專利名稱：微溶解或難溶解的活性成分的分散體的配制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分散體，它包括油相和水相和在該兩相中微溶、難溶直到不溶的活性成分。
溶解度低的活性成分，往往具有不充分的生物有效性問題。對于這個問題，一般采用的解決方法是增加這些活性成分的溶解度。一些這樣的實例是利用增溶的溶解媒介物、生成包合物(例如采用環(huán)糊精)、和應(yīng)用溶劑混合物(K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer，制藥工藝學(xué)(Pharmazeutische Technologie)，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1991)。然而，對于許多活性成分，特別是如果活性成分同時難溶于水介質(zhì)和有機(jī)介質(zhì)時，這并不能導(dǎo)致溶解度足夠的增加。本申請排除采用例如溶劑混合物作為解決這個問題的方案。另外，微溶解在水中的活性成分能溶解在油中，可以制備O/W型乳劑，隨后可將其用作口服或非消化道給藥(通常是靜脈注射)。然而，非常多的活性成分，特別是在含水介質(zhì)和有機(jī)介質(zhì)中同時有微溶解度的活性成分，在油中溶解得不夠。溶解得不夠系指由于溶解度太低，對必須的劑量，乳劑的給藥體積太大。
雖然，可將微溶解在水中和油中的活性成分，例如兩性霉素B加入乳劑中(Seki等人，美國專利5 534 502)。然而，為了達(dá)到此目的，必須使用一些外加的有機(jī)溶劑。然后，必須在生產(chǎn)乳劑的中間階段或從產(chǎn)品中再除去這些溶劑(Davis，Washington，歐洲專利0296 845 A1)，然而仍有一定含量的殘余溶劑留在產(chǎn)品中。此外，這種生產(chǎn)方法需要花費大量的時間，而且成本高，所以實際上沒有任何基于這種技術(shù)的產(chǎn)品出現(xiàn)在市場上。另一種方法是將兩性霉素B之類的物質(zhì)夾在類脂體的磷脂雙膜中，市售產(chǎn)品是例如AmBisome(Janknegt等人，兩性霉素B.的類脂體和類脂制劑，臨床藥物動力學(xué)(Clin.Pharmacokinet.)，23，279-291)。然而，這種制劑的缺點是生產(chǎn)過程非常貴，這意味著一般只能在急救即在其它治療達(dá)不到目的時使用，或只能對在經(jīng)濟(jì)上治療得起的患者使用。因此顯然需要一種經(jīng)濟(jì)的制劑，同時這種制劑的生產(chǎn)又盡可能簡單，與類脂體不同，它儲存穩(wěn)定，不需要真空冷凍干燥和不包含殘留溶劑。
因此本發(fā)明的目的是得到一種分散體，該分散體以迄今為止不可能的溶解量包含迄今只能微溶、難溶、或根本不能溶解的活性成分，同時該分散體又沒有迄今為止必須對這種制劑使用外加有機(jī)溶劑的上述缺點。
因此本發(fā)明的目的是一種基于載有活性成分的O/W型乳劑或W/O型乳劑的分散體，這種活性成分是微溶、或難溶、或根本不溶解在水以及油中，這種分散體不含毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑，卻包含能以高于從其在乳劑的水和油相中最大溶解度獲得的加和量的溶解的活性成分。
特別是溶解量為加和量的2倍，更優(yōu)選5倍，更優(yōu)選10倍或甚至是10倍以上。
“加和量”由活性成分在與不采用任何其它外加有機(jī)溶劑的情況下在與分散體成分相應(yīng)的單獨油相和水相中(其它溶解條件相同)最大可能的溶解量(飽和濃度)求得。根據(jù)本發(fā)明的分散體，除了包含加和量以外，還包含超過加和量溶解的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的一個重要特征在于，與低能分散(搖動，或槳式攪拌器攪拌)相比，對相同的組合物進(jìn)行高能均化。
特別是，根據(jù)本發(fā)明的分散體，是在不包括毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑如二氯甲烷和乙醇等的情況下制備的。將固態(tài)物質(zhì)的活性成分直接加入乳劑中，以避免中間步驟。
發(fā)明詳述一般認(rèn)為，目前的技術(shù)狀態(tài)是，必須通過至少一個中間步驟(例如在溶劑中的分子彌散分布)，將呈固體附聚狀態(tài)(粉末)的難溶或微溶的活性成分分子加入作為載體體系的乳劑中。經(jīng)驗表明，對同時非常微溶解在水和油中的這些物質(zhì)情況下，將活性成分的晶體加入乳劑中是不夠的。因此，部分應(yīng)用的兩性霉素B的溶液(溶劑混合物)摻和劑制成內(nèi)類脂(Intralipid)或Lipofundin等O/W型的市售乳劑，它會產(chǎn)生活性成分的沉淀，生成兩性霉素B晶體，這種沉淀物不溶解在乳劑中。
令人意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，包含被溶解的活性成分的乳劑體系可直接從活性成分的固體附聚狀態(tài)生產(chǎn)。為了制備根據(jù)本發(fā)明的分散體，將活性成分以顆粒形式加入水相或油相中，然后使所有的成分經(jīng)過相當(dāng)高的能量或高能量處理如均化，特別是高壓均化等。高壓均化高能量處理，是通過分子分散將活性成分加入乳劑中的，沒有能用偏光顯微鏡檢測出來的活性成分晶體。令人意外，所制備的乳劑與采用有機(jī)溶劑生產(chǎn)的體系具有相似的穩(wěn)定性。
