專利名稱：組織病灶的表征和繪圖的方法和系統(tǒng)的制作方法
相關(guān)的申請本申請要求2000年3月28日提交的希臘國家申請系列號第20000100102號和2000年12月15日提交的美國國家申請系列號第09/739089號的優(yōu)先權(quán)。
使用光學(xué)儀器的常規(guī)方法在檢測癌組織病灶和癌前組織病灶方面的能力是非常有限的。這是因為，在疾病發(fā)展的過程中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和代謝變化并沒有顯著并特異性地改變病變組織的光譜特征。
為了獲得較為精確的診斷，應(yīng)從可疑區(qū)域獲得活檢樣品，然后將這些樣品送去進行組織檢測。但是，活檢法存在幾個問題，如a)在檢測和定位懷疑區(qū)域時存在由于視覺限制而導(dǎo)致的采樣誤差的風(fēng)險；b)活檢可改變上皮內(nèi)病灶的自然發(fā)展過程；c)病灶的繪制和監(jiān)測需要多次組織取樣，這會產(chǎn)生幾次風(fēng)險和限制；d)使用活檢樣品進行的診斷過程和組織學(xué)評估是定性的、主觀的、耗費時間、高成本以及有勞動強度的。
近年來，已發(fā)展了少數(shù)方法和系統(tǒng)，以克服常規(guī)診斷方法的不足。這些方法可歸為兩大類a)以體內(nèi)組織的光譜分析為基礎(chǔ)的方法，這類方法試圖改善診斷信息；b)以使用特殊的藥劑對組織進行化學(xué)激發(fā)為基礎(chǔ)的方法，這類藥劑可與病變組織相互作用，并選擇性改變其光學(xué)特征，從而增強病灶和健康組織間的對比。
在第一種情況中，光譜技術(shù)可檢測疾病發(fā)展過程的組織生化和/或結(jié)構(gòu)特征的變化的能力，從而推動了其實驗用途。具體而言，熒光光譜學(xué)已被廣泛應(yīng)用于各種組織。在短波長(藍光到紫外線范圍)的光源(通常是激光)的幫助下，組織先被激活。然后，以該光的波長的函數(shù)測量由該組織發(fā)射的熒光的強度。
Garfield和Glassman在美國專利第5,450,857號、Ramanajum等人在美國專利第5,421,339號中已提出了一種基于將熒光光譜法用于子宮頸部的癌癥和癌前診斷的方法。熒光光譜法的主要缺點是，所存在的與疾病發(fā)展有關(guān)的生化性質(zhì)的變化并不以直接的方式顯現(xiàn)為測得的熒光光譜的變化。由于以下兩個基本原因，熒光光譜含有有限的診斷信息a)組織中含有非熒光生色團，如血紅蛋白。這些生色團吸收了從熒光團發(fā)射的光，從而導(dǎo)致熒光光譜的人為偏向和峰值。換言之，光譜攜帶了若干種組分的被扭曲的信息，因此，難以評定具有診斷價值的組織特征的變化；b)因為大量的組織組分受到光的激發(fā)，所以光譜是寬的，并且對所測量的光學(xué)信號有影響。結(jié)果，光譜并沒有攜帶病理性改變的特殊信息，因而它們具有有限的診斷價值。簡言之，前述熒光技術(shù)受限于組織病灶的檢測和分類中的低敏感性和低特異性。
以增強前述方法的敏感性和特異性為目標(biāo)，Ramanujan等人在專利WO98/24369中已提出了一種基于將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于光譜數(shù)據(jù)分析的方法。這個方法以從正常和病理的組織中獲得的大量的光譜模型的計算系統(tǒng)的練習(xí)為基礎(chǔ)。將各個時間測得的光譜與所保存的光譜數(shù)據(jù)比較，以利于進行組織病理學(xué)的鑒別。
為了改善所測得的診斷信息的品質(zhì)，R.R.Kortun等人在美國專利第5,697,373中已提出一種以熒光光譜法和拉曼光散射法的組合為基礎(chǔ)的方法。后者具有提供更具有分析價值的信息的能力；但是，拉曼光譜法需要復(fù)雜的儀器和理想的試驗條件，這大大阻礙了它的臨床應(yīng)用。
通常已知，組織的特征是缺乏空間均質(zhì)性。結(jié)果，分散的空間各點的光譜分析不足以反映它們的狀態(tài)的特征。
Dombrowski在美國專利第5,424,543號中描述了一種多波長的成像系統(tǒng)，它能俘獲在幾個光譜帶內(nèi)的組織影像。在這種系統(tǒng)的幫助下，通常可以在其特殊的光譜特征的基礎(chǔ)上繪制具有診斷價值的特征。但是，由于正常組織和病理組織間的光譜差異的不顯著(在此類檢測中通常都是如此)，在窄光譜帶中的檢測就無法獲得這些特征、尤其是該病理區(qū)域的鑒別和分期。
D.R.Sandison等人在美國專利第5,920,399號中描述了一種成像系統(tǒng)，該系統(tǒng)是為細(xì)胞的體內(nèi)研究而研制的，它組合了對組織的多帶成像和光激發(fā)作用。該系統(tǒng)還使用了雙纖維光束，將光從其來源透射到組織中，然后再從該組織傳送到光學(xué)檢測器上。使這些光束與組織接觸，并將不同的激發(fā)波長和成像組合起來，以增強正常組織和病理組織間的光譜差異。
在美國專利第5,921,926號中，J.R.Delfyett等人已提出一種診斷子宮頸部疾病的方法，該方法以光譜干涉分析法和光相干性層折X線攝影術(shù)(OCT)的組合為基礎(chǔ)。這個系統(tǒng)組合了組織的三維成像法和光譜分析法。
此外，已提出了陰道窺鏡的幾種改進款式(D.R.Craine等人，美國專利第5,791,346號和K.L.Blaiz的美國專利第5,989,184號)，在這幾種款式中，大多數(shù)的電子成像系統(tǒng)都已經(jīng)結(jié)合了影像俘獲、組織影像分析，包括病灶大小的定量評估。為了增強正常組織和病理組織間的光學(xué)差異，在生物醫(yī)學(xué)診斷的不同領(lǐng)域中使用了一些特殊的藥劑，這些藥劑是局部或全身給予。這些藥劑包括乙酸溶液、甲苯胺藍和各種光敏劑(紫菜堿)〔S.Anderson Engels、C.Klinteberg、K.Svanberg、S.Svanberg，《組織診斷的體內(nèi)熒光成像》，Phys Med.Biol.，42(1997)815-24〕。病理組織的選擇性染色的原理是這些藥劑與該病理區(qū)域的改變的代謝和結(jié)構(gòu)特征相互作用的特性。這種相互作用逐漸和可逆地增強了正常組織和病理組織間的光反射和/或熒光的光譜特征的差異。盡管事實上病理組織的選擇性染色是動態(tài)現(xiàn)象，但是在臨床實踐中，染色的強度和廣度仍然可從定量和統(tǒng)計學(xué)上進行評估。此外，在幾例早期病理性病癥中，給予上述藥劑后的暫時染色現(xiàn)象維持的時間很短，因此檢查者不能檢測到變化，以至無法評估它們的強度和廣度。在其它例子中，組織的染色進展得非常慢，這會導(dǎo)致患者感到不舒適，并且會由于檢查者不斷更換而導(dǎo)致在評價改變的強度和程度方面引起問題。上述問題的直接結(jié)果是這些診斷方法的診斷價值的降級。因此，它們的有用性僅有助于用以獲得活檢樣品的懷疑區(qū)域的定位。
