專利名稱：用作pde5抑制劑的8－喹啉黃嘌呤和8－異喹啉黃嘌呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物、其制備方法及其作為藥物的用途。
一方面，本發(fā)明提供了游離的或鹽形式的下式化合物 其中R1是氫或任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R2是氫、烷基、羥基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基，所述芳烷基中的芳環(huán)可以任選地與一個5元雜環(huán)基團(tuán)稠合或者任選地被一個或多個選自烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被Ⅺu素、羥基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺?；被蚨榛被酋；被娜〈〈?，R3是氫或任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R4是氫或烷基，R5是喹啉基、異喹啉基或氧代二氫異喹啉基，這些基團(tuán)任選地與一個5元雜環(huán)基團(tuán)稠合并且任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、烷氧基羰基、鏈炔基、羧基、?；⑹?N(R6)R7的基團(tuán)、任選地被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基或通過環(huán)碳原子與指定碳原子連接的含有5或6個環(huán)原子的雜芳基，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是?；?，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示5或6元的雜環(huán)基團(tuán)。
文中所用的“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基，其可以是例如，C1-C10-烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、直鏈或支鏈的己基、直鏈或支鏈的庚基、直鏈或支鏈的辛基、直鏈或支鏈的壬基或直鏈或支鏈的癸基。優(yōu)選的烷基是C1-C8-烷基。
文中所用的“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷氧基，其可以是例如，C1-C10-烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈的戊氧基、直鏈或支鏈的己氧基、直鏈或支鏈的庚氧基、直鏈或支鏈的辛氧基、直鏈或支鏈的壬氧基或直鏈或支鏈的癸氧基。優(yōu)選的烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文中所用的“烷硫基”可以是C1-C10-烷硫基例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基或癸硫基。優(yōu)選的烷硫基是C1-C4烷硫基。
本文中所用的“鏈烯基”是指直鏈或支鏈的鏈烯基，其可以是例如C2-C10-鏈烯基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、或直鏈或支鏈的戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。優(yōu)選的鏈烯基是C2-C4-鏈烯基。
本文中所用的“環(huán)烷基烷基”是指被C3-C8環(huán)烷基例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基取代的烷基例如C1-C10-烷基、例如以上所提到的C1-C10-烷基之一。優(yōu)選的環(huán)烷基烷基是C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基。
本文中所用的“雜環(huán)基烷基”是指被在環(huán)中含有一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑基或呋咱基取代的烷基例如C1-C10-烷基、例如以上所提到的C1-C10-烷基之一。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是被在環(huán)中含有一個或兩個氮或氧原子或一個氮原子和一個氧原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代的C1-C4-烷基。
文中所用的“芳烷基”是指C6-C10-芳基-C1-C10-烷基，其可以是例如被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的上述C1-C10-烷基之一、特別是C1-C4-烷基之一。優(yōu)選的芳烷基是苯基-C1-C4-烷基，特別是芐基或2-苯基乙基。
本文中所用的“?；笔侵竿榛驶鏑1-C10-烷基羰基(其中的C1-C10-烷基可以是以上提到的C1-C10-烷基之一)，其可以任選地被一個或多個鹵原子取代；環(huán)烷基羰基，例如C3-C8-環(huán)烷基羰基(其中的C3-C8-環(huán)烷基可以是例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)；在環(huán)中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基羰基，例如呋喃基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基例如苯甲?；?；或芳烷基羰基，例如C6-C10-芳基-C1-C4-烷基羰基例如芐基羰基或苯乙基羰基。優(yōu)選的?；荂1-C4-烷基羰基。
文中所用的“鏈炔基”是指直鏈或支鏈的鏈炔基，例如C2-C6-鏈炔基例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基。優(yōu)選的鏈炔基是C2-C4-鏈炔基。
文中所用的“芳基”是指一價的碳環(huán)芳香族基團(tuán)，例如C6-C10-芳基，例如苯基、被一個或多個，例如一個、兩個或三個C1-C4-烷基取代的苯基或萘基。優(yōu)選的芳基是苯基。
文中所用的“含有5或6個環(huán)原子的雜芳基”是指含有5或6個環(huán)原子、其中有一個、兩個或三個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的一價芳香族雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、呋咱基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基。
在烷基氨基、二烷基氨基、?；被⒍榛被酋；被⑼榛驶?、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷硫基烷基和烷氧基烷基中，烷基、酰基或烷氧基適當(dāng)?shù)鼐哂幸陨纤龅暮x。
文中所用的“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘；優(yōu)選氟、氯或溴。
任選地與喹啉基、異喹啉基或氧代二氫異喹啉基形式的R5稠合的5元雜環(huán)可以是，例如在環(huán)中含有一或兩個雜原子的5元雜環(huán)，所述雜原子選自氧、氮和硫。所述雜環(huán)的例子包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、二氧戊環(huán)、噁唑、異噁唑、噻唑和異噻唑環(huán)。優(yōu)選的5元雜環(huán)是含有兩個雜原子、優(yōu)選兩個氧或兩個氮原子、特別是兩個氧原子的飽和環(huán)。
喹啉基形式的R5可以是2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，優(yōu)選4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基。異喹啉基形式的R5可以是1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基，優(yōu)選1-異喹啉基或4-異喹啉基。在大部分特別優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案中，R5是4-異喹啉基。
取代的喹啉基或異喹啉基形式的R5優(yōu)選被一個、兩個、三個或四個上述的取代基所取代，特別是被一個、兩個或三個所述的取代基取代。優(yōu)選的取代的4-異喹啉基優(yōu)選在異喹啉環(huán)狀系統(tǒng)的1-和/或6-和/或7-和/或8-位被取代。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案中，R5是式II的喹啉基 或式III的異喹啉基， 其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨立地是氫或選自下列的取代基鹵素、氰基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、烷氧基羰基、鏈炔基、羧基、?；⑹?N(R6)R7的基團(tuán)、任選地被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基、或含有5或6個環(huán)原子的雜芳基，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧或氮原子的5元雜環(huán)基團(tuán)，R6和R7如上所定義。
氧代二氫異喹啉基形式的R5優(yōu)選在環(huán)氮原子的鄰位、優(yōu)選異喹啉環(huán)狀系統(tǒng)的1位帶有氧代基團(tuán)。該基團(tuán)優(yōu)選通過環(huán)氮原子間位的環(huán)碳原子、即異喹啉環(huán)狀系統(tǒng)的4位與式I分子的其余部分相連。特別優(yōu)選的氧代二氫異喹啉基是下式的基團(tuán) 其中R10、R11、R12和R13如上所定義，Ra是氫或C1-C4烷基。
優(yōu)選的游離的或鹽形式的式I化合物是如下化合物，其中R1是氫或任選地被羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，R2是氫、C1-C8-烷基、羥基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4-烷基(其中的雜環(huán)基團(tuán)是在環(huán)中含有一個或兩個選自氮和氧原子的雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán))、苯基-C1-C4-烷基(其中的苯環(huán)任選地被一個或多個選自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、鹵素、C1-C4-烷基磺?；被蚨?C1-C4-烷基)氨基磺?；被娜〈〈⑶胰芜x地與在環(huán)中含有兩個氧或兩個氮原子的5元雜環(huán)稠合)，R3是氫或任選地被羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，R4是氫或C1-C4-烷基，R5是喹啉基、異喹啉基或氧代二氫異喹啉基，這些基團(tuán)任選地與一個在環(huán)中含有兩個氧或兩個氮原子的5元雜環(huán)基團(tuán)稠合并且任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、基團(tuán)-N(R6)R7或任選地被一個或多個選自鹵素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一或兩個氮原子并且任選地含有一個氧原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是如下化合物，其中R1是氫或C1-C4-烷基，R2是氫、C1-C8-烷基、羥基-C1-C8-烷基或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、雜環(huán)基-C1-C4-烷基(其中的雜環(huán)基團(tuán)是在環(huán)中含有一個氮或氧原子的5元雜環(huán)基團(tuán))、苯基-C1-C4-烷基(其中的苯環(huán)任選地被一個或兩個選自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氯、溴、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺?；被娜〈〈⑶胰芜x地與在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)稠合)，R3是氫或C1-C4-烷基，R4是氫或C1-C4-烷基，R5是式II的喹啉基、式III的異喹啉基或式IIIA的氧代二氫異喹啉基，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、基團(tuán)-N(R6)R7或任選地被一個或兩個選自鹵素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)基團(tuán)，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一或兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子的6元雜環(huán)基團(tuán)。
在以上描述的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選的化合物通常是其中R5是式III的異喹啉基的化合物，其中R8是氫、C1-C4-烷基、鹵素、氰基、-N(R6)R7(其中R6和R7彼此獨立地是C1-C4-烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一個或兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子的6元雜環(huán)基團(tuán))、或被一個或兩個C1-C4-烷氧基取代的苯基；R9和R10彼此獨立地是氫、C1-C4-烷基或鹵素；R11和R12彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)；R13是氫或鹵素。
特別優(yōu)選的式I化合物是以下實施例中所描述的化合物。這些化合物中，更優(yōu)選的是實施例7、10、15、35、45、49、55、60、68和70的化合物。
式I化合物可以是鹽的形式、特別是可藥用鹽的形式。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括無機酸例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及有機酸例如脂肪族一元羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羥基酸例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、二元羧酸例如馬來酸或琥珀酸、芳香族羧酸例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳香族羥基酸例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸、和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸的鹽。其中R3是氫的式I化合物的可藥用堿鹽包括金屬鹽、特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及與氨或可藥用的有機胺或雜環(huán)堿例如乙醇胺、芐基胺或吡啶的鹽。這些鹽可以從游離的式I化合物或式I化合物的其它鹽通過已知的成鹽方法制得。