一種非常簡單的加入活性成分晶體的方法，是將活性成分與市售O/W型乳劑(例如Lipofundin和內(nèi)類脂)一起研碎。在研碎之后，發(fā)現(xiàn)活性成分主要在水相中，生成一種分散體系，其中同時包含作為內(nèi)相的油滴和活性成分的晶體。然后使這個分散體系進(jìn)行均化或高壓均化(例如1,500bar，5-20個均化循環(huán))。獲得細(xì)分散的乳劑(實施例1)，在均化處理結(jié)束時，乳劑中不再能檢測出活性成分晶體。這些晶體幾乎完全或完全溶解，即采用光學(xué)顯微鏡，甚至在放大倍數(shù)為1000倍時，在3個視野的2個中，至多能檢測出10個晶體，優(yōu)選不多于5個晶體，特別優(yōu)選不多于1個晶體。
然而如果需要，也可以使用這樣數(shù)量的活性成分，使在均化處理結(jié)束時，除了活性成分溶解的部分以外，仍然有一部分活性成分以未溶解的晶體形式存在，形成一種儲備。
采用另一種方案，可將活性成分的水懸浮液與O/W型的乳劑混合，這也是一種分散體系，其分散相包含油滴和活性成分的晶體。使這個分散體系同樣經(jīng)過相當(dāng)高的能量或高能量處理如高壓均化。如果活性成分的濃度相當(dāng)?shù)?，水懸浮液形式的活性成分摻和物是特別適宜的。此外，在摻和前，可使活性成分的水懸浮液經(jīng)過在教科書中所述的磨碎處理，例如采用膠體磨、球磨或珠體磨濕磨或采用高壓均化預(yù)粉碎。
以非常細(xì)的晶體形式，即以0.1μm-25μm超微粒度(膠體磨，氣體噴射磨)的形式使用活性成分，一般是有利的。
采用另一種方案，也可以將活性成分分散在油中。然后將含有活性成分晶體的油分散在水相中，在此過程中，可以將必須的表面活性劑加入水相中，也可以溶解在油相中，或分散在每一個相中。在卵磷脂的情況下，可將卵磷脂分散在水中，或在略微加熱下溶解在油相中。
在將活性成分的晶體加入油相的情況下，可在不加表面活性劑的情況下進(jìn)行。然后加入表面活性劑，例如卵磷脂。采用另一種方案，也可以將活性成分的晶體加入已經(jīng)包含表面活性劑的油相中。
在將活性成分晶體加入油中以后，將油相分散在水中(例如采用高速攪拌器)，然后使所獲得的原料乳劑進(jìn)行高壓均化。在本申請中，采用盡可能小的活性成分晶體是有利的。為了進(jìn)一步粉碎加入油相中的活性晶體，可在制備原料乳劑之前，首先將這種油懸浮液研磨。采用這種濕磨的方法，將油相中的活性成分晶體進(jìn)一步磨碎，部分磨碎到納米范圍。可以采用的常用濕磨方法是例如油相膠體磨和高壓均化。在高壓均化的情況下，一般公認(rèn)的粉碎原理是水相的空化作用，即水的存在對空化是必須的。與水相比，油的蒸氣壓極低，所以空化作用不能采用油。然而，令人意外地發(fā)現(xiàn)，在制備新的載體體系時發(fā)生了充分的粉碎。
根據(jù)本發(fā)明的分散體的特征是，在乳劑中加入的活性成分，以高于從其在乳劑的水和油相中的最大溶解度獲得的加和量溶解，同時不采用任何毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑制備。這些毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑具體包括氯仿，二氯甲烷，和己醇、辛醇等鏈相當(dāng)長的醇類，但也包括濃度相當(dāng)高的乙醇。
根據(jù)本發(fā)明的活性成分，通常是微溶解(在30-100份溶劑中溶解1份)、或難溶解(在100-1000份溶劑中溶解1份)的活性成分，特別是非常難溶(在1,000-10,000份溶劑中溶解1份)、或甚至不溶(＞10,000份溶劑溶解1份)的活性成分。
例如，在乳液的pH6-7時，兩性霉素B在水中的溶解度低于0.001％(＜0.01mg/ml)。雖然在pH2和pH11下兩性霉素的溶解度較高(0.1mg/ml)，然而，這些溶液不能用于靜脈給藥。
兩性霉素在豆油(長鏈三酸甘油酯-LCT)和在米格列醇812(中鏈三酸甘油酯-MCT)——用作大多數(shù)在市場上可以買到的非消化道用注入乳劑的標(biāo)準(zhǔn)油類——中的溶解度低于0.0001mg/ml。
實施例1的40g乳劑由達(dá)20％的油(8g)和約80％的水(32g)組成。于是基于溶解度，可將8×0.0001mg/ml加上32×0.01mg/ml，即總共0.3208mg的兩性霉素溶解在40g作為乳劑成分的油和水中(即約0.008mg/ml乳劑)。在根據(jù)本發(fā)明的這種乳劑中，可配制活性成分的濃度達(dá)到0.2mg/ml的乳劑(實施例1)，還檢測不出未溶解藥物的微細(xì)晶體(實施例12)。也可配制活性成分的濃度高于1mg/ml的乳劑(實施例2)，采用激光衍射儀仍然檢測不出制備所使用的藥物顆粒(實施例11)。
在所需劑量為例如100mg兩性霉素B的情況下，在根據(jù)本發(fā)明的濃度為1或0.2mg/ml乳劑的分散體情況下，靜脈給藥的體積為100-500ml乳劑。因此，在采用根據(jù)本發(fā)明的乳劑時，在合適的pH值下，微溶解或難溶解的活性成分可首次以足夠小的給藥體積給藥。
被溶解的活性成分可以迅速得到利用。為產(chǎn)生儲備，可將多于能溶解在其中的活性成分加入分散體系中，即生成起儲備作用的晶體。例如在兩性霉素B的情況下，在水和油相中的溶解度達(dá)到0.008mg/ml，根據(jù)本發(fā)明的乳劑，在檢測不出晶體的情況下能溶解例如0.2mg/ml(實施例1)。如果在分散體系中加入5mg/ml，就超過了其溶解度(過飽和體系)。在高壓均化以后，除了獲得被溶解的活性成分以外，還得到非常細(xì)的藥物晶體(實施例15)。
采用藥物(實施例15)或藥物懸浮液(與實施例6相似)與乳劑的混合接著均相化而制備的非均相過飽和分散體的特征在于，小的油滴和非常細(xì)的晶體同時單獨存在，即晶體基本上在油滴的外部。
采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行粒度測定，同時確定數(shù)量分布。采用另一種方案，可采用激光衍射儀(設(shè)備Coulter LS 230，德國，克里菲爾德，Coulter Electronics制造)測定，再將獲得的體積分布轉(zhuǎn)換成數(shù)量分布。
