用相對少量的常規(guī)著色劑而掩蓋。這是幸運(yùn)的，因為管理當(dāng)局嚴(yán)格控制可在藥物劑型中使用的著色劑(如氧化鐵)的量。例如在為氧化鐵色素的情況下，目前FDA規(guī)定可接受的用于攝取的元素鐵的量為5mg/天。
但是，與氟伐他汀的光降解相關(guān)的變色相反，與HPMC凝膠形成相關(guān)的變色傾向于在分散的、隨機(jī)的區(qū)域結(jié)構(gòu)中發(fā)生。因此變色傾向于更集中且因此更強(qiáng)烈，且斑點(diǎn)等更難于掩蓋。因此，使用相對少量的常規(guī)著色劑不能提供充分的覆蓋。
本申請人因此面對如何掩蓋不好看的斑駁外觀，且同時使著色劑(尤其是含有鐵的著色物質(zhì))的量盡可能少的問題。
因此，本發(fā)明在另一方面提供了以下顆粒和藥物組合物(例如口服劑型)，其包含i)氟伐他汀、HPMC和任選地其它賦形劑，以及ii)包衣，其中所述包衣包含以足夠量存在的著色劑，用于掩蓋任何與HPMC凝膠形成相關(guān)的斑駁變色。
上面的段落指出著色劑包含在包衣中。但是，著色劑也可用于與活性劑和其它賦形劑混合，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此種實(shí)施方案中，包衣是任選的。
著色劑可選自任一種領(lǐng)域公知的那些著色劑，例如色素，尤其是任一公知的用在藥物制劑中的著色劑均適用于本發(fā)明，參見例如“藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第二版(1994)，Wade和Weller編輯”，130-134頁。合適的著色劑包括二氧化鈦、氧化鐵(亞鐵的和正鐵的)，優(yōu)選水合或非水合形式的Fe2O3。在一個最優(yōu)選的實(shí)施方案中，可使用著色劑的組合，例如二氧化鈦和氧化鐵(II價)。
至于可用于單位劑型中的著色劑的量，其最大量受管理當(dāng)局允許的特定著色劑最大日用量的限制，且在該限制量下，根據(jù)每天攝入的單位劑型的數(shù)目不同而變化，例如劑型是否是一天一次還是一天兩次施用，而且與特定單位劑型的大小有關(guān)。將這些因素考慮進(jìn)去，技術(shù)人員可在無需過分努力的情況下確定出用于有效掩蓋任何斑駁變色的著色劑的適當(dāng)量。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，著色劑可占包衣總重量的高達(dá)73％的重量，更優(yōu)選17至30％，例如22至25％。百分率指的是代表所用的總著色劑。即總著色劑可由一種著色劑，如由氧化鐵(II價)組成，或由聯(lián)合的著色劑，如二氧化鈦和氧化鐵(II價)組成。
合適的包衣材料包括常用于涂覆片劑、顆粒劑等的那些材料。優(yōu)選的包衣材料為親水的和可滲透的，和/或至少在一定程度上可溶于水和腸液。任何包衣材料，尤其是本領(lǐng)域描述的彈性包衣均適用于本發(fā)明目的。
上面定義的包衣材料可用于與通常在包衣配方中的其它賦形劑混合，其中所述賦形劑為例如滑石或二氧化硅，諸如Syloid類型(Grace)的合成無定形硅酸(如SYLOID 244 FP)，或濕潤劑如上述聚乙二醇或山梨酸酯。
包衣材料可包含其它的賦形劑，如增塑劑如檸檬酸三乙酯(如Citroflex(Pfizer))、三醋精、各種鄰苯二甲酸酯(如鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯)、Myvacet類型(Eastman)的混合單甘油酯或二甘油酯(如MYVACET 9-40)、此前提及的聚乙二醇(如具有的分子量約為6000至8000的聚乙二醇)和Pluronic(BASF)或Syriperonic(ICI)類型的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，粉狀的脫模劑如三硅酸鎂、淀粉或SYLOID類型的合成無定形硅酸(如SYLOID 244 FP)。