本發(fā)明還提供了制備游離的或鹽形式的式I化合物的方法，該方法包括1)(a)將下式的化合物脫水 其中R1、R2、R4和R5如上所定義；或者(b)對于其中R3是任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將游離的或鹽形式的式I化合物與適宜的烷基化試劑反應(yīng)，或者(c)對于其中R2是在芳環(huán)上被烷基磺?；被蚨榛被酋；被〈姆纪榛挠坞x的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是被氨基取代的芳烷基的鹽形式的式I化合物分別與烷基磺?；u化物或二烷基氨基磺?；u化物反應(yīng)；或者(d)對于其中R2是羥基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是鏈烯基的式I化合物水合；或者(e)對于其中R2是被烷基羰基氧基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是羥基取代的烷基的式I化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)孽セ?；或?f)對于其中R2是在芳環(huán)上被氨基取代的芳烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是在芳環(huán)上被?；被〈姆纪榛氖絀化合物水解；或者(g)對于其中R5是被羥基取代的喹啉基或異喹啉基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R5分別是被烷氧基、特別是甲氧基取代的喹啉基或異喹啉基的式I化合物脫烷基化；或者(h)對于其中R5是被鹵素取代的喹啉基或異喹啉基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R5分別是具有可被鹵化的未取代環(huán)碳原子的喹啉基或異喹啉基的式I化合物鹵化；或者(i)對于其中R2是任選地被烷基取代的環(huán)丙基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是鏈烯基的式I化合物進(jìn)行Simmons Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)；和2)回收所形成的游離的或鹽形式的式I產(chǎn)物。
方法(a)可以通過加熱或通過與無機或有機堿反應(yīng)來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機或含水溶劑或混合的水/有機溶劑中進(jìn)行。與堿的反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，或者，更適宜地，在升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選通過用含水的堿金屬氫氧化物在醇溶劑中在升高的溫度下處理來完成，例如按照以下實施例中的描述進(jìn)行處理。式IV化合物優(yōu)選其中R5是式II或III基團(tuán)的化合物。式IV化合物可以通過將式V化合物
其中R1和R2如上所定義，與式VI化合物 或其可以形成酰胺的衍生物，其中R4和R5如上所定義，反應(yīng)來制備。反應(yīng)可以通過將式VI的羧酸用肽偶聯(lián)試劑處理就地形成活潑的酯或混合酸酐、然后用式V化合物在有機溶劑、例如極性非質(zhì)子溶劑或混合的水-有機溶劑(例如氯代烴)中處理來完成。后一步處理可以在低于室溫、室溫或升高的溫度下進(jìn)行，適宜在室溫下進(jìn)行。優(yōu)選地，將式VI的酸用碳二亞胺衍生物在存在羥基苯并三唑和存在或不存在堿的條件下處理，或者用苯并三唑基(三-二烷基氨基)-氧基鏻鹽處理。所形成的中間體優(yōu)選用式V化合物在極性非質(zhì)子溶劑或混合的氯代烴-含水溶劑中在室溫下處理。具體操作如以下實施例中所述。
式V化合物可以通過將式VII化合物還原進(jìn)行制備 其中R1和R2如上所定義。
還原可以用已知的方法進(jìn)行，例如，將式VII化合物用還原劑在有機或含水溶劑中處理。反應(yīng)可以在室溫下，或者，更適宜的，在升高的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的還原劑是用堿金屬連二亞硫酸鹽在含水介質(zhì)中或用氫氣在貴金屬催化劑的存在下還原。特別優(yōu)選用連二亞硫酸鈉在水溶液中在80-90℃下進(jìn)行處理。
式VII化合物可以通過將式VIII化合物亞硝化來制備 其中R1和R2如上所定義，例如，用有機或無機亞硝化試劑在有機或含水溶劑或混合的有機-含水溶劑中進(jìn)行亞硝化。亞硝化可以用已知的方法在低于室溫、室溫或升高的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選用堿金屬亞硝酸鹽例如亞硝酸鈉在酸例如乙酸的存在下在低于室溫或室溫下進(jìn)行，優(yōu)選在混合的醇-水溶劑例如含水乙醇中進(jìn)行。
式VIII化合物可以通過將式IX化合物 其中R2如上所定義，與無機或有機堿反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化，然后，當(dāng)R1是選擇性取代的烷基時，與烷基化試劑反應(yīng)進(jìn)行制備。環(huán)化反應(yīng)可以用常規(guī)的方法來進(jìn)行。適宜地可以在水、有機溶劑或混合的有機-含水溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下，或者，更適宜的，在升高的溫度下進(jìn)行。堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物、特別是氫氧化鈉，優(yōu)選在混合的水-醇溶劑中、優(yōu)選在升高的溫度例如80-90℃下進(jìn)行反應(yīng)。選擇性的烷基化步驟可以用已知的方法進(jìn)行，例如在無機或有機堿的存在下，在水、有機溶劑或混合的水-有機溶劑中進(jìn)行。烷基化可以在低于室溫，或者，更適宜的，在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的烷基化試劑是烷基碘化物、特別是硫酸二烷基酯。優(yōu)選的堿是堿金屬氫氧化物在含水醇溶劑、特別是含水乙醇中的溶液。
式IX化合物可以通過將式X化合物
與氰基乙酸或其可以形成酰胺的衍生物例如酯或酰鹵、優(yōu)選酸或其乙酯反應(yīng)來制備。反應(yīng)可以用已知的方法來進(jìn)行，例如在有機溶劑、優(yōu)選酸酐例如乙酸酐中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是室溫，或者，更適宜的，升高的溫度，例如65至70℃。
式X化合物可以用常規(guī)的方法制備，例如，從異氰酸酯R2NCO通過與氣體的氨或氨水反應(yīng)來制備，或者從胺R2NH2通過與金屬氰酸鹽反應(yīng)來制備，例如，按照以下實施例中的描述來制備。
其中R1是任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基并且R2是如上所定義的除氫之外的其它基團(tuán)的式VIII化合物可以通過將式XI的化合物氫解來制備 其中R1是任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R2是如上所定義的除氫之外的其它基團(tuán)，Ar是任選地被一個或多個C1-C4-烷氧基、優(yōu)選甲氧基取代的苯基。氫解可以通過已知的方式來進(jìn)行，例如，用氫氣或氫源和金屬催化劑例如鉑或者，優(yōu)選的，鈀催化劑進(jìn)行處理。反應(yīng)可以在有機溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是室溫或升高的溫度。優(yōu)選氫解用鈀黑在甲酸中進(jìn)行，例如，按照以下實施例中的描述進(jìn)行。
式XI化合物可以通過將式XII化合物 其中R1和R2如以上式XI中所定義，與式ArCH2NH2的化合物反應(yīng)來制備，其中Ar如上所定義。反應(yīng)可以通過已知的方式來進(jìn)行，例如，在有機溶劑、優(yōu)選醇例如正丁醇中、在室溫或升高的溫度下進(jìn)行，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行。
式XII化合物可以通過將式XIII化合物 其中R1如以上式XI中所定義，與式R2X的化合物反應(yīng)來制備，其中R2如以上式XI中所定義，X是鹵素或羥基，當(dāng)X是羥基時，反應(yīng)在活化試劑、優(yōu)選偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二叔丁酯和三芳基膦例如二苯基吡啶基膦的存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以在有機溶劑、優(yōu)選醚例如二氧六環(huán)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以低于室溫，或者，優(yōu)選室溫或升高的溫度。反應(yīng)可以用Mitsonobu，Synthesis 1981，1的方法進(jìn)行，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行。式XIII化合物是已知的或者可以通過已知的方法制備。
式VI化合物可以通過如下方法制備，例如，(i)用Dyke等，Tetrahedron1968，24，1467的方法從苯甲醛或取代的苯甲醛制備，或者(ii)用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法從選擇性取代的、N-保護(hù)的1，2-二氫異喹啉通過與2-氧代-羧酸反應(yīng)制備，任選地然后用J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Wiley，New York，1992，393和378頁的方法將形成的羧酸轉(zhuǎn)化成甲酯然后轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，或者(iii)用Minter等，J.Org.Chem.1988，53，2653的方法從選擇性取代的喹啉或異喹啉通過與氫化物還原劑反應(yīng)然后與2-氧代羧酸酯反應(yīng)進(jìn)行制備，或者(iv)通過用Janin和Biagani，Tetrahedron 1993，39，10305或Ford等，J.Med.Chem，1985，28，164的方法在式VI酸的含氮環(huán)上引入取代基來制備。
某些優(yōu)選的式VI化合物可以通過如下方法來制備
(i)通過如下反應(yīng)順序進(jìn)行制備 其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(a)至(c)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，采用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法或與以下實施例中所述類似的方法來進(jìn)行；(ii)通過如下反應(yīng)順序進(jìn)行制備 其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(d)至(g)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，步驟(d)采用Katayama等，Chem.Pharm.Bull，1980，28，2226的方法，步驟(e)采用Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467的方法，步驟(f)和(g)采用J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，New York，1992，393和378頁中的方法，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行；(iii)通過如下反應(yīng)進(jìn)行制備
例如，采用Minter等，J.Org.Chem.1988，53，2653的方法，或者按照與以下實施例中的描述類似的方式，將XVIII用氫化物還原劑處理，然后用2-氧代-羧酸酯處理；(iv)對于其中R5是在1位上被取代的4-異喹啉基的式VI化合物的制備，采用如下反應(yīng)順序
其中R4、R6、R7、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(h)至(k)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，步驟(h)至(i)采用Janin和Biagni，Tetrahedron，1993，39，10305的方法，步驟(k)采用J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，New York，1992，378頁中的方法，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行；(v)對于其中R5是式III的異喹啉基并且其中R8是氰基的式VI化合物的制備，采用如下反應(yīng)順序， 其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(l)至(n)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，步驟(l)和(m)采用Ford等，J.Med.Chem.，1985，28，164中的方法，步驟(n)采用J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，New York，1992，378頁中的方法；(vi)對于其中R5是氧代二氫異喹啉基的式VI化合物的制備，采用如下反應(yīng)順序 其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(o)和(p)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，采用Holzgrabe，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，1988，321，767中的方法，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行；(vii)對于其中R5是喹啉基的式VI化合物的制備，采用如下反應(yīng) 其中R4、R9、R10、R11、R12和R13如上所定義，該反應(yīng)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，用強堿、優(yōu)選堿金屬二烷基氨化物例如二異丙基氨化鋰處理，然后用二氧化碳處理，例如，采用Brown和Curless，TetrahedronLett.，1986，27，6005中的方法，或者按照與以下實施例中所述類似的方式進(jìn)行。
(viii)對于其中R5是4-異喹啉基的式VI化合物的制備，采用如下反應(yīng)順序