綜上所述，可歸納出以下結(jié)論a)已提出各種常規(guī)的光透射光譜技術(shù)(熒光、彈性散射、非彈性散射等)，并已在試驗中用于體內(nèi)檢測病理組織的結(jié)構(gòu)特征的改變。這些技術(shù)的主要缺點是，它們提供了點的信息，這不足以用于分析空間非均質(zhì)性組織。多帶成像法通過提供所檢測區(qū)域的任何空間點的光譜信息(通常分辨率較小)，從而具有解決這個問題的潛力。但是，這些成像和非成像技術(shù)提供診斷價值有限的信息，因為伴隨著疾病的發(fā)展的結(jié)構(gòu)組織的改變并不顯現(xiàn)為所測得的光譜中的顯著和特征性改變。因此，所俘獲的光譜信息未必與組織病理學(xué)有直接聯(lián)系，這一事實限制了這些技術(shù)的臨床用途。
b)常規(guī)的(非光譜)成像技術(shù)提供在二維或三維方向上繪制具有診斷價值的特征的能力。它們基本上可用于測量形態(tài)學(xué)特征，并用作臨床記錄的工具。
c)以使用特殊的藥劑對病理組織進行選擇性染色為基礎(chǔ)的診斷方法，可增強正常組織和病理組織間的光學(xué)對比。然而，它們提供有限的疾病的體內(nèi)鑒別和分期的信息。
病理組織與使其增強與正常組織間的光學(xué)對比的藥劑的選擇性相互作用是個動態(tài)現(xiàn)象。因此，提出這樣的建議是合理的動力學(xué)特性的測量和分析可提供組織病灶的體內(nèi)檢測、鑒別和分期的重要信息。在先前的出版物中〔發(fā)明人中有一人是合作者，C.Balas、A.Dimoka、E.Orfanoudaki、E.Koumandakis，《使用反向散射光的定量成像對乙酸-子宮頸組織相互作用的體內(nèi)評價其在體內(nèi)子宮頸部癌癥檢測分級和繪圖中的潛在應(yīng)用》，SPIE-Optical Biopsies and MicroscopicTechniques，第3568卷，第31-37頁(1998)〕，提出了作為波長和時間函數(shù)的反向散射光的特征中的變化的測量。通過局部給予乙酸溶液，在子宮頸部發(fā)生這些變化。在這個具體的例子中，以可調(diào)液晶單色儀為基礎(chǔ)建立的一種通用多光譜成像系統(tǒng)用于測量作為選定的空間點的時間和波長的函數(shù)的反向散射光的強度的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反向散射光的強度對時間的曲線形狀為對組織的瘤形成進行直接的鑒別和分期提供了先進的信息。相同研究組的未公開的結(jié)果顯示，使用具有增強正常組織和病理組織間的光學(xué)對比的特性的其它藥劑也可獲得類似的結(jié)果。然而，在已出版的論文中采用的試驗方法卻有相當(dāng)多的缺點，如成像單色儀改變成像波長需要時間，因此，它不適合用于動態(tài)現(xiàn)象的多光譜成像和分析。它不構(gòu)成一種繪制組織病灶的級別的方法，因為所呈現(xiàn)的曲線反映的是選定點上反向散射光強度的暫時變化。感興趣區(qū)域的任何空間點上的動力學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)模型和參數(shù)分析的缺乏限制了該方法在試驗研究中的應(yīng)用，從而阻礙了它的臨床實踐。用于感興趣區(qū)域成像的光學(xué)是通用的光學(xué)，它并不與該方法臨床實施的特殊技術(shù)要求相符?；谒岢龅南到y(tǒng)并沒有在快照成像過程中結(jié)合確保組織表面和成像俘獲模型間的相對位置穩(wěn)定的相應(yīng)措施這一事實，該系統(tǒng)的臨床實施也受到阻礙。這是非常重要的，因為在檢測過程中患者總會出現(xiàn)輕微的動作(即呼吸)。在應(yīng)用了上述藥劑后，如果在記錄影像時出現(xiàn)微小的動作，則所俘獲的影像的空間特征可能是不精確的。這可能會大大減少任何空間點上表現(xiàn)的標(biāo)記物-組織相互作用動態(tài)曲線計算的精確度。
另一方面，本發(fā)明提供一種體內(nèi)診斷受檢者組織異常的方法，如非典型組織、發(fā)育異常組織、組織瘤形成(如子宮頸上皮內(nèi)瘤形成，CINI、CINII、CINIII)、濕疣或癌癥。該方法包括，向組織施加病理鑒別劑(如乙酸溶液)或者選自多種酸和堿溶液的混合溶液。該方法還包括將受檢者的組織暴露在光輻照中，并跟蹤監(jiān)測從該組織發(fā)射出來的光的強度，從而診斷出受檢者的組織異常。光輻照可以是寬帶的光輻照，較佳是偏振光輻照。
可在組織異常/病變的體內(nèi)早期檢測中使用本發(fā)明的非侵入性方法。該方法也可用于繪制組織非典型、發(fā)育異常、瘤形成和癌癥的發(fā)展過程中上皮組織的異常/病變級別。
在一個實施方式中，用寬帶光輻照照射感興趣的組織區(qū)域，并使其與病理鑒別劑接觸，如與以改變的生物化學(xué)組合物和/或細(xì)胞功能為特征的病理組織區(qū)域相互作用、并引起由該組織再發(fā)射的光的特征發(fā)生短暫改變的藥劑或其組合。從組織中再發(fā)射的光可以是發(fā)射、漫散射、熒光或它們的組合或部分組合?？梢匀缤瑫r在給定的時間點或者跟蹤(如在藥劑-組織相互作用的過程中)測量感興趣的組織區(qū)域的每一個空間點中該組織發(fā)射的光的強度?？稍诠饧ぐl(fā)和化學(xué)激發(fā)組織之前和之后，組織在給定時間發(fā)射的光的特征的空間分布的變化進行定量評估的基礎(chǔ)上作出診斷。也可以在由組織再發(fā)射的光獲得的動力學(xué)曲線計算得到的空間分布參數(shù)的基礎(chǔ)上作出診斷。這些曲線是在光激發(fā)和化學(xué)激發(fā)組織過程中同時測量所檢測的區(qū)域的每個空間點而繪制的。
在本發(fā)明的一個實施方式中，組織照射的步驟包括使要分析的組織區(qū)域暴露在光譜寬度比該照射源發(fā)射的光的光譜寬度窄的光輻照中。在另一實施方式中，測量光的強度的步驟包括測量光譜帶中再發(fā)射的光強度，該光譜帶的光譜寬度比檢測器敏感的光譜寬度窄。在又一實施方式中，測量光的強度的步驟包括同時測量從多數(shù)光譜帶中再發(fā)射的光的強度，這些光譜帶的光譜寬度比檢測器敏感的光譜寬度窄。