如果在活性成分負(fù)載量高的分散體中，除了乳劑液滴以外還存在藥物晶體，則在制備以后，在數(shù)量分布中活性成分晶體量的至少90％，優(yōu)選95％小于5μm。在應(yīng)用高壓(例如1000bar)和足夠次數(shù)的均化循環(huán)時，得到高度分散的體系。根據(jù)壓力和循環(huán)次數(shù)，獲得晶體的數(shù)量分布量至少90％，在某些情況下是95％，特別是99％小于1μm的分散體。
上面給出采用高于體系飽和溶解度的活性成分量制備根據(jù)本發(fā)明的分散體的方法，從小晶體就地產(chǎn)生活性成分儲備的說明。另外，也可以采用僅溶解活性成分的方法，制備根據(jù)本發(fā)明的分散體，隨后將規(guī)定尺寸的活性成分，例如超微粉碎的活性成分摻合到其中。
為了制備根據(jù)本發(fā)明的分散體，可采用市售的O/W型乳劑(例如Lipofundin、內(nèi)類脂(Intralipid)、Lipovenoes、阿伯類脂(Abbolipid)、δ類脂(Deltalipid)和沙維類脂(Salvilipid)，或由油相、乳化劑/穩(wěn)定劑、和外相(例如水)制備乳劑。
乳劑油相成分的實例是豆油(薊子油)；長鏈三酸甘油酯(LCT)；中鏈三酸甘油酯(MCT)，例如米格列醇；魚油和不飽和脂肪酸成分高的油類；乙酰化的偏甘油酯，例如單獨的Stesolid或混合物形式。
為了穩(wěn)定分散體，可以采用乳化劑和穩(wěn)定劑。在制備根據(jù)本發(fā)明的分散體所采用的乳劑中，有時已經(jīng)包含這些試劑。在制備分散體時另外加入乳化劑和穩(wěn)定劑可能是有利的。
乳化劑的一些實例是例如蛋-卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋或大豆的磷脂、Tween 80、甘膽酸鈉、和十二烷基硫酸鈉(SDS)。另外，采用非乳化劑機(jī)理，例如采用位阻穩(wěn)定或增加ζ-電位，可加入有增加穩(wěn)定作用的物質(zhì)進(jìn)行穩(wěn)定。這些穩(wěn)定劑是，例如嵌段共聚物如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188和407)和泊洛沙明(例如泊洛沙明908)等；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙烯醇(PVA)；明膠；聚多糖如透明質(zhì)酸和脫乙酰殼多糖、以及它們的衍生物；聚丙烯酸及其衍生物；聚親碳性化合物(聚卡波非)；纖維素衍生物(例如甲基、羥丙基、和羧甲基纖維素)；糖酯如蔗糖一硬脂酸酯；和防絮凝劑如檸檬酸鈉。既可以單獨使用乳化劑和穩(wěn)定劑，也可以以混合物的形式使用。典型的濃度為0.1％-20％，特別是0.5％-10％。
作為制備根據(jù)本發(fā)明的分散體所采用的O/W型乳劑含水的外相，可以采用下列材料水、水與其它與水混溶的有機(jī)液體的混合物、液態(tài)的聚乙二醇(PEG、特別是PEG 400和600)。
含水的外相也可以包含添加劑，例如電解質(zhì)；非電解質(zhì)(例如用于等滲的甘油、葡萄糖、甘露糖醇、和木糖)；膠凝劑，例如纖維素衍生物；和聚多糖，例如蒼耳烷和藻酸酯(例如提高粘度)。
對于局部施用，可向分散體中加入滲透增強(qiáng)劑(例如藥物滲透劑、和月桂酸)，對胃腸道的應(yīng)用，可加入吸收增強(qiáng)劑(例如膽汁酸、溶血磷脂)。
除了兩性霉素以外，加入乳劑中的活性成分是，例如環(huán)孢素、布帕伐醌、和阿托伐醌。另一些活性成分是激素(例如雌二醇)、抗雌激素、和類皮質(zhì)激素(例如潑尼卡酯)。
可采用不同的途徑進(jìn)行乳劑給藥，例如非消化道給藥，但也可以口服和局部施用。在腸胃外給藥的情況下，所有常用的方法都是可行的，例如皮內(nèi)和皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、和腹膜內(nèi)的給藥等。
包含環(huán)孢素的局部施用乳劑，可以提高活性成分向皮膚中的滲透作用，這是因為藥物成分溶解得多(提高了濃度梯度)。環(huán)孢素乳劑的口服給藥可以提高生物藥效率，因為與超微粉碎的環(huán)孢素相比，提高了溶解的成分。
由于兩性霉素B溶解度低，其口服給藥的生物藥效率幾乎為零。兩性霉素乳劑的口服給藥也可以提高生物藥效率，這是由于提高了溶解的成分。
在靜脈注射以后，也可以使用根據(jù)本發(fā)明的乳劑(例如包含布帕伐醌和阿托伐醌)，通過與目標(biāo)單元結(jié)合(例如載脂蛋白E與載脂蛋白AI和AIV結(jié)合)，對特定的組織給藥(以腦為目標(biāo))。在單核細(xì)胞/噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的某些疾病中，也可以使刺激物局限在腦部，迄今為止很難進(jìn)入腦部進(jìn)行治療(例如利什曼原蟲病、弓形體病)。
上述的系統(tǒng)是O/W型的，系指油滴分散在水相中。制備基于W/O型乳劑的分散體也是可行的。其主要優(yōu)點是，油外相起擴(kuò)散阻擋層的作用，并能延遲藥物釋放。不能將這些分散體用作靜脈給藥，但可將它們作為儲備制劑注射到肌內(nèi)或皮下。由于提高了粘度，將W/O型體系施用到眼上，能增加在眼中的滯留時間，同時也延長了藥物釋放的時間。對皮膚局部施用時，油相具有吸留作用，提高了藥物的滲透。由此可見，W/O型體系對一些特定的應(yīng)用具有一些優(yōu)點。然而，本發(fā)明優(yōu)選的形式是O/W型分散體。
對于水包油型乳劑，分散體的特征在于，以整個分散體的重量為基準(zhǔn)計算，其中包含5-99.5重量％的水相，優(yōu)選10-95重量％的水相，更優(yōu)選60-95重量％的水相，特別優(yōu)選70-95重量％的水相。