其中R8、R10、R11、R12和R13如上所定義。步驟(q)至(w)可以通過已知的方式進(jìn)行；例如，步驟(q)通過用羧基乙基三芳基膦內(nèi)鎓鹽、優(yōu)選羧基乙基三苯基膦內(nèi)鎓鹽在有機溶劑、優(yōu)選醚或烴、特別是甲苯中，在低于室溫、升高的溫度或者，優(yōu)選的，在室溫下處理來進(jìn)行；步驟(r)通過用硝基甲烷在無機堿或者，優(yōu)選的，胺堿、特別是四甲基胍的存在下，在存在溶劑或者，優(yōu)選的，在不含溶劑的條件下，在低于室溫、室溫或者，優(yōu)選的，在升高的溫度例如60-80℃下處理來進(jìn)行；步驟(s)通過用還原劑、優(yōu)選錫(II)鹽、特別是氯化亞錫(II)水合物在含水溶劑或者，優(yōu)選的，有機溶劑、優(yōu)選醇例如乙醇中，在低于室溫、室溫或者，優(yōu)選的，在升高的溫度例如在回流下處理來進(jìn)行；步驟(t)通過用酸R8COOH的酰鹵或酸酐、優(yōu)選酰氯在升高的溫度下或者，優(yōu)選的，在低于室溫或室溫下，例如0℃至室溫下，在含水溶劑或者，優(yōu)選的，有機溶劑、特別是氯化的溶劑例如二氯甲烷中，優(yōu)選在堿、特別是胺例如三乙胺的存在下處理來進(jìn)行；步驟(u)通過用鹵化磷(V)或三鹵氧化磷、優(yōu)選五氯化磷或三氯氧化磷、優(yōu)選在有機溶劑例如烴或腈、特別是乙腈中，優(yōu)選在室溫或者、特別是升高的溫度例如在回流下處理來進(jìn)行；步驟(v)通過用貴金屬、優(yōu)選鈀催化劑、優(yōu)選在有機溶劑、特別是烴例如十氫萘中、優(yōu)選在升高的溫度例如在回流下處理來進(jìn)行；步驟(w)通過用堿金屬氫氧化物、優(yōu)選氫氧化鋰或氫氧化鈉在有機溶劑、水或混合的有機-含水溶劑、優(yōu)選THF-水中，在低于室溫、升高的溫度或者，優(yōu)選的，在室溫下處理來進(jìn)行；步驟(q)至(w)的具體方法如以下實施例中所述。
(ix)通過如下反應(yīng)順序進(jìn)行制備 其中R9、R11、R12和R13如上所定義，Ac是?；?，Y是鹵素。步驟(x)至(za)可以通過已知的方式進(jìn)行，例如，步驟(x)按照例如J.March，以上引文531頁中的描述，通過與鹵化試劑例如溴或N-鹵代琥珀酰亞胺、優(yōu)選N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)來進(jìn)行；步驟(y)按照Katayama等，以上引文中的描述，通過與還原劑例如金屬氫化物在?；噭├缫宜狒拇嬖谙路磻?yīng)來進(jìn)行；步驟(z)按照Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467中的描述，通過與2-氧代羧酸、優(yōu)選乙醛酸在無機酸的存在下反應(yīng)來進(jìn)行；步驟(za)按照J(rèn).March，以上引文，566頁中的描述，通過用還原劑處理來進(jìn)行；或者按照與以下實施例中所述類似的方式來進(jìn)行。
某些式V的化合物是新的，包括以下所描述的中間體1至10。某些式VI的化合物是新的，包括以下所描述的中間體20至48。
方法變體(b)可以通過已知的方式來進(jìn)行，例如，將其中R3是氫的式I化合物與適宜的烷基化試劑、優(yōu)選烷基碘化物或硫酸二烷基酯例如式R3I或(R3)2SO4的化合物反應(yīng)，其中R3是C1-C4-烷基。反應(yīng)可以在無機或有機堿的存在下，在如水、有機溶劑或混合的水-有機溶劑中進(jìn)行。烷基化可以在低于室溫或者，更適宜的，在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的堿是堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的溶劑是有機極性非質(zhì)子溶劑，特別是N，N-二甲基甲酰胺。
方法變體(c)可以用已知的磺?；椒▉磉M(jìn)行，例如，在有機或無機堿、優(yōu)選有機叔堿例如吡啶的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是低于室溫、室溫或者，優(yōu)選的，升高的溫度。優(yōu)選的方法如以下實施例中所述。
方法變體(d)可以用已知的方法進(jìn)行，例如，將其中R2是鏈烯基的式I化合物用硼氫化試劑處理，然后用堿進(jìn)行氧化后處理步驟。硼氫化可以在低于室溫或者，更適宜的，在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的硼氫化試劑是二烷基硼烷例如9-硼雜二環(huán)[2.2.0]壬烷，優(yōu)選在回流下進(jìn)行反應(yīng)。氧化后處理步驟優(yōu)選用過氧化氫和堿金屬氫氧化物、優(yōu)選氫氧化鈉來進(jìn)行。后處理的溫度優(yōu)選為40-60℃。
方法變體(e)可以用常規(guī)的酯化方法來進(jìn)行，例如，將其中R2是羥基的式I化合物與羧酸或其鹵化物、優(yōu)選酰氯，在有機或無機堿的存在下，在低于室溫或者，優(yōu)選的，在室溫或升高的溫度下(例如40-60℃)進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的堿是有機叔堿例如吡啶。
方法變體(f)可以用已知的用于將酰基氨基轉(zhuǎn)化成氨基的方法來進(jìn)行，例如，用無機酸例如硫酸或者，優(yōu)選的，用鹽酸處理。反應(yīng)優(yōu)選在混合的含水-有機溶劑例如含水乙醇中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以方便地是室溫或者，優(yōu)選的，升高的溫度、特別是回流的溫度。
方法變體(g)可以用已知的脫烷基化方法來進(jìn)行，例如，與HBr或HI反應(yīng)，通常是在升高的溫度下反應(yīng)，優(yōu)選與濃氫溴酸一起加熱，例如，按照以下實施例中的描述來進(jìn)行。
方法變體(h)可以用已知的鹵化方法來進(jìn)行，例如，與溴或氯在溶劑例如乙酸中反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在室溫下進(jìn)行，例如按照以下實施例中的描述來進(jìn)行。
方法變體(i)可以用已知的用于Simmons Smith反應(yīng)的方法來進(jìn)行，例如，與二乙基鋅和氯碘甲烷反應(yīng)。反應(yīng)通常在有機溶劑、優(yōu)選鹵代烴中進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，例如按照以下實施例中的描述來進(jìn)行。
游離形式的式I化合物可以通過常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成鹽的形式，反之亦然。游離的或鹽形式的化合物可以以水合物或含有結(jié)晶用的溶劑的溶劑合物的形式得到。游離的或鹽形式的式I化合物可以通過常規(guī)方式從反應(yīng)混合物中回收。異構(gòu)體混合物可以通過常規(guī)方式例如分級結(jié)晶分離成單個的異構(gòu)體例如對映體。
游離的或可藥用鹽形式的式I化合物(在下文中有時稱為本發(fā)明的物質(zhì))可用作藥物。具體地講，它們是3′，5′-環(huán)鳥苷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)、特別是PDE5的抑制劑。本發(fā)明的物質(zhì)是選擇性的PDE5抑制劑；具體地講，相對于對其它磷酸二酯酶、特別是PDE1和PDE6的抑制作用，它們對于抑制PDE5顯示良好的選擇性，因此顯示出較少的副作用。此外，本發(fā)明的物質(zhì)具有適當(dāng)?shù)淖饔贸掷m(xù)時間，許多化合物起效迅速。本發(fā)明物質(zhì)的抑制特性可以在如下試驗方法中證實PDE5試驗將10mM試驗化合物的DMSO溶液用20％v/v DMSO水溶液稀釋100倍得到100μM的儲備液，將其用20％v/v DMSO水溶液進(jìn)一步稀釋得到濃度從10μM至0.00051μM的10種溶液。將這些溶液各10μl轉(zhuǎn)移到96孔Optiplate微滴定板(ex Packard)的選定的孔中。為了測定總的結(jié)合，向其它選定的孔中加入10μl 20％v/v DMSO水溶液。為了測定非特異性結(jié)合，將10mM西地那非的100％DMSO溶液用20％v/vDMSO水溶液稀釋20倍然后將10μl形成的溶液加入到Optiplate板的其它選定的孔中。向含有試驗化合物溶液、DMSO水溶液或西地那非溶液的所有的孔中加入80μl試驗混合物(Assay Mix)，所述的試驗混合物通過將PDE試驗緩沖液(2ml)、含有5mg BSA/ml的牛血清白蛋白(BSA)水溶液(2ml)、75μM cGMP鈉鹽的水溶液(0.2ml)、3H-cGMP(ex Amersham，10μl)和蒸餾水(11.8ml)混合制得。(PDE試驗緩沖液通過將Tris堿(7.56g)溶于(800ml)，加入1M MgCl2水溶液(10.325ml)和0.5M EDTA(4.25ml)，用1N鹽酸將pH調(diào)至7.5然后用水使體積達(dá)到1升制得)。將從人血小板部分純化的人PDE5(11μl，每毫升含0.017單位PDE5，其中1單位可以在pH7.5和37℃下每分鐘將1.0μmol 3′，5′-環(huán)GMP水解成5′-GMP)在20mM Hepes，pH 7.4，100mM氯化鈉，10％v/v甘油，1mM芐脒和2mM二硫蘇糖醇中的溶液用酶緩沖液稀釋200倍，所述的酶緩沖液通過將0.5M EDTA(2ml)加入到Tris堿(1.21g)的水(800ml)溶液中，用1N鹽酸將pH調(diào)至7.5然后用水使體積達(dá)到1升制得。將稀釋的PDE5溶液(10μl)加入到含有試驗化合物、DMSO水溶液或西地那非溶液的所有的孔中。將平板于室溫下保溫1小時。向各孔中加入50μl 500mg PDE硅酸釔SPA小珠(ex Amersham)在28ml水中的懸浮液然后將平板繼續(xù)保溫20分鐘，然后用Top Seal-S(ex Packard)按照生產(chǎn)商的說明密封。將形成的閃爍液用Canberra Packard Top Count(每個孔1分鐘)計數(shù)，以測定對PDE5與小珠結(jié)合的抑制程度。以常規(guī)方式從濃度-抑制曲線測得對PDE5與小珠的結(jié)合產(chǎn)生50％抑制時的試驗化合物的濃度(IC50)。
以下實施例中的化合物在上述試驗中的IC50值為0.0005μM至10μM。例如，實施例7、10、15、35、45、49、55、60、68和70的化合物在上述試驗中的IC50值分別為0.007μM、0.01μM、0.006μM、0.010μM、0.002μM、0.0037μM、0.0055μM、0.0028μM、0.007μM和0.009μM。
鑒于它們對PDE5的抑制作用，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療由PDE5所介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明所述的治療可以是對癥治療或是預(yù)防性的治療。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療性功能障礙，包括男性勃起功能障礙和女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口阻塞、失禁、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異型(普林茲梅塔)心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、充血性心衰、動脈粥樣硬化、血管開放縮小的情況，例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、外周血管疾病、支氣管炎、哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、耳鳴、以腸動力障礙為特征的疾病，例如腸易激性綜合征、驚厥前期、川崎綜合征、硝酸酯耐受、多發(fā)性硬化、外周糖尿病性神經(jīng)病、中風(fēng)、早老性癡呆、急性呼吸衰竭、牛皮癬、皮膚壞死、癌癥、癌轉(zhuǎn)移、脫發(fā)、nutcrackerOesophagus、肛裂和缺氧性血管收縮。
本發(fā)明的物質(zhì)特別適用于治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙。
根據(jù)以上描述，本發(fā)明還提供了治療由PDE5介導(dǎo)的病癥、例如上述病癥、特別是性功能障礙、尤其是男性勃起功能障礙的方法，該方法包括，向需要所述治療的個體、特別是人類個體施用有效量的游離的或可藥用鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供了游離的或可藥用鹽形式的式I化合物在生產(chǎn)用于治療由PDE5介導(dǎo)的病癥、例如上述病癥、特別是性功能障礙、尤其是男性勃起功能障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任何適宜的途徑給藥，例如，以片劑、膠囊、溶液或混懸液的形式口服給藥；胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)、腔內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥；以例如氣霧劑或含水分散液的形式鼻內(nèi)給藥；以例如氣霧劑、霧化的含水分散液或干粉的形式通過吸入給藥；以例如片劑或錠劑的形式頰部或舌下給藥；以例如乳膏或軟膏的形式對皮膚局部給藥；或者以例如栓劑的形式直腸給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了含有游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為活性成分并且任選地含有可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。所述組合物可以用蓋倫制劑領(lǐng)域的常規(guī)賦形劑和技術(shù)來制備。口服劑量形式可以包括片劑和膠囊。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。用于對皮膚局部給藥的組合物可以包括乳膏、軟膏或凝膠。
本發(fā)明的物質(zhì)還可與其它PDE5抑制劑或適于治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙的其它治療劑例如腎上腺素受體拮抗劑例如甲磺酸酚妥拉明、多巴胺D2激動劑例如阿樸嗎啡或NO供體例如L-精氨酸聯(lián)合使用?？蓪⒈景l(fā)明的物質(zhì)與聯(lián)用的治療劑在藥物組合物中混合，或者可將其在聯(lián)用的治療劑給藥之前、同時或之后另外給藥。
通過以下實施例說明本發(fā)明。
