專利名稱：具有抗腫瘤作用的嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性、細胞靜止活性、抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制活性的新的嘧啶衍生物。

背景技術(shù)：
癌基因“ras”例如H-ras、K-ras、和N-ras是在多種腫瘤中突變和激活地?！癛as”-ras癌基因產(chǎn)物與腫瘤發(fā)生非常相關(guān)，這樣的腫瘤發(fā)生是由細胞循環(huán)加速和誘導與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因表達例如血管內(nèi)皮生長因子和I V型膠原酶引起的。尤其是，據(jù)發(fā)現(xiàn)在難以用現(xiàn)有的化療藥物治愈的實體瘤例如胰腺癌(＞80％)、結(jié)腸癌(＞40％)、和肺癌(＞20％)中發(fā)現(xiàn)了高發(fā)生率的fas突變。因此，據(jù)認為Ras是開發(fā)抗腫瘤化療藥物的最重要的靶分子之一。
法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)抑制劑(FPTI)是已知的以Ras作為靶的化療劑(WO95/13059、WO95/25086、WO95/25092、WO95/34535、US5608067、和JP-A-7-112930)。
在細胞表達激活的Ras中，有大量信號經(jīng)由一些信號傳導路徑和一些信號傳遞分子例如MAPK(促細胞分裂劑激活的蛋白激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)到達細胞核。信號激活細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子例如AP1(激活蛋白-1)和ETS(E26轉(zhuǎn)化特異性)，然后它們經(jīng)由轉(zhuǎn)錄激活單元例如Ras反應單元(RRE)誘導與許多惡性特征基因有關(guān)的基因表達。因此，當信號傳遞(衍生自ras癌基因產(chǎn)物的信號)被抑制時，能夠抑制癌細胞的惡性轉(zhuǎn)化。WO00/04014中描述了基本結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物類似的源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制劑。
發(fā)明的公開
在上述現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)下，本發(fā)明者們已經(jīng)研究了具有抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制活性的抗腫瘤劑。
經(jīng)由RRE的基因表達的激活與源自Ras的信號成比例，并且可通過其表達的量來測定該信號。本發(fā)明者們?nèi)斯ぶ苽淞司哂屑せ畹腞as的細胞，其中螢火蟲熒光素酶基因、報道基因的表達是由RRE調(diào)控的，并且篩選了將細胞顯示的熒光素酶活性作為經(jīng)由Ras的信號指數(shù)的抑制劑。結(jié)果本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，一系列嘧啶衍生物具有抗源自Ra s癌基因產(chǎn)物的信號的很強的抑制活性。
本發(fā)明涉及I)式(I)代表的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R1、R2、R3、和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、酰基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R1和R2、R3和R4、以及R2和R3分別與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元環(huán)，條件是，當R2和R3一起形成環(huán)時，R1和R2、以及R3和R4不形成環(huán)；R5和R6分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RB和RC分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；條件是當RB和RC都是氫原子時，R1是氫原子或烷基，R2是任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R3和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、酰基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元環(huán)；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氫原子或任選取代的烷基；Y是任選取代的5元非芳族雜環(huán)二基或任選取代的5元雜芳二基；Z是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
本發(fā)明更詳細地涉及II)-XVI)II)由式(II)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R8、R9、R10、和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；RB和RC分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；條件是當RB和RC都是氫原子時，R8是氫原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R10和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、X、和Z如上文I)中所定義。III)由式(III)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5、R6、和Z如上文I)中所定義；R8、R9、R10、R11、RB和RC如上文II)中所定義。IV)由式(IV)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R8、R9、R10和R11如上文II)中所定義；R12是氫原子或烷基；RD和RE分別獨立地為氫原子或烷基；條件是當RD和RE都是氫原子時，R8是氫原子或烷基，R9是任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R10和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；⑷芜x取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；V是任選取代的芳基。V)式(V)代表的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5和R6分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素原子、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RF和RG分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氫原子或任選取代的烷基；Y是任選取代的5元非芳族雜環(huán)二基或任選取代的5元雜芳二基；Z是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Q1是-NR1R2、-OR1、或-SR1，T1是-OR3或-SR3，其中R1、R2和R3分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R1和R3、以及R2和R3分別與相鄰的雜原子一起形成5-7元環(huán)。VI)由式(VI)代表的在V)中描述的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中Q2是-NR8R9、-OR8、或-SR8，T2是-OR10或-SR10，其中R8、R9和R10分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、酰基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、RF、RG、X、和Z如上文V)中所定義。
當R8和R10直接與O或S鍵合時，R8和R10優(yōu)選分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、或?；?；VII)由式(VII)代表的在V)中描述的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5、R6、RF、RG、和Z如上文V)中所定義；Q2和T2如上文VI)中所定義。VIII)由式(VIII)代表的在V)中描述的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R12是氫或烷基；RH和RJ分別獨立地為氫原子或烷基；V是任選取代的芳基；其它符號如上文VI)中所定義。IX)任一上文I)-V)中描述的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物，其中R1、R2、R3、和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、或酰基，X)任一上文VI)-VIII)中描述的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物，其中R8、R9、R10、和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、或酰基，XI)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作為活性組分的藥物組合物，XII)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作為活性組分的用作抗腫瘤劑的藥物組合物，XIII)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作為活性組分的用作細胞靜止劑的藥物組合物，XIV)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作為活性組分的、用作抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制劑的藥物組合物，XV)任一I)-X)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物組合物中的應用，和XVI)治療包括人在內(nèi)的哺乳動物以減輕癌癥病理作用的方法，包括給所述哺乳動物施用如在任一I)-X)中所述的化合物。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“烷基”包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。優(yōu)選為C1-C6烷基。更優(yōu)選為C1-C3烷基。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“鏈烯基”包括具有2-8個碳原子和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈單價烴基。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、異戊烯基、各種丁烯基的異構(gòu)體等。優(yōu)選為C2-C6鏈烯基。更優(yōu)選為C2-C3鏈烯基。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“炔基”包括具有2-8個碳原子和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈單價烴基。炔基可含有(a)雙鍵。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基等。優(yōu)選為C2-C6炔基。更優(yōu)選為C2-C3炔基。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“芳基”包括單環(huán)或稠合環(huán)芳烴。芳基的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。優(yōu)選為苯基、1-萘基、和2-萘基。更優(yōu)選為苯基。
在本說明書中的術(shù)語“芳烷基”包括其中上述“烷基”被上述“芳基”取代的基團。芳烷基的實例包括芐基、苯乙基(例如2-苯基乙基)、苯基丙基(例如3-苯基丙基)、萘基甲基(例如1-萘基甲基和2-萘基甲基)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基)等。優(yōu)選為芐基和苯乙基。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“雜芳基”包括在環(huán)中含有一個或多個選自氧原子、硫原子、和氮原子的雜原子，并且可以與上述“芳基”、下文中提及的“碳環(huán)基”和“非芳族雜環(huán)基”、或“雜芳基”稠合的5-6元芳環(huán)基。當雜芳基是稠合環(huán)時，其在任何可能的位置上鍵合。雜芳基的實例是吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如3-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基和5-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、吲嗪基(例如6-吲嗪基)、吡啶基(例如3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基(例如5-喹啉基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、吖啶基(例如1-吖啶基)、菲啶基(例如2-菲啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、酞嗪基(例如2-酞嗪基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、苯并異噻唑基(例如2-苯并異噻唑基)、噻唑基(例如4-噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)、四唑基、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基)、噁唑基、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基和1，2，4-噻二唑基)、4H-1，2，4-三唑基、喹喔啉基、2-吡啶酮-3-基等。優(yōu)選為吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基等。