對于油包水型乳劑，分散體的特征在于，以整個分散體系的重量為基準(zhǔn)計算，其中包含5-30重量％的水相，優(yōu)選10-25重量％的水相，更優(yōu)選10-20重量％的水相。
如上所述，乳劑中油相的成分，特別選自豆油；紅花油；長鏈三酸甘油酯(LCT)；中鏈三酸甘油酯(MCT)，例如米格列醇；魚油和不飽和脂肪酸成分含量高的油類；乙酰化的偏甘油酯，例如單獨的Stesolid或混合物的形式。中鏈三酸甘油酯優(yōu)選包括至少90％的辛酸(C8)和癸酸(C10)的三酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明，豆油和MCT的混合物適合作為油相，特別是按重量比例5∶1-1∶5，優(yōu)選按2∶1-1∶2或1∶1。
本發(fā)明分散體系的油相可由油類組成，這意味著類脂在20℃室溫下是液態(tài)的。將這些油類與在20℃室溫下是固態(tài)的類脂摻合也是可行的。油與固態(tài)類脂的摻合混合份額可以為99+1至1+99。優(yōu)選的摻合混合物包括最少10份液態(tài)油，特別是30份液態(tài)油，至少50份液態(tài)油是最有利的。
在特殊情況下，分散體的類脂相可含達(dá)100％的在20℃室溫下為固態(tài)的類脂。如果類質(zhì)在近室溫下熔融，則可得到其類脂液滴以過冷的熔融狀態(tài)存在的分散體。如類脂熔點非常高——不管根據(jù)Thomson方程的熔點下降——分散體的顆粒能夠硬化。Thomson方程描述了在它們結(jié)晶成非常細(xì)的顆粒(即納米顆粒或具有幾微米大小)的情況下，類脂的熔點大大低于大塊制品(bulk ware)(Hunter，R.J.，膠體科學(xué)基礎(chǔ)(foundations of colloid science)，第1卷，牛津大學(xué)出版社，牛津，1986)。
類脂在室溫下是固態(tài)的實例是巴西棕櫚蠟、羥基硬脂酸羥基二十八烷基酯、白蠟、鯨蠟醇棕櫚酸酯、蜂蠟、和類似的蠟。這些固態(tài)物質(zhì)的實例還包括C20-40二和三酸甘油酯，其中包括飽和和不飽和脂肪酸、C20-40脂肪醇、C20-40脂肪胺和它們的化合物、和甾醇的C20-40二和三酸甘油酯。
適合由液態(tài)和固態(tài)類脂制備摻合物的類脂是天然和合成的三酸甘油酯和它們的混合物；一酸甘油酯和二酸甘油酯、單獨的或它們的混合物、或與例如三酸甘油酯的混合物；自乳化改性的類脂；天然和合成的蠟；脂肪醇，其中包括它們的酯和醚類、和它們的混合物。特別適宜的是，合成的一酸甘油酯、二酸甘油酯、和三酸甘油酯，以單獨的物質(zhì)或它們混合物(例如硬脂)的形式；Imwitor 900；三酸甘油酯(例如三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和三(二十二烷酸)甘油酯)；和蠟，例如鯨蠟醇棕櫚酸酯、巴西棕櫚蠟和白蠟(德國藥典)。此外，還有烷屬烴，例如固態(tài)石蠟。
在分散體中，油滴(O/W型)或水滴(W/O型)的滴尺寸在100nm以上(光子關(guān)聯(lián)光譜法-PCS測定)。推薦的尺寸上限是10μm，否則會由于液滴形成乳油從而上浮引起物理上的不穩(wěn)定性(液滴聚結(jié))。為了將上浮減少到最小，液滴尺寸應(yīng)小于5μm，優(yōu)選小于1μm(PCS直徑)，這會產(chǎn)生物理上所說的“自動穩(wěn)定的”分散體。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在與PCS直徑200nm-500nm的非消化道脂肪乳劑相似的尺寸范圍內(nèi)，物理穩(wěn)定性最佳。
在非消化道制劑中的穩(wěn)定劑含量應(yīng)保持盡可能的低，以將毒性和對新陳代謝的干擾減小到最小。根據(jù)含卵磷脂的非消化道營養(yǎng)乳劑已經(jīng)清楚，卵磷脂的給藥量太大可能引起對新陳代謝的干擾，每天典型的給藥體積是例如≥500ml乳劑。這導(dǎo)致對低卵磷脂乳劑的開發(fā)，這意味著甚至將卵磷脂含量從1.2％進(jìn)一步降低到0.6％。一些難溶藥物的給藥體系，使用較高的乳化劑含量(例如使用表面活性劑、SEDDS穩(wěn)定，SEDDS-是基于使用高表面活性劑濃度增加油溶解的自乳化藥物輸送體系)。本發(fā)明的特性在于，將表面活性劑負(fù)載減小到最小。本發(fā)明的分散體系的O/W型的典型組成是20g油、1.2g卵磷脂、0.1g藥物、和78.3g水。這意味著產(chǎn)生的21.2g油滴是由20g油相(＝94.3％)和1.2g穩(wěn)定劑(＝5.7％)組成。
除了卵磷脂以外，乳化劑的另一些實例是聚乙氧基脫水山梨糖醇酯(Tween-型)，例如月桂酸酯(Tween 20/21)、棕櫚酸酯(Tween40)、硬脂酸酯(Tween 60/61)、三硬脂酸酯(Tween 65)、油酸酯(Tween 80/81)、或三油酸酯(Tween 85)等酯類，甘膽酸鈉和十二烷基硫酸鈉(SDS)，以及失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span-類型)。
此外，還優(yōu)選采用許可用在人體內(nèi)和人體上的表面活性劑、乳化劑、和穩(wěn)定劑(例如具有GRAS狀態(tài)的輔劑)。
特別是對于W/O型的分散體，使用典型的油包水型表面活性劑進(jìn)行穩(wěn)定，有時以混合物也以與O/W型乳化劑的混合物形式使用。一些實例是脂肪醇、單硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span系列，例如Span 20、Span 40、Span 60、Span 80系列，特別是Span 85)、脂肪醇與聚乙二醇(PEG)的醚類(例如Brij系列)、和脂肪酸與PEG的酯類(例如Myrj系列)。