在又一實施方式中，本發(fā)明提供用于體內(nèi)非侵入性早期檢測組織非典型、發(fā)育異常、瘤形成和癌癥的發(fā)展過程中的組織異常/病變，并繪制由上皮組織的生化和/或功能特征引起的這些組織異常/病變的級別的裝置。該裝置包括用于集中從所分析的區(qū)域中再發(fā)射的光、選擇放大倍數(shù)并聚焦該區(qū)域的影像的光學(xué)器件。該裝置還可包括光成像檢測器；用于調(diào)節(jié)、傳導(dǎo)和顯示以及俘獲感興趣的組織區(qū)域的影像的裝置。此外，該裝置可包括計算機，它具有數(shù)據(jù)保存、處理和分析工具；用于顯示影像、曲線和數(shù)值數(shù)據(jù)的監(jiān)視器；用于感興趣組織區(qū)域影像的光學(xué)放大的光學(xué)器件；以及用于照射感興趣區(qū)域的光源。該裝置還可包括用于選擇影像和照射的光譜帶的濾光片透射光并照射感興趣區(qū)域的工具；控制電子儀器；還可任選地包括數(shù)據(jù)分析和處理用的軟件。該軟件可在給予病理鑒別劑之前和之后幫助俘獲并保存在特定時間點以及許多時間點上的組織影像。
使用前述裝置，可產(chǎn)生表現(xiàn)給予藥劑之前和之后組織光學(xué)特征中所引起的改變的動力學(xué)特征的空間分布的影像或一系列影像。影像的像素值與組織經(jīng)光激發(fā)和化學(xué)激發(fā)之前和之后發(fā)射的光強度變化的空間分布一致。參數(shù)的空間分布可與作為時間函數(shù)的像素灰度值相關(guān)。前述功能可由所測量和保存的影像計算得到，并可將其用于計算具有相同空間坐標(biāo)的每一排像素。
在一個實施方式中，成像檢測器濾光作用的步驟包括放在形成組織影像的射線光路中的濾光片，以選定的光譜帶錄短暫連續(xù)的影像，該光譜帶的光譜寬度比該檢測器敏感的光譜帶窄。
在又一實施方式中，所述影像放大光學(xué)器件包括使感興趣區(qū)域產(chǎn)生兩種相同影像的光束分裂的光學(xué)器件。這些影像由兩個成像檢測器記錄，濾光片則放在這兩個檢測器之前。該濾光片能透射光譜寬度短于檢測器敏感的光譜寬度的光，因此可同時記錄相同組織的兩組短暫連續(xù)的影像，每組各自對應(yīng)于不同的光譜帶。
在另一實施方式中，所述影像放大光學(xué)器件包括至少一個用于產(chǎn)生多張相同的感興趣區(qū)域的影像的分光器。這些影像由多個成像檢測器記錄，在這些檢測器之前放置濾光片。這些濾光片具有不同的透射特性，能透射光譜寬度短于檢測器敏感的光譜寬度的光。因此，相同組織區(qū)域的多組短暫連續(xù)的影像被同時記錄，這些影像各自對應(yīng)于不同的光譜帶。
在另一實施方式中，所述影像放大光學(xué)器件包括一個用于產(chǎn)生感興趣區(qū)域的多張相同影像的分光器，這些影像由多個成像檢測器記錄，在這些檢測器之前放置的是濾光片，較佳的是，這些濾光片具有不同的透射特性，能透射光譜寬度短于檢測器敏感的光譜寬度的光，從而可同時記錄相同組織區(qū)域的多組短暫連續(xù)的影像，這些影像各自對應(yīng)于不同的光譜帶。
在又一實施方式中，所述影像放大光學(xué)器件包括一個用于產(chǎn)生感興趣區(qū)域的多張相同影像的分光器，這些影像在相同檢測器中的不同亞區(qū)域中記錄。將具有不同透射特性的濾光片放置在分裂的光束的通道上。這些濾光片能透射光譜寬度短于檢測器敏感的光譜寬度的光。在該檢測器的不同區(qū)域中同時記錄相同組織區(qū)域的多組短暫連續(xù)的影像，這些影像各自對應(yīng)于不同的光譜帶。
在另一實施方式中，光源濾光的步驟包括使用位于照射光束的光通道中的濾光片，它能透射光譜寬度比所使用的檢測器敏感的光譜寬度短的光。
在另一實施方式中，光源濾光的步驟包括提供許多濾光片和選擇將濾光片放在照射光的通路中的原理，從而可調(diào)整照射在組織上的中心波長及其光譜寬度。
在另一實施方式中，與感興趣組織區(qū)域的生化和/或功能特征相關(guān)的改變的級別的繪制，是以記錄該感興趣組織區(qū)域的短暫連續(xù)的影像中的一張影像的像素值為基礎(chǔ)。
在另一實施方式中，這種繪制以許多影像的像素值為基礎(chǔ)，這些影像是記錄感興趣組織區(qū)域的短暫連續(xù)影像中的一部分。
在另一實施方式中，這種繪制以從許多影像的像素值得到的數(shù)值數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，所述影像是記錄感興趣組織區(qū)域的短暫連續(xù)影像中的成員。
在又一實施方式中，將以不同顏色表示的用于繪制異常組織區(qū)域的一個影像或一組影像的不同像素值的擬色級別用于繪圖的顯像。
在一個實施方式中，所述一個影像或一組影像用于上皮病灶的邊緣的體內(nèi)檢測和鑒別。
在另一實施方式中，將測定的用于繪制組織生化和/或功能特征變化級別的一個影像或一組影像的像素值作為體內(nèi)鑒別和分期上皮病灶的診斷指數(shù)。
在又一實施方式中，所述一個影像或一組影像可疊加在監(jiān)視器上顯示的所檢查的組織的相同區(qū)域的彩色影像或黑白影像上。異常組織區(qū)域變得清晰，其邊緣則分明，這有利于獲取活檢樣品的代表性區(qū)域的選擇、異常區(qū)域的選擇性手術(shù)摘除以及對選擇和摘除該組織的適當(dāng)部分的準(zhǔn)確性評估。
在另一實施方式中，將測得的用于繪制組織的生化和/或功能特征的變化級別的影像用于評估各種治療方法的有效性，如放療、核醫(yī)學(xué)治療、藥物治療以及化療。
在另一實施方式中，所述用于收集分析區(qū)域再發(fā)射的光的光學(xué)器件包括臨床診斷檢查用顯微鏡、外科用顯微鏡、陰道窺鏡和內(nèi)窺鏡中使用的光學(xué)機械組件。
在本發(fā)明涉及使用陰道窺鏡的一個實施方式中，所述裝置可包括窺鏡和其上安裝光學(xué)頭的連接臂。該光學(xué)頭包括折光物鏡、聚焦光學(xué)器件、用于選擇放大倍數(shù)的機械裝置、目鏡、連接照相機的支架以及照射源。所述窺鏡的安裝要使它的中心縱軸與所述物鏡的中心區(qū)域垂直。因此，當(dāng)該窺鏡被插入陰道并在其中固定時，影像俘獲用的光學(xué)器件和感興趣的組織區(qū)域的相對位置維持不變，而不管女性受檢者的子宮頸在檢查期間是否發(fā)生輕微移動。
在另一實施方式中，所述裝置還可包括用于傳送藥劑的噴霧器。該噴霧器被連接在該裝置的支持臂-光學(xué)頭上，并位于陰道口之前，在那可控制對組織的噴射，并可在電控工具的幫助下同步進行俘獲短暫連續(xù)的影像的程序。
