專利名稱：含有α－2腎上腺素能激動劑的組合物的制作方法
有關申請的交叉參考本申請請求以2000年7月14日提交的美國臨時專利申請60/218,200為優(yōu)先權。
α-2-腎上腺素能激動劑包括化學實體，例如化合物、離子、復合物等，其有效作用于或結合α-2-腎上腺素能受體并產生治療效果。α-2-腎上腺素能激動劑組分是指激動劑本身及其所有前體、其代謝產物和它們的聯(lián)合形式。含有α-2-腎上腺素能激動劑組分的配制組合物的一種連續(xù)刺激可以使此類組分更加有效。例如，α-2-腎上腺素能激動劑在液體組合物中常常因可溶于該組合物的液態(tài)載體中而受益。這樣的溶解度易于均勻和精確給藥。
而且，分配或給予的α-2-腎上腺素能激動劑組分應該優(yōu)先溶解在生物體系或環(huán)境中，例如，用于有效或提高體內經細胞膜或脂質雙層的擴散作用。一些具有較高pKa，例如大于約7的α-2-腎上腺素能激動劑組分，傾向于在接近其pKa的pH值下非常容易快速穿過脂質膜，因為在這種環(huán)境中它們在中性至堿性生物環(huán)境那大多數(shù)未電離。然而，一些此類α-2-腎上腺素能激動劑組分在這些至堿性生物pH下不溶解。這種不溶性可以減弱膜擴散性能，致使α-2-腎上腺素能激動劑組分在指定劑量下低效和/或改變其治療效果。此外，溶解的α-2-腎上腺素能激動劑組分具有其他益處，譬如，減小對與α-2-腎上腺素能激動劑組分相互作用的組織的刺激作用。
始終需要新的含有α-2-腎上腺素能激動劑組分的組合物。
發(fā)明概述已經發(fā)現(xiàn)了新的含α-2-腎上腺素能激動劑組分的組合物。本發(fā)明的組合物含有某些物質，其有效地至少是協(xié)助或者有助于α-2-腎上腺素能激動劑組分增溶到該組合物中，并且優(yōu)選溶解在組合物所施用或引入的環(huán)境中，例如人眼。更加可取地，本發(fā)明的α-2-腎上腺素能激動劑組分的增溶作用促進該組合物轉運穿過脂質膜。另外，這樣的增溶作用適宜為藥物的更加可靠和可重現(xiàn)劑型提供了準備。而且，業(yè)已發(fā)現(xiàn)了含α-2-腎上腺素能激動劑組分的組合物，其含有具有顯著優(yōu)越性的防腐劑，例如降低與α-2-腎上腺素能激動劑組分和/或與施用該組合物的患者之間的相關作用，同時保持防腐有效性。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選通過提高α-2-腎上腺素能激動劑組分的表觀水溶度來增強α-2-腎上腺素能激動劑組分的有效性，優(yōu)選在高于中性的pH下。本發(fā)明的組合物除了含有腎上腺素能激動劑組分以外，還含有有效量的升高溶解度組分(SECs)以提高α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度。更加可取地，與不含有SECs的相似組合物比較，α-2-腎上腺素能激動劑組分更加易溶于具有例如pH等于或高于7的本發(fā)明組合物中。在另一實施方案中，與α-2-腎上腺素能激動劑組分在不含有SECs的相似組合物對比，本發(fā)明組合物的α-2-腎上腺素能激動劑組分更加易溶于中性，優(yōu)選堿性的，組合物所施用的生物環(huán)境中。
在一個實施方式中，α-2-腎上腺素能激動劑組分包括亞氨基-咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜卓類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類化合物，它們的生物相容性鹽和酯和混合物。更加可取地，α-2-腎上腺素能激動劑組分包括喹喔啉類組分。喹喔啉類組分包括喹喔啉、其生物相容性鹽、其酯、其其他衍生物等，和它們的混合物。喹喔啉類衍生物的非限定實例包括(2-咪唑啉(imidozolin)-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，和其生物相容性鹽和其酯，優(yōu)選5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽等，及其混合物。此后，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)的酒石酸鹽被稱作“布莫尼定”。
在一個優(yōu)選的實施方式中，α-2-腎上腺素能激動劑組分，例如上述那些，對α-2A-腎上腺素能受體、α-2B-腎上腺素能受體和/或α-2D-腎上腺素能受體具有特異性。
在一個實施方式中，α-2-腎上腺素能激動劑組分在該組合物中未電離。更加可取地，α-2-腎上腺素能激動劑組分在組合物所施用的生物環(huán)境中也未電離。
在一個有效實施方式中，SEC包括多陰離子組分。在此所用的術語“多陰離子組分”是指化學實體，例如，電離帶電物質，如電離帶電的聚合物，其包括一個以上的離散陰離子電荷，也就是多個離散的陰離子電荷。更加可取地，聚陰離子組分選自具有多陰離子電荷的聚合物，和它們的混合物。
特別有效的多陰離子組分選自由丙烯酸衍生的陰離子聚合物(是指包括丙烯酸、丙烯酸酯等及其混合物衍生的聚合物)，由甲基丙烯酸衍生的陰離子聚合物(是指包括甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯等及其混合物衍生的聚合物)，由藻酸衍生的聚合物(是指包括藻酸、藻酸鹽等及其混合物)，氨基酸的陰離子聚合物(是指包括氨基酸、氨基酸鹽等及其混合物的聚合物)等，和它們的混合物。非常有效的多陰離子組分是選自陰離子纖維素類衍生物及其混合物的那些，尤其是羧甲基纖維素。
多陰離子組分適宜具有足夠的陰離子以相互作用或者影響，特別是提高α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度。該相互作用優(yōu)選足以使α-2-腎上腺素能激動劑組分在治療有效濃度下基本上完全溶解。SEC在所述組合物中的含量優(yōu)選是約0.1％(w/v)-約30％(w/v)，更優(yōu)選約0.2％(w/v)-約10％(w/v)，并且特別更優(yōu)選約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。