一般優(yōu)選具有公認(rèn)狀態(tài)的表面活性劑和穩(wěn)定劑，例如GRAS物質(zhì)(一般認(rèn)為是安全的食品添加劑——GRAS物質(zhì)，食品藥物化妝品法報告(Food Drug Cosmetic law Reports)，芝加哥(1994)，F(xiàn)DA(食品及藥物管理局)的食品添加劑數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址www.fda.gov，1999)。
在根據(jù)本發(fā)明的分散體包含——外加到油滴中的——不溶解的活性成分顆粒的情況下，例如為了保持物理穩(wěn)定性和避免沉淀，粒度應(yīng)該盡可能的小。此外，在靜脈給藥的情況下，顆粒需要小到足以避免毛吸管阻塞。最小的毛吸管直徑約5-6μm。因此顆粒直徑的90％應(yīng)小于5μm，更優(yōu)選直徑的95％，最優(yōu)選直徑的100％小于5μm(在采用離心機(jī)從分散體分離顆粒以后，采用激光衍射儀測定的體積分布數(shù)據(jù))。這些直徑全小于3μm甚至?xí)?，因為對最小的毛吸管尺寸有一定的安全范圍?br> 不溶解藥物的粒度小于1000nm(采用光子關(guān)聯(lián)光譜法測定平均粒度)是最有利的。這個尺寸與最小的毛吸管直徑5-6μm相距甚遠(yuǎn)，同時也排除了任何沉淀作用(這種尺寸顆粒不沉淀，在很大成度上與藥物密度無關(guān))。在分散體給藥后，需要藥物晶體更迅速溶解的情況下，平均PCS直徑應(yīng)為100nm至約400nm，小于100nm最好。
一般以非常細(xì)的晶體形式，即以粒度約0.1μm-25μm(膠體磨、氣體噴射磨)的超微粉碎形式使用活性成分是有利的。優(yōu)選平均粒度為0.1μm-5μm，更優(yōu)選小于1μm。
根據(jù)本發(fā)明的分散體的pH一般為4-8，優(yōu)選5-7.5，更優(yōu)選6-7.5，在實踐中根據(jù)施加形式或施加方法確定。
根據(jù)本發(fā)明的分散體還可以包括有效量的抗氧化劑，例如維生素E，特別是α-生育酚異構(gòu)體。另外，也可以采用β-或γ-生育酚或棕櫚酸抗壞血酸酯。以100g三酸甘油酯為基準(zhǔn)計算，加入量可為10mg-2000mg，優(yōu)選25mg-1000mg。
例如，以制成的組合物為基準(zhǔn)計算，根據(jù)本發(fā)明的典型分散體可以包括0.05-1.0重量％，優(yōu)選0.05-0.5重量％的活性成分，0.05-2重量％乳化劑或乳化劑的混合物，例如分散在O/W型乳劑中的Tween80和/或卵-卵磷脂，以乳劑為基準(zhǔn)計算，其中包含5-30重量％，優(yōu)選10-20重量％的三酸甘油酯。三酸甘油酯優(yōu)選豆油、中鏈三酸甘油酯(至少90％C8/C10)，以及豆油和中鏈三酸甘油酯(至少90％C8/C10)按重量比1∶2-2∶1，優(yōu)選1∶1的混合物。此外，以整個組合物為基準(zhǔn)計算，一般還采用0.5-5重量％，優(yōu)選1-3重量％的通常的等滲劑，例如甘油，還可以存在0.005-0.05重量％的抗氧化劑，例如α-生育酚。特別優(yōu)選的活性成分是兩性霉素B。另外，還可以加入防腐劑。加防腐劑特別適合采用多次取用容器封裝的分散體。
該分散體包括以大于從其在乳劑的油相和水相每一相中最大溶解度獲得的數(shù)學(xué)加和量溶解的活性成分，該“加和量”是活性成分在標(biāo)準(zhǔn)條件下(20℃，標(biāo)準(zhǔn)壓力)，在與分散體成分相應(yīng)的單獨油相和水相中(維持其它溶解條件相同)溶解的最大量(飽和濃度)。
以分散體的總量為基準(zhǔn)計算，分散體中典型的活性成分濃度為0.01重量％-30重量％，優(yōu)選0.1重量％-10重量％，特別優(yōu)選1重量％-5重量％。
除了兩性霉素B以外，特別有意義的藥物是萬古霉素和維庫銨。此外，溶解性差的藥物可選自前列腺素類，例如前列腺素E2、前列腺素F2a′、和前列腺素E1；蛋白酶抑制劑，例如indinavire、nelfinavire、ritonavire、沙奎那韋；細(xì)胞毒素，例如paclitaxel；柔紅霉素苯腙；米托蒽醌；安吖啶；長春花堿；長春花新堿；長春花堿酰胺；更生霉素；博萊霉素；金屬茂，例如二氯化鈦茂；和類脂-藥物結(jié)合物，例如二脒那秦硬脂酸酯和二脒那秦油酸酯；和一般溶解性差的抗感染藥，例如灰黃霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、氯林肯霉素；特別是抗寄生藥物，例如氯喹、甲氟喹、伯氨喹、戊雙脒、甲硝噠唑、硝唑嗎啉、他咪唑、阿托伐醌、布帕伐醌、硝呋替莫；和抗炎藥物，例如環(huán)孢素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤。
包含抗炎藥物的分散體可以局部施用、口服、和腸胃外施用。在對皮膚局部給藥的情況下，藥物可以滲入較深組織中治療發(fā)炎過程。例如對眼的粘膜上的局部給藥，可以治療引起的發(fā)炎過程的如“干眼病”綜合癥。對陰道粘膜表面局部給藥也是良好的，例如特別是抗感染藥。分散體在粘膜的表面上充分展開，使藥物均勻地分布。特別是在分散體包含油滴和外加的超細(xì)藥物晶體的情況下，這些超細(xì)晶體能附著在陰道粘膜上并緩慢地溶解，提供長期的藥物作用(儲備)。對眼給藥時，使用帶正電荷的分散體是良好的。帶正電荷的顆粒與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜相互作用，能延長藥物的滯留時間。
本發(fā)明的分散體用作口服給藥是良好的，能提高不能充分口服利用的溶解性差的藥物的生物藥效率，其實例是paclitaxel和兩性霉素B。也可以通過噴霧干燥或冷凍干燥，將分散體轉(zhuǎn)變成干燥的形式，代替含水的分散體系。