在本發(fā)明裝置的另一實施方式中，所述成像俘獲檢測器工具和影像顯示工具包括照相機系統(tǒng)。該照相機系統(tǒng)具有空間分辨率大于1000×1000像素的檢測器和至少17英寸(對角線)的監(jiān)視器，從而可在維持影像品質(zhì)以及大視野的同時確保高的放大倍數(shù)。
在涉及臨床診斷檢查用顯微鏡、外科用顯微鏡和陰道窺鏡的另一實施方式中，上述系統(tǒng)包括其上安裝了光學(xué)頭的支持臂。該光學(xué)頭包括物鏡、聚焦光學(xué)器件、用于選擇放大倍數(shù)的機械裝置、目鏡、用于連接照相機的支架、光源和兩個線性起偏振器。一個線性起偏振器放在照射光束的光路中，另一個放在形成組織影像的射線的光路中。這些起偏振器的偏振面可以旋轉(zhuǎn)。當(dāng)各偏振面相互垂直時，組織表面反射對所形成的影像的影響被消除。
在涉及內(nèi)窺鏡的另一實施方式中，所述內(nèi)窺鏡包括用于將光源的光傳導(dǎo)到組織表面的光學(xué)工具。所述光學(xué)工具也可基本上沿著相同的軸集中和傳導(dǎo)射線。這些光學(xué)工具還可將形成組織影像的射線聚焦。該內(nèi)窺鏡還可包括兩個線性起偏振器。一個線性起偏振器位于照射光束的光路中，另一個位于形成組織影像的射線的光路中。這些起偏振器的偏振面可以旋轉(zhuǎn)。當(dāng)這些偏振面相互垂直時，組織表面反射對所形成的影像的影響被消除。
在另一實施方式中，臨床診斷檢查用顯微鏡、外科用顯微鏡和陰道窺鏡可包括取代折光物鏡的反光物鏡。所述反射的物鏡被縮小，這樣將第二個反射鏡放在它的前光圈的中心部分。在這個鏡子的非反射部分(即其背后)，連接有向目標(biāo)發(fā)射光的照射工具。不論是否具有照射光放大光學(xué)器件或聚焦光學(xué)器件，所發(fā)射的光錐的中心射線都與進入成像透鏡的光束的中心射線共軸。在以改變該光學(xué)成像系統(tǒng)的放大倍數(shù)的裝置同時且自動調(diào)節(jié)的照射光放大和聚焦光學(xué)器件的幫助下，照射區(qū)域和成像系統(tǒng)的視野可同時并按比例地變化。由增加放大倍數(shù)引起的影像亮度的任何衰減都可被照射光束的同時放大和聚焦所補償。
從下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書中可明白本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。
附圖的簡短說明

圖1是本發(fā)明方法基本原理的代表性示意圖。
圖2闡述了本發(fā)明的一個實施方式，該實施方式包括，在給予對比增強劑之前和之后，在分析區(qū)域的任何空間點上同時俘獲兩條光譜帶的方法，和從組織中再發(fā)射的光的特征變化的動力學(xué)。
圖3闡述了本發(fā)明的另一實施方式，該實施方式包括，在給予對比增強劑之前和之后，在分析區(qū)域的任何空間點上同時俘獲兩條光譜帶的方法，和從組織中再發(fā)射的光的特征變化的動力學(xué)。
圖4闡述醫(yī)學(xué)顯微鏡的示意圖，該顯微鏡包括光源(LS)、放大倍數(shù)選擇裝置(MS)、目鏡(EP)和連接影像俘獲組件的支架(CA)(檢測器、電子讀數(shù)器等)。
圖5闡述包括目鏡的內(nèi)窺鏡、用于透射照射光和影像射線的光導(dǎo)纖維或光學(xué)晶體和用于光的線性偏振的光學(xué)器件，其中，所述內(nèi)窺鏡適用于電子成像系統(tǒng)，所述光學(xué)器件一個位于照射光(LE)的光路中，另一個位于形成組織的光學(xué)影像的射線的光路(II)中。
圖6描述陰道窺鏡裝置，它包括支持臂(AA)、物鏡(OBJ)、目鏡(EP)和用于選擇放大倍數(shù)的光學(xué)器件(MS)，所述支持臂上連接著光學(xué)頭(OH)，該光學(xué)頭包括光源(LS)。
圖7闡述了光學(xué)成像裝置，該裝置包括位于其前光圈中心部分的光源。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及用于體內(nèi)非侵入性檢測和繪制組織(如受檢者的組織)的生化和功能改變的方法和系統(tǒng)。在選擇出增強正常組織和病理組織(依賴于組織的病理學(xué))間的光學(xué)對比的適當(dāng)?shù)牟±龛b別劑后，將該藥劑給予(如局部)該組織。
在本文中，病理鑒別劑指能改變組織的光學(xué)特性的任何藥劑，如能改變組織的熒光特性的反射特性的藥劑。病理鑒別劑可以是酸性溶液、堿性溶液、紫菜堿溶液或紫菜堿前體溶液。用于本發(fā)明方法的優(yōu)選病理鑒別劑包括乙酸溶液(如弱酸性乙酸溶液)或者5-氨基乙酰丙酸(luvelinic acid)。
在圖1中，使用噴霧器(A)噴射組織(T)，所噴射的是如乙酸之類的藥劑。同時，根據(jù)所述藥劑和組織的光學(xué)特征，用可產(chǎn)生頻率在特定光譜帶范圍內(nèi)的光的光源照射該組織。從所述光源發(fā)射的光的特征可通過選擇具體的光源(LS)和濾光片(OFS)而得以控制。用于照射所述組織的光源包括發(fā)光二極管和激光器。
為了使感興趣的區(qū)域成像，可使用集光光學(xué)器件(L)，這種器件可將影像聚焦在二維光學(xué)檢測器(D)。后者的輸出信號在適當(dāng)?shù)碾娮釉O(shè)備(EIS)的幫助下被放大、調(diào)節(jié)以及數(shù)字化，最終，所得影像顯示在監(jiān)視器(M)上，并保存在個人電腦(PC)的數(shù)據(jù)保存工具中。在組織(T)和監(jiān)視器(D)之間可放入濾光片(OFI)?？刹迦朐摓V光片，用于在選定的光譜帶中使組織(T)成像，其中，最大的對比在給予適當(dāng)藥劑后其光學(xué)特征出現(xiàn)不同級別的區(qū)域之間獲得。
在給予后者之前，可獲得影像，并將所得影像作為參考。在給予藥劑后，檢測器(D)以連續(xù)時間幫助俘獲組織的影像，這些影像之后被保存在計算機數(shù)據(jù)-保存工具中。測量的速率與組織在接受藥劑后的光學(xué)特征改變的速率成比例。
光學(xué)特征P在本文中是電磁波與物質(zhì)樣品(如組織，如受檢者的組織)相互作用產(chǎn)生的特征。例如，所述特征可以是光與物質(zhì)相互作用后，由吸收光譜、發(fā)射光譜或Raman光譜所顯示的光的強度。動態(tài)的光學(xué)特征是從時間依賴性特征P(t)獲得的特征，這種特征由一次以上測得的P(t)來確定。例如，動態(tài)的光學(xué)特征可以是P(t)的弛豫時間或時間積分(time integral)。