該組合物包括載體組分，例如，含水液體載體組分。在一個實施方式中，該組合物具有約7或更高的pH，優(yōu)選約7-約9，并且是眼科可接受的。
在一個優(yōu)選實施方式中，提供了一種組合物，其包括有效量的向施用組合物的患者提供至少一種治療益處的α-2-腎上腺素能激動劑組分、有效量的提高α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度的陰離子纖維素衍生物和含水液體載體組分。α-2-腎上腺素能激動劑組分優(yōu)選含有5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。陰離子纖維素衍生物優(yōu)選含有羧甲基纖維素。陰離子纖維素衍生物在該組合物中的濃度應該是約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的組合物是眼科可接受的，例如該組合物不具有有損于施用該組合物的人體或動物的有害或有毒性質。
在本發(fā)明的一個廣義方面中，在所述組合物中形成復合物。在另一實施方式中，復合物包括由至少一個喹喔啉組分衍生的單體單元。在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的組合物是二聚體。在特別優(yōu)選的實施方式中，復合物具體是布莫尼定的二聚體的復合物。
在本發(fā)明的另一廣義方面，提供了含有α-2-腎上腺素能激動劑組分和有效量的至少有助于組合物防腐的防腐劑組分的組合物。優(yōu)選地，防腐組分包括氧-氯組分，例如化合物、離子、復合物等，它們生物上可接受，化學上穩(wěn)定并且基本上或者明顯沒有對組合物中的α-2-腎上腺素能激動劑組分或施用該組合物的患者產生不利影響。所述的組合物適宜基本上在組合物和施用該組合物的患者中不含有環(huán)糊精。
本發(fā)明所述的任何特征和特征聯(lián)合包括在本發(fā)明的范圍內內，條件是任何聯(lián)合的特征不會相互矛盾和脫離上下文、本說明書和所屬領域普通技術人員的常識。
本發(fā)明的其他優(yōu)越性和方面在下面詳述和權利要求書中更加清楚。
發(fā)明詳述提供含有α-2-腎上腺素能激動劑組分和SECs的組合物。本發(fā)明組合物中的α-2-腎上腺素能激動劑組分更加可溶且可以更加有效地作為治療劑使用。本發(fā)明組合物中所用的SECs可以有效地增強電離的α-2-腎上腺素能激動劑組分、非電離的α-2-腎上腺素能激動劑組分或兩者的增溶作用。本發(fā)明的組合物包括液體載體組分并具有液體的特性，例如，含水液體、溶液。
更加可取地，與不含有SECs的相似組合物中相同α-2-腎上腺素能激動劑組分在相當濃度下比較，α-2-腎上腺素能激動劑組分在pH大于7的本發(fā)明組合物中具有增高的溶解度。優(yōu)選地，與不含SECs的相似組合物中相當濃度的相同α-2-腎上腺素能激動劑組分比較，α-2-腎上腺素能激動劑組分在pH范圍為約7-約10的本發(fā)明組合物中具有增高的溶解度。
不希望受到任何任何理論或作用機理的限制，可以確信增溶的α-2-腎上腺素能激動劑組分相對于未增溶的α-2-腎上腺素能激動劑組分能夠更好地穿過脂質膜。還可以相信，增溶的α-2-腎上腺素能激動劑組分在物理上更小，因此在物理上更加容易滲透或擴散經過脂質膜。
在一個實施方式中，本發(fā)明的SECs能夠使α-2-腎上腺素能激動劑組分以治療有效濃度增溶到其所引入的生物環(huán)境中。更加可取地，引入本發(fā)明組合物的生物環(huán)境具有約7-約9的pH范圍。譬如，含有SEC和α-2-腎上腺素能激動劑組分的組合物可以施用到眼睛的角膜，其具有約7的pH，其中α-2-腎上腺素能激動劑組分基本上溶解在給藥區(qū)域。而且，在一個實施方式中，α-2-腎上腺素能激動劑組分通過SECs增溶在給藥區(qū)域比未經SECs增溶的α-2-腎上腺素能激動劑組分更加容易擴散穿過生物脂質膜。α-2-腎上腺素能激動劑組分的增溶作用適當減少了敏感組織在與α-2-腎上腺素能激動劑組分接觸或相互作用時的刺激作用。
本發(fā)明所用的α-2-腎上腺素能激動劑組分選自可以受益于SECs的存在的那些。一般地，由于SECs的存在使α-2-腎上腺素能激動劑組分具有增高的表觀溶度，優(yōu)選增高的表觀水溶度。
α-2-腎上腺素能激動劑組分的實例包括含胺的分子。優(yōu)選地，α-2-腎上腺素能激動劑組分是pH大于約7，更優(yōu)選約7-約9的含胺分子。
α-2-腎上腺素能激動劑組分包括α-2-腎上腺素能激動劑。在此所用的術語“α-2-腎上腺素能激動劑”包括化學實體，例如化合物、離子、復合物等，它們產生凈交感神經阻滯反應，導致調節(jié)增強，例如通過結合交感神經節(jié)后神經末梢上的突觸前α-2受體或者結合平滑肌細胞上的神經節(jié)后α-2受體。交感神經阻滯反應特征在于抑制、減小或阻止交感神經系統(tǒng)傳送的脈沖作用。本發(fā)明的α-2-腎上腺素能激動劑組分結合突觸前的α-2-腎上腺素能受體，引起負反饋減少神經元去甲腎上腺素的釋放。此外，它們還作用于神經節(jié)后的α-2-腎上腺素能受體，抑制β-腎上腺素能受體刺激的環(huán)AMP的形成，其除了其他細胞內途徑上的神經節(jié)后α-2-腎上腺素能受體的作用以外，還導致睫狀肌松弛。對于神經節(jié)前或神經節(jié)后α-2-腎上腺素能受體的作用造成腎上腺素影響減弱。減弱的腎上腺素影響導致膽堿能神經支配所致的收縮增強。α-2-腎上腺素能激動劑還包括具有神經保護作用的化合物。例如，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉是一種α-2-腎上腺素能激動劑，其通過未知機理具有神經保護活性。
本發(fā)明不受所列具體基團和化合物的限制，下列是適用于本發(fā)明的代表性α-2-腎上腺素能激動劑亞氨基-咪唑啉類化合物，包括可樂定、阿普尼定；咪唑啉類化合物，包括萘甲唑啉、希美唑啉(xymetazoline)、四氫唑啉和曲馬唑啉；咪唑類化合物，包括地托咪定、美托咪定、右美托咪定；氮雜卓類化合物，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑[4，5-d]-氮雜卓和B-HT 933；噻嗪類化合物，包括賽拉嗪；噁唑啉類化合物，包括利美尼定；胍類化合物，包括胍那芐和胍法辛；兒茶酚胺；等及其衍生物。