式V的中間體按照如下描述制備中間體1將甲代烯丙基胺(211g，2.97mol)加入到濃鹽酸(250ml)的水(1.9L)溶液中，然后分批加入氰酸鉀(240g，2.97mol)。然后將反應(yīng)液于80℃加熱2小時，冷卻然后蒸發(fā)得到(2-甲基-烯丙基)-脲(244.5g)，mp 114-115℃。將脲(268g，2.35mol)加入到氰基乙酸(220g，2.59mol)的乙酸酐(536ml)溶液中，然后將反應(yīng)液于70℃加熱1小時，冷卻至0℃然后用乙醚稀釋。過濾收集形成的固體，用乙醚洗滌，懸浮在水(2.2L)中然后加熱至75℃。然后在30分鐘內(nèi)分批加入2M氫氧化鈉水溶液使pH保持在8到9.5之間。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸(12ml)處理，進(jìn)一步冷卻至10℃然后過濾收集形成的固體，用冷水洗滌然后干燥得到6-氨基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 267-269℃。將尿嘧啶(253g，1.40mol)加入到氫氧化鈉(123g，3.07mol)的水(2.5L)溶液中，使其放熱然后冷卻至20℃。在1小時內(nèi)分批加入硫酸二甲酯(196ml，2.06mol)。放置過夜后，將反應(yīng)液冷卻至5℃然后過濾收集固體得到6-氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 162-163℃。將甲基尿嘧啶(165g，0.85mol)懸浮在水(1.55L)和濃鹽酸(72ml)中。在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉(58.4g，0.85mol)的水(117ml)溶液，然后將反應(yīng)液于20℃攪拌3小時。過濾收集固體，依次用水、甲醇和乙醚洗滌得到6-氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 213℃(分解)。將亞硝基尿嘧啶(190g，0.85mol)懸浮在水(950ml)中，加熱至85℃然后分批加入連二亞硫酸鈉(85％，347.2g，1.69mol)。冷卻至室溫后，過濾收集固體得到5，6-二氨基-3-甲基-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 152-153℃。中間體2采用合成中間體1的一般方法，將(3-硝基芐基)-脲[J.Med.Chem.1996，39，1924]轉(zhuǎn)化成6-氨基-3-甲基-1-(3-硝基-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，[M-H]-275。將該化合物(4.88g，17.7mmol)和10％Pd/C(0.484g)的乙醇(200ml)懸浮液在1大氣壓下氫化1.5小時。將反應(yīng)混合物用Celite塞過濾然后蒸發(fā)得到6-氨基-1-(3-氨基-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二同乙酸鹽[M-H]-245。將乙酸酐(1.85ml，19.57mmol)加入到冷的(0℃)6-氨基-1-(3-氨基-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸鹽(5.01g，16.35mmol)的吡啶(50ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌6小時然后蒸除溶劑。將殘余物用水研磨，過濾收集固體然后干燥得到N-[3-(6-氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.00(s 3H)，3.09(s 3H)，4.72(s 1H)，5.02(s 2H)，6.75(s 2H)，6.88(d J 6 1H)，7.25(t J 61H)，7.30(s 1H)，7.55(d J 6 1H)。采用合成中間體1的一般方法，將該化合物轉(zhuǎn)化成N-[3-(5，6-二氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺[MH]+304。中間體3采用合成中間體1的一般方法，將(4-硝基-芐基)-脲[J.Med.Chem.1996，39，1924]轉(zhuǎn)化成6-氨基-3-甲基-1-(4-硝基-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，[MH]+277。將氯化鈣(4.94g，45mmol)的水(100ml)溶液加入到6-氨基-3-甲基-1-(4-硝基-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(19.08g，69.0mmol)的乙酸(300ml)溶液中。然后在外部冷卻下分批加入鋅粉(58.8g，900mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌1.5小時，用Celite塞過濾然后依次用乙醇和乙酸洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)得到6-氨基-1-(4-氨基-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸鹽，[M-3H]-243。將乙酸酐(7.2ml，76.0mmol)加入到冷的(0℃)6-氨基-1-(4-氨基-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮乙酸鹽(17.0g，69.0mmol)的吡啶(260ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌6小時然后蒸除溶劑。將殘余物用水研磨，過濾收集固體然后干燥得到N-[4-(6-氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，[MH]+289。采用合成中間體1的一般方法，將該化合物轉(zhuǎn)化成N-[4-(5，6-二氨基-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺，[MH]+304。中間體4向冷的(0℃)6-氯甲基尿嘧啶(2.0g，12mmol)的THF/二氧六環(huán)(1∶1，16ml)漿液中加入2-吡啶基二苯基膦(3.60g，13.7mmol)和環(huán)丁烷甲醇(1.3ml，13.8mmol)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌過夜，用4M HCl的二氧六環(huán)溶液(15ml)處理然后蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用3.5M HCl洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(100∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到6-氯-1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-2.0(m 6H)，2.60(m 1H)，3.20(s 3H)，4.00(d J 7 2H)，5.78(s 1H)，將其溶于正丁醇(50ml)。加入藜蘆基胺(4ml，26.5mmol)然后將反應(yīng)液加熱回流16小時。蒸除溶劑并將殘余物加入二氯甲烷中，用1M HCl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(50∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到1-環(huán)丁基甲基-6-(3，4-二甲氧基-芐基氨基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(m 4H)，1.80-2.00(m 2H)，2.50(m 1H)，3.21(s 3H)，3.80(s 6H)，3.85(d J 7 2H)，4.1 1(d J 5 1H)，4.25(m 1H)，4.84(s 1H)，6.74(s 1H)，6.80(s 2H)，將其溶于甲酸(50ml)并加入鈀黑(0.26g)。將反應(yīng)液于40℃加熱21小時，用Celite過濾，蒸發(fā)然后通過制備型HPLC純化得到6-氨基-1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，M+209，將其用合成中間體1的一般方法轉(zhuǎn)化成5，6-二氨基-1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，HPLC保留時間0.17分鐘(在4分鐘內(nèi)30-95％乙腈水梯度)。中間體55，6-二氨基-3-甲基-1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp115-116℃，從(四氫-呋喃-2-基甲基)-脲(Collect.Czech.Chem.Commun.1972，37，2786)用合成中間體1的一般方法制備。中間體65，6-二氨基-3-甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 163-165℃，用合成中間體1的一般方法制備。中間體75，6-二氨基-1-己基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，從6-氨基-1-己基-1H-嘧啶-2，4-二酮(J.Med.Chem.1993，36，1465)用合成中間體1的一般方法制備，HPLC保留時間(在8分鐘內(nèi)0-95％乙腈水梯度)6.01分鐘。中間體85，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，[M-H]-305，從(3，4-二甲氧基-芐基)-脲(Farmaco，Ed.Sci.1977，32，813)用合成中間體1的一般方法制備。中間體95，6-二氨基-1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，mp 183-186℃，用合成中間體1的一般方法制備。中間體105，6-二氨基-1-(2，4-二氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，用合成中間體1的一般方法制備，1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ3.16(s 3H)，5.05(s2H)，6.18(s 2H)，6.82(d J9 1H)，7.38(d J9 1H)，7.62(s 1H)。式V的其它中間體按照下述參考文獻(xiàn)制備No. R1R2參考文獻(xiàn)11CH3(CH3)2CHCH2(1)12HCH3(2)13CH3CH2＝CHCH2(3)14CH3(1)15CH3(CH3)3CCH2(1)16(CH3)2CHCH2(CH3)2CHCH2(1)17CH3 (1)18H CH3CH2CH2(2)19CH3 (4)
參考文獻(xiàn)(1)Eur.J.Med.Chem.1990，25，653(2)J.Med.Chem.1996，39，2(3)FR 2 531 085(4)Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.1974，9，313式VI的中間體按照如下描述制備中間體20將3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-硝基-戊酸乙酯[J.Med.Chem.，1989，32，1450](0.50g，1.68mmol)和二水合氯化亞錫(II)(1.90g，8.4mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物加入二氯甲烷(15ml)中，冷卻至0然后加入三乙胺(5ml)，然后加入3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.404g，2.02mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌過夜然后蒸發(fā)，加入乙酸乙酯中，用水洗滌然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到4-(3，5-二甲氧基-苯甲?；被?-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸乙酯，[MH]+432。將該中間體(0.200g，0.46mmol)加入乙腈(8ml)中，加入三氯氧化磷(0.211g，1.38mmol)然后加熱回流3小時。蒸除溶劑后，將殘余物加入乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-異喹啉-4-基]-乙酸乙酯，[MH]+414。將該中間體(0.50g，1.21mmol)溶于十氫萘(10ml)然后加入10％Pd/C(50mg)。將反應(yīng)液于190℃加熱2.5小時，然后冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋。用Celite過濾后，將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)得到[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基]-乙酸乙酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t J 7 3H)，3.78(s 6H)，3.80(s 3H)，3.90(s 2H)，3.99(s 3H)，4.10(q J 7 2H)，6.50(d J 0.5 1H)，6.75(d J 0.5 2H)，7.20(s 1H)，7.36(s 1H)，8.40(s 1H)。將該中間體(0.30g，0.73mmol)溶于甲醇(10ml)，加入1M氫氧化鋰水溶液(0.80ml，0.80mmol)然后將反應(yīng)液室溫攪拌過夜。蒸除甲醇后，用1M HCl水溶液將殘余溶液的pH值調(diào)至7，然后過濾收集形成的固體并干燥得到[1-(3，5-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基]-乙酸。中間體21將3-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(3.9g，20mmol)和(乙氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(6.96g，20mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物加入二氯甲烷中然后洗脫通過硅膠墊得到(E)-3-(3-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，TLC Rf0.70(1∶1己烷-乙酸乙酯)。將該中間體溶于硝基甲烷(10ml)，加入1，1，3，3-四甲基胍(0.5ml)然后將反應(yīng)液于70℃加熱36小時。蒸除溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯中并用2N HCl水溶液、水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到3-(3-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t J 7 3H)，1.38(d J 7 6H)，2.75(d J 6 2H)，3.90(m 1H)，4.10(m 2H)，4.48-4.78(m 3H)，6.75-6.86(m 3H)。將該中間體用合成中間體20的一般方法轉(zhuǎn)化成[1-(3，5-二異丙氧基-苯基)-6-異丙氧基-7-甲氧基-異喹啉-4-基]-乙酸。以乙酯的形式進(jìn)行鑒定，[MH]+496。中間體22將3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.6g，20mmol)的乙醇(15ml)溶液加入到2，2-二甲氧基乙基胺(21mmol)中并將該混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫后，加入硼氫化鈉(0.794g，21mmol)并將混合物室溫攪拌過夜。蒸除乙醇并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液合并，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-乙氧基4-甲氧基-芐基)-胺，[MH]+270。將該中間體(2.70g，10mmol)懸浮在6N HCl(50ml)中，加入乙醛酸(0.88g，12mmol)然后將混合物于100℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入甲醇(30ml)，將混合物過濾并以甲酯的形式進(jìn)行鑒定，M+276。將濾液用氫氧化鋰(10mmol)在THF-甲醇-水中處理過夜。蒸除溶劑后，將粗產(chǎn)物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將水相用二氯甲烷洗滌然后蒸發(fā)至干得到(7-乙氧基-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸鋰鹽，其不經(jīng)進(jìn)一步的鑒定直接用于黃嘌呤的形成。