在圖1中，以圖解闡述相同組織區(qū)域的影像，這些影像已在給予所述藥劑(STI)之前和之后被連續(xù)保存。在這些影像中，黑色區(qū)域表示在給予所述藥劑后其光學(xué)特征沒有改變的組織區(qū)域(NAT)，而灰白色調(diào)則表示其光學(xué)特征改變的區(qū)域(AT)。從所分析的組織區(qū)域的每個空間點上再發(fā)射的光的強度以預(yù)定時間的方式被同時俘獲，而用以計算所誘導(dǎo)的改變的動力學(xué)。
圖1闡述了兩條曲線為xy(Pvxy)上的像素值，它是時間t的函數(shù)。曲線ATC對應(yīng)于給予藥劑引起了組織的光學(xué)特征變化的區(qū)域(AT)。曲線(NATC)對應(yīng)于沒有發(fā)生變化的區(qū)域(NAT)。
各個像點(x，y)可與通常取決于時間的像素值如強度I相關(guān)。例如，在時間ti和像點(x，y)，像素值可表示為PVxy(ti)。一個有用的動態(tài)光譜特征是弛豫時間trel(x，y)，它可通過測量特定像點(x，y)的像素值對時間的函數(shù)而獲得。以A表示PVxy與時間的函數(shù)曲線的最大值，然后使trel(x，y)滿足PVxy(t)＝A/e，其中e是自然對數(shù)的底數(shù)。例如，如果像素值與時間的函數(shù)曲線可用弛豫比r以指數(shù)方式擬合，即PVxy(a)＝A-rt(其中r＞0)，則tret(x，y)＝1/r。
對分析區(qū)域的每個空間點的這些參數(shù)(P)進行計算，可獲得動力學(xué)信息(KI)，以及與這些參數(shù)相關(guān)的像素值。這些值可以擬色(Pmin，Pmax)尺度表示，該擬色尺度的空間分布可用于進行所引起的改變的強度和廣度的即時光學(xué)評估。根據(jù)所引起的改變的強度和廣度與組織病灶的病理學(xué)和時期之間的關(guān)聯(lián)程度，所測得的定量數(shù)據(jù)和所衍生的參數(shù)可用于對該病灶進行繪圖、表征以及劃界。表示一個或多個參數(shù)的空間分布的癥候動力學(xué)(KI)的擬色影像(在計算后)可疊加于實時顯示在監(jiān)視器上的組織影像上。以該疊加的影像作為指導(dǎo)，可促進病灶界限的鑒別，從而可成功地手術(shù)摘除該完整的病灶，或者可確定可疑的區(qū)域以獲得活檢樣品。此外，在組織的癥候動力學(xué)與病理學(xué)的相關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上，可由測量得到的定量數(shù)據(jù)和從這些數(shù)據(jù)衍生獲得的參數(shù)提供用于對病灶或其亞區(qū)域進行體內(nèi)分期的定量臨床指標(biāo)。
在一些例子中，需要在一個以上的光譜帶中俘獲表象的動力學(xué)。這可幫助照射和/或成像光譜帶的體內(nèi)檢查，以獲得最大的診斷信號。此外，在一個以上光譜帶中的同時成像可幫助檢測器測得的光信號盡量減少不需要的組織內(nèi)源性散射、熒光和反射光的分布。所測得的光信號包括標(biāo)記物-組織相互作用產(chǎn)生的光信號和組織的內(nèi)源性成分發(fā)射的光。在許多情況中，所記錄到的組織成分的響應(yīng)形成干擾，以致阻斷了所產(chǎn)生的攜帶診斷信息的光信號。因此，在它們具體的光譜特征的基礎(chǔ)上分離出這些信號，會使信噪比最大化，從而改善所獲得的診斷信息。
圖2閘述在給予對比增強劑之前和之后，在兩條光譜帶中對分析區(qū)域的任何空間點同時測量組織發(fā)射的光的特征變化的動力學(xué)的方法。使用光學(xué)成像組件(L)集中并聚焦該組織發(fā)射的光，并使其通過分束(BSP)光學(xué)元件。由此獲得該組織(T)的兩張相同影像，這兩張影像可由兩個檢測器(D1，D2)俘獲。在所述檢查器之前可放置適當(dāng)?shù)臑V光片OFλ1和OFλ2，以便俘獲具有不同光譜特征的影像。除了光分束器外，濾光片、分色鏡等也可用于分離目標(biāo)的影像。檢測器D1和D2是同步的，這樣它們可以連續(xù)的時間間隔的方式同時俘獲組織的相應(yīng)的光譜影像Tiλ1和Tiλ 2，并將其保存在計算機數(shù)據(jù)保存工具中?？傊ㄟ^組合使用多個分光元件、濾光片和光源就可同時俘獲多張光譜影像。
圖3闡述了在給予對比增強劑之前和之后，在不同光譜帶中對分析區(qū)域的任何空間點同時測量組織發(fā)射的光的特征變化的動力學(xué)的方法。在特殊的棱鏡(MIP)和成像光學(xué)器件的幫助下，可以在相同的檢測器D的表面上形成相同影像的多份拷貝?？裳刂纬赡繕?biāo)影像的復(fù)制品的射線的光路的長度方向放置各種濾光片OFλ1、OFλ2、OFλ3和OFλ4，使所獲得的多張影像豫不同的光譜區(qū)相對應(yīng)。
對于本發(fā)明方法的臨床應(yīng)用，可將上述成像用的不同儀器組合到常規(guī)的光學(xué)成像診斷裝置中。這些裝置是各種醫(yī)學(xué)顯微鏡、陰道窺鏡和內(nèi)窺鏡，它們通常用于組織的體內(nèi)診斷檢測。在大多數(shù)情況下，人體內(nèi)部組織的成像需要光照射，并且使成像射線沿著相同的光路穿行，進入體腔。結(jié)果，在普通的光學(xué)診斷設(shè)備中，組織表面的反射光對于所形成的影像產(chǎn)生極大的影響。這限制了次級表面特征的成像信息，這種信息對于通常都具有重大的診斷意義。這個問題在上皮組織如被液體如粘液和唾液覆蓋的子宮頸、喉和口腔的上皮組織中變得尤為嚴(yán)重。表面反射光也干擾了給予藥劑后引起的組織光學(xué)特征中的改變的檢知和測量，所給予的藥劑可增強正常組織和病理組織間的光學(xué)對比。更具體而言，當(dāng)藥劑選擇性改變病理組織的散射特征時，在病理組織區(qū)域(對藥劑應(yīng)答)和正常組織區(qū)域(不對藥劑應(yīng)答)中都發(fā)生的強烈的表面反射光而干擾源于所述藥劑與所述組織的次級表面特征相互作用的診斷信號。換言之，表面反射光在診斷信號中形成的光干擾作用，使得在對藥劑應(yīng)答的組織區(qū)域和不對藥劑應(yīng)答的組織區(qū)域間的預(yù)期的對比大大減弱。
為了使用前述成像設(shè)備進行準(zhǔn)確診斷，可使用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)器件消除表面反射光產(chǎn)生的干擾。圖4闡述了一種醫(yī)學(xué)顯微鏡的圖解，它包括光源(LS)、放大倍數(shù)選擇裝置(MS)、目鏡(EP)和用于安裝影像俘獲組件的支架(CA)(檢測器、電子讀數(shù)器等)。為了消除表面反射光，使用一對線性起偏振器。從光源發(fā)射的光通過線性起偏振器(LPO)，它產(chǎn)生的線性偏振光(LS)撞擊到組織上。表面反射的光(TS)具有與入射光相同的偏振面(菲涅爾反射)。將取向與第一個起偏振器成直角的另一線性起偏振器(IPO)放在組織發(fā)射的光的光路中，可消除所述表面反射光的影響。不是表面反射的光進入組織中，其中由于多向散射的緣故，光的偏振被隨機化。因此，一部分的再發(fā)射光通過成像偏振光學(xué)器件，攜帶著次級表面特征的改善信息。