特別有效的α-2-腎上腺素能激動劑包括喹喔啉組分。在一個實施方式中，該喹喔啉組分包括喹喔啉、其衍生物及其混合物。更加優(yōu)選地，喹喔啉的衍生物包括5-鹵化物-6-(咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。5-鹵化物-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的“鹵化物”可以是氟化物、氯化物、碘化物，或者優(yōu)選溴化物，形成5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。更加優(yōu)選，本發(fā)明使用的喹喔啉的衍生物包括5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽，或者布莫尼定。
其他有效的喹喔啉衍生物是公知的。譬如，有效的喹喔啉衍生物包括Burke等在美國專利號5,703,077中公開的化合物。還參見Danielwicz等的3,890,319。Burke等和Danielwicz各自的內容分別在此引入作為參考。
喹喔啉及其衍生物，例如布莫尼定，含有胺并且優(yōu)選具有大于7的pKa，優(yōu)選是7.5-9。
具有α-2-腎上腺素能激動劑作用的上述化合物的類似物也明確地屬于本發(fā)明范圍內。
更加優(yōu)選地，α-2-腎上腺素能激動劑，例如上述物質，有效激活α-2A-腎上腺素能受體、α-2B-腎上腺素能受體和α-2D-腎上腺素能受體。
在一個實施方式中，α-2-腎上腺素能激動劑，例如布莫尼定，在所述的組合物中基本上未電離。在另一實施方式中，所述的腎上腺素能化合物在其所施用的環(huán)境中，例如角膜中，基本上未電離。不希望受到任何理論和作用機理的約束，可以相信，腎上腺素能化合物的未電離形式刺激其穿過膜脂質雙層的滲透作用。
本發(fā)明可以采用任何適當?shù)腟EC。在一個實施方式中，SECs包括吡咯烷酮(pyrrolinidone)組分。吡咯烷酮組分的實例包括聚乙烯吡咯烷酮類化合物及其衍生物。在一個優(yōu)選實施方式中，SECs包括多陰離子組分。有效的多陰離子組分包括，但不限于，那些可以有效提高難溶α-2-腎上腺素能激動劑組分的表觀溶度，優(yōu)選水溶解度和/或增強α-2-腎上腺素能激動劑組分的穩(wěn)定性和/或減少α-2-腎上腺素能激動劑組分的不利副作用的物質。此外，優(yōu)選多陰離子組分在使用濃度下是眼科可接受的。此外，多陰離子組分適宜包括三(3)或多種陰離子(或負)電荷。在多陰離子組分是聚合物的情況中，優(yōu)選該聚合物的各個重復單元包括離散的陰離子電荷。特別適用的陰離子組分是那些溶于水的陰離子組分，例如，以使用濃度溶解在目前使用的液體含水介質中，例如含有α-2-腎上腺素能激動劑組分的液體含水介質。
優(yōu)選多陰離子組分具有足夠的陰離子與α-2-腎上腺素能激動劑組分相互作用。這種相互作用被希望能夠增溶α-2-腎上腺素能激動劑組分和/或保持該α-2-腎上腺素能激動劑組分溶解在載體組分中，例如液體介質中。
多陰離子組分還包括一種或多種具有多個陰離子電荷的聚合物。實例包括羧甲基淀粉金屬羧甲基羥乙基淀粉金屬，水解的聚丙烯酰胺和聚丙烯腈肝素一種或多種下列的均聚物和共聚物丙烯酸和甲基丙烯酸丙烯酸金屬鹽和甲基丙烯酸金屬鹽藻酸藻酸金屬鹽乙烯磺酸乙烯磺酸金屬鹽氨基酸類，例如天門冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的金屬鹽對苯乙烯磺酸對苯乙烯磺酸金屬鹽2-甲基丙烯酰氧基乙基磺酸2-甲基丙烯酰氧基乙基磺酸金屬鹽3-甲基丙烯酰氧基-2-羥丙基磺酸3-甲基丙烯酰氧基-2-羥丙基磺酸金屬鹽2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸金屬鹽烯丙基磺酸烯丙基磺酸金屬鹽等。
在另一實施方式中，多陰離子組分包括陰離子多糖，其在較高pH下，例如約7和更高的pH下，傾向于以電離形式存在。下列是本發(fā)明可以使用的陰離子多糖的一些實例。
多右旋糖是右旋糖的隨機結合的縮合聚合物，哺乳動物只能夠代謝其一部分。該聚合物可以含有微量的結合山梨醇、檸檬酸和葡萄糖。
硫酸軟骨素也稱作硫酸軟骨素鈉，其是在人體組織的各個部分都可以發(fā)現(xiàn)的粘多糖，特別是在軟骨、骨骼、腱、韌帶和血管壁。從鯊魚的軟骨可以提取和純化得到這種多糖。
角叉菜膠是一種具有重復半乳糖單元和3，6-脫水半乳糖單元的直鏈多糖，這兩種單元可以硫酸化或者未硫酸化，它們通過交替的1-3和β1-4鍵連接。角叉菜膠是一種水膠體，從多種紅色海藻和角叉菜可以熱提取到角叉菜膠。
麥芽糖糊精是水溶性葡萄糖聚合物，其通過淀粉與酸和/或酶在水存在下的反應而形成。
發(fā)現(xiàn)適用于本發(fā)明的其他陰離子多糖是親水性膠體物質并且包括天然樹膠，例如吉蘭糖膠，藻酸鹽膠，即藻酸的銨和堿金屬鹽及其混合物。此外，可以使用殼聚糖，其是脫乙酰殼多糖的常用名。殼多糖是一種含有多-(N-乙?；?D-葡糖胺)的天然產物。吉蘭糖膠是由多沼假單胞菌(pseudomonas elodea)的發(fā)酵產生胞外雜多糖來制備的。藻酸鹽和殼聚糖可以使用得自Protan，Inc，Commack，N.Y的干粉。吉蘭糖膠可以是Kelco Division of Merk & Co.，Inc，San Diego，Calif的產品。
通常，藻酸鹽可以是任何水溶性藻酸鹽，包括堿金屬藻酸鹽，例如藻酸的鈉、鉀、鋰、銣和銫鹽，和銨鹽，和有機堿的可溶性藻酸鹽，例如一-、二-或三-乙醇胺藻酸鹽，藻酸苯胺鹽等。一般地，基于組合物的總重量計，使用約0.2％-約1％(重量)的吉蘭糖膠、藻酸鹽或殼聚糖離子型多糖來獲得本發(fā)明的凝膠組合物。
更加可取地，所述的陰離子多糖是環(huán)狀的。更優(yōu)選，該環(huán)化陰離子多糖包括少于10個單體單元。特別更優(yōu)選，該環(huán)化多糖包括少于6個多糖單元。