本文所用術(shù)語“5元雜芳二基”包括衍生自上述“雜芳基”的5元二價基團。5元雜芳二基的實例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，5-二基、吡咯-2，5-二基、吡唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、噁唑-3，5-二基、異噁唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-3，5-二基、1，2，4-噻二唑-3，5-二基、4H-1，2，4-三唑-3，5-二基等。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“非芳族雜環(huán)基”包括在環(huán)中含有一個或多個選自氧原子、硫原子、和氮原子的雜原子的5-7元非芳族雜環(huán)基，和其中兩個或更多個上述雜環(huán)基稠合的環(huán)狀基團。所述雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基)、哌啶基(例如哌啶子基和2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、嗎啉基(例如嗎啉子基和3-嗎啉基)等。
本文所用術(shù)語“5元非芳族雜環(huán)二基”包括衍生自上述“非芳族雜環(huán)基”的5元二價基團。5元非芳族雜環(huán)二基的實例有吡咯烷二基(例如吡咯烷-2，5-二基)等。
本文所用術(shù)語“碳環(huán)基”包括3-7元非芳族碳環(huán)基。碳環(huán)基的實例有環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基)、環(huán)烯基(例如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基)等。
在本說明書中，由“R1和R2、以及R3和R4分別與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元非芳族雜環(huán)”表示的環(huán)的實例有氮雜環(huán)丙烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、嘧啶、三嗪、氮雜_、全氫氮雜_等。
在本說明書中，由“R2和R3與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元非芳族雜環(huán)”表示的環(huán)的實例有咪唑烷、六氫吡啶、和全氫-1，3-二氮雜_等。
在本說明書中，由“R1和R3、或R2和R3分別與雜原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的5-7元非芳族雜環(huán)”表示的環(huán)的實例有噻唑烷、全氫-1，3-thiadine、噁唑烷、全氫-1，3-oxadine、1，3-硫雜環(huán)戊烷、1，3-dithiane、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、全氫-1，3-氧雜氮雜_、全氫-1，3-硫雜氮雜_等。
在本說明書中，單獨使用或者與其它術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語“?；卑ㄆ渲型榛糠质巧鲜觥巴榛钡耐榛驶推渲蟹蓟糠质巧鲜觥胺蓟钡姆蓟驶?。?；膶嵗幸阴；?、丙酰基、苯甲?；?。
本文所用術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、和碘。
本文所用的“烷氧基”的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和異丙氧基。
本文所用的“烷硫基”的實例有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。優(yōu)選的實例有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、和異丙硫基。
本文所用的“烷氧基羰基”的實例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
本文所用術(shù)語“任選取代的氨基”是指被一個或兩個下列基團取代的氨基上述“烷基”、上述“芳烷基”、上述“酰基”、任選取代的芳基磺酰基(例如烷氧基苯基磺?；?、芳基亞烷基(例如亞芐基)、烷基磺酰基、氨基甲酰基等，或者是未取代的氨基。任選取代的氨基的實例有氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、芐基氨基、苯甲?；被?、乙?；被⒈；被?、叔丁氧基羰基氨基、亞芐基氨基、甲基磺酰基氨基、4-甲氧基苯基磺?；被取?yōu)選的實例是氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基。
在“任選取代的芳烷基”的芳環(huán)上的取代基是例如羥基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、和環(huán)戊基)、鹵素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、任選取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、和亞芐基氨基)、烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、和新戊基)、鏈烯基(例如乙烯基和丙烯基)、炔基(例如乙炔基和苯基乙炔基)、甲?；⒌图夋溚轷；?例如乙?；捅；?、酰氧基(例如乙酰氧基)、酰基氨基、烷基磺酰基(例如甲基磺?；?等。這些取代基可在一個或多個可能的位置上被取代。
“任選取代的烷基”、“任選取代的烷氧基”、和“任選取代的烷氧基羰基”的取代基是例如羥基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、任選取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲?；被⒑褪宥⊙趸驶被?、酰氧基(例如乙酰氧基)、任選取代的芳烷氧基(例如芐氧基和4-甲氧基芐氧基)等。這些取代基可在一個或多個可能的位置上被取代。
“任選取代的鏈烯基”和“任選取代的炔基”的取代基是例如羥基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、任選取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲?；被⒑褪宥⊙趸驶被?、酰氧基(例如乙酰氧基)、任選取代的芳烷氧基(例如芐氧基和4-甲氧基芐氧基)、任選取代的芳基(例如苯基)等。這些取代基可在一個或多個可能的位置上被取代。
“任選取代的烷基”的優(yōu)選實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、羥基甲基、環(huán)己基甲基、羧基乙基、乙酰氧基乙基、和芐氧基甲基。更優(yōu)選的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
“任選取代的芳基”、“任選取代的雜芳基”、“任選取代的5元雜芳二基”、“任選取代的5元非芳族雜環(huán)二基”、和“任選取代的非芳族雜環(huán)基”的取代基是例如羥基、任選取代的烷氧基“例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基和4-甲氧基芐氧基”、巰基、烷硫基“例如甲硫基”、環(huán)烷基“例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基”、鹵素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、和叔丁氧基羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、任選取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙?；谆被?、亞芐基氨基、4-甲氧基苯基磺?；被?、甲基磺?；被?、苯甲?；被?、乙酰基氨基、丙酰基氨基、和叔丁氧基羰基氨基)、任選取代的氨基磺?；?例如氨基磺?；?、任選取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔丁氧基羰基氨基甲基、和氨基甲基)、鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、和異戊烯基)、任選取代的炔基(例如乙炔基和苯基乙炔基)、鏈烯氧基(例如丙烯氧基和異戊烯氧基)、甲?；?、?；?例如乙酰基、丙?；⒑捅郊柞；?、酰氧基(例如乙酰氧基)、任選取代的氨基甲?；?例如氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基)、烷基磺?；?例如甲基磺?；?、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如芐基)、硫代酰胺、任選取代的雜環(huán)基(例如二氧雜環(huán)戊烷基、2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、吡咯烷基、和哌啶子基)、任選取代的雜芳基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶N-氧化物-4-基、1-甲基-2-吡啶酮-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、和3-吡咯基)等。這些取代基可在一個或多個可能的位置上被取代。優(yōu)選的實例是氨基、鹵素、硝基、烷基、和烷氧基。
“任選取代的芳基”的實例是苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-乙?；被交?、4-乙酰基氨基苯基、2-苯甲酰基氨基苯基、4-苯甲?；被交?-甲基磺?；被交?、2-丙?；被交?-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、2-(4-甲氧基苯基磺?；被?苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、2-乙氧基羰基甲氧基苯基、2-羧基甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-叔丁氧基羰基苯基、4-異戊烯氧基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、4-(4-甲氧基芐氧基)苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氨基磺?；交?、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-羧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-苯甲?；交?、4-吡咯烷子基苯基、4-哌啶子基苯基、3-氨基萘-2-基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-6-氯苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-氨基-5-氟苯基、2-氨基-6-氟苯基、4-氨基-2-氟苯基、2-氨基-4，5-二氟苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、2-氨基-5-甲基苯基、2-氨基-6-甲基苯基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、2-氨基-4-硝基苯基、4-氨基-3-羥基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基、4-氨基-2-羥基苯基、4-氨基-3-(4-甲氧基芐氧基)苯基、2，4-二氨基苯基、3，4-二氨基苯基、2-乙?；谆被交?、2-乙酰基氨基-4-氟苯基、2-乙?；被?4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-氨基-2-甲基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氨基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、4-氟-2-硝基苯基、4-氨基-2-三氟甲基苯基、4-氨基-2-乙氧基苯基、4-氨基-2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-硝基苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-硝基-2-三氟甲氧基苯基、4-硝基-2-三氟甲基苯基、2-乙氧基-4-硝基苯基等。
“任選取代的雜芳基”的實例是吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、3-氨基吡嗪-2-基、3-氨基吡唑-4-基、4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基、2-氨基噻吩-3-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-甲基呋喃-3-基、2，5-二甲基呋喃-3-基、5-溴呋喃-2-基、2-硝基呋喃-4-基、1-甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-甲基-4-硝基吡唑-5-基、5-硝基吡唑-3-基、4-硝基吡唑-3-基、2-(3-吡啶基)噻唑-4-基、2-(4-吡啶基)噻唑-4-基、6-(1-吡咯基)吡啶-3-基、N-甲基-2-吡啶酮-3-基等。
