專利名稱：制備西蘭普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備公知的抗抑郁藥西蘭普蘭(氰酞氟苯胺)，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的方法。
西蘭普蘭首次在DB 2,657,013(相應(yīng)于US 4,136,193)中被公開，該專利公開記載了一種制備西蘭普蘭的方法，并且概述了用于制備西蘭普蘭的另一方法。
按照上述方法，相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈和3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯在甲基亞磺?；谆镒鳛榭s合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，原料從相應(yīng)的5-溴衍生物通過和氰化亞銅反應(yīng)制備。
國際專利申請WO 98/019511公開了制備西蘭普蘭的方法，其中將(4-(氰基，烷氧羰基或烷基氨基羰基)-2-羥甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進(jìn)行閉環(huán)，得到的5-(烷氧羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，再將5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物烷基化，得到西蘭普蘭。
目前驚異地發(fā)現(xiàn)西蘭普蘭可以通過新的更好的方法制備。
按照本發(fā)明，烷基化方法是特別有益，因?yàn)楸苊饬擞捎谕榛瘎┑木酆闲纬傻母碑a(chǎn)品，因此可以減少使用的烷基化劑的量，同時該方法提供了高的產(chǎn)率。
并且假如R1是二甲基氨基，隨后分離西蘭普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
并且假如R1是鹵素或-O-SO2-X，其中X定義如上，隨后將得到的化合物(IV)轉(zhuǎn)化為西蘭普蘭，然后分離西蘭普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。 其中R2是鹵素或-O-SO2-X，其中X定義如上。
因此在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)直接形成西蘭普蘭的方法，其中R是-O-SO2-X，其中X定義如上；R1是二甲基氨基。
在第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)的方法，其中R和R1獨(dú)立地選自鹵素和-O-SO2-X，將得到的式(IV)化合物(其中R2是鹵素或基團(tuán)-O-SO2-X，其中X定義如上)然后與以下化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為西蘭普蘭a)二甲基胺或其金屬鹽，b)甲基胺，隨后還原氨化，或c)疊氮化物，隨后還原形成相應(yīng)的氨基化合物，然后甲基化或還原氨基化。
另一方面，本發(fā)明提供通式(IV)的新的中間體。
本發(fā)明的另一方面涉及包括本發(fā)明方法制備的西蘭普蘭的抗抑郁的藥物組合物。
在烷基化步驟中，化合物(II)和化合物(III)的反應(yīng)是通過使用合適的堿處理化合物(II)順利地完成，合適的堿例如是LDA(二異丙基氨基鋰)，Li HMDS(六甲基二硅氮烷鋰)，NaH，NaHMDS(六甲基二硅氮烷鈉)或者金屬烷氧基化合物如NaOMe，KOMe，LiOMe，叔丁氧基鈉，叔丁氧基鉀或叔丁氧基鋰，反應(yīng)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑如THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚類如乙醚或二噁烷，甲苯，苯，烷烴或其混合物。形成的陰離子然后和式(III)化合物反應(yīng)，使-CH2-CH2-CH2-R2或-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)引入到異苯并呋喃環(huán)的1-位。
然后化合物(IV)和二甲基胺或其金屬鹽如M+，-N(CH3)2(其中M+是Li+或Na+)反應(yīng)，反應(yīng)適合在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所說非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如是THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，醚類如乙醚或二噁烷，甲苯，苯，烷烴或其混合物。式(IV)化合物也可以通過和氯化二甲基銨反應(yīng)轉(zhuǎn)化為西蘭普蘭。
上述反應(yīng)中使用的條件和溶劑等等是對于這種反應(yīng)通常的條件，本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易確定。
另外式(IV)化合物可以和疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)，隨后使用例如Pd/C作為催化劑進(jìn)行還原，形成式(V)的相應(yīng)的胺 然后甲基化或還原氨化形成西蘭普蘭。
化合物(IV)也可以通過和甲基胺反應(yīng)形成化合物(VI) 然后甲基化或還原氨化形成西蘭普蘭。
化合物(V)和(VI)中的氨基可以用甲基化劑如MeI，Me2SO4(其中Me是甲基)進(jìn)行甲基化，甲基化使用對于這種反應(yīng)通常的方法進(jìn)行。
通過還原氨化也可以將甲基基團(tuán)引入到式(V)或(VI)化合物中，按照這種方法，式(V)或(VI)化合物在還原劑如NaBH4，NaBH3CN存在下和甲醛，低聚甲醛或三噁烷反應(yīng)，還原氨化使用對于這種反應(yīng)通常的方法進(jìn)行。