在一個實施方式中，特別適用的環(huán)化陰離子多糖包括環(huán)糊精類。環(huán)糊精類的實例包括，但不限于α-環(huán)糊精，α-環(huán)糊精的衍生物，β-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精的衍生物，γ-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精的衍生物，羧甲基-β-環(huán)糊精，羧甲基-乙基-β-環(huán)糊精，二乙基-β-環(huán)糊精，二甲基-β-環(huán)糊精，甲基-β-環(huán)糊精，無規(guī)甲基-β-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精，麥芽糖基-β-環(huán)糊精，羥乙基-β-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，磺丁基醚-β-環(huán)糊精等及其混合物。磺丁基醚-β-環(huán)糊精是本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)化陰離子多糖。優(yōu)選給予包括上述環(huán)糊精在內的SEC，其在本發(fā)明中在所用的濃度下對哺乳動物、人體無毒，從而抑制這種摻混。在此所用的與環(huán)糊精有關的術語“衍生物”是指任何被取代或者改性的化合物，其具有環(huán)糊精的特定化學結構足以起到環(huán)糊精組分的作用，例如提高活性成分的溶解度和/或穩(wěn)定性和/或減小活性成分的不良副作用和/或與所述的活性成分形成包合復合物。
雖然環(huán)糊精和/或其衍生物可以用作SECs，本發(fā)明的一個實施方式可以包括除環(huán)糊精和/或其衍生物之外的SECs。
特別適用和優(yōu)選種類的多陰離子組分包括陰離子纖維素衍生物。陰離子纖維素衍生物包括金屬羧甲基纖維素、金屬羧甲基羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其衍生物。
本發(fā)明的多陰離子組分常常可以未電離狀態(tài)存在，例如，以固體狀態(tài)，以伴生或抗衡離子的聯(lián)合形式，特別是數(shù)目上與離散陰離子電荷數(shù)相同的多個離散陽離子，使未電離多陰離子組分在電學上呈中性。例如，本發(fā)明的未電離多陰離子組分可以以酸形式存在和/或以與一種或多種金屬的聯(lián)合形式存在。由于多陰離子組分優(yōu)選是眼科可接受的，優(yōu)選與未電離多陰離子組分關聯(lián)的金屬在所用的濃度下是眼科可接受的。特別適用的金屬包括堿金屬，如鈉和鉀；堿土金屬，如鈣和鎂，和它們的混合物。鈉非常適合在未電離多陰離子組分中提供抗衡離子。本發(fā)明可以使用以未電離態(tài)與除H+的陽離子和金屬陽離子結合的多陰離子組分。
本發(fā)明組合物中的SEC的含量不是十分重要，只要α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度至少多少有所增高并以生物可接受的量存在。該含量應該有效完成在本發(fā)明組合物中和/或給予人體和動物后的預期功能。在一個實施方式中，SEC(優(yōu)選多陰離子組分)的含量足以與至少大部分量的，并且更優(yōu)選基本上全部量的，α-2-腎上腺素能激動劑組分復合，在一個實施方案中，本發(fā)明組合物中的多陰離子組分的含量是該組合物的約0.1％-約30％(w/v)和更高。優(yōu)選地，多陰離子組分的含量在約0.2％(w/v)-約10％(w/v)內。更優(yōu)選，多陰離子組分的含量在約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)內。甚至更優(yōu)選，多陰離子組分是羧甲基纖維素并以約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)存在于所述組合物中。羧甲基纖維素在本發(fā)明組合物的特別有效的濃度是約0.5％。
在一個實施方式中，SECs例如羧甲基纖維素有助于α-2-腎上腺素能激動劑組分增溶在組合物中。雖然SECs能夠協(xié)助電離的α-2-腎上腺素能激動劑組分的增溶作用，但優(yōu)選本發(fā)明中使用的SECs有助于未電離的α-2-腎上腺素能激動劑組分的增溶作用。譬如，在一個實施方式中，羧甲基纖維素可以協(xié)助增溶電離的α-2-腎上腺素能激動劑組分。在另一實施方式中，羧甲基纖維素協(xié)助電離的布莫尼定增溶到該組合物中。更優(yōu)選，羧甲基纖維素有助于未電離的布莫尼定增溶到該組合物中。
在一個實施方式中，所述的組合物還可以含有一種或多種防腐劑組分，其有助于組合物的防腐。選擇的防腐劑組分在本發(fā)明組合物中是顯著且有效的防腐劑，也就是說在多陰離子組分的存在下，當把組合物施用給人體或動物時適宜具有低毒性并且更優(yōu)選沒有毒性。
當在增溶劑存在下使用時藥物組合物中常用的防腐劑或有助于組合物防腐的組分常常降低有效性。在某些情況中，通過使用增量的防腐劑可以補償這種降低了的防腐功效。然而，當涉及敏感或柔弱的機體組織時，這種途徑可能不適用，因為防腐劑本身可以在適用該組合物的人體或動物中引起一些副作用或者敏感性。
更加可取地，有助于組合物，特別是其中α-2-腎上腺素能激動劑組分防腐的本發(fā)明防腐劑組分，在小于約1％(w/v)或約0.8％(w/v)的濃度下有效并且可以等于或小于500ppm(w/v)，例如在約10ppm(w/v)-約200ppm(w/v)的范圍內。本發(fā)明的防腐劑組分適宜包括，但不限于，那些以小于苯扎氯銨的程度與多陰離子組分形成復合物的防腐劑。