在本發(fā)明的顆粒和藥物組合物中所用的包衣重量可在本領(lǐng)域常規(guī)限制范圍內(nèi)變化，且一般可在占制劑總重量的約1至約4％重量的范圍內(nèi)，如約占3％重量。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，對于20mg的包衣片劑，包衣重量約為2至2.5mg，如2.44mg；對于40mg的包衣片劑，包衣重量約為4.5至5.0mg，如4.86mg；對于80mg的包衣片劑，包衣重量約為9.5至10.0mg，如9.75mg；對于160mg的包衣片劑，包衣重量約為12.0至12.5mg，如12.3mg。
本發(fā)明的顆粒和藥物組合物(如口服劑型)包括但不限于任一市售的、適于提供活性劑緩釋目的的羥丙甲基纖維素聚合物，且包括任一在EP375156、US 4,369,172、US 4,357,469、US 4,226,849和US 4,389,393中所提到的那些物質(zhì)，上述專利于此處引用作為參考。
在Dow Corning的商品名METHOCEL下可獲得優(yōu)選的HPMC聚合物。優(yōu)選地該HPMC具有最高約12的羥丙基(HP)取代度，即該HPMC包含最高約12％的HP官能團(tuán)。更優(yōu)選地該HPMC具有的HP官能團(tuán)為7至12％，最優(yōu)選地7至9％。HPMC可具有正常的粘度(2.0％的HPMC水溶液)，為從約100至100,000厘泊，且數(shù)均分子量為約20,000至約170,000。尤其優(yōu)選的HPMC為METHOCEL K100LV，更優(yōu)選METHOCEL K100LVP CR，其具有的數(shù)均分子量為約20,000至約30,000。制備此類HPMC聚合物的方法為本領(lǐng)域熟知。
HPMC聚合物可例如以足夠量使用，以確保氟伐他汀的緩釋?！熬忈尅笔侵冈谝欢伍L時間內(nèi)(如大于約6小時)自藥物組合物中釋放氟伐他汀。在一種優(yōu)選的藥物組合物中，在藥物組合物攝入后的前8個小時釋放少于約80％重量的氟伐他汀，剩余的氟伐他汀此后釋放。在更優(yōu)選的組合物中，攝入后0.5個小時釋放少于約15％重量的氟伐他汀，攝入后2小時內(nèi)釋放約10至50％重量的氟伐他汀，以及6小時后釋放約40至60％重量的氟伐他汀。
本發(fā)明優(yōu)選的顆粒和藥物組合物(如口服劑型)包含占組合物總重量約15至約50％的HPMC，更優(yōu)選地約20至40％。HPMC與非離子親水聚合物(下面討論)優(yōu)選地以HPMC非離子聚合物的重量比為約10∶1至約3∶1存在，更優(yōu)選地7∶1至5∶1，最優(yōu)選地6∶1。
雖然HPMC是一種確保氟伐他汀自藥物組合物中緩釋的有用賦形劑，但本申請人發(fā)現(xiàn)只含有HPMC作為改變速率的賦形劑的常規(guī)緩釋劑型可顯示最初的藥物爆發(fā)性釋放或太早的氟伐他汀釋放?！疤绲尼尫拧笔侵冈跀z取后的一段短時間內(nèi)可釋放相當(dāng)量的氟伐他汀，以至于遞送至作用部位的活性劑的量在治療水平之上。雖然這對藥物的功效可能沒有任何影響，但可能導(dǎo)致與大于治療劑量相關(guān)的毒副作用。令人吃驚的是本申請人發(fā)現(xiàn)如果顆粒或藥物組合物(如口服劑型)額外包含至少一種非離子親水聚合物時，可避免或減少藥物的太早釋放。
用于本發(fā)明的顆?；蛩幬锝M合物中的非離子親水聚合物可選自具有數(shù)均分子量為90,000至1,300,000，優(yōu)選約1,000,000至約1,300,000的羥乙基纖維素(HEC)；具有數(shù)均分子量為370,000至1,500,000，優(yōu)選850,000至1,500,000，更優(yōu)選1,000,000至1,200,000的羥丙基纖維素(HPC)；以及具有數(shù)均分子量為約100,000至500,000，優(yōu)選150,000至300,000，更優(yōu)選200,000的聚環(huán)氧乙烷(PEO)。