中間體23將(6，7-二甲氧基-異喹啉4-基)-乙酸乙酯(Tetrahedron 1973，29，3881)(1.668g，6.07mmol)的氯仿(20ml)溶液用間氯過氧苯甲酸(1.153g，6.67mmol)分批處理5小時。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到(6，7-二甲氧基-2-氧基-異喹啉-4-基)-乙酸乙酯(1.71g，96％)。將全部產(chǎn)物溶于氯仿(30ml)，加入到POCl3(3ml，32.3mmol)中然后加熱回流2小時。蒸發(fā)后，加入二氯甲烷和冰水并將混合物用氨水堿化。將水相進(jìn)一步用二氯甲烷萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉4-基)-乙酸乙酯。將氯代酯衍生物(0.50g，1.6mmol)懸浮在2M氫氧化鈉(15ml)中。加入乙醇(5ml)，將溶液室溫攪拌2小時然后蒸除溶劑。用濃鹽酸調(diào)至pH 2得到固體，過濾收集固體然后干燥得到(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.92(s 3H)，3.96(s 3H)，4.02(s 2H)，7.31(s 1H)，7.44(s 1H)，8.04(s 1H)。中間體24將(2，2-二甲氧基-乙基)-(3-甲氧基-芐基)-胺(Tetrahedron，1973，29，3881)用丙酮酸按照合成中間體22的一般方法處理得到2-(7-甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸鹽酸鹽，mp 174-176℃。用氯化氫氣體在乙醇中處理得到相應(yīng)的乙酯鹽酸鹽，mp 190-192℃，然后將其依次與間氯過氧苯甲酸和三氯氧化磷按照合成中間體23的描述進(jìn)行反應(yīng)得到2-(1-氯-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸乙酯，mp 126-128℃。將該中間體(47g，0.16mol)溶于乙醇(400ml)，加入2N氫氧化鈉(150ml)然后將混合物于60℃加熱1小時，然后蒸除溶劑。用丙酮結(jié)晶得到2-(1-氯-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸，mp 167-168℃。中間體25將硫酸二甲酯(12.7ml，0.10mol)分批加入到2-(7-甲氧基-2-氧基-異喹啉-4-基)-丙酸乙酯(28g，0.10mol)中，反應(yīng)放熱，使溫度上升至100℃。將反應(yīng)液在該溫度下保持2小時，冷卻至室溫然后溶于水(50ml)中。在外部冷卻下于30分鐘內(nèi)加入氰化鈉(15g，0.31mol)的水(90ml)溶液，然后將反應(yīng)液室溫攪拌3小時。將粗產(chǎn)物用氯仿萃取，將氯仿萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。用3N氯化氫的乙醇溶液-乙醚結(jié)晶得到2-(1-氰基-7-甲氧基-異喹啉4-基)-丙酸乙酯鹽酸鹽，mp 89-98℃。將該化合物按照合成中間體22的描述水解成酸并以粗品的形式直接用于黃嘌呤的形成。中間體26將三乙基硼氫化鈉的溶液(1M THF，12.7ml，12.7mmol)滴加到異喹啉(1.64g，12.7mmol)的THF(25ml)溶液中。將反應(yīng)液室溫攪拌1小時，然后滴加到乙醛酸乙酯(1.43g，13.9mmol)的甲苯溶液(預(yù)先于110℃加熱1.5小時)。繼續(xù)于室溫下4小時后，將反應(yīng)液冷卻至0℃，依次加入氫氧化鈉(0.5M水溶液，25.4ml)和過氧化氫(30％水溶液，12.7ml)，然后攪拌2小時。將反應(yīng)液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯洗滌3次，通過蒸發(fā)使水相的體積減少然后冷藏過夜。過濾收集形成的沉淀然后干燥得到異喹啉-4-基-乙酸鹽酸鹽，MH+188。中間體27將過量的嗎啉加入到(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)乙酸乙酯(0.200g，0.65mmol)的甲苯(1ml)懸浮液中然后將混合物加熱回流直至原料被消耗掉。蒸發(fā)后，將殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，將有機相用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到(6，7-二甲氧基-1-嗎啉-4-基-異喹啉-4-基)-乙酸乙酯[MH]+361。將酯粗品(0.240g，0.66mmol)溶于乙醇(20ml)，用2M氫氧化鈉(3ml)處理然后室溫攪拌過夜。用濃鹽酸調(diào)至pH 1后，蒸除溶劑并將酸的粗品直接用于形成黃嘌呤衍生物。中間體28重復(fù)合成中間體27的方法，用過量的N-甲基哌嗪代替嗎啉得到[6，7-二甲氧基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-4-基]-乙酸乙酯(0.186g，38％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.19(t J 7 3H)，2.30(s 3H)，2.61(m 4H)，3.10-3.30(m4H)，3.92(s 6H)，3.97(s 2H)，4.10(q J 7 2H)，7.19(s 1H)，7.37(s 1H)，7.91(s1H)。將該酯(0.186g，0.50mmol)溶于乙醇(20mD，用2M氫氧化鈉(3ml)處理然后室溫攪拌過夜。用濃鹽酸調(diào)至pH 1后，蒸除溶劑并將酸的粗品直接用于形成黃嘌呤衍生物。中間體29將N-氯代琥珀酰亞胺(0.347g，2.60mmol)加入到6-甲氧基異喹啉(Synth.Commun.1999，29，1617)(0.207g，1.30mmol)的乙酸(9ml)溶液中。將反應(yīng)液于50℃加熱3小時，冷卻至室溫，蒸發(fā)然后在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到5-氯-6-甲氧基異喹啉，[MH]+194。將該中間體(0.175g，0.90mmol)在THF(4.5ml)和乙酸酐(0.101ml，1.08mmol)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.229g，1.08mmol)處理并將反應(yīng)液室溫攪拌22小時。蒸除溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯中，用0.5M鹽酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到1-(5-氯-6-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-乙酮，mp78-80℃。將該中間體(0.150g，0.60mmol)和乙醛酸(76mg，0.80mmol)在6M鹽酸水溶液(2.8ml)中的懸浮液于100℃加熱3小時。冷卻至室溫后，過濾收集形成的固體得到(5-氯-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+252。將該中間體(0.970g，3.38mmol)和甲酸銨(1.05g，16.9mmol)在1∶1乙酸-水(25ml)中的懸浮液用10％Pd/C(0.730g)處理然后室溫攪拌16小時。用Celite過濾后，將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)然后通過用丙酮進(jìn)行Soxhlet萃取純化得到(6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+218?；蛘撸瑢?5-氯-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸還原得到(6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸的反應(yīng)可以通過將(5-氯-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(20g，69.4mmol)在1M氫氧化鈉溶液(400mL)中的懸浮液攪拌20分鐘，將形成的鹽過濾然后用氫氣在10％Pd/C(1.4g)的存在下于大氣壓下處理2.25小時來完成。將形成的懸浮液用玻璃絨和Celite過濾，用水(50mL)洗滌。將溶液在冰水浴中冷卻，然后用5M鹽酸(80ml)緩慢地(30分鐘)中和然后酸化。形成懸浮液，于5℃下靜置20小時使其進(jìn)一步形成結(jié)晶。濾出形成的結(jié)晶，用冰冷的乙醇(25ml)洗滌，減壓干燥得到(6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸。中間體30將乙醛酸(1.37g，9.28mmol)加入到1-(6-氯-1H-異喹啉-2-基)-乙酮[J.Org.Chem.，1980，45，1950](1.44g，5.90mmol)在6N HCl(24ml)中的混合物中。將反應(yīng)液于100℃加熱3小時，冷卻至室溫，用乙醚洗滌然后蒸發(fā)至體積為10ml。冷藏過夜后，過濾收集固體然后干燥得到(6-氯-異喹啉-4-基)-乙酸鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.45(s 2H)，8.18(d J 9 1H)，8.52(s 1H)，8.70(d J 8 1H)，8.83(s 1H)，9.96(s 1H)。中間體31將硼氫化鈉(1.12g，29.6mmol)分批加入到冷的(0℃)6-溴異喹啉[JChem Soc Perkin Trans 2，1998，437](1.544g，7.42mmol)在乙酸(10ml)和乙酸酐(3ml)中的溶液中。于60℃加熱4小時后，將混合物冷卻，蒸發(fā)然后用水稀釋。用碳酸鉀調(diào)至pH 10然后用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相用0.5NHCl和鹽水洗滌兩次，然后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到1-(6-溴-1H-異喹啉-2-基)-乙酮，MH+253。將乙醛酸(0.812g，8.80mmol)加入到1-(6-溴-1H-異喹啉-2-基)-乙酮(1.50g，5.90mmol)在6N HCl(20ml)中的混合物中。將反應(yīng)液于100℃加熱2小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)后，將殘余物加入甲醇(20ml)中，加入濃硫酸(10滴)并將混合物加熱回流14小時。蒸除部分溶劑后，過濾收集形成的固體，用甲醇洗滌然后干燥得到(6-溴-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯鹽酸鹽，MH+281。將氫氧化鋰水合物(8.5mg，0.20mmol)加入到冷的(0℃)(6-溴-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯(50mg，0.18mmol)的3∶1THF-水(3ml)溶液中。1小時后，蒸除溶劑得到(6-溴-異喹啉-4-基)-乙酸鋰鹽，MH+266。中間體32將三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml，1.23mmol)加入到(6-溴異喹啉-4-基)-乙酸甲酯(0.325g，1.03mmol)在DMF(1.75ml)和三乙胺(10ml)中的懸浮液中，然后加入碘化亞銅(I)(40mg，0.20mmol)和(Ph3P)2PdCl2(73mg，0.10mmol)。將反應(yīng)液于45℃加熱40分鐘，冷卻至室溫然后用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌后，將有機相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)得到(6-三甲基硅烷基乙炔基異喹啉-4-基)-乙酸甲酯，[MH]+298。將該中間體(0.221g，0.74mmol)溶于甲醇(7.5ml)然后用碳酸鉀(75mg，0.54mmol)處理。將反應(yīng)液室溫攪拌30分鐘，蒸發(fā)然后通過快速色譜純化(5∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到(6-乙炔基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+212。中間體33將溴(0.211ml，6.28mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到冷的(0℃)6-甲氧基異喹啉[Synth.Commun.1999，29，1617]溶液中并將反應(yīng)液室溫攪拌20小時。倒入1M氫氧化鈉水溶液中后，將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(20∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到5-溴-6-甲氧基異喹啉，[MH]+240。然后按照合成中間體29的方法將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成(5-溴-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸[MH]+298。中間體34[1-(3，5-二異丙氧基-苯基)-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基]-乙酸用合成中間體20的一般方法制備，1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.25(d J 6 12H)，3.78(s3H)，3.86(s 2H)，3.92(s 3H)，6.46(d J 0.5 1H)，6.65(d J 0.5 2H)，7.20(s 2H)，8.30(s 1H)。
以下化合物按照與中間體21類似的方法制備中間體35[1-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-異丙氧基-7-甲氧基-異喹啉-4-基]-乙酸，[MH]+412。
中間體36(1-叔丁基-6-異丙氧基-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(d J 7 6H)，1.52(s 9H)，3.80(s 2H)，3.90(s3H)，4.75(七重峰J 7 1H)，7.28(s 1H)，7.66(s 1H)，8.08(s 1H)。
中間體37(6-異丙氧基-1-異丙基-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+318。
以下化合物按照與中間體20類似的方法制備中間體38(6，7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+262。
中間體39(1-叔丁基-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(s 9H)，3.95(s 6H)，4.04(s 2H)，7.28(s 1H)，7.75(s1H)，8.66(s 1H)。
中間體40(1-異丙基-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，以乙酯的形式進(jìn)行表征，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t J 7 3H)，1.45(d J 7 3H)，3.82(七重峰J 7 1H)，3.90(s 2H)，3.08(s 2H)，4.15(q J 7 2H)，7.28(s 1H)，7.48(s 1H)，8.30(s 1H)。