原料式(II)化合物根據(jù)US №4，136，193或WO 98/019511所述的方法制備。
式(III)化合物是公知化合物或從公知化合物使用公知方法制備。
目前西蘭普蘭作為抗抑郁藥在市場上以外消旋體出售，但是不久的將來西蘭普蘭的活性S-對映體將出現(xiàn)在市場上。
S-西蘭普蘭可以通過色譜法分離旋光活性異構(gòu)體來制備。
在說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語烷基是指有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
同樣鏈烯基和炔基分別有2-6個碳原子，分別包括一個雙鍵或一個三鍵，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
術(shù)語芳基是指單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基，如苯基或萘基，特別是苯基。
術(shù)語芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基定義如上。
未取代的或烷基取代的芳基和芳烷基是指可以未取代的或被一個或多個烷基基團(tuán)取代的芳基或芳烷基。
鹵素是指氯、溴或碘。
通式(I)化合物可以作為游離堿，特別是西蘭普蘭堿以結(jié)晶形式使用，或者以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。作為酸加成鹽，可以使用和有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的這種鹽。有機(jī)酸的實(shí)例是馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，雙亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸糠酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，依康酸，羥基乙酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿。無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。
該化合物的酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備，堿和計算量的酸在與水混溶的溶劑中反應(yīng)，溶劑如丙酮或乙醇，然后通過濃縮和冷卻分離鹽；或者使用過量的酸在和水不混溶的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，這種溶劑如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷，同時分離鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何合適的方式和任何合適的形式給藥，例如口服的片劑，膠囊，粉劑或糖漿，或者以通常的無菌注射溶液以非腸道給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備，例如片劑可以將活性成份和常規(guī)的輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在通常的壓片機(jī)上擠壓混合物。輔劑和稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖和樹膠等等。也可以使用任何其他輔劑或添加劑，著色劑，芳香劑，防腐劑等，只要它們不破壞活性成份。
注射溶液可以將活性成份和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中制備，特別是無菌水，將溶液調(diào)整到需要的體積，滅菌并且裝到合適的安瓶或小瓶中?？梢蕴砑颖绢I(lǐng)域通常使用的任何添加劑，例如張力調(diào)節(jié)劑，防腐劑和抗氧劑。
本發(fā)明用以下實(shí)施例進(jìn)一步說明。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(1H，m)；151(1H，m)；2.22(2H，t，J＝8.0Hz)；2.62(6H，s)；2.95(2H，t，J＝8.0Hz)；5.15(1H，d，J＝14.0Hz)；5.23(1H，d，J＝14.0Hz)；7.18(2H，t，J＝9.0Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.0和8.0Hz)；7.74(1H，d，J＝7.5Hz)；7.79(1H，d，J＝7.0Hz)；7.80(1H，brs).13C NMR(DMSO-d6)δ19.3；37.0；42.3；56.7；71.2；90.3；110.7；115.2；115.3；118.8；123.2；125.8；127.0；132.1；139.9；140.0；148.161.4；164.3.元素分析(C20H21N2O2，C2H2O4)，計算值為C63.76，H5.59，N6.76；測定值為C63.50，H5.78，N6.63。
1H NMR (DMSO-D6)δ1.40(2H，m)；2.22(2H，m)；3.30(2H，t，J＝6.6Hz)；5.10(1H，d，J＝13.7Hz)；5.21(1H，d，J＝13.7Hz)；7.18(2H，t，J＝8.5Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.2和8.5Hz)；7.78(3H，s+d，J＝8.1Hz).