含藥物的分散體用作非消化道給藥，特別是靜脈給藥，能減少副作用，例如對阿霉素、道諾霉素、和兩性霉素B。采用阿樸脂蛋白進(jìn)行表面改性，可使靜脈給藥的分散體達(dá)到需要的目標(biāo)位置，例如腦和骨髓。這對不能或只能少量接近腦和骨髓的藥物，是特別有意義的。經(jīng)典的實例是細(xì)胞毒素物質(zhì)，例如阿霉素。以腦為目標(biāo)的細(xì)胞毒素分散體，能夠治療到現(xiàn)在為止只能采用輻射，或局部植入例如治療裝置或含藥物的移植物進(jìn)行治療的腦腫瘤。能采用包含對血腦屏障滲透性差的抗感染藥物的分散體，穿過血腦屏障傳送這些抗感染藥物，治療腦中存在的寄生物。
靜脈注射藥物載體的器官分布，受物理-化學(xué)性質(zhì)的影響，例如粒度、顆粒上的電荷、和表面疏水性。例如，肝臟的巨噬細(xì)胞吸收帶負(fù)電荷的顆粒比吸收不帶電荷的顆?？斓枚?Wilkens，D，J.和Myers，P.A.，對膠體的電泳性質(zhì)及其血液清除率與在老鼠器官中分布之間關(guān)系的研究，Brit.J.Exp.Path.47，568-576，1966)。因此，為了調(diào)節(jié)在體內(nèi)器官中的分布，還可改變本發(fā)明分散體的電荷，帶正電荷的分散體系是特別有利的。在注射位置，帶正電荷的分散體可能吸附在帶負(fù)電荷的細(xì)胞表面。在靜脈注射以后，帶正電荷分散體的顆粒會與帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)相互作用，特別是與血液中最主要的蛋白質(zhì)白蛋白作用，白蛋白被稱作Dysopsonine，因此，白蛋白能吸附在液滴的表面上，形成白蛋白吸附層，延長本發(fā)明的分散體在血液中的滯留時間(即減少了肝臟巨噬細(xì)胞的吸收)。
可采用帶正電荷的乳化劑、帶正電荷與不帶電荷的穩(wěn)定劑(例如泊洛沙姆)的混合物，和/或帶負(fù)電荷的乳化劑(例如卵磷脂)制備根據(jù)本發(fā)明的帶正電荷的分散體。根據(jù)本發(fā)明的帶正電荷的分散體具有正的ζ-電位。通過在蒸餾水中(加入氯化鈉將電導(dǎo)率調(diào)節(jié)到50μs/cm)，或在原分散介質(zhì)中(即分散體系的外相)進(jìn)行電泳測量以確定分散體顆粒的ζ-電位。帶正電荷的乳化劑和穩(wěn)定劑的實例是硬脂胺；十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)；帶正電荷的類脂如N-[1-(2，3-二油基氧)丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、雙十二烷基二甲基溴化銨(DDAB)、2，3-二油基氧-N-[2(亞精胺酰胺基)乙基]-N，N-二甲基-1-丙基三氟化銨-乙酸酯(DOSPA)、和3-[N，(N′，N′-二甲氨基乙烷)氨基甲?；鵠-膽甾醇(DC-Chol)。
在制備過程中(從頭制備)，可采用帶正電荷的乳化劑或乳化劑混合物來制備帶正電荷的分散體。另外，也可將帶正電荷的乳化劑加入到帶負(fù)電荷的分散體中。要以足夠的量加入乳化劑，以使電荷從負(fù)變?yōu)檎?br> 制備過程的詳細(xì)情況是類脂、藥物、水、和乳化劑或其它穩(wěn)定劑的混合物，需要進(jìn)行高能量的分散處理。如在均化料中是采用油類和固態(tài)脂肪混合物，則在高溫下將固態(tài)脂肪溶解在油中是合適的。制備本發(fā)明分散體的優(yōu)選方法是采用例如活塞間隙均化器或噴射流均化器高壓均化。在水是分散體系外相的情況下，在0℃-100℃之間進(jìn)行高壓均化。當(dāng)在室溫以上，即在35℃-100℃之間進(jìn)行充分均化時，可達(dá)到最有效的分散與快速溶解難溶解的藥物。同時兼顧藥物化學(xué)穩(wěn)定性的最佳均化溫度是45℃-65℃。當(dāng)藥物對溫度非常靈敏的情況下，應(yīng)在接近水冰點的溫度下(例如約4℃)進(jìn)行均化。
在分散體的當(dāng)用水以外的其沸點高于水的液體形成分散體外相的情況下，均化也可在較高的溫度或在0℃以下進(jìn)行(例如PEG 600)。
在類脂混合物的情況下，將成“批”的油與成“批”的固態(tài)類脂混合，可獲得一批固態(tài)的混合物——盡管在所制備的分散體中顆粒是液態(tài)的(湯姆孫效應(yīng))。在這種情況下，應(yīng)該在這“批”混合物熔點以上的溫度下進(jìn)行均化。當(dāng)只采用固態(tài)類脂制備根據(jù)本發(fā)明的分散體時，同樣是有效的。所施加的均化壓力可為10bar-11,000bar。在11,000bar制備分散體的情況下，所得分散體系是無菌的，因為在該高壓在破壞了細(xì)菌和病毒。如果不希望利用均化消毒，則優(yōu)選制備壓力為200bar至約4000bar。工業(yè)上運行的高壓生產(chǎn)線，一般在200bar-700bar之間操作，在這些壓力下生產(chǎn)，不需要購置新的機(jī)器。然而，在較低的壓力下生產(chǎn)卻需要次數(shù)較多的循環(huán)。在應(yīng)避免多循環(huán)次數(shù)的情況下(例如，由于藥物的化學(xué)穩(wěn)定性問題)，應(yīng)施加700-4000bar的較高壓力。對于700-1500bar，可以采用APVGaulin(德國，呂貝克)生產(chǎn)的均化器，在700-2000bar下運行，可以采用Niro Soavi(德國，呂貝克)生產(chǎn)的機(jī)器，Stansted公司(英國，斯坦肆泰德)生產(chǎn)的專用均化器，能達(dá)到4000bar壓力。
為了制備這種分散體，可以采用能提供足夠高的功率密度，即一般高于104W/m3的各種均化設(shè)備。對某些均化器，不能計算功率密度(分散區(qū)每單位體積的耗散的能量)，因為不知道分散體系體積的準(zhǔn)確大小(例如微型流化床裝置)。在這種情況下，只能根據(jù)經(jīng)驗試用來確定機(jī)器對制備本發(fā)明的分散體的適應(yīng)性?；钊g隙型均化器的實例是APV Gaulin、Niro Soavi、Stansted以及French Press公司生產(chǎn)的機(jī)器，噴射流均化器的實例是微型流化床裝置(美國，Microfluidics有限責(zé)任公司生產(chǎn))。