“任選取代的5元雜芳二基”的實例是呋喃-2，5-二基、噻吩-2，5-二基、吡咯-2，5-二基、吡唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、噁唑-2，5-二基、異噁唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，2，4-噻二唑-3，5-二基、4H-1，2，4-三唑-3，5-二基、1-甲基吡唑-3，5-二基等。
式(I)代表的化合物的R1-R6、RB、RC、X、Y、和Z的優(yōu)選實例作為組(a)-(t)如下所示。
R1和R2是(a)其中一個是氫原子，另一個是任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基。
R3和R4是(b)分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；(c)分別獨立地為氫原子、任選被鹵素原子取代的烷基、鏈烯基、或炔基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；和(d)其中一個是氫原子，另一個是任選被鹵素原子取代的烷基、鏈烯基、或炔基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基。
R5是(e)氫原子、烷氧基、烷硫基、或任選取代的烷基；(f)氫原子或烷基；和(g)氫原子或C1-C2烷基。
R6是(h)氫原子或烷基；和(i)氫原子。
X是(j)-O-或-S-；和(k)-S-。
Y是(l)5元雜芳二基；(m)1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、或1，2，4-噻二唑-3，5-二基；和(n)1，3，4-噁二唑-2，5-二基。
Z是(o)任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(p)任選取代的苯基或任選取代的單環(huán)雜芳基；和(q)苯基、吡啶基、噻吩基、或呋喃基，所述基團被1-3個選自下列的取代基取代任選取代的氨基、鹵素、烷基、烷氧基、?；⒈交?、烷氧基羰基、羥基、硝基、或鹵代烷基。
RB和RC的優(yōu)選實例是(r)(RB、RC)是(烷基、氫原子)或(氫原子、氫原子)；和(s)(RB、RC)是(氫原子、氫原子)。
一組優(yōu)選的式(I)化合物如下所示。＝[a，b，e，h，j，l，r]，[a，b，e，h，j，l，s]，[a，b，e，h，j，m，r]，[a，b，e，h，j，m，s]，[a，b，e，h，j，n，r]，[a，b，e，h，j，n，s]，[a，b，e，h，k，l，r]，[a，b，e，h，k，l，s]，[a，b，e，h，k，m，r]，[a，b，e，h，k，m，s]，[a，b，e，h，k，n，r]，[a，b，e，h，k，n，s]，[a，b，e，i，j，l，r]，[a，b，e，i，j，l，s]，[a，b，e，i，j，m，r]，[a，b，e，i，j，m，s]，[a，b，e，i，j，n，r]，[a，b，e，i，j，n，s]，[a，b，e，i，k，l，r]，[a，b，e，i，k，l，s]，[a，b，e，i，k，m，r]，[a，b，e，i，k，m，s]，[a，b，e，i，k，n，r]，[a，b，e，i，k，n，s]，[a，b，f，h，j，l，r]，[a，b，f，h，j，l，s]，[a，b，f，h，j，m，r]，[a，b，f，h，j，m，s]，[a，b，f，h，j，n，r]，[a，b，f，h，j，n，s]，[a，b，f，h，k，l，r]，[a，b，f，h，k，l，s]，[a，b，f，h，k，m，r]，[a，b，f，h，k，m，s]，[a，b，f，h，k，n，r]，[a，b，f，h，k，n，s]，[a，b，f，i，j，l，r]，[a，b，f，i，j，l，s]，[a，b，f，i，j，m，r]，[a，b，f，i，j，m，s]，[a，b，f，i，j，n，r]，[a，b，f，i，j，n，s]，[a，b，f，i，k，l，r]，[a，b，f，i，k，l，s]，[a，b，f，i，k，m，r]，[a，b，f，i，k，m，s]，[a，b，f，i，k，n，r]，[a，b，f，i，k，n，s]，[a，b，g，h，j，l，r]，[a，b，g，h，j，l，s]，[a，b，g，h，j，m，f]，[a，b，g，h，j，m，s]，[a，b，g，h，j，n，r]，[a，b，g，h，j，n，s]，[a，b，g，h，k，l，r]，[a，b，g，h，k，l，s]，[a，b，g，h，k，m，r]，[a，b，g，h，k，m，s]，[a，b，g，h，k，n，r]，[a，b，g，h，k，n，s]，[a，b，g，i，j，l，r]，[a，b，g，i，j，l，s]，[a，b，g，i，j，m，r]，[a，b，g，i，j，m，s]，[a，b，g，i，j，n，r]，[a，b，g，i，j，n，s]，[a，b，g，i，k，l，r]，[a，b，g，i，k，l，s]，[a，b，g，i，k，m，r]，[a，b，g，i，k，m，s]，[a，b，g，i，k，n，r]，[a，b，g，i，k，n，s]，[a，c，e，h，j，l，r]，[a，c，e，h，j，l，s]，[a，c，e，h，j，m，r]，[a，c，e，h，j，m，s]，[a，c，e，h，j，n，r]，[a，c，e，h，j，n，s]，[a，c，e，h，k，l，r]，[a，c，e，h，k，l，s]，[a，c，e，h，k，m，r]，[a，c，e，h，k，m，s]，[a，c，e，h，k，n，r]，[a，c，e，h，k，n，s]，[a，c，e，i，j，l，r]，[a，c，e，i，j，l，s]，[a，c，e，i，j，m，r]，[a，c，e，i，j，m，s]，[a，c，e，i，j，n，r]，[a，c，e，i，j，n，s]，[a，c，e，i，k，l，r]，[a，c，e，i，k，l，s]，[a，c，e，i，k，m，r]，[a，c，e，i，k，m，s]，[a，c，e，i，k，n，r]，[a，c，e，i，k，n，s]，[a，c，f，h，j，l，r]，[a，c，f，h，j，l，s]，[a，c，f，h，j，m，r]，[a，c，f，h，j，m，s]，[a，c，f，h，j，n，r]，[a，c，f，h，j，n，s]，[a，c，f，h，k，l，r]，[a，c，f，h，k，l，s]，[a，c，f，h，k，m，r]，[a，c，f，h，k，m，s]，[a，c，f，h，k，n，r]，[a，c，f，h，k，n，s]，[a，c，f，i，j，l，r]，[a，c，f，i，j，l，s]，[a，c，f，i，j，m，r]，[a，c，f，i，j，m，s]，[a，c，f，i，j，n，r]，[a，c，f，i，j，n，s]，[a，c，f，i，k，l，r]，[a，c，f，i，k，l，s]，[a，c，f，i，k，m，r]，[a，c，f，i，k，m，s]，[a，c，f，i，k，n，r]，[a，c，f，i，k，n，s]，[a，c，g，h，j，l，r]，[a，c，g，h，j，l，s]，[a，c，g，h，j，m，r]，[a，c，g，h，j，m，s]，[a，c，g，h，j，n，r]，[a，c，g，h，j，n，s]，[a，c，g，h，k，l，r]，[a，c，g，h，k，l，s]，[a，c，g，h，k，m，r]，[a，c，g，h，k，m，s]，[a，c，g，h，k，n，r]，[a，c，g，h，k，n，s]，[a，c，g，i，j，l，r]，[a，c，g，i，j，l，s]，[a，c，g，i，j，m，r]，[a，c，g，i，j，m，s]，[a，c，g，i，j，n，r]，[a，c，g，i，j，n，s]，[a，c，g，i，k，l，r]，[a，c，g，i，k，l，s]，[a，c，g，i，k，m，r]，[a，c，g，i，k，m，s]，[a，c，g，i，k，n，r]，[a，c，g，i，k，n，s]，[a，d，e，h，j，l，r]，[a，d，e，h，j，l，s]，[a，d，e，h，j，m，r]，[a，d，e，h，j，m，s]，[a，d，e，h，j，n，r]，a，d，e，h，j，n，s]，[a，d，e，h，k，l，r]，[a，d，e，h，k，l，s]，[a，d，e，h，k，m，r]，[a，d，e，h，k，m，s]，[a，d，e，h，k，n，r]，[a，d，e，h，k，n，s]，[a，d，e，i，j，l，r]，[a，d，e，i，j，l，s]，[a，d，e，i，j，m，r]，[a，d，e，i，j，m，s]，[a，d，e，i，j，n，r]，[a，d，e，i，j，n，s]，[a，d，e，i，k，l，r]，[a，d，e，i，k，l，s]，[a，d，e，i，k，m，r]，[a，d，e，i，k，m，s]，[a，d，e，i，k，n，r]，[a，d，e，i，k，n，s]，[a，d，f，h，j，l，r]，[a，d，f，h，j，l，s]，[a，d，f，h，j，m，r]，[a，d，f，h，j，m，s]，[a，d，f，h，j，n，r]，[a，d，f，h，j，n，s]，[a，d，f，h，k，l，r]，[a，d，f，h，k，l，s]，[a，d，f，h，k，m，r]，[a，d，f，h，k，m，s]，[a，d，f，h，k，n，r]，[a，d，f，h，k，n，s]，[a，d，f，i，j，l，r]，[a，d，f，i，j，l，s]，[a，d，f，i，j，m，r]，[a，d，f，i，j，m，s]，[a，d，f，i，j，n，r]，[a，d，f，i，j，n，s]，[a，d，f，i，k，l，r]，[a，d，f，i，k，l，s]，[a，d，f，i，k，m，r]，[a，d，f，i，k，m，s]，[a，d，f，i，k，n，r]，[a，d，f，i，k，n，s]，[a，d，g，h，j，l，r]，a，d，g，h，j，l，s]，[a，d，g，h，j，m，r]，[a，d，g，h，j，m，s]，[a，d，g，h，j，n，r]，[a，d，g，h，j，n，s]，[a，d，g，h，k，l，r]，[a，d，g，h，k，l，s]，[a，d，g，h，k，m，r]，[a，d，g，h，k，m，s]，[a，d，g，h，k，n，r]，[a，d，g，h，k，n，s]，[a，d，g，i，j，l，r]，[a，d，g，i，j，l，s]，[a，d，g，i，j，m，r]，[a，d，g，i，j，m，s]，[a，d，g，i，j，n，r]，[a，d，g，i，j，n，s]，[a，d，g，i，k，l，r]，[a，d，g，i，k，l，s]，[a，d，g，i，k，m，r]，[a，d，g，i，k，m，s]，[a，d，g，i，k，n，r]，[a，d，g，i，k，n，s]
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是其中Z是任一(o)-(q)，且[(R1、R2)、(R3、R4)、R5、R6、X、Y、(RB、RC)]是任一上述組合的化合物。
式(V)代表的化合物的R5、R6、RF、RG、Q1、T1、X、Y、和Z的優(yōu)選實例作為組(a)-(r)如下所示。
R5是(a)氫原子、烷氧基、烷硫基、或任選取代的烷基；(b)氫原子或烷基；和(c)氫原子或C1-C2烷基。
R3是(d)氫原子或烷基；和(e)氫原子。
RF和RG的優(yōu)選實例是(f)(RB、RC)是(氫原子、氫原子)、(氫原子、烷基)、(烷基、烷基)、或(氫原子、烷氧基)；和(g)是(氫原子、氫原子)、(氫原子、烷基)、或(烷基、烷基)。
Q1和T1是(h)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、或炔基，T1是-SR3，其中R3是氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、或炔基；(i)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2分別獨立地為氫原子、任選被鹵素取代的烷基、鏈烯基、或炔基，T1是-SR3，其中R3是氫原子、任選被鹵素取代的烷基、鏈烯基、或炔基；(j)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2當中一個是氫原子，另一個是任選被鹵素取代的C1-C3烷基，T1是-SR3，其中R3是氫原子或任選被鹵素取代的烷基。
X是(k)-O-或-S-；和(1)-S-。
Y是(m)5元雜芳二基；(n)1，3，4-噁二唑-2，5-二基、l，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、或1，2，4-噻二唑-3，5-二基；和(o)1，3，4-噁二唑-2，5-二基。
Z是(p)任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(q)任選取代的苯基或任選取代的單環(huán)雜芳基；和(r)苯基、吡啶基、噻吩基、或呋喃基，所述基團被1-3個選自下列的取代基取代任選取代的氨基、鹵素、烷基、烷氧基、?；?、苯基、烷氧基羰基、羥基、硝基、或鹵代烷基。