本發(fā)明防腐劑組分的非常適用的實例包括，但不限于氧化性防腐組分，如氧-氯組分、過氧化物、過酸鹽、過酸等，和它們的混合物。用本發(fā)明防腐劑的氧-氯組分的具體實例包括次氯酸鹽組分，如次氯酸鹽類；氯酸鹽組分，例如高氯酸鹽；和亞氯酸鹽。亞氯酸鹽組分的實例包括穩(wěn)定化的二氧化氯(SCD)，次氯酸金屬鹽，如堿金屬和堿土金屬次氯酸鹽等，和它們的混合物。技術等級(或USP等級)的次氯酸鈉是非常有效的防腐組分。人們不十分了解許多次氯酸鹽組分如SCD的精確化學組合物。某些次氯酸鹽組分的制造或生產描述在McNicholas美國專利3,278,447中，其在此引入作為參考。適用SCD產品的具體實例包括RioLinda Chemical Company，Inc以商標Dura Klor和由InternationalDioxide，Inc.以商標Anthium Dioxide出售的產品。特別適用的SCD是Allergan，Inc.以商標PuriteTM出售的產品。氧化性防腐劑組分的其他實例包括過氧組分。譬如，痕量的過氧組分用過氧化氫穩(wěn)定劑穩(wěn)定化，例如二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)或1-羥基乙叉基-1，1-二膦酸，可以作為防腐劑用于眼環(huán)境使用的組分內。另外，實際上可以使用任何過氧組分，只要其在水中水解產生過氧化氫，其提供有效量的過氧化氫，包括過硼酸鈉十水合物、過氧化鈉和過氧化脲。已經發(fā)現(xiàn)過乙酸，有機過氧化合物，可能無法用本發(fā)明的體系穩(wěn)定化。例如，參見，Martin等的美國專利號5,725,887，其內容在此全文引入作為參考。
組合物中可以含有除氧化性防腐劑組分以外的防腐劑。防腐劑的選擇可能取決于給藥的途徑。適合組合物的防腐劑通過一種途徑給藥時可能具有有害性質，但通過另一種途徑給藥可以排除這種有害性質。對于鼻和眼用組合物，優(yōu)選防腐劑含有季銨化合物，特別是烷基芐基二甲基銨化合物的混合物并且公知的是“苯扎氯銨”。然而，對于通過吸入給藥的組合物，優(yōu)選的防腐劑是三氯叔丁醇等。其他可以使用的防腐劑，特別是用于直腸給藥的組合物的防腐劑，例如是甲基、乙基、丙基、丁基酯和以商品名“Nipastat”出售的產品。
在本發(fā)明的另一廣義方面，提供的組合物含有α-2-腎上腺素能激動劑組分、有效量的至少有助于防腐的防腐劑組分，優(yōu)選是有效防腐量。更加可取地，防腐劑組分包括氧-氯組分，如化合物、離子、復合物等，其(1)基本上不或者不顯著有損于組合物中的α-2-腎上腺素能激動劑組分或者施用該組合物的患者。和(2)基本上是生物上可接受的和化學上穩(wěn)定的。本發(fā)明的組合物含有α-2-腎上腺素能激動劑組分、氧-氯組分和液體載體組分，并且優(yōu)選基本上不含有環(huán)糊精。
適用于本發(fā)明的載體組分選擇是對本發(fā)明的組合物無毒且基本上沒有有害作用。在一個實施方式中，載體組分是液體載體。在一個優(yōu)選實施方式中，載體組分是液體含水載體組分。特別適用的含水液體載體是由鹽水衍生的，例如普通鹽水溶液或常規(guī)緩沖鹽水溶液。該含水液體載體優(yōu)選pH約6-約9或約10，更優(yōu)選約6-約8，并且特別優(yōu)選約7.5。液體介質優(yōu)選具有眼科可接受的張力水平，例如至少約200mOsmol/g，更優(yōu)選約200-約400mOsmol/kg。在一個特別適用的實施方式中，載體組分的重量摩爾滲透壓濃度或張力基本上相當于眼睛特別是人眼的流體的張力。
在一個實施方式中，含有SECs和α-2-腎上腺素能激動劑組分的載體組分在25℃下可以具有大于0.01厘泊(cps)的粘度，優(yōu)選在25℃下粘度大于約1cps，甚至更優(yōu)選在25℃下大于約10cps。在一個優(yōu)選實施方式中，所述的組合物在25℃下具有約50cps的粘度并含有常規(guī)緩沖鹽水溶液，羧甲基纖維素和布莫尼定。
為了確保含水液體載體組分的pH，并且由此使組合物的pH，保持在預期范圍內，該含水液體載體組分可以含有至少一種緩沖劑組分。雖然任何適當?shù)木彌_劑組分都可以使用，優(yōu)選選擇那些不產生大量二氧化氯或產生大量氣體如CO2的組分。優(yōu)選緩沖劑組分是無機的。本發(fā)明優(yōu)選使用堿金屬和堿土金屬緩沖劑組分。
可以使用任何一種或多種適當?shù)难劭瓶山邮軓埩M分，條件是該組分與液體含水載體組分的其他成分相容且不對本發(fā)明組合物所施用的人體或動物具有有害或毒性性質。優(yōu)選張力組分的實例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、右旋糖、甘油、丙二醇及其混合物。在一個實施方式中，張力組分選自無機鹽及其混合物。
本發(fā)明的組合物一般可以作為溶液或混懸液存在于含水液體或非水液體中，或作為水包油或油包水液體乳液。本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種附加組分如稀釋劑、矯味劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑等，例如，該附加組分是同類型組合物中常用的那些。
水混懸液形式的本發(fā)明組合物可以含有適合制備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂；和環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇的縮聚產物，或者環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮聚產物如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮聚產物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯等及其混合物。此類水混懸液還可以含有一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精等及其混合物。
油形式的本發(fā)明組合物可以在植物油中配制，例如橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物油如液體石蠟中。所述的混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?，如上述那些，和矯味劑來提供可口的口腔制劑。
本發(fā)明的組合物還可以是水包油乳液。油相可以是植物油，例如液體石蠟，等等及其混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊粯淠z，例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然磷脂，例如大豆油卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和偏酯，例如脫水山梨糖醇一油酸酯，該乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿和酏劑形式的本發(fā)明組合物可以用甜味劑配制，例如如上所述的。此類制劑還可以含有緩和劑，和矯味劑和著色劑。