圖5闡述了包括適用于電子成像系統(tǒng)的目鏡和用于透射照射光和成像射線的光導(dǎo)纖維或光學(xué)晶體的內(nèi)窺鏡(EP)。所述內(nèi)窺鏡還包括放在照射光(LE)的光路中的第一線性起偏振器(LPO)，和放在組織發(fā)射的光的光路(II)中的與所述第一起偏振器成直角的第二起偏振器(IPO)。所述起偏振器(IPO)可如圖所示放置，或者放在光進入內(nèi)窺鏡的位置上(IL)。在后一種情況中，該內(nèi)窺鏡是用傳導(dǎo)光線的防偏振晶體或光導(dǎo)纖維來建造的。如果使用防偏振光透射介質(zhì)，則可將用于成像射線的起偏振器放在其光路中，放在目鏡(EP)的前面或后面。
上述方法的有效的臨床實施的問題是患者的輕微的移動，這種移動在對相同的組織區(qū)域進行快照成像的過程中發(fā)生。當(dāng)患者處于麻醉狀態(tài)時(開放手術(shù))，這個問題可被消除。但是，在大多數(shù)情況中，在連續(xù)的影像俘獲時間-過程中，組織相對于影像俘獲組件的移動會產(chǎn)生具有相同影像坐標(biāo)的影像像素，這個坐標(biāo)并不與所檢查的組織區(qū)域的相同的空間點x，y準(zhǔn)確對應(yīng)。這個問題通常在陰道窺鏡檢查中遇到。下面給出消除對所測得的組織和影像俘獲組件之間的相對移動的瞬時數(shù)據(jù)的影響的方法。
圖6闡述了陰道窺鏡檢查用的裝置，它包括支持臂(AA)，在該臂上連接著光學(xué)頭(OH)。該光學(xué)頭(OH)包括光源(LS)、物鏡(OBJ)、目鏡(EP)和用于選擇放大倍數(shù)的光學(xué)器件(MS)。影像俘獲組件通過光學(xué)裝置連接器連接于光學(xué)頭(OH)上。用于張開陰道腔以觀察子宮頸的窺器(KD)與上述光學(xué)頭(OH)機械連接，這樣它的縱向?qū)ΨQ軸(LA)與物鏡(OBJ)的中心區(qū)域垂直。該窺器進入陰道內(nèi)，其葉片張開而壓向陰道的側(cè)壁。與光學(xué)頭(OH)機械相連的該窺器(KD)將患者的任何輕微移動傳導(dǎo)到固定在支持臂(AA)上的該光學(xué)頭(OH)上，使之隨著一起移動。從而，組織和光學(xué)頭之間的相對位置幾乎維持不變。
還必須提出一個為成功地臨床實施本文所述的診斷方法的重要問題，它是病理鑒別劑的使用與快照成像程序的初始化的同步化問題。圖6闡述了連接于顯微鏡的光學(xué)頭的噴霧器(A)。這個單元(MIC)由用于控制藥劑噴射的電子設(shè)備組成，它還可包括存儲該藥劑的容器。當(dāng)該單元(MIC)從計算機接受正確的命令時，它將預(yù)定量的藥劑噴射到組織表面上，而與此同時，相同的或另一命令啟動快照影像俘獲程序。
在普通的臨床顯微鏡的幫助下進行間接達到位于人體體腔(耳、子宮頸、口腔、食道、結(jié)腸、胃)內(nèi)的組織的診斷檢查。在這些設(shè)備中，照射-成像射線幾乎共軸。更具體而言，垂直于光進入空氣中的發(fā)射點的線與垂直于物鏡的線成一定角度或有少許度數(shù)。結(jié)果是，這些顯微鏡在離目標(biāo)一定的距離(工作距離)操作，在那被照射的組織區(qū)域與成像系統(tǒng)的視野正好匹配。已發(fā)現(xiàn)，這些顯微鏡并不適合用于需要在小口徑的人體腔中以很短的工作距離進行組織成像的情況中。這些技術(shù)限制阻礙了本文所述的方法的成功的臨床實施。如上所述，表面反射光的消除使從標(biāo)記物-組織相互作用動力學(xué)的定量評估中獲得的診斷信息得以大大改進。如果將普通的臨床顯微鏡用作光學(xué)成像組件，則上述照射-成像幾何學(xué)的結(jié)果是，在光達到要分析的組織之前先在體腔壁內(nèi)發(fā)生多重反射。由于插入陰道中以促進子宮頸的檢查的窺器的高度反光性葉片的緣故，在陰道窺鏡檢查法中會發(fā)生多重反射。
如果成像裝置的照射源發(fā)出線性偏振光，則多重反射會使入射光的偏振面隨機化。如上所述，如果撞擊在組織上的光不是線性偏振光，那么表面反射光對影像的影響將難以有效消除。
圖7闡述了一套光學(xué)成像裝置，它包括位于其前光圈中心部分的光源。這樣的安排可使所發(fā)射的光錐的中心射線與進入該成像裝置的光束的中心射線共軸。這使得照射光在與體腔的壁或窺器發(fā)生多重反射之前就直接到達要檢查的組織表面。使用了反光物鏡，它包括第一反射鏡(1RM)和第二反射鏡(2RM)。將光源(LS)放在第二反射鏡(2RM)的后面，如果需要，也將用于光束處理(如放大和聚焦)的光學(xué)器件(SO)與該光源一同裝上。取代常規(guī)顯微鏡中使用的普通折光物鏡的反光物鏡(RO)提供了在小直徑體腔中自由選擇工作距離的成像能力。用于改變光學(xué)成像系統(tǒng)的放大倍數(shù)的裝置，可同時調(diào)節(jié)光學(xué)器件的光束的放大和聚焦，從而使照射區(qū)域和成像系統(tǒng)的視野可同時和成比例地變化。因此，不論鏡頭的放大水平如何都可保持影像的亮度。在這套光學(xué)成像裝置中包含的成像-照射幾何學(xué)與光束處理部分一起，可幫助消除對影像產(chǎn)生影響的表面反射光，結(jié)果也有助于有效地實施本文所述的方法。等價形式本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員僅進行常規(guī)的試驗即可認(rèn)識到或者能確定許多等價于本文所述的本發(fā)明的具體實施方式
。這些等價形式都包括在下述權(quán)利要求之中。
權(quán)利要求