HEC聚合物的實(shí)例可購自Hercules Incorporated，Aqualon Division，商品名為NATROSOL 250H或NATROSOL 250L。HPC聚合物的實(shí)例也可購自Hercules Incorporation，Aqualon Division，商品名為KLUCEL或KLUCEL HXF，PEO聚合物的實(shí)例可購自Union Carbide Corporation，商品名為POLYOX。此前描述的非離子親水聚合物的制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。非離子親水聚合物在本發(fā)明的顆粒和藥物組合物中的用量為，基于顆粒或藥物組合物的總重量，非離子親水聚合物量的范圍為占重量的約1至約20％，優(yōu)選地為占重量的約3至12％，更優(yōu)選地為占重量的約4至7％。非離子親水聚合物以足以防止氟伐他汀太早釋放的量存在。
本發(fā)明的藥物組合物(如口服劑型)可包含其它的促進(jìn)藥物組合物加工和/或提供藥物組合物的強(qiáng)化特性的賦形劑，其包括熟知的壓片賦形劑如粘合劑(如明膠、糖類、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、甘醇酸淀粉鈉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、氫化植物油、巴西棕櫚蠟)、流動劑(如二氧化硅)、抗粘劑或助流劑(如滑石)以及甜味劑、填料、調(diào)味劑和抗氧劑。
由于氟伐他汀對酸性介質(zhì)敏感，習(xí)慣于包含堿化劑，以使pH值至少為約9?？墒褂萌我还挠糜诜€(wěn)定含有HMG CoA還原酶抑制劑之制劑的堿化劑。本申請人吃驚地發(fā)現(xiàn)對于包含典型的堿性劑(如碳酸鉀或碳酸氫鉀)、聚乙烯吡咯烷酮和氟伐他汀的藥物組合物，在貯存過程中有變色傾向。這種以暗點(diǎn)形式表現(xiàn)的變色與上述變色不同，且認(rèn)為是原位產(chǎn)生的碳酸對活性劑或賦形劑的作用結(jié)果(在存在PVP和環(huán)境濕度時，所形成的碳酸為碳酸鉀或碳酸氫鉀的降解產(chǎn)物)。與HPMC相關(guān)的變色一樣，這種變色不影響藥物組合物的安全性和功效，且同樣通過采用上述相同的措施掩蓋。
氟伐他汀的結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)方法在歐洲專利申請EP-A-114027和EP-A-547000中公開，它們于此處引用作為參考。
本發(fā)明的藥物組合物(如口服劑型)可根據(jù)本領(lǐng)域公知的任一方法制備。在為片劑的情況下，它們可通過構(gòu)成本發(fā)明另一方面的方法制備，且其包括活性劑和壓片賦形劑的含水高剪切成粒步驟。
顆粒劑可用本身公知的方式產(chǎn)生，例如使用公知用于產(chǎn)生“聚集(built-up)”顆粒劑或“分散(broken-down)”顆粒劑的含水成粒方法。
用于制劑聚集顆粒劑的方法在例如轉(zhuǎn)鼓成粒機(jī)、盤式成粒機(jī)中、在圓盤成粒機(jī)上、在流化床上連續(xù)操作，且包括如用成粒溶液噴灑成粒塊并通過噴霧干燥或噴霧固化干燥，或在例如流化床、在分批攪拌器或在噴霧干燥轉(zhuǎn)鼓中不連續(xù)操作。
優(yōu)選的為產(chǎn)生分散顆粒劑的方法，其可不連續(xù)進(jìn)行，且其中成粒塊首先與成粒溶液形成濕的聚集體，然后粉碎該聚集體或使用公知的成粒方法形成所需粒徑的顆粒，然后干燥該顆粒。合適的成粒機(jī)包括如Alexander成粒機(jī)。
成粒塊由上述提及的粉碎、優(yōu)選磨碎的活性成分和賦形劑組成。依所用方法的不同，成粒塊可以預(yù)混合形式或可通過將活性成分混合入一種或多種賦形劑或?qū)①x形劑混合入活性成分而獲得。優(yōu)選以所述方式通過噴霧干燥或在流化床中干燥濕顆粒。
可在常規(guī)的壓片機(jī)中進(jìn)行壓制以形成片芯，其中所述壓片機(jī)是例如偏心壓片機(jī)(諸如EK-0 Korsch)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。依所用活性成分的量的不同，片芯可為多種形狀(如圓形、卵形、長方形、圓柱形等)和多種尺寸。