任何具體人或動物的具體劑量水平取決于多種因素，包括所用活性成分的活性、年齡、體重、全身健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物聯(lián)合形式和被治療具體病癥的嚴重性。
在本發(fā)明的一個廣義方面，在本發(fā)明組合物中形成復合物。在一個實施方式中，復合物含有至少一種喹喔啉組分的單體單元。喹喔啉組分的實例包括喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其鹽、其酯、其其他衍生物等，及其混合物。例如，在一個實施方式中，本發(fā)明的復合物可以含有5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉單體單元的偶聯(lián)物。在另一實施方式中，復合物可以含有5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉單體單元與布莫尼定單體單元的偶聯(lián)物。
在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的復合物是二聚體。例如，本發(fā)明的二聚體可以含有喹喔啉和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。優(yōu)選地，本發(fā)明的二聚體包括兩個布莫尼定單體單元。
不希望受到任何理論或作用機理的限制，相信任何過氧化物生成劑或者強氧化劑如氧化性防腐劑組分，例如氧-氯組分、過氧化物、過酸鹽、過酸類等及其混合物可以促進復合物的形成，更適宜于α-2-腎上腺素能激動劑組分的復合物。譬如，據(jù)信布莫尼定單體單元的二聚體在亞氯酸鹽，優(yōu)選穩(wěn)定化的二氧化氯存在時形成。
而且，相信可以包括單體之間的相互作用，其將單體或單體亞基保持在一起形成復合物，優(yōu)選低聚物和更優(yōu)選二聚體，但不限于，共價鍵、離子鍵、疏水性鍵、靜電鍵、氫鍵、其他化學和/或物理相互作用，等及其聯(lián)合形式。此類復合物可以在液體中分離，例如，含水液體、介質。在一個實施方式中，單體或單體亞基通過非共價鍵方式保持在一起。在一個實施方式中，單體或單體亞基通過靜電鍵或力保持在一起。
下列非限定實施例舉例說明本發(fā)明的某些方面。
實施例1布莫尼定具有約7.78的pKa。0.5％(w/v)布莫尼定在一種制劑眼科溶液中的pH-溶解度曲線在23℃下建立在約5-約8的范圍內。表1?？梢韵嘈趴梢允褂梅?.5％的腎上腺素能激動劑的濃度，只要它們具有治療活性。另外，例如溫度可以改變，溶解度曲線可以在37℃(98.6°F)下進行。通過首先將聚乙烯醇(PVA)溶解在水中制備制劑賦形劑。將PVA加入到約1/3的所需總量的純水中同時恒定攪拌。攪拌該漿液20-30分鐘且隨后加熱至80-95℃同時攪拌。在達到80-90℃之后1小時內撤去混合物的熱源并且再攪拌10分鐘保證均勻性(部分I)。除布莫尼定以外，將眼科溶液的其他組分溶解在含有1/3所需總量的純水的單獨容器內(部分II)。隨后用數(shù)個漂洗體積的純水將PVA混合物(部分I)定量轉移到部分II中。用純水調整溶液至最終體積，無需調節(jié)pH。
稱量布莫尼定的重量且轉移到含有5mL上述制劑賦形劑的10mL試管內。各樣本的pH隨后用稀氫氧化鈉和/或稀鹽酸調整至預定值。將樣本置于攪拌平板的擱物架中且以高速攪拌2天獲得均勻混合物；將擱物架于攪拌平板分開防止熱量從攪拌平板擴散到樣本。通過研究監(jiān)測試驗的溫度且發(fā)現(xiàn)是23±1℃。
在攪拌2天結束時，測定各個樣本的pH值，隨后將約1mL的各樣本置于微量離心管(聚丙烯)中且在4000rpm下離10分鐘。經1μm過濾單元(Whatman，13mm，PTFE)過濾該上清液。棄去第一個3-4滴；收集其余的濾液且用HPLC流動相定量稀釋。稀釋樣本隨后直接注射到HPLC柱(Dupont Zorbax，250mm x 4.6mm，5μm)用于分析布莫尼定，從而定量分析布莫尼定的含量。在pH6.3-6.5的制劑載體中制備10.05％布莫尼定的對照品并且在分析之前(未處理)和之后(處理過)離心和過濾。由此評估布莫尼定樣本制備的兩個步驟中的潛在損失。為了確保重現(xiàn)性，連續(xù)數(shù)天重復進行研究。表I.含0.5％布莫尼定的眼科溶液組分百分比(w/v)布莫尼定 0.50苯扎氯銨，NF 0.0050聚乙烯醇，USP 1.4氯化鈉，USP0.66檸檬酸鈉，二水合物，USP0.45鹽酸，NF或氫氧化鈉，NF用于調節(jié)pH 5-8純水，USP 適量布莫尼定在制劑賦形劑中的溶解度數(shù)據(jù)如表II所示。結果表明，布莫尼定的溶解度是高度依賴于pH的且在5-8的pH范圍中相差2個數(shù)量級以上。溶解度隨著pH增高急劇降低。對于處理的和未處理的對照品結果非常接近，表示離心和過濾不會引起任何布莫尼定的顯著損失。連續(xù)數(shù)天獲得的磷脂溶解度曲線彼此吻合。表II.布莫尼定在pH為5-8的眼科溶液中的溶解度研究1 研究2樣本pHa溶解度epHa溶解度e1 5.55 ≥164.4b5.50 ≥200.6b2 5.92 132.6 5.92 160.83 6.14 30.46.06 50.14 6.57 7.556.90 3.195 7.00 2.697.40 1.196 7.45 1.177.77 0.637 7.83 0.627.86 0.588 - - 7.88 0.54對照/(未處理)- 0.486c- -對照/(經處理)- 0.484d- -a攪拌2天之后且在取樣離心和過濾之前測量b表示基于樣本重量的理論濃度。樣本溶液澄清表明所有布莫尼定已經溶解。c離心和過濾步驟之前對照品中布莫尼定的濃度d離心和過濾步驟之后對照品中布莫尼定的濃度e％w/v實施例2測定含有SECs和氧-氯組分的組合物(溶液)中的布莫尼定的pH-溶解度曲線。具體而言，在不同pH條件下測定羧甲基纖維素(CMC)鈉。用布莫尼定試驗的CMC的不同濃度是0％，0.056％，0.17％，0.5％，1.5％(w/v)，表II。