一組優(yōu)選的式(V)化合物如下所示。＝[a，d，f，h，k，m]，[a，d，f，h，k，n]，[a，d，f，h，k，o]，[a，d，f，h，l，m]，[a，d，f，h，l，n]，[a，d，f，h，l，o]，[a，d，f，i，k，m]，[a，d，f，i，k，n]，[a，d，f，i，k，o]，[a，d，f，i，l，m]，[a，d，f，i，l，n]，[a，d，f，i，l，o]，[a，d，f，j，k，m]，[a，d，f，j，k，n]，[a，d，f，j，k，o]，[a，d，f，j，l，m]，[a，d，f，j，l，n]，[a，d，f，j，l，o]，[a，d，g，h，k，m]，[a，d，g，h，k，n]，[a，d，g，h，k，o]，[a，d，g，h，l，m]，[a，d，g，h，l，n]，[a，d，g，h，l，o]，[a，d，g，i，k，m]，[a，d，g，i，k，n]，[a，d，g，i，k，o]，[a，d，g，i，l，m]，[a，d，g，i，l，n]，[a，d，g，i，l，o]，[a，d，g，j，k，m]，[a，d，g，j，k，n]，[a，d，g，j，k，o]，[a，d，g，j，l，m]，[a，d，g，j，l，n]，[a，d，g，j，l，o]，[a，e，f，h，k，m]，[a，e，f，h，k，n]，[a，e，f，h，k，o]，[a，e，f，h，l，m]，[a，e，f，h，l，n]，[a，e，f，h，l，o]，[a，e，f，i，k，m]，[a，e，f，i，k，n]，[a，e，f，i，k，o]，[a，e，f，i，l，m]，[a，e，f，i，l，n]，[a，e，f，i，l，o]，[a，e，f，j，k，m]，[a，e，f，j，k，n]，[a，e，f，j，k，o]，[a，e，f，j，l，m]，[a，e，f，j，l，n]，[a，e，f，j，l，o]，[a，e，g，h，k，m]，[a，e，g，h，k，n]，[a，e，g，h，k，o]，[a，e，g，h，l，m]，[a，e，g，h，l，n]，[a，e，g，h，l，o]，[a，e，g，j，k，m]，[a，e，g，i，k，n]，[a，e，g，i，k，o]，[a，e，g，i，l，m]，[a，e，g，i，l，n]，[a，e，g，i，l，o]，[a，e，g，j，k，m]，[a，e，g，j，k，n]，[a，e，g，j，k，o]，[a，e，g，j，l，m]，[a，e，g，j，l，n]，[a，e，g，j，l，o]，[b，d，f，h，k，m]，[b，d，f，h，k，n]，[b，d，f，h，k，o]，[b，d，f，h，l，m]，[b，d，f，h，l，n]，[b，d，f，h，l，o]，[b，d，f，i，k，m]，[b，d，f，i，k，n]，[b，d，f，i，k，o]，[b，d，f，i，l，m]，[b，d，f，i，l，n]，[b，d，f，i，l，o]，[b，d，f，j，k，m]，[b，d，f，j，k，n]，[b，d，f，j，k，o]，[b，d，f，j，l，m]，[b，d，f，j，l，n]，[b，d，f，j，l，o]，[b，d，g，h，k，m]，[b，d，g，h，k，n]，[b，d，g，h，k，o]，[b，d，g，h，l，m]，[b，d，g，h，l，n]，[b，d，g，h，l，o]，[b，d，g，i，k，m]，[b，d，g，i，k，n]，[b，d，g，i，k，o]，[b，d，g，i，l，m]，[b，d，g，i，l，n]，[b，d，g，i，l，o]，[b，d，g，j，k，m]，[b，d，g，j，k，n]，[b，d，g，j，k，o]，[b，d，g，j，l，m]，[b，d，g，j，l，n]，[b，d，g，j，l，o]，[b，e，f，h，k，m]，[b，e，f，h，k，n]，[b，e，f ，h，k，o]，[b，e，f，h，l，m]，[b，e，f，h，l，n]，[b，e，f，h，l，o]，[b，e，f，i，k，m]，[b，e，f，i，k，n]，[b，e，f ，i，k，o]，[b，e，f，i，l，m]，[b，e，f，i，l，n]，[b，e，f，i，l，o]，[b，e，f，j，k，m]，[b，e，f，j，k，n]，[b，e，f，j，k，o]，[b，e，f，j，l，m]，[b，e，f，j，l，n]，[b，e，f，j，l，o]，[b，e，g，h，k，m]，[b，e，g，h，k，n]，[b，e，g，h，k，o]，[b，e，g，h，l，m]，[b，e，g，h，l，n]，[b，e，g，h，l，o]，[b，e，g，i，k，m]，[b，e，g，i，k，n]，[b，e，g，i，k，o]，[b，e，g，i，l，m]，[b，e，g，i，l，n]，[b，e，g，i，l，o]，[b，e，g，j，k，m]，[b，e，g，j，k，n]，[b，e，g，j，k，o]，[b，e，g，j，l，m]，[b，e，g，j，l，n]，[b，e，g，j，l，o]，[c，d，f，h，k，m]，[c，d，f ，h，k，n]，[c，d，f ，h，k，o]，[c，d，f，h，l，m]，[c，d，f，h，l，n]，[c，d，f，h，l，o]，[c，d，f，i，k，m]，[c，d，f，i，k，n]，[c，d，f，i，k，o]，[c，d，f ，i，l，m]，[c，d，f，i，l，n]，[c，d，f ，i，l，o]，[c，d，f ，j，k，m]，[c，d，f，j，k，n]，[c，d，f，j，k，o]，[c，d，f，j，l，m]，[c，d，f，j，l，n]，[c，d，f，j，l，o]，[c，d，g，h，k，m]，[c，d，g，h，k，n]，[c，d，g，h，k，o]，[c，d，g，h，l，m]，[c，d，g，h，l，n]，[c，d，g，h，l，o]，[c，d，g，i，k，m]，[c，d，g，i，k，n]，[c，d，g，i，k，o]，[c，d，g，i，l，m]，[c，d，g，i，l，n]，[c，d，g，i，l，o]，[c，d，g，j，k，m]，[c，d，g，j，k，n]，[c，d，g，j，k，o]，[c，d，g，j，l，m]，[c，d，g，j，l，n]，[c，d，g，j，l，o]，[c，e，f，h，k，m]，[c，e，f，h，k，n]，[c，e，f，h，k，o]，[c，e，f，h，l，m]，[c，e，f，h，l，n]，c，e，f，h，l，o]，[c，e，f，i，k，m]，[c，e，f，i，k，n]，[c，e，f，i，k，o]，[c，e，f，i，l，m]，[c，e，f，i，l，n]，[c，e，f，i，l，o]，[c，e，f，j，k，m]，[c，e，f ，j，k，n]，[c，e，f，j，k，o]，[c，e，f，j，l，m]，[c，e，f, j，l，n]，[c，e，f，j，l，o]，[c，e，g，h，k，m]，[c，e，g，h，k，n]，[c，e，g，h，k，o]，[c，e，g，h，l，m]，[c，e，g，h，l，n]，[c，e，g，h，l，o]，[c，e，g，i，k，m]，[c，e，g，i，k，n]，[c，e，g，i，k，o]，[c，e，g，i，l，m]，[c，e，g，i，l，n]，[c，e，g，i，l，o]，[c，e，g，j，k，m]，[c，e，g，j，k，n]，[c，e，g，j，k，o]，[c，e，g，j，l，m]，[c，e，g，j，l，n]，[c，e，g，j，l，o]
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是其中Z是任一(p)-(r)，且[R5、R6、(RF、RG)、(Q1、T1)、X、Y]是任一上述組合的化合物。
在本說明書中，式(I)化合物可由下式代表。
式(II)、(III)、和(IV)代表的化合物也可由上式代表。
在本說明書中，其中R1是氫原子的式(I)化合物可作為異構(gòu)體由式(IX)代表，
其中R2、R3、R4、R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定義；R1是氫原子。
式(II)、(III)、和(IV)代表的化合物也像上面所述的那樣。
在本說明書中，其中T1是-SR3，且R3是氫原子的式(V)化合物可作為異構(gòu)體由式(X)代表。其中T1是-OR3，且R3是氫原子的化合物也是如此。
其中R5、R6、RF、RG、Q1、X、Y、和Z如上所定義；R3是氫原子。
式(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那樣。
在本說明書中，依據(jù)合成其中T1是-SR3、且R3是烷基的式(V)化合物的烷基化條件，可獲得式(X)化合物。其中T1是-OR3，且R3是烷基的化合物也是如此。
其中R5、R6、RF、RG、Q1、X、Y、和Z如上所定義；R3是烷基。
式(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那樣。
在本說明書中，其中RB和RC不同的式(I)化合物可作為旋光活性化合物由式(I’)和(I”)代表。
和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定義。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那樣。
實施本發(fā)明的最佳方式
式(I)、(V)、或(XIII)代表的本發(fā)明化合物可通過化學文獻中描述的眾所周知的方法合成。下面總結(jié)可用于合成本發(fā)明化合物的方法。(合成方法)
其中R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定義；R13是羥基保護基例如甲基、乙基、三甲基甲硅烷基、和叔丁基二甲基甲硅烷基或氫原子；Q3是-NR1R2、-OR1、或-SR1；T3是-NR3R4、-OR1、或-SR1，其中R1、R2、R3、和R4如上所定義。
式(XIII)化合物可通過將Z-Y-XH(XI)與下文所述的嘧啶衍生物(XII)例如(XII-1)-(XII-4)反應來合成。將嘧啶衍生物(XII)在溶劑例如水、乙酸、和吡啶中用氫鹵酸例如鹽酸和氫溴酸處理，以生成5-鹵代甲基嘧啶的氫鹵酸鹽。當R13是氫原子時，可使用鹵化劑例如亞硫酰鹵和鹵化磷。將所獲得的鹽和Z-Y-XH(XI)在溶劑例如水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、和四氫呋喃中與合適的堿例如無機堿如氫氧化鈉、丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、和碳酸鉀或有機堿例如三乙胺、吡啶、和二異丙基乙基胺于-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-30℃反應1分鐘-24小時、優(yōu)選10分鐘-12小時，以獲得目標化合物(XIII)。
化合物(XI)和化合物(XII)可通過如下所示的方法A-I和方法J-N合成。
在方法A-I中，Z代表任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。每種方法的原料是商購獲得或者可通過眾所周知的方法由市售化合物合成。
方法A合成其中Y是噁二唑環(huán)，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。
將化合物(XIV)在溶劑例如乙醇和苯中與二硫化碳和堿例如三乙胺、氫氧化鈉、和碳酸鉀于0℃-100℃、優(yōu)選60℃-100℃反應10分鐘-24小時、優(yōu)選2小時-12小時，以生成化合物(XV-1)。
方法B合成其中Y是噁二唑環(huán)，且X是-O-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。
向化合物(XIV)在溶劑例如四氫呋喃和甲苯內(nèi)的溶液中加入羰基二咪唑，并將該混合物在0℃-120℃、優(yōu)選60℃-120℃反應10分鐘-24小時、優(yōu)選2小時-12小時，以生成化合物(XV-2)。
方法C合成其中Y是噁二唑環(huán)，且X是-N(R7)-的化合物的方法，
其中Z如上所定義，且R7如上所定義。
向化合物(XVI)在溶劑例如乙醇和四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入氧化汞，并將該混合物在0℃-120℃、優(yōu)選30℃-80℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-24小時，以生成化合物(XV-3)。
方法D合成其中Y是噻二唑環(huán)，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。
向化合物(XIV)在溶劑例如乙醇和四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入二硫化碳和堿例如三乙胺和氫氧化鈉，并將該混合物在0℃-100℃、優(yōu)選20℃-60℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時。除去溶劑后，將殘余物與濃硫酸在-20℃-40℃、優(yōu)選0℃-20℃反應1分鐘-12小時、優(yōu)選10分鐘-1小時，以生成化合物(XV-4)。
方法E合成其中Y是呋喃環(huán)，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。(步驟1)
在鈀催化劑例如Pd(Ph3P)4和堿例如碳酸鉀、碳酸鈣、三乙胺、和甲醇鈉存在下，將鹵代呋喃例如2-溴呋喃與化合物(XVII)在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、和乙醇中反應，獲得了目標化合物(XVIII)(Suzuki反應)。反應溫度為室溫-100℃、優(yōu)選為室溫-80℃，反應時間為5-50小時、優(yōu)選為15-30小時。(步驟2)
向化合物(XVIII)在溶劑例如四氫呋喃、乙醚、和甲苯內(nèi)的溶液中加入堿例如正丁基鋰和仲丁基鋰，并將該混合物在-100℃-50℃、優(yōu)選-80℃-0℃攪拌1分鐘-24小時、優(yōu)選10分鐘-60分鐘。向該混合物中加入硫，并將所得混合物在-100℃-50℃、優(yōu)選-80℃-0℃反應1小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了目標化合物(XV-5)。
方法F合成其中Y是噻吩環(huán)，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義，且Hal是鹵素。
按照類似于方法E的步驟1和2的方式進行步驟1和2。
方法G合成其中Y是噁唑環(huán)，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。
在堿例如三乙胺和氫氧化鈉存在下，向化合物(XX)在溶劑例如二氯甲烷、甲苯、和乙醚內(nèi)的溶液中加入硫光氣，并將該混合物在-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-40℃反應1小時-48小時、優(yōu)選1小時-24小時，獲得了化合物(XV-7)。
方法H合成其中Y是噁唑環(huán)，且X是-O-或-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義。(步驟1)
將化合物(XXI)在溶劑例如二氯甲烷和乙腈中與偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺于-20℃-50℃、優(yōu)選0℃-20℃反應5分鐘-24小時、優(yōu)選10分鐘-2小時，獲得了化合物(XV-8)。(步驟2)
向化合物(XV-8)在溶劑例如甲苯和二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的溶液中加入Lawesson’s試劑，并將該混合物在60℃-150℃、優(yōu)選80℃-120℃反應1小時-24小時、優(yōu)選2小時-12小時，獲得了化合物(XV-9)。
方法I合成其中Y是異噁唑環(huán)，且X是-O-或-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定義，且R14是C1-C3烷基。(步驟1)
將化合物(XXII)在溶劑例如甲醇和四氫呋喃中與羥基胺于20℃-100℃、優(yōu)選50℃-80℃反應1小時-24小時、優(yōu)選2小時-12小時，獲得了化合物(XV-10)。(步驟2)
按照類似于方法H的步驟2的方式，獲得了化合物(XV-11)。
未在上述方法中具體顯示的化合物可通過上述方法A-I和眾所周知的方法的組合來合成。
在方法J-N中，R5、R6、R13、Q3、和T3(其中R1、R2、R3、和R4如上所定義)如上所定義。每種方法的原料可商購獲得或者可通過眾所周知的方法由市售化合物合成。
方法J和K是構(gòu)建嘧啶環(huán)的方法，并且可依據(jù)眾所周知的方法進行(參見Journal of Chemical Society，1937，p-364，出處同上，1943，p-338和J.Pharm.Soc.Japan 1954，p-742)。