以下是一些用于闡述本發(fā)明的實(shí)施例。實(shí)施例1計算并稱量氟伐他汀鈉。稱量碳酸氫鉀、微晶纖維素、聚維酮、HPC和HPMC，并分別置于各自的標(biāo)記容器中。然后將超過批重量20％的OPADRY Yellow(YS-1-6347-G)置于一標(biāo)記容器中。將微晶纖維素、氟伐他汀鈉、聚維酮、HPC和HPMC以這個順序轉(zhuǎn)移入collette gral中混合5分鐘，犁片處于低速并關(guān)掉切碎機(jī)。將所得混合物用前方帶刀片的龍卷風(fēng)式磨機(jī)低速過0.033英寸的篩網(wǎng)。然后再次在collette gral中將過篩的材料混合，犁片處于低速并關(guān)掉切碎機(jī)。
將碳酸氫鉀溶于純化水，直至得到澄清的均一溶液。然后將碳酸氫鉀溶液與過篩的材料混合，所得混合物在collette gral中制粒，犁片處于高速，切碎機(jī)處于低速。在加入上述溶液后，粒化作用應(yīng)該在犁片處于高速、切碎機(jī)處于低速下繼續(xù)進(jìn)行30秒，然后在犁片處于高速且切碎機(jī)處于高速下再進(jìn)行30秒。然后在流化床干燥器中使用目標(biāo)入口溫度為50℃干燥粒化的混合物，直至達(dá)到LOD為2％至3％。
然后用前方帶刀片的龍卷風(fēng)式磨機(jī)將干燥的顆粒低速過1/16英寸的篩子。根據(jù)1/16英寸過篩步驟的實(shí)際產(chǎn)率與同一步驟的理論產(chǎn)率之比計算并稱量硬脂酸鎂的量。然后將稱量過的硬脂酸鎂過60目篩并在慣性運(yùn)動的混合器中與干燥的顆?；旌?，所得的粒化混合物卸入塑料內(nèi)襯的標(biāo)記轉(zhuǎn)鼓。然后將該?；旌衔飰褐瞥善瑒⒃撈瑒┏龎m，過金屬檢測器，并貯存在塑料標(biāo)記轉(zhuǎn)鼓中。
為了包衣片劑，將OPADRY Yellow與所需量的純化水混合，以獲得10％w/w混懸液。將片劑轉(zhuǎn)移入包衣盤并升溫至40-45℃。然后加入OPADRYYellow混懸液，以噴射包衣片劑，直至達(dá)到每個片劑獲得3％固體增量。停止包衣噴射，停止對盤的加熱并晃動盤5分鐘冷卻片劑。實(shí)施例2計算并稱量氟伐他汀鈉。稱量碳酸氫鉀、微晶纖維素、聚維酮、HPC和HPMC，并分別置于各自的標(biāo)記容器中。然后將超過批重量20％的OPADRY Yellow(00F12953)置于一標(biāo)記容器中。將微晶纖維素、氟伐他汀鈉、聚維酮、HPC和HPMC以這個順序轉(zhuǎn)移入collette gral中混合5分鐘，犁片處于低速并關(guān)掉切碎機(jī)。將所得混合物用前方帶刀片的Fitz Patrick磨機(jī)中速過0.9mm的篩子。然后再次在collette gral中將過篩的材料混合，犁片處于低速并關(guān)掉切碎機(jī)。
將碳酸氫鉀溶于純化水，直至得到澄清的均一溶液。然后將碳酸氫鉀溶液與過篩的材料混合，所得混合物在在collette gral中制粒，犁片處于高速，切碎機(jī)處于低速。在加入上述溶液后，粒化作用應(yīng)該在犁片處于高速、切碎機(jī)處于低速下繼續(xù)進(jìn)行30秒，然后在犁片處于高速且切碎機(jī)處于高速下再進(jìn)行30秒。然后在流化床干燥器中使用目標(biāo)入口溫度為50℃干燥?；幕旌衔?，直至達(dá)到LOD為2.5％至3.5％。
然后用前方帶刀片的Fitz Patrick磨機(jī)將干燥的顆粒中速過1.5mm的篩子。根據(jù)1.5mm過篩步驟的實(shí)際產(chǎn)率與同一步驟的理論產(chǎn)率之比計算并稱量硬脂酸鎂的量。然后將稱量過的硬脂酸鎂過1.5mm的篩子并在慣性運(yùn)動的混合器中與干燥的顆?；旌希玫牧；旌衔镄度胨芰蟽?nèi)襯的標(biāo)記轉(zhuǎn)鼓。然后將該?；旌衔飰褐瞥善瑒?，并將該片劑除塵，過金屬檢測器，并貯存在塑料標(biāo)記轉(zhuǎn)鼓中。