1.一種監(jiān)測病理鑒別劑對組織樣品的影響的方法，其特征在于，該方法包括將病理鑒別劑施加到組織樣品上；將所述受檢者的所述組織暴露在光輻照中；在所述組織與所述病理鑒別劑相互作用后，測量所述組織樣品的動態(tài)光學(xué)特征，從而監(jiān)測病理鑒別劑對組織樣品的影響。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述病理鑒別劑是乙酸溶液。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是從子宮頸獲得的樣品。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是陰道組織樣品。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是子宮組織樣品。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是皮膚組織樣品。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是口腔組織樣品。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是胃腸道組織樣品。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是呼吸道組織樣品。
10.一種體內(nèi)診斷受檢者組織異常的方法，其特征在于，該方法包括使受檢者的組織與病理鑒別劑接觸；將所述受檢者的所述組織暴露在光輻照中；在所述組織與所述病理鑒別劑相互作用后，測量所述組織樣品的動態(tài)光學(xué)特征，從而診斷受檢者的組織異常。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述光輻照是寬帶光輻照。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述光輻照是偏振光輻照。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織異常選自組織非典型、組織發(fā)育異常、組織瘤形成、濕疣和癌癥。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織異常是任何級別的瘤形成。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織異常是宮頸上皮內(nèi)的瘤形成。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述病理鑒別劑是乙酸溶液。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是從子宮頸得到的樣品。
18.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是陰道組織樣品。
19.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是子宮組織樣品。
20.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是皮膚組織樣品。
21.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是口腔組織樣品。
22.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是胃腸道組織樣品。
23.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述組織樣品是呼吸道組織樣品。
24.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述組織的動態(tài)光學(xué)特征是在組織的每個空間點監(jiān)測。
25.一套用于診斷組織異常的系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)包括用于測量正常組織和異常組織間動態(tài)光學(xué)特征的差異的檢測器，向所述組織施加病理鑒別劑可增強所述差異。
26.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括將病理鑒別劑施加給組織的敷料器。
27.如權(quán)利要求26所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述敷料器是噴霧器。
28.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述病理鑒別劑能改變所述異常組織的反光特征。
29.如權(quán)利要求28所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述病理鑒別劑選自多種酸性溶液和堿性溶液。
30.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述病理鑒別劑能改變所述異常組織的熒光學(xué)特征。
31.如權(quán)利要求30所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述病理鑒別劑選自多種紫菜堿和紫菜堿前體物。
32.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述檢測器適合于獲得用于測量所述組織的動態(tài)光學(xué)特征的發(fā)射光譜。
33.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述檢測器適合用于測量所述組織發(fā)射的用于測量其動態(tài)光學(xué)特征的光。
34.如權(quán)利要求33所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括用于將所述組織發(fā)射的光分成多束光束的分光器。
35.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括許多濾光片，各個濾光片能在特定的光譜范圍內(nèi)透射光，從而過濾每一束光束，其中，所述組織的動態(tài)光學(xué)特征可通過測量每一束經(jīng)過濾的光束而獲得。
36.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括用于照射所述組織以獲得所述動態(tài)光學(xué)特征差異的光源。
37.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述光源包括至少一種激光和一個發(fā)光二極管。
38.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其特征在于，照射在所述組織上的光是以第一方向線性偏振的光。