方法L和N是向在方法J和方法K中獲得的嘧啶衍生物上引入胍基的方法，并且可依據(jù)眾所周知的方法進行(參見Journal of ChemicalSociety，1948，p-581，出處同上，1946，p-1063和Synthesis，1988，p-460)。
方法J-1合成其中RX和RY都是氫原子的嘧啶環(huán)，
其中R5、R6和R13如上所定義；且RX和RY都是氫原子。(步驟1)
在堿例如乙醇鈉和氫氧化鈉存在下，將化合物(XXIII)在溶劑例如乙醇、四氫呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中與R5-C(＝S)-NH2于0℃-150℃、優(yōu)選60℃-100℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXIV)。(步驟2)
將化合物(XXIV)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與還原劑例如氫化鋰鋁和硼氫化鋰于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了醇衍生物。通過在有機合成中的保護基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法將所得醇衍生物保護，以獲得化合物(XXV)。方法J-2合成其中RX和RY都是氫原子的嘧啶環(huán)，
其中R5、R6和R13如上所定義；RX是烷基；且RY是氫原子或烷基。(步驟1)
將化合物(XXIV)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與還原劑例如氫化鋰鋁和硼氫化鋰于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXVI)。(步驟2)
將化合物(XXVI)在溶劑例如二氯甲烷和氯仿中與氧化劑例如二氧化錳、吡啶二鉻酸鹽、和吡啶氯鉻酸鹽于-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-40℃反應0.5小時-14天、優(yōu)選1小時-7天，生成了醛衍生物。將所得醛衍生物在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與格氏試劑例如RXMgBr或有機金屬試劑例如RXLi于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，生成了醇衍生物。通過在Protective Groupsin OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法將所得醇衍生物保護，以獲得化合物(XXV)。
方法J-3合成其中RX和RY都不是氫原子的嘧啶環(huán)，
其中R5、R6和R13如上所定義；且RX和RY分別獨立地為烷基或烷氧基；R15是烷基例如甲基和乙基。(步驟1)
在堿例如乙醇鈉和氫氧化鈉存在下，將化合物(XXVII)在溶劑例如乙醇、四氫呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中與R5-C(＝N)-NH2于0℃-150℃、優(yōu)選60℃-100℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXVIII)(步驟2)
將化合物(XXVIII)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與格氏試劑例如RXMgBr或有機金屬試劑例如RXLi于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時。向該混合物中加入酸的水溶液例如鹽酸和硫酸，然后將所得混合物在-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-40℃攪拌0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXIX)。(步驟3)
將化合物(XXIX)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與格氏試劑例如RXMgBr或有機金屬試劑例如RXLi于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，生成了醇衍生物。通過在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法將所得醇衍生物保護，以獲得化合物(XXX)。
方法J-4合成其中RX和RY相同的嘧啶環(huán)，
其中R5、R6和R13如上所定義；且RX和RY相同，并且是烷基或烷氧基。(步驟1)
將化合物(XXIV)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與格氏試劑例如RXMgBr或有機金屬試劑例如RXLi于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，生成了醇衍生物。通過在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法將所得醇衍生物保護，以獲得化合物(XXV)。
方法J-5合成其中RX和RY當中有一個是氫原子的嘧啶環(huán)，
其中R5、R6和R13如上所定義；且RX和RY當中有一個是氫原子，另一個是氫原子、烷基或烷氧基。(步驟1)
將化合物(XXVIII)在溶劑例如乙醚和四氫呋喃中或者在混合溶劑例如乙醚-四氫呋喃中與格氏試劑例如RXMgBr或有機金屬試劑例如RXLi于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時。向該混合物中加入酸的水溶液例如鹽酸和硫酸，然后將所得混合物在-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-40℃攪拌0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXIX)。(步驟2)
將化合物(XXIX)在溶劑例如乙醚、四氫呋喃、甲醇和乙醇或其混合溶劑中與還原劑例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、和氫化鋰鋁于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-40℃反應0.5小時-24小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了醇衍生物。通過在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法將所得醇衍生物保護，以獲得化合物(XXV)。
方法K合成嘧啶環(huán)。
其中R1、R5、R6和R13如上所定義。(步驟1)
在堿例如乙醇鈉和氫氧化鈉存在下，將化合物(XXVI)或其鹽在溶劑例如乙醇、四氫呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中與R5-C(＝NH)-NH2于0℃-150℃、優(yōu)選60℃-100℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXVII)或其鹽。(步驟2)
在溶劑例如甲苯和二氯甲烷中，或者不使用溶劑，將化合物(XXVII)或其鹽與鹵化劑例如亞硫酰氯和三氯氧化磷于0℃-150℃、優(yōu)選60℃-120℃反應0.5小時-12小時、優(yōu)選1小時-5小時，生成了鹵代化合物。將所得鹵代化合物在溶劑例如乙醇和四氫呋喃中與R1NH2于-80℃-100℃、優(yōu)選-20℃-30℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XXVIII)。(步驟3)該步驟可按照類似于方法J-1的步驟2的方式進行。方法L引入胍基
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R13如上所定義。(步驟1)
在堿例如氫化鈉存在下，將化合物(XXV)在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、和四氫呋喃中與R3-NCS或R3R4NCS-Hal(其中Hal是鹵素)于-20℃-120℃、優(yōu)選0℃-120℃反應0.5小時-48小時，優(yōu)選1小時-24小時，生成了化合物(XXIX)。(步驟2)
向化合物(XXIX)在溶劑例如甲醇和四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入重金屬鹽或重金屬氧化物例如HgO和R1R2NH，并將該混合物在-20℃-100℃、優(yōu)選0℃-50℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，獲得了化合物(XII-1)。
方法M引入胍基
其中R1、R3、R4、R5、R6和R13如上所定義。(步驟1)
在堿例如氫化鈉和丁醇鉀存在下，向化合物(XXV)在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入二硫化碳，然后加入烷化劑例如R1I和R12SO4，并將該混合物在0℃-100℃、優(yōu)選20℃-60℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，生成了化合物(XII-2)。(步驟2)
將化合物(XII-2)在溶劑例如甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中與R3R4NH于0℃-150℃、優(yōu)選0℃-100℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選1小時-12小時，生成了化合物(XII-3)。(步驟3)
將化合物(XII-3)在溶劑例如甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中與R1R2NH于20℃-150℃、優(yōu)選40℃-80℃反應0.5小時-48小時、優(yōu)選4小時-24小時，生成了化合物(XII-4)。
方法N引入其中R1不是氫原子的胍基
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R13如上所定義。(步驟1)
該步驟可按照類似于方法L的步驟1的方式進行。(步驟2)
該步驟可按照類似于方法L的步驟2的方式進行。
在方法A-方法N的每個步驟中，當化合物含有可能干擾反應的官能團例如羥基、巰基、和氨基時，可事先通過在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)中描述的方法將其保護，并在適當?shù)碾A段脫保護。
本文所用術(shù)語“本發(fā)明化合物”包括化合物的可藥用鹽和水合物。例如與堿金屬(例如鋰、鈉、和鉀形成的鹽)、堿土金屬(例如鎂和鈣)、銨、有機堿、氨基酸、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、和硫酸)、或有機酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、和對甲苯磺酸)形成的鹽。這些鹽可通過常規(guī)方法形成。水合物可與任意數(shù)目的水分子配位。
本發(fā)明化合物不限于任何特定的異構(gòu)體，而是包括所有可能的異構(gòu)體和外消旋體。
如下文的實驗實施例所示，本發(fā)明化合物具有抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制活性。
因此，本發(fā)明化合物可用作治療癌癥，優(yōu)選實體瘤例如胰腺癌、結(jié)腸癌、和肺癌的治療劑。
當把本發(fā)明化合物施用給患者以治療上述疾病時，它們可口服施用，例如作為粉劑、粒劑、片劑、膠囊、丸劑、液體藥物等，或者通過非胃腸道施用，例如作為注射劑、栓劑、透皮制劑、吸入劑等。按照需要通過與合適的藥物助劑例如賦形劑、粘合劑、滲透劑、崩解劑、潤滑劑等混合來配制有效量的本發(fā)明化合物。當配制非胃腸道給藥用注射劑時，將本發(fā)明化合物與合適的載體滅菌以進行配制。
合適的劑量隨患者病癥、給藥途徑、患者年齡、和體重而變。當給成年人口服施用時，劑量可一般為0.01-100mg/kg/天、優(yōu)選0.1-20mg/kg/天。
提供下列實施例來進一步舉例說明本發(fā)明，但不應當理解為對本發(fā)明范圍的限制。
在實施例中使用下列縮寫Me甲基Et乙基Pr正丙基i-Pr異丙基Bu正丁基DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜TBS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS叔丁基二苯基甲硅烷基
在1H-NMR中，δ值用ppm代表，s是單峰，d是雙峰，t是三重峰，q是四重峰，quit是五重峰，sext是六重峰，br是寬峰。J的值由Hz代表。實施例實施例1
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向叔丁醇鉀(8.05g)在60ml DMF內(nèi)的溶液中滴加通過眾所周知的方法(M.Tomita，S.Uyeo，A.Takamizawa和R.Maeda，Yakugakuzasshi，74，742(1954))獲得的化合物1(10.0g)在29ml DMF中的溶液。將該反應混合物升至室溫，并攪拌1小時。在冰冷卻下，向所得混合物中加入異硫氰酸甲酯(5.25g)在7.5ml DMF中的溶液，并在室溫攪拌2小時。證實了化合物1消失后，在冰冷卻下向該混合物中加入甲基碘(12.7g)在1.5ml DMF中的溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，減壓除去DMF，然后向殘余物中加入水。用乙醚萃取該混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了8.15g化合物2。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.52(3H，s)，2.56(3H，s)，3.07(3H，d，J＝5.3Hz)，3.60(2H，q，J＝6.9Hz)，4.61(2H，s)，8.41(1H，s).步驟2