為了包衣片劑，將OPADRY Yellow與所需量的純化水混合，以獲得15％w/w混懸液。將片劑轉(zhuǎn)移入包衣盤并升溫至40-45℃。然后加入OPADRYYellow混懸液，以噴射包衣片劑，直至達(dá)到每個片劑獲得3％固體增量。停止包衣噴射，停止對盤的加熱并晃動盤5分鐘冷卻片劑。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1和2中所述方法將84.24mg氟伐他汀鈉與下列賦形劑混合，以提供表1中描述的單一劑型表1氟伐他汀鈉 84.24mg碳酸氫鉀，USP 8.42mg微晶纖維素，NF，PH 101(AVICEL) 111.26mg聚維酮USP 4.88mgHPC，NF(KLUCEL HXF) 16.25mgHPMC，USP(METHOCEL K 100LVP CR) 97.50mg硬脂酸鎂2.44mgOPADRY Yellow 9.75mgOPADRY Yellow(00F12953)由HPMC 2910 3cps(72％ww)；二氧化鈦(21.413％ww)；PEG 8000(4.0％ww)以及氧化鐵黃(2.587％ww)(24％氧化物TiO2+FeO2)組成。
表1的配方產(chǎn)生無斑駁變色跡象的藥物組合物和顆粒。
當(dāng)OPADRY Yellow(00F22737)由HPMC 2910 3cps(80％ww)；二氧化鈦(14.080％ww)；PEG 8000(4.0％ww)以及氧化鐵黃(1.920％ww)(16％氧化物TiO2+FeO2)組成時，藥物組合物顯示出斑駁的、不均勻變色。
權(quán)利要求
1.一種包含氟伐他汀和HPMC的藥物組合物，其在長期貯存后為顏色穩(wěn)定的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其為口服劑型形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其為顆粒劑形式。
4.一種藥物組合物，其包含含有氟伐他汀和HPMC的壓制顆粒，其中所述顆粒的平均粒徑小于200微米。
5.含有氟伐他汀和HPMC的顆粒，其中顆粒的平均粒徑小于200微米。
6.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的藥物組合物或顆粒，其還含有包衣，其中所述包衣包含占該包衣總重量最多73％的著色劑，更優(yōu)選為17至30％。
7.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的藥物組合物或顆粒，其中HPMC包含最高12％的羥丙基官能團(tuán)，并且具有的數(shù)均分子量為約20,000至170,000。
8.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的藥物組合物或顆粒，其中HPMC以基于組合物總重量的15至50％的量存在。
9.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的藥物組合物或顆粒，其還包含選自羥乙基纖維素或羥丙基纖維素的非離子親水聚合物。
10.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的藥物組合物或顆粒，其中HPMC與非親水聚合物的比為約10∶1至3∶11。
11.藥物組合物或顆粒，其中的氟伐他汀為氟伐他汀鈉。
12.阻止或顯著地減少水合HPMC凝膠在包含氟伐他汀和HPMC的藥物組合物或顆粒中形成的方法，其包括將藥物組合物或顆粒貯存在相對濕度不超過75％且溫度在25℃和40℃之間的步驟。
13.阻止或顯著地減少水合HPMC凝膠在包含氟伐他汀和HPMC的藥物組合物中形成的方法，其包括壓制含有氟伐他汀和HPMC的顆粒的步驟，其中所述顆粒的平均粒徑小于200微米。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中的藥物組合物用壓制顆粒制成。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14的方法，其中的氟伐他汀為氟伐他汀鈉。
全文摘要
包含氟伐他汀、HPMC以及任選地其它藥物賦形劑的藥物組合物，其在長期貯存后為顏色穩(wěn)定的。
文檔編號A61K9/20GK1422151SQ01807914
公開日2003年6月4日 申請日期2001年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月13日
發(fā)明者O·卡爾布, S·瓦拉達(dá) 申請人:諾瓦提斯公司