試驗樣本還含有等滲組分、緩沖劑組分和穩(wěn)定化的二氧化氯(PuriteTM)，表III。羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣二水合物和氯化鎂六水合物是USP級。硼酸和硼酸鈉十水合物是NF級。表III樣本1樣本2樣本3樣本4樣本5布莫尼定 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ (w/v)CMC0.0％ 0.056％ 0.17％ 0.5％ 1.5％ (w/v)穩(wěn)定化的二氧化氯a0.005％0.005％ 0.005％0.005％ 0.005％ (w/v)氯化鈉 0.58％ 0.58％0.58％ 0.58％0.58％ (w/v)氯化鉀 0.14％ 0.14％0.14％ 0.14％0.1.4％ (w/v)氯化鈣二水合物 0.02％ 0.02％0.02％ 0.02％0.02％ (w/v)氯化鎂六水合物 0.006％0.006％ 0.006％0.006％ 0.006％ (w/v)硼酸 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ 0.2％ (w/v)四硼酸鈉十水合物 0.14％ 0.14％0.14％ 0.14％0.14％ (w/v)a Allergan，Inc以商標PuriteTM出售。
各樣本(1-5)的pH在約7-約10。將含有樣本溶液的瓶子置于實驗室旋轉器中且放置在室溫下平衡15天(～21℃)。用孔徑為0.45μm的25mm直徑聚砜纖維素乙酸酯注射型濾器過濾鈣樣本溶液。用過濾的溶液分析布莫尼定。
用常規(guī)HPLC和檢測技術來檢測和測定可溶性布莫尼定的濃度。表IV。在各個CMC濃度下相對于pH繪制溶解度。試驗數(shù)據(jù)點用非線性最小二乘法(Deltagraph 4.0版DeltaPoint，Inc.)與改進的Henderson-Hasselbalch方程吻合，圖2。R2值顯示試驗值和理論方程式之間的吻合的良好性好于0.991。表IV布莫尼定的溶解度(％)0％CMC0.056％CMC0.17％CMC0.5％CMC1.5％CMCpH6.67 0.93021.44646.68 1.4256 1.42006.93 0.73027.100.36937.11 0.2064 0.28287.350.19047.560.14517.68 0.07867.77 0.07217.81 0.07358.100.04988.460.03138.50 0.02868.55 0.03288.670.03119.93 0.02349.940.025010.050.024110.090.021810.11 0.0222


圖1清楚地表明，布莫尼定的溶解度隨著CMC濃度的增高而增大。例如，在pH7.5下，含有0％CMC的樣本是布莫尼定為1000ppm；0.056％CMC，1300ppm；0.17％CMC，1300ppm；和0.5％，1600ppm。在pH7.5下，含1.5％CMC的樣本得到約1400ppm，其小于含0.5％CMC的相似溶液。不清楚在這點得到這種觀察結果的原因。然而，與不含有CMC的溶液相比，布莫尼定更加易溶于含1.5％CMC的溶液。
CMC也可以有效地使布莫尼定增溶到生物環(huán)境中，例如角膜的生物環(huán)境。
實施例3布莫尼定二聚體將布莫尼定加入到裝有含次氯酸鹽的組合物的試管內。令試管平衡10天。分析取自試管的樣本。觀察到一部分的布莫尼定單體單元偶聯(lián)成為二聚體。
雖然本發(fā)明描述了有關的多種具體實施例和實施方式，應理解本發(fā)明不受其限制且在下面權利要求書中的范圍內可以有不同的實施方式。
權利要求
1.一種組合物，含有有效量的為施用該組合物的患者提供治療益處的α-2-腎上腺素能激動劑組分；有效量的提高α-2-腎上腺素能激動劑組分在該組合物中的溶解度的升高溶解度組分，使該溶解度高于不含該升高溶解度組分的相似組合物中的相同α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度；液體載體組分。
2.權利要求1的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分選自亞氨基-咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜卓類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類，其衍生物及其混合物。
3.權利要求1的組合物，其中治療活性組分包括喹喔啉組分。
4.權利要求3的組合物，其中所述的喹喔啉組分選自喹喔啉、其衍生物及其混合物。
5.權利要求3的組合物，其中所述的喹喔啉組分選自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽，其衍生物及其混合物。
6.權利要求1的組合物，其中所述的治療活性組分含有5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
7.權利要求1的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分基本上未電離。
8.權利要求1的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分在該組合物所施用的生物環(huán)境中基本上未電離。
9.權利要求1的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分比存在于不含該升高溶解度組分的相似組合物中的相同α-2-腎上腺素能激動劑組分具有增高的穿過脂質膜的擴散作用。
10.權利要求1的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分選自α-2A-腎上腺素能受體的激動劑，α-2B-腎上腺素能受體的激動劑，α-2D-腎上腺素能受體的激動劑及其混合物。