制備1-(3-氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈將1-(3-疊氮丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈(1.3g，4.4mmol)和Pd/C(0.6g，5％)在乙醇(50ml)中的混合物氫化2小時，混合物用塞力特硅藻土過濾，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)品，是棕色油狀物(0.8g，66％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.11(1H，m)；1.22(1H，m)；2.12(2H，m)；2.48(2H，t，J＝7.1Hz)；5.15(1H，d，J＝13.7Hz)；5.19(1H，d，J＝ 13.7Hz)；7.15(2H，t，J＝8.9Hz)；7.58(2H，dd，J＝5.2和8.5Hz)；7.72(1H，d，J＝8.4Hz)；7.78(2H，s+d，J＝8.1Hz).制備1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈(西蘭普蘭，草酸鹽)將氰基氫硼化鈉(0.34g，5.4mmol)加入到1-(3-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈(0.80g，2.7mmol)和甲醛(0.44ml，5.4mmol，37％的水溶液)在甲醇(100ml)中的混合物中，將得到的反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時，再加入氰基氫硼化鈉(0.17g，2.7mmol)和甲醛(0.22ml，2.7mmol)，室溫攪拌1小時，用水停止反應(yīng)，用乙醚萃取，干燥有機(jī)萃取液并且蒸發(fā)，殘留物用硅膠色譜提純(乙酸乙酯，庚烷，三乙胺75∶25∶1)，得到粗產(chǎn)品，以草酸鹽從丙酮中分離(0.31g，0.8mmol，30％)。NMR譜圖和實(shí)施例2得到的西蘭普蘭草酸鹽相同；元素分析(C20H21N2O2，C2H2O4)，計算值為C63.06，H5.67，N6.69；測定值為C63.28，H5.64，N6.67。
1H NMR (DMSO-d6)δ1.40(1H，m)；1.41(1H，m)；2.25(2H，t)；2.47(3H，s)；2.83(2H，t，J＝8.0Hz)；5.15(1H，d，J＝13.2Hz)；5.21(1H，d，J＝13.2Hz)；7.18(2H，t，J＝9.0Hz)；7.59(2H，dd，J＝5.6和7.5Hz)；7.73(1H，d，J＝8.1Hz)；7.81(3H，d+s，J＝8.1Hz).制備1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈(西蘭普蘭，草酸鹽)將1-[3-(N-甲基銨)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈(0.70g，2.24mmol)和甲醛(0.5ml，6.7mmol，37％的水溶液)在98％甲酸(5ml)中的溶液回餾4小時，冷卻后加入4M鹽酸(2ml)，蒸發(fā)得到的混合物，往殘留物中加入1M的氫氧化鈉(50ml)，用乙醚萃取(3×100ml)，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)，草酸鹽從丙酮中分離(0.22g，30％)。DSC(開口室)，Tonset＝157.73，Tpeak＝160.80；NMR譜圖和實(shí)施例2得到的西蘭普蘭草酸鹽相同；元素分析(C20H21N2O2，C2H2O4)，計算值為C63.06，H5.67，N6.69；測定值為C63.24，H5.65，N6.62。
權(quán)利要求
1.制備西蘭普蘭的方法，包括使式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng) 其中R是鹵素或-O-SO2-X，其中X是烷基，鏈烯基，炔基，或者是未取代或烷基取代的芳基或芳烷基；R1是二甲基氨基，鹵素或-O-SO2-X，其中X定義如上，條件是當(dāng)R1是二甲基氨基時，R不是鹵素；并且假如R1是二甲基氨基，隨后分離西蘭普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；并且假如R1是鹵素或-O-SO2-X，其中X定義如上，隨后將得到的化合物(IV)轉(zhuǎn)化為西蘭普蘭，然后分離西蘭普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R2是鹵素或-O-SO2-X，其中X定義如上。
2.按照權(quán)利要求1制備西蘭普蘭的方法，包括使式(II)化合物和下式的磺酸酯反應(yīng) 其中X的定義同權(quán)利要求1，然后分離西蘭普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
3.按照權(quán)利要求1制備西蘭普蘭的方法，包括使式(II)化合物和下式的化合物反應(yīng) 其中R和R2的定義同權(quán)利要求1，然后將得到的式(IV)化合物和以下化合物反應(yīng)，得到西蘭普蘭a)二甲基胺或其金屬鹽，b)甲基胺，隨后還原氨化，或c)疊氮化，隨后還原形成相應(yīng)的氨基化合物，然后甲基化或還原氨化。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物的反應(yīng)在堿存在下完成，所述的堿選自LDA(二異丙基氨基鋰)，Li HMDS(六甲基二硅氮烷鋰)，NaH，NaHMDS(六甲基二硅氮烷鈉)和金屬烷氧基化合物如NaOMe，KOMe，LiOMe，叔丁氧基鈉，叔丁氧基鉀和叔丁氧基鋰。
5.含有權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)方法制備的西蘭普蘭的抗抑郁藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備西蘭普蘭的方法，包括使式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng)，其中R是鹵素或－O－SO
文檔編號A61K31/343GK1411454SQ01806029
公開日2003年4月16日 申請日期2001年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月3日
發(fā)明者M·H·羅克, H·阿馬蒂安 申請人:H·隆德貝克有限公司