舉出下列實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，然而并不限制本發(fā)明。
實施例實施例1將8mg兩性霉素B與40g Lipofudin N20％一起磨碎(0.2mg兩性霉素B/ml乳劑)，所獲得的分散體采用Ultra-Turrax攪拌器在8000rpm下攪拌5分鐘。然后采用Micron LAB 40使分散體系在1,500bar下進(jìn)行20個循環(huán)的高壓均。采用激光衍射儀(Couter LS230，美國Couter Electronics生產(chǎn))測定粒度。體積分布的50％(D50％)的直徑達(dá)到0.164μm，D90％為0.340μm，D95％為0.387μm，D99％為0.466μm，和D100％為0.700μm。
實施例2按照實施例1的方法，制備一種包含兩性霉素B的乳劑體系，然而，兩性霉素B的加入量為40mg(即1mg/ml乳劑)。測定出下列直徑D50％為0.160μm；D90％為0.362μm；D95％為0.406μm；D99％為0.485μm；和D100％為0.746μm。
實施例3采用與實施例1相似的方法制備乳劑，然而兩性霉素B的加入量為80mg(即2mg/ml乳劑)。測定出下列直徑D50％為0.194μm；D90％為0.381μm；D95％為0.423μm；D99％為0.494μm；和D100％為0.721μm。
實施例4將40mg兩性霉素B粉末與40g油一起磨碎(LCT與MCT 50∶50的混合物)，按照實施例1的方法，采用Ultra-Turrax將所制備的懸浮液攪拌5分鐘。然后采用Micron LAB 40高壓均化器使懸浮液在150bar下進(jìn)行2個循環(huán)的高壓均化，再在500bar下進(jìn)行2個循環(huán)，然后在1,500bar下進(jìn)行20個循環(huán)。接著將獲得的8g油懸浮液分散在32g水中，其中包含1.2％的卵磷脂。采用Ultra-turrax在8000rpm下分散5分鐘。然后采用Micron LAB 40，使所得的分散體系在500bar下進(jìn)行10個循環(huán)的高壓均化。測定出下列直徑D50％為0.869μm；D90％為2.151μm；D95％為2.697μm；D99％為3.361μm。
實施例5采用與實施例4相似的方法制備乳劑，然而不是在室溫下，而是在50℃下在控制溫度的LAB 40中，采用高壓均化制備乳劑。測定出下列直徑D50％為0.647μm；D90％為1.537μm；D95％為1.768μm；D99％為2.152μm；和D100％為3.310μm。
實施例6采用與實施例1相似的高壓均化方法制備兩性霉素B乳劑(0.2mg兩性霉素B/ml乳劑)，乳劑的高壓均化是在室溫下進(jìn)行的。將藥物與1.2％的Tween 80水溶液一起磨碎，使懸浮液進(jìn)行預(yù)均化，將80mg這種懸浮液與40g Lipofundin N20％混合。測定出下列直徑D50％為0.142μm；D90％為0.282；D95％為0.331μm；D99％為0.459μm；和D100％為0.843μm。
實施例7采用與實施例6相似的方法制備乳劑，然而，兩性霉素B的濃度達(dá)到1mg/ml乳劑。測定出下列直徑D50％為0.245μm；D90％為0.390μm；D95％為0.426μm；D99％為0.489μm；和D100％為0.700μm。
實施例8采用與實施例6相似的方法制備乳劑，然而，兩性霉素B的濃度達(dá)到2mg/ml乳劑。測定出下列直徑D50％為0.237μm；D90％為0.389μm；D95％為0.426μm；D99％為0.491μm；和D100％為0.701μm。
實施例9采用與實施例6相似的方法制備乳劑，然而，乳劑的高壓均化是在60℃下進(jìn)行的。測定出下列直徑D50％為0.197μm；D90％為0.388μm；D95％為0.436μm；D99％為0.532μm；D100％為0.953μm。
實施例10采用與實施例7相似的方法制備乳劑，然而，均化的壓力達(dá)到500bar而不是1500bar。測定下列直徑D50％為0.263μm；D90％為0.401μm；D95％為0.435μm；D99％為0.493μm；和D100％為0.657μm。
實施例11采用激光衍射方法和光學(xué)顯微鏡檢測法分析兩性霉素B粉末的粒度分布。

圖1示出兩性霉素B粉末分散在水中以后，采用激光衍射方法測定的粒度分布曲線，和將兩性霉素B粉末加入實施例2的本發(fā)明的乳劑體系以后的粒度分布(圖2)。在乳劑體系中，仍檢測不出兩性霉素B的晶體，兩性霉素B進(jìn)入了乳劑體系。
實施例12與分散在水中的兩性霉素B晶體對比，采用光學(xué)顯微鏡，檢測兩性霉素B乳劑。圖3示出兩性霉素B粉末在偏振光下的光學(xué)顯微鏡照片，由于晶體的各向異性，所以晶體看上去是亮的。圖4示出在將兩性霉素B加入乳劑體系(實施例1)以后，在偏振光下的光學(xué)顯微鏡照片，再也檢測不出各向異性結(jié)構(gòu)，整個照片幾乎全是黑的。為進(jìn)行光學(xué)顯微鏡檢測法，將未稀釋的乳劑體系施加在載片上。
實施例13相似于實施例6中兩性霉素B，將布帕伐醌加入乳劑體系中。測定出下列直徑D50％為0.399μm；D90％為0.527μm；D95％為0.564μm；D99％為0.635μm；和D100％為0.843μm。
實施例14采用與實施例1相似的方法，將阿托伐醌加入乳劑體系，代替兩性霉素B。測定出下列直徑D50％為0.297μm；D90％為0.437μm；D95％為0.475μm；D99％為0.540μm；D100％為0.744μm。
實施例15