將化合物2(2.50g)在25ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應7小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在10ml DMF中。將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(2.41g)(按照類似于在R.W.Young和K.H.Wood.J.Am.Chem.Soc.，77，400(1955)中描述的方法獲得的)和碳酸鉀(5.43g)在25ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，并加入水。過濾出出現(xiàn)的晶體，獲得了2.56g化合物A-1。物理數(shù)據(jù)如表1所示。實施例2-17
按照類似于實施例1中描述的方法合成化合物A-2-A-17。物理數(shù)據(jù)如表1-2所示。實施例18
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向叔丁醇鉀(3.43g)在30ml DMF內(nèi)的溶液中滴加化合物1(4.64g)在12ml DMF中的溶液。將該反應混合物升至室溫，并攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向所得混合物中滴加異硫氰酸丙酯(3.09 g)在3ml DMF中的溶液，并在室溫攪拌1.5小時。證實了化合物1消失后，在冰冷卻下向該混合物中加入甲基碘(5.91g)在3ml DMF中的溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。減壓除去DMF，并加入水。用乙醚萃取所得混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。向殘余物中加入己烷，過濾出出現(xiàn)的晶體，獲得了2.25g化合物3。1H-NMR(CDCl3)1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.51(3H，s)，2.55(3H，s)，3.35(2H，q，J＝7.3Hz)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(2H，s)，8.41(1H，s)，11.31(1H，br).步驟2
將化合物3(0.10g)和二甲基肼(0.43g)在2ml乙醇中的溶液于65℃攪拌3天。將該反應混合物減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.03g化合物4。1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.50(3H，s)，2.61(6H，s)，3.37(2H，q，J＝7.3Hz)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，6.25(1H，br)，8.21(1H，s)，10.94(1H，br).步驟3
將化合物4(0.03g)在0.3ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應7小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1ml DMF中。將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(0.03g)和碳酸鉀(0.06g)在2ml IMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并加入水。過濾出出現(xiàn)的晶體，并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得了0.02g化合物A-18。物理數(shù)據(jù)如表2所示。實施例19
按照類似于實施例18中描述的方法合成化合物A-19。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例20
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向叔丁醇鉀(0.73g)在15ml IMF內(nèi)的溶液中滴加化合物1(1.00g)在5ml DMF中的溶液。向所得混合物中滴加易于通過常用方法由3-氨基-1-丙醇獲得的異硫氰酸3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙基酯(2.33g)，并攪拌17小時。向該反應混合物中加入水，用乙醚萃取該混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了1.10g化合物5。1H-NMR(CDCl3)1.05(9H，s)，1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，3.63(2H，q，J＝6.9Hz)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.89(2H，q，J＝6.6Hz)，4.51(2H，s)，7.31-7.41(6H，m)，7.64-7.68(4H，m)，8.22(1H，s)，9.40(1H，br)，11.48(1H，br)步驟2
在攪拌下，將化合物5(1.00g)和對甲苯磺酸一水合物(0.76g)在5ml甲苯中的溶液于回流狀態(tài)下加熱2小時。向所得混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.25g化合物6。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.13-2.21(2H，m)，2.54(3H，s)，3.07-3.12(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.61(2H，q，J＝6.9Hz)，4.57(2H，s)，8.38(1H，s)，11.81(1H，br).步驟3
將化合物6(0.10g)在0.8ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應14小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(0.09g)和碳酸鉀(0.21g)在2ml IMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并加入水。過濾出出現(xiàn)的晶體，并用二氯甲烷/乙醚/己烷重結(jié)晶，獲得了0.07g化合物A-20。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例21
按照類似于實施例20中描述的方法合成化合物A-21。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例22
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向氫化鋰鋁(4.4g)在220ml THF內(nèi)的懸浮液中滴加通過文獻方法(G.W.kenner，B.Lythgoe，A.R.Todd和A.Topham.J.Chem.Soc.，388(1943))獲得的4-氨基-5-乙氧基羰基-2-甲基嘧啶7(22.0g)在220ml THF中的溶液。將該反應混合物升至室溫，并攪拌2小時。向該混合物中加入過量冰，并繼續(xù)攪拌2小時。向該反應混合物中加入無水硫酸鈉，并繼續(xù)攪拌。過濾出不溶于THF的物質(zhì)，并用甲醇洗滌。將合并的濾液完全減壓濃縮，并加入乙醇。加熱該乙醇溶液，并過濾出不溶物。將溶于乙醇的濾液冷卻，并再過濾出出現(xiàn)的不溶物。用乙醚將濾液稀釋，過濾出出現(xiàn)的晶體，獲得了14.5g化合物8。熔點191-192℃，1H-NMR(DMSO-d6)2.28(3H，s)，4.30(2H，s)，7.90(1H，s).步驟2
向化合物8(500mg)在10ml二氯甲烷和5ml甲醇的組合溶劑內(nèi)的溶液中加入活性二氧化錳(2.5g)，并在室溫攪拌6天。過濾出不溶于二氯甲烷的物質(zhì)，并減壓除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用乙醚結(jié)晶，獲得了284mg化合物9。1H-NMR(CDCl3)2.58(3H，s)，5.84(1H，br)，8.13(1H，br)，8.57(1H，s)，9.86(1H，s).步驟3
將化合物9(280mg)在14ml THF中的溶液加熱以溶解，并將該混合物冰冷卻。在冰冷卻、攪拌下，向該混合物中滴加0.93M甲基溴化鎂在THF(8.8ml)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌20分鐘。向該混合物中加入冰水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。再用甲基乙基酮萃取水層。將合并的有機層減壓濃縮，向殘余物中加入10％甲醇在二氯甲烷中的溶液，然后過濾出不溶物。通過硅膠柱色譜純化濾液，然后用乙醚/己烷結(jié)晶，獲得了188mg化合物10。1H-NMR(CDCl3)1.57(3H，d，J＝6.6Hz)，2.13(1H，br)，2.48(3H，s)，4.86(1H，q，J＝6.6Hz)，5.55(2H，br)，7.94(1H，s).步驟4
在冰冷卻、攪拌下，向化合物10(188mg)和咪唑(100mg)在10mlDMF內(nèi)的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(200mg)在2ml DMF中的溶液。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后再向該混合物中加入咪唑(50mg)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(100mg)。將該反應混合物攪拌過夜，并加入乙酸乙酯。將所得混合物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了285mg化合物11。1H-NMR(CDCl3)0.01(3H，s)，0.10(3H，s)，0.88(9H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，2.48(3H，s)，4.79(1H，q，J＝6.6Hz)，5.56(2H，br)，7.87(1H，s).步驟5
在冰冷卻、攪拌下，將叔丁醇鉀(140mg)加到化合物11(285mg)在5.0ml DMF的溶液中。攪拌5分鐘后，滴加異硫氰酸乙酯(0.11ml)。將所得混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘，并加入甲基碘(0.08ml)，再攪拌1小時。向該反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了176mg化合物12。1H-NMR(CDCl3)-0.01(3H，s)，0.05(3H，s)，0.90(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，2.48(3H，s)，2.55(3H，s)，3.42(2H，d q，J＝5.6Hz，7.3Hz)，5.36(1H，q，J＝6.3Hz)，8.54(1H，s)，11.18(1H，br).步驟6
將化合物12(50mg)在1.0ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在40℃反應15小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(50mg)和碳酸鉀(105mg)在2ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并加入水。用二氯甲烷萃取該反應混合物，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，并用乙醚結(jié)晶，獲得了16.8mg化合物A-22。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例23
步驟1
向化合物12(120mg)在3.0ml乙醇內(nèi)的溶液中加入70％乙胺水溶液(0.27ml)，并將該混合物在60℃攪拌5小時。再向該反應混合物中加入70％乙胺水溶液(0.54ml)，在80℃攪拌過夜。冷卻后，減壓除去溶劑，獲得了114mg化合物13。1H-NMR(CDCl3)-0.00(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.2Hz)，2.48(3H，s)，3.33(4H，br)，5.27(1H，q，J＝6.2Hz)，8.35(1H，s).步驟2
將化合物13(50mg)在1.0ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在40℃反應15小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(50mg)和碳酸鉀(105mg)在2ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌3小時，并加入水。依次用二氯甲烷和20％2-丙醇/二氯甲烷萃取該混合物，將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，并用甲醇結(jié)晶，獲得了24.9mg化合物A-23。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例24
步驟1
向化合物A-1(100mg)在二氯甲烷(5.0ml)和甲醇(5.0ml)的混合溶劑內(nèi)的溶液中加入氧化銀(I)(70mg)，并將該反應混合物在室溫攪拌4小時。過濾出不溶于二氯甲烷的物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用乙醚重結(jié)晶，獲得了82.9mg化合物A-24。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例25-27
按照類似于實施例24的方法合成化合物A-25-A-27。物理數(shù)據(jù)如表3所示。實施例28