中間體412-(7-甲氧基-1-嗎啉-4-基-異喹啉-4-基)-丙酸，mp225-227℃，按照合成中間體27的方法制備。
以下化合物按照與中間體22類似的方法制備中間體42[MH]+332(7-羥基-6-甲氧基-異喹啉4-基)-乙酸鋰鹽，經(jīng)過(3-芐氧基-4-甲氧基-芐基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺。
中間體43(6，7-二甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-基)-乙酸，1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.50(s 3H)，3.91(s 3H)，3.93(s 3H)，4.02(s 2H)，7.30(s 1H)，7.43(s 1H)，8.30(s 1H)。
中間體44(6-乙氧基-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，3M+261。
以下化合物按照與中間體22類似的方法制備，用丙酮酸代替乙醛酸中間體452-(6-乙氧基-7-甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸鋰鹽，以甲酯的形式進(jìn)行鑒定，M+290。
中間體462-(7-乙氧基-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸鋰鹽，以甲酯的形式進(jìn)行鑒定，M+290。
中間體472-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-丙酸，以甲酯的形式進(jìn)行鑒定，M+276。
中間體48(8-氟-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，按照合成中間體31的方法制備并以甲酯的形式進(jìn)行鑒定，[MH]+250。
中間體49(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸和中間體50[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-.g.]異喹啉-8-基-乙酸，按照Dyke等，Tetrahedron 1968，24，1467中的描述制備。
中間體51(7-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸按照Dyke等，Tetrahedron，1973，29，3881中的描述制備。
中間體52將2，2-二甲氧基乙基胺(13.85ml，0.13mol)加入到3-氟-4-甲氧基苯甲醛(20g，0.13mol)的甲苯(200ml)溶液中。將形成的溶液用氮氣吹洗然后在迪安斯塔克設(shè)備中加熱回流過夜。然后減壓蒸除溶劑得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-亞甲基]-胺。將該中間體(31g，0.13mol)溶于乙酸乙酯然后加入乙酸酐(13.1g，0.13mol)。然后在氮氣氛下加入氧化鉑(0.3g)，將形成的混合物在氫氣氛下攪拌直至溶解完全。過濾，用飽和NaHCO3水溶液(3×100ml)、鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-乙酰胺。將該中間體(38.9g，約0.13mol)溶于無水CH2Cl2然后在氮氣氛下于20分鐘內(nèi)緩慢加入到攪拌中的AlCl3(90g)和CH2Cl2的混合物中。CH2Cl2的總體積為250ml。將混合物繼續(xù)于室溫下攪拌10分鐘，然后在冰浴冷卻下加入40％NaOH水溶液。將混合物進(jìn)一步用水(250ml)稀釋，用玻璃絨過濾，分出有機相，將水相進(jìn)一步用CH2Cl2(2×200ml)萃取。用硫酸鎂干燥然后減壓蒸發(fā)得到粗品油，將其通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑1％甲醇的CH2Cl2溶液)得到產(chǎn)物之一1-(7-氟-6-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-乙酮。將該中間體(0.60g，2.7mmol)與乙醛酸(0.325g，3.5mmol)和水(10ml)混合并將形成的混合物室溫攪拌20分鐘。然后加入濃鹽酸(10ml)并將混合物加熱回流1小時。濃縮然后通過制備HPLC純化得到(7-氟-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸，[MH]+236。
按照與中間體20類似的方式制備如下化合物中間體53(1-甲基-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸。
中間體54(6-異丙氧基-1-甲基-異喹啉-4-基)-乙酸。
中間體55(6-乙氧基-1-甲基-異喹啉-4-基)-乙酸。
中間體56將(6-溴-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯(52mg，0.19mmol)(按照合成中間體31的方式以中間體的形式制得)的DMF(3ml)溶液在氮氣氛下加入到二氰化鋅(26mg，0.22mmol)中。向形成的混合物中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵(15mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8mg)并將形成的混合物于120℃加熱22小時。將溶液冷卻，用氯仿(30ml)稀釋然后依次用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。補加氯仿(40ml)并將溶液用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮。經(jīng)反復(fù)的快速硅膠柱色譜(洗脫劑40∶1 CH2Cl2甲醇，然后是50∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到(6-氰基-異喹啉4-基)-乙酸甲酯[MH]+227。將該中間體通過用LiOH的3∶1 THF/水溶液處理進(jìn)行皂化。將形成的混合物進(jìn)行部分蒸發(fā)以除去THF，用水稀釋至10ml然后用乙酸乙酯洗滌。然后將水相用1M鹽酸中和(中和至pH 4-5)并用乙酸乙酯充分萃取。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮得到(6-氰基-異喹啉-4-基)-乙酸，M+212。
中間體57(5-氯-6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸按照合成中間體29所述的方法制備。
中間體58向(6-三甲基硅烷基乙炔基-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯(按照合成中間體32的描述制備)(0.19g，0.64mmol)的無水甲醇(7ml)溶液中加入K2CO3(72mg)并將形成的混合物攪拌1小時。然后補加K2CO3(11mg)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物用冰乙酸中和然后濃縮。通過快速硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)得到(6-乙炔基-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯，M+225。將該中間體(79mg，0.35mmol)在惰性氣氛下溶于甲醇并加入10％Pd/C(79mg)。將形成的懸浮液在氫氣氛下劇烈攪拌。90分鐘后，過濾，用甲醇洗滌然后濃縮得到(6-乙基-異喹啉-4-基)-乙酸甲酯，M+229。向該中間體(68mg，0.30mmol)的THF/甲醇/水(3∶1∶1，3.5ml)溶液中加入LiOH(12.5mg)并將混合物室溫攪拌20小時。減壓濃縮得到(6-乙基-異喹啉-4-基)-乙酸鋰，M+221。
中間體59將中間體29(0.5g，2.3mmol)懸浮在48％HBr水溶液(10ml)中然后于100℃加熱48小時。然后補加48％HBr水溶液(10ml)并繼續(xù)于100℃下加熱24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃4小時，然后過濾分離形成的固體。用水洗滌然后于50℃下高真空干燥得到(6-羥基-異喹啉-4-基)-乙酸氫溴酸鹽，[MH]+204.4。將該中間體(0.15g，0.53mmol)懸浮在DMF(2ml)中，依次加入K2CO3(0.22g，1.58mmol)和碘乙烷(0.085ml，1.06mmol)并將形成的混合物室溫攪拌2小時。濃縮然后通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/甲醇10∶1)得到(6-乙氧基-異喹啉-4-基)-乙酸乙酯[MH]+260。將該中間體(25mg，0.11mmol)溶于水(1ml)然后加入LiOH(5mg，0.11mmol)。將形成的混合物室溫攪拌30分鐘。用最少量的6N HCl酸化然后濃縮得到(6-乙氧基-異喹啉-4-基)-乙酸粗品。
實施例1-70
在下表中給出了游離或鹽形式的式I化合物(也是式XXXXVI的化合物)及其制備方法 其中R1至R4和R8至R13如上所定義，所述方法將在下文中描述。在所有的實施例中R3均是H，但實施例44除外，在該實施例中R3是CH3。在所有的實施例中R4均是H，但實施例25-27和41-43除外，在這些實施例中R4是CH3。在所有的實施例中R9均是H，但實施例29除外，在該實施例中的R9是CH3。在所有的實施例中R10均是H，但實施例57(在該實施例中R10是Br)和實施例75(在該實施例中R10是Cl)除外。在所有的實施例中R13均是H，但實施例56(在該實施例中R13是F)以及實施例65和66(在這些實施例中R13是Br)除外。
方法A將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.201g，1.30mmol)加入到5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.223g，1.05mmol)和(6，7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基)-乙酸(0.25g，0.96mmol)在甲醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中并將混合物室溫攪拌16小時。蒸除甲醇然后過濾收集形成的固體，加入甲醇(5ml)中然后加入5M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)。將反應(yīng)液加熱回流1小時，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取，將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到8-(6，7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，M+437。方法B1將(6-乙炔基-異喹啉-4-基)-乙酸(58mg，0.28mmol)溶于DMF(1ml)并加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.125g，0.33mmol)和Hunig堿(0.180ml，1.03mmol)，然后加入5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(58mg，0.28mmol)的DMF(0.7ml)溶液。將反應(yīng)液室溫攪拌2小時。蒸除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜純化(30∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)。將該中間體溶于甲醇(2ml)并加入水(2.75ml)，然后加入4M氫氧化鈉水溶液(0.25ml)。將反應(yīng)液于40℃加熱2小時，然后室溫攪拌16小時。蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(30∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到8-(6-乙炔基-異喹啉4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+388。方法B2將(6-甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(3.5g，13.82mmol)的乙腈(70ml)懸浮液依次用Hunig堿(6.15ml，36mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(6.29g，16.6mmol)和5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.22g，15.2mmol)處理并同時將溶液于室溫下攪拌。將反應(yīng)液室溫攪拌2小時，然后蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯(50ml)研磨，過濾，用乙酸乙酯洗滌然后于50℃下減壓干燥。將得到的中間體懸浮在甲醇(30ml)和4M氫氧化鈉水溶液(60ml)的混合物中并于80℃加熱45分鐘。將該懸浮液用乙酸中和然后冷卻至0-5℃過夜。過濾收集形成的固體，用甲醇/水1∶9(30ml)洗滌，然后用甲醇(30ml)洗滌。于50℃下高真空干燥得到3-異丁基-8-(6-甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+394.5。方法C將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.6M水溶液，0.33ml，1.85mmol)加入到5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.327g，1.54mmol)、(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(0.414g，1.54mmol)和1-羥基苯并三唑(0.251g，1.85mmol)的CH2Cl2(2ml)懸浮液中。加入水(2ml)，將該兩相的混合物振搖18小時然后過濾收集形成的固體。將該中間體懸浮在甲醇(10ml)中，加入4M NaOH水溶液(5ml)然后將混合物加熱回流4小時。蒸除甲醇后，將殘余物用濃鹽酸酸化至pH 2然后過濾收集形成的固體，通過制備型HPLC純化得到8-(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮鹽酸鹽，[MH]+458。方法D將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(20.6ml，0.11mol)加入到5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(20g，0.094mol)、(5，6-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(26.7g，0.094mol)和1-羥基苯并三唑(19.2g，0.142mol)在1∶1二氯甲烷-水(400ml)中的混合物中。將反應(yīng)液室溫攪拌4.5小時然后過濾收集形成的固體。在水(500ml)形成漿液，過濾，用水(250ml)洗滌然后干燥，用甲醇研磨然后干燥得到中間體以及將甲醇研磨物濃縮所得到的略微不純的物質(zhì)。將該中間體(16.08g)溶于水(100ml)和甲醇(100ml)，然后加入4M氫氧化鈉水溶液(56ml)并將形成的溶液于70℃加熱過夜。