11.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分有效提高α-2-腎上腺素能激動劑組分在生物環(huán)境中的溶解度，該溶解度高于存在于不含有該升高溶解度組分的相似組合物中的相同α-2-腎上腺素能激動劑組分在生物環(huán)境中的溶解度。
12.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分含有多陰離子組分。
13.權利要求12的組合物，其中所述的多陰離子組分選自陰離子纖維素衍生物、由丙烯酸衍生的陰離子聚合物、由甲基丙烯酸衍生的陰離子聚合物、由藻酸衍生的陰離子聚合物、由氨基酸衍生的陰離子聚合物及其混合物。
14.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分選自陰離子纖維素衍生物及其混合物。
15.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分選自羧甲基纖維素及其衍生物。
16.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分是以約0.1％(w/v)-約30％(w/v)的量存在。
17.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分是以約0.2％(w/v)-約10％(w/v)的量存在。
18.權利要求1的組合物，其中所述的升高溶解度組分是以約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)的量存在。
19.權利要求1的組合物，其中所述的液體載體組分是含水液體載體組分。
20.權利要求1的組合物，其是溶液。
21.權利要求1的組合物，其具有約7或更高的pH。
22.權利要求1的組合物，其具有約7-約9的pH。
23.權利要求1的組合物，其是眼科可接受的。
24.一種組合物，含有有效量的在該組合物所施用的患者中提供治療益處的α-2-腎上腺素能激動劑組分；有效量的提高所述α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度的陰離子纖維素衍生物；和含水液體載體組分。
25.權利要求24的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分含有5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
26.權利要求24的組合物，其中所述的陰離子纖維素衍生物含有羧甲基纖維素。
27.權利要求24的組合物，其中所述的陰離子纖維素衍生物是以約0.2％(w/v)-約0.6％(w/v)的量存在。
28.一種組合物，含有有效量的在該組合物所施用的患者中提供治療益處的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽；有效量的提高5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽的溶解度的升高溶解度組分；和含水液體載體組分。
29.權利要求28的組合物，其中升高溶解度組分含有羧甲基纖維素。
30.權利要求28的組合物，其是眼科可接受的。
31.一種含有由一種或多種喹喔啉組分衍生的單體單元的復合物。
32.權利要求31的復合物，其中所述的喹喔啉組分選自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽，其衍生物及其混合物。
33.權利要求31的復合物，其中所述的喹喔啉組分是5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
34.一種含有由喹喔啉組分衍生的單體單元的低聚物。
35.權利要求34的低聚物，其中所述的喹喔啉組分選自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽，其衍生物及其混合物。
36.權利要求34的低聚物，其中所述的喹喔啉組分是5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸鹽。
37.權利要求34的低聚物，其是二聚體。
38.權利要求35的低聚物，其是二聚體。
39.權利要求36的低聚物，其是二聚體。
40.一種組合物，含有有效量的在該組合物所施用的患者中提供治療益處的α-2-腎上腺素能激動劑組分；有效量的至少有助于組合物防腐的氧-氯組分；和含水液體載體組分；其中該組合物基本上不含有環(huán)糊精。
41.權利要求40的組合物，其中所述的α-2-腎上腺素能激動劑組分選自亞氨基-咪唑啉類、咪唑啉類、咪唑類、氮雜卓類、噻嗪類、噁唑啉類、胍類、兒茶酚胺類，其衍生物及其混合物。
42.權利要求40的組合物，其中治療活性組分包括喹喔啉組分。
43.權利要求42的組合物，其中所述的喹喔啉組分選自喹喔啉、其衍生物及其混合物。
44.權利要求40的組合物，其進一步包括有效量的提高該組合物中α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度的升高溶解度組分，其使α-2-腎上腺素能激動劑組分的溶解度高于相同α-2-腎上腺素能激動劑組分在不含有溶解度升高組分的相似組合物中的溶解度。
45.權利要求44的組合物，所述的升高溶解度組分有效提高α-2-腎上腺素能激動劑組分在生物環(huán)境中的溶解度，該溶解度高于存在于不含有該升高溶解度組分的相似組合物中的相同α-2-腎上腺素能激動劑組分在生物環(huán)境中的溶解度。
46.權利要求44的組合物，其中該升高溶解度組分包括多陰離子組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于提高α－2－腎上腺素能激動劑組分的有效性的組合物，其含有載體組分、α－2－腎上腺素能激動劑組分、有助于增溶α－2－腎上腺素能激動劑組分的升高溶解度組分。在一個實施方式中，α－2－腎上腺素能激動劑組分包括α－2－腎上腺素能激動劑。在另一實施方式中，升高溶解度組分包括羧甲基纖維素。
文檔編號A61K45/00GK1460026SQ01807339
公開日2003年12月3日 申請日期2001年7月9日 優(yōu)先權日2000年7月14日
發(fā)明者O·奧勒尼克, E·D·S·克爾斯拉克 申請人:阿勒根公司