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向叔丁醇鉀(3.69g)在20ml DMF內(nèi)的溶液中滴加化合物1(5.00g)在32ml DMF中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向該混合物中滴加異氰酸乙酯(2.34g)在6ml DMF中的溶液，并將該混合物在室溫攪拌1.5小時。減壓除去DMF后，向殘余物中加入水。用乙醚萃取該混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了6.27g化合物14。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，3.43(2H，dq，J＝5.6Hz，7.3Hz)，3.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.46(2H，s)，7.99(1H，br)，8.17(1H，s)，9.36(1H，br).步驟2
將化合物14(100mg)在2.5ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應5小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在2ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(120mg)和碳酸鉀(230mg)在3ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，然后向該反應混合物中加入水。過濾出不溶物，干燥，通過硅膠柱色譜純化，并用甲醇結(jié)晶，獲得了126mg化合物B-1。物理數(shù)據(jù)如表5所示。實施例29-31
按照類似于實施例28的方法合成化合物B-2-B-4。物理數(shù)據(jù)如表5所示。實施例32
步驟1
將化合物1(2.24g)在30ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應15.5小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在10ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(3.13g)和碳酸鉀(7.14g)在35ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并加入水。過濾出出現(xiàn)的晶體，獲得了3.99g化合物15。1H-NMR(DMSO-d6)2.28(3H，s)，4.37(2H，s)，7.09(2H，br)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s).步驟2
在干冰/乙腈浴冷卻、和攪拌下，向化合物15(200mg)在10ml DMF內(nèi)的溶液中加入叔丁醇鉀(70mg)。將該反應混合物攪拌5分鐘，并向所得混合物中加入異硫氰酸乙酯(0.06ml)。將該反應混合物攪拌3分鐘，并加入乙酸(0.05ml)。在室溫向該反應混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，并用乙醚結(jié)晶，獲得了16.3mg化合物B-5。物理數(shù)據(jù)如表5所示。實施例33
步驟1
在干冰/乙腈浴冷卻、和攪拌下，向化合物15(200mg)在10ml DMF內(nèi)的溶液中加入叔丁醇鉀(140mg)和二硫化碳(0.04ml)。攪拌5分鐘后，加入乙基碘(0.1ml)。將該反應混合物再攪拌15分鐘，并在室溫加入水。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了化合物B-6、B-7、和A-28的混合物。
過濾出通過向所得混合物中加入乙醚而出現(xiàn)的晶體，獲得了4.7mg化合物B-6。物理數(shù)據(jù)如表5所示。
再通過硅膠柱色譜處理濾液以分離出化合物B-7和A-28，然后獨立地用乙醚/己烷結(jié)晶，分別獲得了2.2mg B-7和6.1mg A-28?；衔顱-7和A-29的物理數(shù)據(jù)分別如表5和表3所示。實施例34-40
按照類似于上述的方法合成化合物A-29-A-35。物理數(shù)據(jù)如表4所示。實施例41
步驟1
在冰冷卻、攪拌下，向氫化鈉(2.28g)在50ml DMF內(nèi)的懸浮液中滴加通過在WO00/04014中描述的方法獲得的化合物19(5.56g)和二硫化碳(3.59g)在60ml DMF中的溶液。將該反應混合物升至室溫，攪拌20分鐘，在冰冷卻下向該混合物中滴加甲基碘(9.34g)在10ml DMF中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌1.5小時，并減壓除去DMF。加入水后，用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了4.45g化合物20。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.54(6H，s)，2.67(3H，s)，4.64(2H，s)，8.63(1H，s).步驟2
將化合物20(0.06g)和3-氨基-1-丙醇(0.02g)在1ml甲醇中的溶液于30℃攪拌16小時。將該反應混合物減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.06g化合物21。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.95(9H，s)，1.94(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.48(3H，s)，2.55(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.6Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，4.83(2H，s)，8.48(1H，s)，11.22(1H，br).步驟3
在室溫、攪拌下，向化合物21(0.06g)在0.5ml THF內(nèi)的溶液中加入叔丁醇鉀(0.02g)，并將該反應混合物攪拌4小時。將該反應混合物減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.05g化合物22。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.11(2H，quint，J＝5.3Hz)，2.55(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.3Hz)，4.40(2H，t，J＝5.3Hz)，4.79(2H，s)，8.45(1H，s)，11.38(1H，br).步驟4
將化合物22(0.04g)和四丁基氟化銨三水合物(0.04g)在1mlTHF中的溶液于室溫攪拌18小時。將該反應混合物減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.02g化合物23的粗產(chǎn)物?；衔?3的粗產(chǎn)物不用純化直接用于步驟5。步驟5
在室溫、攪拌下，向在步驟4中獲得的化合物22的粗產(chǎn)物(0.02g)在1ml 1，2-二氯乙烷內(nèi)的溶液中加入亞硫酰氯(0.01g)和催化量的DMF。將該混合物在室溫攪拌1小時，在80℃攪拌10分鐘。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1ml DMF中。將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(0.02g)(按照類似于在文獻R.W.Young和K.H.Wood.J.Am.Chem.Soc.，77，400(1955)中描述的方法獲得的)和碳酸鉀(0.06g)在1ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，并加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，并用甲醇/乙醚/己烷結(jié)晶，獲得了0.02g化合物B-8。物理數(shù)據(jù)如表5所示。實施例42
步驟1
將通過類似于參考實施例1中描述的方法獲得的化合物17(0.95g)與在13ml 7N氨的甲醇溶液中的溶液在密封管中于80℃反應4天。減壓除去溶劑，并加入二氯甲烷。過濾出不溶物，獲得了0.21g化合物24。將濾液減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了0.39g化合物25?；衔?41H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3)，2.54(3H，s)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.09(2H，q-like，J＝8.9Hz)，4.54(2H，s)，8.34(1H，s).化合物251H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3)，2.58(3H，s)，3.61(2H，q，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，4.59(2H，s)，8.44(1H，s)，10.73(1H，br).步驟2
將化合物25(0.10g)在1.0ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應7小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在1.5ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(0.08g)和碳酸鉀(0.18g)在1ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，并加入水。過濾出出現(xiàn)的晶體，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚結(jié)晶，獲得了0.06g化合物B-9。物理數(shù)據(jù)如表5所示。參考實施例參考實施例1
步驟1
向化合物1(6.00g)在40ml DMF內(nèi)的溶液中加入二硫化碳(6.00g)，并在冰冷卻下將該混合物滴加到叔丁醇鉀(10.5g)在50ml DMF內(nèi)的溶液中。將該反應混合物升至室溫，并攪拌1.5小時，然后在冰冷卻下加入甲基碘(15.3g)在10ml DMF中的溶液。將該混合物在室溫攪拌1.5小時，然后減壓除去DMF，并加入水。用乙醚萃取所得混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了3.05g化合物16。1H-NMR(CDCl3)1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.55(6H，s)，2.67(3H，s)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，8.41(1H，s).步驟2
向化合物16(3.05g)和2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(6.09g)在30mlDMF內(nèi)的溶液中加入三乙胺(4.55g)，并將該混合物在50℃攪拌4天。向該混合物中加入水，然后用乙醚萃取混合物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了2.62g化合物17。
1H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(3H，s)，2.58(3H，s)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.03(2H，dq，J＝8.6Hz，6.3Hz)，4.62(2H，s)，8.50(1H，s).步驟3
將化合物17(2.62g)和40％甲基胺的甲醇溶液(50ml)在15mlDMF中的溶液于60℃攪拌2天。將該反應混合物減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化殘余物，獲得了2.10g化合物18。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，3.60(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20(2H，dq，J＝8.9Hz，6.4Hz)，4.52(2H，s)，8.29(1H，s).步驟4
將化合物18(2.10g)在20ml 25％氫溴酸/乙酸中的溶液在70℃反應7小時。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解在15ml DMF中。在冰冷卻下將所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑(1.69g)和碳酸鉀(3.80g)在15ml DMF內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，并加入水。過濾出析出的沉淀，干燥，通過硅膠柱色譜純化，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚結(jié)晶，獲得了3.24g化合物C-1。物理數(shù)據(jù)如表6所示。參考實施例2
步驟1
向化合物A-1(4.00g)中加入DMF(200ml)和炔丙基胺(7.66g)，并將該混合物在65℃攪拌17小時。減壓除去DMF，并加入水和鹽水。用乙酸乙酯萃取該混合物，用無水硫酸鎂將有機層干燥，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚結(jié)晶，獲得了0.74g化合物C-2。物理數(shù)據(jù)如表6所示。表1
或
表2表3表4表5
表6
或
表7-表23所示的化合物D-1-D-1700能夠按照類似于實施例1或?qū)嵤├?8的方法合成，表24所示的化合物E-1-E-60能夠按照類似于實施例20的方法合成。表7-表24
或
表7表8表9表10表11表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21表22表23表24
表25-表32所示的化合物F-1-F-800能夠按照類似于實施例22或?qū)嵤├?3的方法合成。表25-表32
或
表25表26表27表28表29表30表31表32測試實施例1抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制作用1)構(gòu)建該測定所用的細胞系