冷卻至室溫后，蒸除甲醇并將殘余物用濃鹽酸酸化至pH 1。過濾收集形成的鹽酸鹽然后干燥。通過用氫氧化鈉水溶液堿化至pH 11將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成游離堿，用水洗滌得到3-異丁基-8-(5，6-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮[MH]+424.6。方法E將實施例11的產(chǎn)物(72mg，0.13mmol)在6N HCl(2.5ml)和乙醇(1.5ml)中的懸浮液加熱回流5小時然后室溫放置過夜。過濾收集形成的沉淀，用水洗滌然后干燥得到3-(3-氨基-芐基)-8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮二鹽酸鹽，1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.20(s 3H)，3.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.75(s 2H)，5.15(s 2H)，7.15(m 2H)，7.20(s1H)，7.30(t J 6 1H)，7.65(s 1H)，7.95(s 1H)，8.50(s 1H)，9.50(s 1H)，13.6(br s 1H)。方法F將實施例58的產(chǎn)物(37mg，0.07mmol)懸浮在吡啶(1.5ml)中然后加入二甲基氨磺酰氯(23ml，0.21mmol)。將反應(yīng)液于50℃加熱22小時然后蒸除溶劑。用水研磨得到固體，過濾收集固體然后干燥得到3-[3-(N，N-二甲基氨磺?；?氨基-芐基]-8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.64(s 6H)，3.26(s 3H)，3.86(s3H)，3.98(s 3H)，4.50(s 2H)，5.15(s 2H)，6.98(d J 6 1H)，7.08(d J 6 1H)，7.15(s 1H)，7.22(t J 6 3H)，7.55(s 1H)，7.62(s 1H)，8.38(s 1H)，9.15(s 1H)，9.82(s 1H)，13.60(s 1H)。方法G將實施例24的產(chǎn)物(100mg，0.25mmol)在濃氫溴酸(5ml)中于100℃加熱36小時。蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化得到8-(7-羥基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，M+379。方法H將實施例64的產(chǎn)物(41mg，0.09mmol)溶于乙酸(2ml)并用溴的乙酸溶液(148mg/ml溶液100μl)處理。室溫下1小時后，蒸除溶劑，將殘余物溶于熱的甲醇，過濾然后蒸發(fā)得到8-(8-溴-6，7-二羥基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，M+474。方法I將實施例13的產(chǎn)物，3-烯丙基-8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮鹽酸鹽(0.760g，1.87mmol)、9-硼雜二環(huán)[2.2.0]壬烷(0.5M THF溶液，18.7ml，9.35mmol)和二異丙基乙基胺(0.33ml，1.89mmol)在THF(9ml)中的懸浮液加熱回流2.5小時。依次加入氫氧化鈉(4M水溶液，6ml)和過氧化氫(27.5％，3ml)并將反應(yīng)液于50℃加熱1.5小時。蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(19∶1 CH2Cl2-甲醇洗脫)然后用水研磨得到8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-3-(3-羥基-丙基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+426。方法J將碳酸鉀(48mg，0.35mmol)和碘甲烷(0.018ml，0.295mmol)加入到實施例10的產(chǎn)物，8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(0.100g，0.24mmol)的DMF(2ml)溶液中。將反應(yīng)液攪拌過夜然后通過制備型HPLC純化得到8-(6，7-二甲氧基異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+438。方法K將實施例68的產(chǎn)物，8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-3-(3-羥基-2-甲基-丙基)-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(63mg，0.14mmol)和乙酰氯(18ml，0.25mmol)在吡啶(1ml)中的懸浮液于50℃加熱18小時。蒸發(fā)后，經(jīng)快速色譜(19∶1二氯甲烷-甲醇洗脫)得到乙酸3-[8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]-2-甲基-丙酯，[MH]+482。方法L將實施例18的產(chǎn)物，8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3-(2-甲基-烯丙基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.24mmol)懸浮在1，2-二氯乙烷(30ml)中。加入二乙基鋅(1M的己烷溶液，1.2ml，1.20mmol)，然后加入氯碘甲烷(0.174ml，0.24mmol)并將反應(yīng)液室溫攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。用氯仿萃取后，將有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。通過制備型HPLC純化得到8-(6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3-(1-甲基-環(huán)丙基甲基)-3，9-二氫-嘌呤-2，6-二酮，[MH]+436。方法M將實施例53的產(chǎn)物，8-(6-溴-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(245mg，0.554mmol)分散在三乙胺(0.085ml，0.61mmol)和CH2Cl2(4ml)的混合物中。向攪拌的混合物中滴加二叔丁氧基碳酸酯(133mg，0.61mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液；2小時后，加入三乙胺(0.170ml，1.2mmol)、二叔丁氧基碳酸酯(130mg，0.60mmol)和DMF(0.3ml)并將混合物室溫攪拌2.5天。濃縮，在水和己烷之間進(jìn)行分配，超聲處理過濾，再次濃縮然后通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑19∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到8-(6-溴-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-嘌呤-7-甲酸叔丁酯([MH]+543)。將該中間體(58mg，0.11mmol)加入到Zn(CN)2(15mg，0.13mmol)中，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵(9mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(5mg)和無水DMF(2.5ml)，將形成的混合物于120℃攪拌18小時然后于150℃繼續(xù)攪拌24小時。然后加入Zn(CN)2(57mg，0.49mmol)和無水DMF(1ml)并將混合物于155℃加熱2小時，然后于145℃加熱18小時。然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵(9mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg)并將反應(yīng)液于145℃繼續(xù)加熱6小時。濃縮，用水研磨，過濾，用1∶1飽和NaHCO3/水洗滌，然后用CH2Cl2和1∶1甲醇∶CH2Cl2萃取并進(jìn)行反復(fù)的快速硅膠柱色譜(洗脫劑10∶1 CH2Cl2∶甲醇，然后是20∶1 CH2Cl2∶甲醇)得到4-(3-異丁基-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-異喹啉-6-甲腈，[MH]+389。方法N將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.29g，1.9mmol)加入到5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.40g，1.9mmol)和(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(0.39g，1.78mmol)的甲醇和水溶液中并將該混合物室溫攪拌2小時。蒸除甲醇，過濾收集形成的固體并用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶。將得到的固體在密封的試管中和40％二甲胺水溶液一起加熱(100℃，8h)。將混合物蒸發(fā)然后用乙酸乙酯萃取。然后將乙酸乙酯溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮。進(jìn)一步通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇)得到8-(1-二甲基氨基-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，MH+467。方法O將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.29g，1.9mmol)加入到5，6-二氨基-1-異丁基-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.40g，1.9mmol))和(1-氯-6，7-二甲氧基-異喹啉-4-基)-乙酸(0.39g，1.78mmol)的甲醇和水溶液中并將該混合物室溫攪拌2小時。蒸除甲醇，過濾收集形成的固體并用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶。將得到的固體和哌啶一起加熱回流8小時。將溶液過濾并將得到的溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮。進(jìn)一步通過快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇)得到固體，將其溶于20％1NNaOH/甲醇然后加熱回流2小時。濃縮，加入水并用乙酸乙酯萃取得到有機部分，將其用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到8-(6，7-二甲氧基-1-哌啶-1-基-異喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮，MH+507。實施例的NMR數(shù)據(jù)(1H 400MHz DMSO-d6)實施例12δ3.25(s 3H)，3.92(s 3H)，4.02(s 3H)，4.65(s 2H)，7.70(s 1H)，7.88(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，11.1(s 1H)，13.60(s 1H)。實施例13δ3.20(s 3H)，4.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.52(d J 4 2H)，4.70(s 2H)，5.04(d J18 1H)，5.09(d J 10 1H)，5.88(m 1H)，7.60(s 1H)，7.88(s 1H)，8.46(s 1H)，9.42(s 1H)，13.7(s 1H)。實施例14δ0.20-0.40(m 4H)，1.10-1.30(m 1H)，3.21(s 3H)，3.81(m 2H)，3.98(s 3H)，4.03(s 3H)，4.66(s 2H)，7.65(s 1H)，7.85(s 1H)，8.45(s 1H)，9.39(s 1H)，13.70(s 1H)。實施例15δ0.82(s 9H)，3.20(s 3H)，3.78(s 2H)，3.99(s 3H)，4.04(s 3H)，7.62(s 1H)，7.90(s 1H)，8.45(s 1H)，9.44(s 1H)，13.60(s 1H)。實施例16δ0.81(d J 7 12H)，1.98(m 1H)，2.12(m 1H)，3.70(d J 8 2H)，3.78(d J 7 2H)，3.99(s 3H)，4.05(s 3H)，4.70(s 2H)，7.65(s 1H)，7.90(s 1H)，8.46(s 1H)，9.45(s 1H)，13.6(s 1H)。實施例17δ0.80-1.10(m 6H)，1.40-1.60(m 4H)，1.80(m 1H)，3.15(s 1H)，3.76(d J 82H)，3.91(s 3H)，4.02(s 3H)，4.68(s 2H)，7.60(s 1H)，7.88(s 1H)，8.44(s 1H)，13.60(s 1H)。實施例18δ1.69(s 3H)，3.21(s 3H)，3.98(s 3H)，4.01(s 3H)，4.46(s 2H)，4.52(s 1H)，4.68(s 2H)，4.76(s 1H)，7.58(s 1H)，7.84(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，13.60(s 1H)。實施例19δ1.50-1.85(m 4H)，3.18(s 3H)，3.50-3.85(m 4H)，3.95(s 3H)，4.02(s 3H)，4.10-4.20(m 1H)，4.70(s 2H)，7.75(s 1H)，7.920(s 1H)，8.50(s 1H)，9.50(s1H)，13.60(br s 1H)。實施例20δ0.70-0.80(m 6H)，0.99-1.10(m 1H)，1.20-1.25(m 1H)，1.88-2.00(m 1H)，3.21(s 3H)，3.64-3.80(m 2H)，3.95(s 3H)，4.00(s 3H)，4.68(s 2H)，7.60(s1H)，7.80(s 1H)，8.45(s 1H)，9.42(s 1H)，13.60(br s 1H)。實施例21δ0.83(t J 8 3H)，1.63(六重峰J 8 2H)，3.83(t J 8 2H)，3.99(s 3H)，4.05(s3H)，4.69(s 2H)，7.64(s 1H)，7.88(s 1H)，8.44(s 1H)，9.42(s1H)，11.10(s1H)，13.60(s 1H)。實施例23δ0.80(d J 7 6H)，3.18(s 3H)，3.75(d J 8 2H)，4.60(s 2H)，6.32(s 2H)，7.71(s 1H)，7.82(s 1H)，8.50(s 1H)，9.42(s 1H)，13.50(s 1H)。實施例49δ0.12-0.25(m 4H)，1.02-1.10(m 1H)，3.20(s 3H)，3.68(d J 7 2H)，4.00(s3H)，4.80(s 2H)，7.70(d J 9 1H)，8.21(d J 9 1H)，8.38(s 1H)，9.20(s 1H)，13.10(s 1H)。