39.如權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括線性起偏振器，該線性起偏振器使所述組織響應(yīng)照射于其上的光而發(fā)射的光以基本上垂直于所述第一方向偏振，從而減少組織表面反射并到達檢測器的光的影響。
40.如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述光源和檢測器都包括在光學(xué)頭中。
41.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括連接于所述光學(xué)頭的探測設(shè)備，所述探測設(shè)備與所述組織扣合，這樣可基本上消除所述組織和所述光學(xué)頭間的相對移動。
42.如權(quán)利要求41所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述組織包括陰道組織，所述探測設(shè)備包括可插入陰道的窺器。
43.如權(quán)利要求41所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述組織包括胃腸道組織或呼吸道組織，所述探測設(shè)備包括分別可插入胃腸道或呼吸道中的內(nèi)窺鏡。
44.如權(quán)利要求41所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括反光物鏡，使所述光源發(fā)射的光錐的對稱軸基本上與所述物鏡的縱向?qū)ΨQ軸共軸，從而基本上減少了由所述至少一個探測設(shè)備與所述組織產(chǎn)生的多重光反射。
45.一套用于體內(nèi)診斷組織異常的裝置，其特征在于，該套裝置包括a.用于收集所分析的組織再發(fā)射的光，以便放大和聚焦所述組織的影像的光學(xué)器件；b.光學(xué)成像檢測器；c.用于調(diào)節(jié)、變換、顯示和俘獲所述組織的影像的工具；d.包括數(shù)據(jù)保存、處理和分析工具的計算機；e.用于顯示影像、曲線和數(shù)值數(shù)據(jù)的監(jiān)視器；f.用于所述組織的影像進行光學(xué)放大的光學(xué)器件；g.用于照射所述組織的光源；h.用于選擇成像和照射的光譜帶的濾光片；i.用于透射光和照射所述組織的工具；j.控制電子器件；k.在施用改變非典型組織區(qū)域和病理組織區(qū)域的動態(tài)光學(xué)特性的藥劑或藥劑的組合之前和之后，用于分析和處理數(shù)據(jù)、俘獲和保存在特定時間的情況下和多個時間的情況下的影像的軟件，其中，所述影像有助于獲得在施用所述藥劑之前和之后的所述動態(tài)光學(xué)特征。
46.如權(quán)利要求45所述的裝置，其特征在于，使用代表所述影像不同像素值的顏色的擬色尺度來顯示所述組織的所述動態(tài)光學(xué)特征，以及其與所述組織的生化和/或功能特征的對應(yīng)性。
47.如權(quán)利要求46所述的裝置，其特征在于，所述影像用于體內(nèi)檢測、繪制和測定上皮病灶的邊界。
48.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于，測定所述影像的像素值，用于表征用作上皮病灶的體內(nèi)鑒別和分期的診斷指數(shù)的組織生化和/或功能特征。
49.一套用于診斷組織異常的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)包括測量正常組織和異常組織間的動態(tài)光學(xué)特征的差異的檢測器，通過向所述組織施加病理鑒別劑可增強所述差異；向所述組織照射的光源，其中，所述光源和所述檢測器都包括在光學(xué)頭中；連接于所述光學(xué)頭的探測設(shè)備，所述探測設(shè)備與所述組織扣合，使所述組織和所述光學(xué)頭之間的相對移動被基本上消除；向所述組織施加病理鑒別劑的敷料器。
50.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述組織包括陰道組織，所述探測設(shè)備包括可插入陰道中的窺器。
51.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述組織包括胃腸道組織或呼吸道組織，所述探測設(shè)備包括分別可插入胃腸道或呼吸道中的內(nèi)窺鏡。
52.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括將所述組織發(fā)射的光分成多束光束的分光器；多個濾光片，各濾光片能在特定的光譜范圍內(nèi)透射光，從而過濾每一束光束，其中，所述組織的動態(tài)光學(xué)特征可通過測量每一束經(jīng)過濾的光束而獲得。
53.如權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其特征在于，照射在所述組織上的光以第一方向線性偏振。
54.如權(quán)利要求53所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括線性起偏振器，該線性起偏振器使組織響應(yīng)照射于其上的光而發(fā)射的光以基本上垂直于所述第一方向偏振，從而減少組織表面反射并到達檢測器的光的影響。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對組織的非典型、發(fā)育異常、瘤形成和癌癥發(fā)展過程中上皮組織的生化和/或功能特征引起的改變進行體內(nèi)非侵入性早期檢測和繪圖的方法和裝置。該方法的基礎(chǔ)至少有部分是，用光和特殊的化學(xué)藥劑組合激發(fā)受檢組織后，對該組織再發(fā)射的光的特征中空間、瞬時和光譜的改變進行的同時測量。局部或全身給予這些藥劑導(dǎo)致正常組織區(qū)域和異常組織區(qū)域間原本很快就會消失的對比得到增強。所述裝置可以在一個或多個光譜帶內(nèi)同時俘獲短暫的連續(xù)影像。以這些測量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，表示藥劑－組織相互作用動力學(xué)的特征曲線以及從這些數(shù)據(jù)獲得的數(shù)值參數(shù)都在所檢測的區(qū)域的任何空間點中測得。病灶的繪制和表征都是以這些參數(shù)為基礎(chǔ)。
文檔編號A61B1/303GK1419428SQ01807352
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月28日
發(fā)明者K·巴拉什 申請人:希臘研究及技術(shù)基金會