基于其中蟲螢光素酶基因結(jié)合在SV40-衍生的最小啟動子上的報道質(zhì)粒(pGV-P(Toyo Ink，Japan))，我們通過向該啟動子內(nèi)插入3個拷貝的化學合成的寡核苷酸(序列CAGGATATGACTCT，源自小鼠NVL-3(M.A.Reddy等人(1992)Mol.Endocrinol.，6，1051))構(gòu)建了設計pRRE3-luc的質(zhì)粒。通過脂質(zhì)體介導的轉(zhuǎn)染用該質(zhì)粒轉(zhuǎn)染v-ki-ras-轉(zhuǎn)化的NIH3T3細胞(DT細胞，由Dr.makoto Noda(KyotoUniv.，School of medicine)提供)，獲得了穩(wěn)定地摻入且保持每個質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染的細胞系。我們將pGV-P和pRRE3轉(zhuǎn)染的細胞系分別稱為DT-C和DT-R，并在下述測定中使用。2)制備樣本i)所有細胞系都在潤濕的恒溫箱中于5％CO2、37℃條件下在含有60mg/ml卡那霉素(Meiji Seika，Japan)的Dulbecco’s改進的必需培養(yǎng)基(DMEM10％胎牛血清(FCSHyclone，USA))中培養(yǎng)。ii)將DT-C和DT-R細胞以2500個細胞/孔的量接種到平底96孔多孔板(Sumitomo酚醛樹脂)上，并培養(yǎng)24小時。iii)將測試化合物制成1mg/ml DMSO溶液。iv)將測試化合物溶液加到培養(yǎng)物中。測試化合物以3倍稀釋的10mg/ml-0.51ng/ml的濃度使用。v)24小時后，將培養(yǎng)物上清液完全抽吸出來，在細胞變干前加入20μl細胞裂解溶液(PGC-50(Toyo Ink，Japan))。為了將細胞完全裂解，將多孔板在室溫放置10-30分鐘。將多孔板包裹起來，并在-20℃貯存直至測定當天。3)測定樣本i)通過將96孔多孔板在37℃放置來將樣本融解，并加入90μl/孔25mM Tris(pH7.5)。ii)將50μl樣本(110μl)轉(zhuǎn)移到用于測定的96孔微量板(Microlite1(Dynatech))上。iii)使用發(fā)光計LUMIN0US CT9000D(Dia-Yatron，Japan)測定樣本。我們使用Pickagene發(fā)光試劑盒PGL2000或LT2.0(Toyo Ink，Japan)作為發(fā)光測定的酶底物(50μl/孔)。4)判斷結(jié)果i)將DT-C細胞和DT-R細胞的蟲螢光素酶活性作圖，其中相對活性和化合物濃度分別以Y-軸和X-軸表示。我們通過作為指數(shù)的DT-C細胞和DT-R細胞活性直接的離解度進行判斷。ii)具體來說，化合物效力以下述兩個值表示。a)在所測試的濃度點當中，DT-C細胞和DT-R細胞的活性離解的最小濃度(最小活性濃度MAC)表示化合物效力指數(shù)。b)在所測試的濃度點當中，與DT-細胞的50％抑制濃度(IC50-C)最接近的濃度表示非特異性轉(zhuǎn)錄抑制作用或細胞毒害作用的指數(shù)。對于正性化合物，高于活性濃度的DT-細胞的50％抑制濃度以IC50-C表示。
所得測定結(jié)果如表33所示。表33測試實施例2體外細胞生長抑制測試細胞和MTT測定
使用人鱗狀肺癌RERF-RC-AI、人鱗狀肺癌Ma44、人肺腺癌A549、人結(jié)腸癌HT29和人胰腺癌PANC-1。所有細胞系都在潤濕的恒溫箱中(5％CO2)于37℃在Eagle’s改進的必需培養(yǎng)基(EMEM，補充10％胎牛血清(FCSHyclone，USA)和60μg/ml卡那霉素(Meiji Seika，Japan))中培養(yǎng)。將細胞鋪在96孔多孔板中。24小時后，將化合物以2倍稀釋的10μg/ml-0.1ng/ml濃度加入。4天后進行MTT測定，并測定IC50值。結(jié)果如表34所示，濃度以ng/ml表示。表34制劑實施例制劑實施例1
使用下列組分制備粒劑。組分 式(I)化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
將式(I)化合物與乳糖過60目篩。將玉米淀粉過120目篩。周雙殼混合器將它們混合。向該混合物中加入HPC-L(低粘性羥丙基纖維素)水溶液，將所得混合物揉合、制粒(用孔徑為0.5-1mm的篩擠出)、并干燥。通過搖動篩(12/60目)將由此獲得的干燥顆粒過篩，獲得了粒劑。制劑2
使用下列組分制備填充膠囊的粉劑。組分式(I)化合物10mg
乳糖 79mg
玉米淀粉 10mg
硬脂酸鎂 1mg
100mg
將式(I)化合物與乳糖過60目篩。將玉米淀粉過120目篩。用雙殼混合器將這些組分與硬脂酸鎂混合。將100mg該10倍研制劑填充到5號硬明膠膠囊內(nèi)。制劑3
使用下列組分制備填充膠囊的粒劑。組分式(I)化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L3mg
150mg
將式(I)化合物與乳糖過60目篩。將玉米淀粉過120目篩。將其混合后，向該混合物中加入HPC-L水溶液，將所得混合物揉合、制粒、并干燥。將所得干燥顆粒潤滑后，將150mg顆粒填充到4號硬明膠膠囊內(nèi)。制劑4
使用下列組分制備片劑。組分式(I)化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纖維素30mg
CMC-Na15mg
硬脂酸鎂 5mg
150mg
將式(I)化合物、乳糖、微晶纖維素、和CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)過60目篩，然后混合。將所得混合物與硬脂酸鎂混合，獲得了用于片劑的混合粉末。將該混合粉末壓制成150mg片劑。
工業(yè)實用性
本發(fā)明嘧啶衍生物具有抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制活性，因此能有效地治療具有高頻率ras激活的實體瘤，例如胰腺癌、結(jié)腸癌、和肺癌。
權(quán)利要求
1.式(I)代表的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R1、R2、R3、和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、?；⑷芜x取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R1和R2、R3和R4、以及R2和R3分別與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元環(huán)，條件是，當R2和R3一起形成環(huán)時，R1和R2、以及R3和R4不形成環(huán)；R5和R6分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RB和RC分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；條件是當RB和RC都是氫原子時，R1是氫原子或烷基，R2是任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R3和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、酰基、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R3和R4與相鄰的氮原子一起形成相同或不同的任選含有O、N、或S的3-7元環(huán)；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氫原子或任選取代的烷基；Y是任選取代的5元非芳族雜環(huán)二基或任選取代的5元雜芳二基；Z是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
2.由式(II)代表的權(quán)利要求1的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R8、R9、R10、和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；⑷芜x取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；RB和RC分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；條件是當RB和RC都是氫原子時，R8是氫原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R10和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、X、和Z如權(quán)利要求1中所定義。
3.由式(III)代表的權(quán)利要求1的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5、R6、和Z如權(quán)利要求1中所定義；R8、R9、R10、R11、RB和RC如權(quán)利要求2中所定義。
4.由式(IV)代表的權(quán)利要求1的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R8、R9、R10和R11如權(quán)利要求2中所定義；R12是氫原子或烷基；RD和RE分別獨立地為氫原子或烷基；條件是當RD和RE都是氫原子時，R8是氫原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；且R10和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、非芳族雜環(huán)基、?；?、任選取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；V是任選取代的芳基。
5.由式(V)代表的權(quán)利要求1的化合物、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5和R6分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的烷氧基、烷硫基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素原子、羥基、巰基、任選取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RF和RG分別獨立地為氫原子、烷基、或烷氧基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氫原子或任選取代的烷基；Y是任選取代的5元非芳族雜環(huán)二基或任選取代的5元雜芳二基；Z是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Q1是-NR1R2、-OR1、或-SR1，T1是-OR3或-SR3，其中R1、R2和R3分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、?；⑷芜x取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；或者R1和R3、以及R2和R3分別與相鄰的雜原子一起形成5-7元環(huán)。
6.由式(VI)代表的權(quán)利要求5的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中Q2是-NR8R9、-OR8、或-SR8，T2是-OR10或-SR10，其中R8、R9和R10分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的非芳族雜環(huán)基、?；⑷芜x取代的氨基、烷氧基、羥基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氫原子或任選取代的烷基；R5、R6、RF、RG、X、和Z如權(quán)利要求5中所定義。
7.由式(VII)代表的權(quán)利要求5的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R5、R6、RF、RG、和Z如權(quán)利要求5中所定義；Q2和T2如權(quán)利要求6中所定義。
8.由式(VIII)代表的權(quán)利要求5的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物
其中R12是氫或烷基；RH和RJ分別獨立地為氫原子或烷基；其它符號如權(quán)利要求6中所定義。
9.權(quán)利要求1或5的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物，其中R1、R2、R3、和R4分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、或?；?。
10.權(quán)利要求2-4或權(quán)利要求6-8任一項的化合物、其區(qū)域異構(gòu)體、其旋光化合物、其前藥、或其可藥用鹽、或其溶劑化物，其中R8、R9、R10、和R11分別獨立地為氫原子、任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、或?；?br> 11.含有權(quán)利要求1-10任一項的化合物作為活性組分的藥物組合物。
12.含有權(quán)利要求1-10任一項的化合物作為活性組分的用作抗腫瘤劑的藥物組合物。
13.含有權(quán)利要求1-10任一項的化合物作為活性組分的用作細胞靜止劑的藥物組合物。
14.含有權(quán)利要求1-10任一項的化合物作為活性組分的、用作抗源自Ras癌基因產(chǎn)物的信號的抑制劑的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-10任一項的化合物在制備用于治療癌癥的藥物組合物中的應用。
16.治療包括人在內(nèi)的哺乳動物以減輕癌癥病理作用的方法，包括給所述哺乳動物施用權(quán)利要求1-10任一項的化合物。
全文摘要
通式(I)代表的化合物、其可藥用鹽或其溶劑化物；其中例如R1、R2、R3、和R4分別獨立地代表氫、烷基等；R5和R6分別獨立地代表氫、烷基等；RB和RC分別獨立地為氫、烷基等；X代表－O－、－S－等；Y代表5元雜芳二基等；且Z代表任選取代的芳基等。這些化合物具有抑制ras癌基因產(chǎn)物下游信號和抑制細胞增殖的作用，因此可用作例如抗腫瘤劑藥物。
文檔編號A61P35/00GK1416429SQ0180619
公開日2003年5月7日 申請日期2001年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者田中秀和, 竹中秀行, 上田和生, 鈴木慎司 申請人:鹽野義制藥株式會社