實施例86-3-異丁基-1-甲基-8-[1-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氫-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-.g.]異喹啉-8-基)-乙基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(Tetrahedron 1968，24，1467)按照合成中間體22的一般方法用丙酮酸處理得到2-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-.g.]異喹啉-8-基-丙酸鹽酸鹽，mp 224-226℃。用HCl氣體在乙醇中處理得到相應(yīng)的乙酯鹽酸鹽，mp 223-225℃。將該化合物(2.73g，10mmol)的苯(20ml)溶液用硫酸二甲酯(1.26g，10mmol)處理，室溫攪拌5小時然后蒸除溶劑。將粗品油溶于水(20ml)，冷卻至0-5℃然后加入K3Fe(CN)6(5.72g，17.4mmol)的水(25ml)溶液和氫氧化鈉(2.04g，51mmol)水(15ml)溶液。5℃下1.5小時后，用濃鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至pH 2，過濾收集產(chǎn)物然后用甲醇-二氯甲烷結(jié)晶得到2-(6-甲基-5-氧代-5，6-二氫-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-.g.]異喹啉-8-基)-丙酸，mp 290℃(分解)。然后按照方法D的一般方法將該中間體轉(zhuǎn)化成黃嘌呤，[MH]+452。實施例87-8-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-異丁基-1-甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮將二異丙基氨化鋰(2M的戊烷溶液，2.46ml，4.92mmol)和叔丁醇鉀(0.552g，4.92mmol)于-70℃下加入到THF(10ml)中，然后加入6，7-二甲氧基-4-甲基-喹啉[J.Org.Chem.，1997，623，568](1.0g，4.92mmol)。1小時后，將反應(yīng)液倒在過量的碎干冰上然后升溫至室溫過夜。加入吡啶鹽酸鹽(0.57g，4.92mmol)并將反應(yīng)液在乙醚和水之間進(jìn)行分配。將水相蒸發(fā)，加入熱甲醇中，用活性炭處理，用Celite過濾然后蒸發(fā)得到(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基)-乙酸，MH+248。然后將該中間體按照方法C的一般方法轉(zhuǎn)化成黃嘌呤，mp＞250℃。
權(quán)利要求
1.游離的或鹽形式的下式化合物 其中R1是氫或任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R2是氫、烷基、羥基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基，所述芳烷基中的芳環(huán)可以任選地與一個5元雜環(huán)基團(tuán)稠合或者任選地被一個或多個選自烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、鹵素、羥基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；⑼榛酋；被蚨榛被酋；被娜〈〈?，R3是氫或任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基，R4是氫或烷基，R5是喹啉基、異喹啉基或氧代二氫異喹啉基，這些基團(tuán)任選地與一個5元雜環(huán)基團(tuán)稠合并且任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、烷氧基羰基、鏈炔基、羧基、?；?、式-N(R6)R7的基團(tuán)、任選地被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基、或通過環(huán)碳原子與指定碳原子連接的含有5或6個環(huán)原子的雜芳基，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是酰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示5或6元的雜環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是式II的喹啉基 或式III的異喹啉基 或式IIIA的氧代二氫異喹啉基 其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨立地是氫或選自下列的取代基鹵素、氰基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、烷氧基羰基、鏈炔基、羧基、酰基、式-N(R6)R7的基團(tuán)、任選地被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基取代的芳基、或含有5或6個環(huán)原子的雜芳基，R6和R7如權(quán)利要求1中所定義，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧或氮原子的5元雜環(huán)基團(tuán)，Ra是氫或C1-C4-烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫或任選地被羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，R2是氫、C1-C8-烷基、羥基-C1-C8-烷基、或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C8-烷基、或C1-C4-烷硫基-C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4-烷基——其中的雜環(huán)基團(tuán)是在環(huán)中含有一個或兩個選自氮和氧原子的雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)、苯基-C1-C4-烷基——其中的苯環(huán)任選地被一個或多個選自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、鹵素、C1-C4-烷基磺?；被蚨?C1-C4-烷基)氨基磺?；被娜〈〈?，并且任選地與在環(huán)中含有兩個氧或兩個氮原子的5元雜環(huán)稠合，R3是氫或任選地被羥基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代的C1-C4-烷基，R4是氫或C1-C4-烷基，R5是喹啉基、異喹啉基或氧代二氫異喹啉基，這些基團(tuán)任選地與一個在環(huán)中含有兩個氧或兩個氮原子的5元雜環(huán)基團(tuán)稠合并且任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、基團(tuán)-N(R6)R7、或任選地被一個或多個選自鹵素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一或兩個氮原子并且任選地含有一個氧原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是氫或C1-C4-烷基，R2是氫、C1-C8-烷基、羥基-C1-C8-烷基或C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C8-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、雜環(huán)基-C1-C4-烷基——其中的雜環(huán)基團(tuán)是在環(huán)中含有一個氮或氧原子的5元雜環(huán)基團(tuán)、苯基-C1-C4-烷基——其中的苯基任選地被一個或兩個選自C1-C4-烷氧基、氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氯、溴、C1-C4-烷基磺酰基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基磺?；被娜〈〈⑶胰芜x地與在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)稠合，R3是氫或C1-C4-烷基，R4是氫或C1-C4-烷基，R5是式II的喹啉基、式III的異喹啉基或式IIIA的氧代二氫異喹啉基，其中R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-鏈炔基、C1-C4-烷基羰基、基團(tuán)-N(R6)R7、或任選地被一個或兩個選自鹵素或C1-C4-烷氧基的取代基取代的苯基，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)基團(tuán)，R6和R7彼此獨立地是氫或任選地被羥基或烷氧基取代的C1-C4-烷基，或者R6和R7中有一個是氫而另一個是C1-C4-烷基羰基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一或兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子的6元雜環(huán)基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R5是式III的異喹啉基，其中R8是氫、C1-C4-烷基、鹵素、氰基、-N(R6)R7——其中R6和R7彼此獨立地是C1-C4-烷基或者R6和R7與它們所連接的氮原子合在一起表示在環(huán)中含有一個或兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子的6元雜環(huán)、或被一個或兩個C1-C4-烷氧基取代的苯基；R9和R10彼此獨立地是氫、C1-C4-烷基或鹵素；R11和R12彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基，或者R11和R12與它們所連接的碳原子合在一起表示在環(huán)中含有兩個氧原子的5元雜環(huán)；R13是氫或鹵素。
6.游離的或鹽形式的式XXXXVI化合物 其中(i)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3和R4均是H，R8是CH3，R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者(ii)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者(iii)R1是CH3，R2是(CH3)3CCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者(iv)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R9和R10均是H，R8是Cl，R11和R12均是OCH3；或者(v)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11是OCH3，R12是H；或者(vi)R1是CH3，R2是環(huán)丙基甲基、R3、R4、R8、R9、R10和R12均是H，R11是OCH3；或者(vii)R1是CH3，R2是(CH3)2CHCH2，R3、R4、R8、R9、R10和R12均是H，R11是CH≡C；或者(viii)R1是CH3，R2是4-(N-二甲基氨基磺?；被?芐基，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者(ix)R1是CH3，R2是HOCH2CH(CH3)CH2，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3；或者(x)R1是CH3，R2是1-甲基環(huán)丙基甲基，R3、R4、R8、R9和R10均是H，R11和R12均是OCH3。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物用作藥物。
8.藥物組合物，含有權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物作為活性成分并且任選地含有可藥用稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物在生產(chǎn)用于治療由PDE5介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物在生產(chǎn)用于治療性功能障礙、特別是男性勃起功能障礙的藥物中的用途。
11.制備游離的或鹽形式的式I化合物的方法，該方法包括1)(a)將下式的化合物脫水 其中R1、R2、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義；或者(b)對于其中R3是任選地被羥基、烷氧基或烷硫基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將游離的或鹽形式的式I化合物與適宜的烷基化試劑反應(yīng)，或者(c)對于其中R2是在芳環(huán)上被烷基磺酰基氨基或二烷基氨基磺?；被〈姆纪榛挠坞x的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是被氨基取代的芳烷基的鹽形式的式I化合物分別與烷基磺酰基鹵化物或二烷基氨基磺?；u化物反應(yīng)；或者(d)對于其中R2是羥基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是鏈烯基的式I化合物水合；或者(e)對于其中R2是被烷基羰基氧基取代的烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是羥基取代的烷基的式I化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)孽セ?；或?f)對于其中R2是在芳環(huán)上被氨基取代的芳烷基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是在芳環(huán)上被酰基氨基取代的芳烷基的式I化合物水解；或者(g)對于其中R5是被羥基取代的喹啉基或異喹啉基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R5分別是被烷氧基取代的喹啉基或異喹啉基的式I化合物脫烷基化；或者(h)對于其中R5是被鹵素取代的喹啉基或異喹啉基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R5分別是具有可被鹵化的未取代環(huán)碳原子的喹啉基或異喹啉基的式I化合物鹵化；或者(i)對于其中R2是任選地被烷基取代的環(huán)丙基的游離的或鹽形式的式I化合物的制備，將其中R2是鏈烯基的式I化合物進(jìn)行Simmons Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)；和2)回收所形成的游離的或鹽形式的式I產(chǎn)物。
12.式IV化合物 其中R1、R2、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
游離的或鹽形式的式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P25/28GK1420887SQ01807489
公開日2003年5月28日 申請日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月7日
發(fā)明者G·巴萊, S·P·科林伍德, R·A·費爾赫斯特, S·F·戈梅斯, R·內(nèi)夫, D·A·桑達(dá)姆 申請人:諾瓦提斯公司