采用與實施例1相似的方法制備乳劑，然而加入兩性霉素的量達(dá)到5mg/ml乳劑。超過分散體中兩性霉素的溶解度，除了油滴以外，還有藥物晶體存在(非均相分散體系)。
實施例16將40mg兩性霉素B混入40ml Lipofundin N20％中以制備兩性霉素B乳劑，(即兩性霉素B 1mg/ml乳劑)。混合物在45℃和1500bar下均化10個循環(huán)。該乳劑在121℃下采用壓熱消毒消毒15分鐘(根據(jù)德國藥典)。在壓熱器處理之前，PCS直徑為203nm，多分散性系數(shù)是0.102，在壓熱處理之后，直徑為208nm，多分散性系數(shù)為0.137。
實施例17將100mg兩性霉素B粉末分散在900mg無菌水中并預(yù)均化，采用研棒和研缽將其分散在20g的有1.2％卵磷脂的MCT油中。再將該油分散在80g水中，采用微型流化床裝置類型的MicrofluidixM110y將該混合物(即兩性霉素B 1mg/ml乳劑)均化。均化在1000bar下進(jìn)行10分鐘。在壓熱處理之前，PCS直徑為192nm，多分散性系數(shù)為0.113，在壓熱處理之后，直徑為196nm，多分散性系數(shù)為0.109。
實施例18用光學(xué)顯微鏡分析實施例17中未稀釋的兩性霉素B乳劑較大的顆粒和兩性霉素B晶體。圖4只示出幾個較大的液滴，未檢測出兩性霉素B的晶體。
實施例19按照實施例16所述的方法制備乳劑，然而，施加15個均化循環(huán)。制備包含兩性霉素B為1mg/ml和5mg/ml的二種分散體。用光學(xué)顯微鏡分析這些乳劑。對1mg/ml的分散體的光學(xué)顯微鏡照片表明，它是一種檢測不出兩性霉素B顆粒(圖6)的乳劑體系，在兩性霉素B為5mg/ml的分散體中，除了乳劑液滴以外，還能檢測出非常小的兩性霉素B晶體(圖7)。
實施例20按照實施例16所述的方法制備兩性霉素B乳劑，制備溫度為65℃，施加20個循環(huán)。平均PCS直徑為255nm，多分散性系數(shù)是0.098。采用帶Coulter LS 230(美國Coulter Electronics生產(chǎn))的激光衍射分析粒度。直徑50％為0.247μm；直徑90％為0.410μm；直徑99％為0.566μm；和直徑100％為0.938μm。兩性霉素B的含量為1mg/ml，采用壓熱處理在121℃下消毒15分鐘。采用HPLC分析藥物的含量，在二個試樣中，回收率分別為93.8％和91.0％。
實施例21將100g環(huán)孢素與40g Lipofundin N20％混合，在溫度25℃和1500bar下施加20個循環(huán)進(jìn)行均化。平均PCS直徑為234nm，多分散性系數(shù)是0.099。激光衍射儀測定的直徑50％是0.218μm；直徑90％為0.381μm；直徑100％為0.721μm。采用光學(xué)顯微鏡檢測不出環(huán)孢素顆粒(偏振光，視野黑暗)。加入氯化鈉將蒸餾水的電導(dǎo)率調(diào)節(jié)到50μS/cm，在蒸餾水中測定乳劑的ζ-電位。電場強(qiáng)度為20V/cm，采用Helmholtz-Smolluchowski方程將電泳遷移率轉(zhuǎn)換成ζ-電位。ζ-電位為-51mV。
實施例22按照實施例21所述的方法制備環(huán)孢素乳劑，但在制備過程中加入0.5％的氯化乙酰吡啶鎓(CPC)。該乳劑帶正電荷，ζ-電位為+32mV。
實施例23按照實施例21所述的方法制備環(huán)孢素乳劑，但在制備中加入1.0％的硬脂胺。PCS直徑為247nm，多分散性系數(shù)是0.088。激光衍射儀測定的直徑50％為0.229μm；直徑90％為0.389μm；和直徑100％為0.721μm。ζ-電位為+24mV。
實施例24重新制備環(huán)孢素乳劑。其組成為0.1％環(huán)孢素、0.5％泊洛沙姆188、0.5％卵-卵磷脂類酯E80、0.15％硬脂胺、10％米格列醇812，和2.25％用于等滲性的甘油以及水，共達(dá)100％。將卵磷脂分散在油相中，采用高速攪拌加入所有的其它成分制備預(yù)乳劑，在最后一個步驟中加入環(huán)孢素粉末。在45℃和1500bar下，施加20個循環(huán)使這種混合物均化，PCS直徑為226nm，多分散性系數(shù)是0.111。激光衍射儀測定的直徑50％為0.200μm；直徑90％為0.406μm；和直徑100％為1.154μm。這種乳劑帶正電荷，ζ-電位為+31mV。
實施例25制備一種O/W型分散體，該分散體系，其組成為10g包含25mg兩性霉素的水相、0.5g Span 85、0.25g Tween 80和Migloyl 812，共達(dá)50g。將1.0ml采用2.4％卵磷脂類酯E 80穩(wěn)定的兩性霉素懸浮液(2.5％兩性霉素/ml)與蒸餾水混合，總重達(dá)10g。將Tween 80加入水相中，將Span 85加入油相中。采用高速攪拌將水分散在油中。所制備的預(yù)乳劑在90℃下施加1500bar壓力和20個均化循環(huán)進(jìn)行均化。采用激光衍射方法(Mastersizer E，英國Malvern儀器公司制造)進(jìn)行粒度分析。直徑50％為2.25μm；直徑90％為4.21μm。
附圖注釋圖1在加入分散體系之前兩性霉素粉末的粒度分布。
圖2在加入兩性霉素粉末之后的本發(fā)明的分散體的粒度分析(實施例2)，未檢測出藥物顆粒(激光衍射方法)。
圖3在加入到O/W型乳劑之前兩性霉素粉末的光學(xué)顯微鏡照片(實施例1)(黑暗視野的偏振光照片，各向異性晶體看上去是白色的，影線與圖3相同(10μm)。
圖4加入圖2中的兩性霉素粉末之后，O/W型乳劑的光學(xué)顯微鏡照片(實施例1)(偏振光照片，黑暗視野中只有各向同性乳劑液滴的輪廓反射，影線為10μm)。
圖5實施例18未稀釋乳劑的光學(xué)顯微鏡照片。
圖6實施例19乳劑的光學(xué)顯微鏡照片，該乳劑中包含兩性霉素B為1mg/ml。
圖7實施例19分散體系的光學(xué)顯微鏡照片，該分散體系中包含兩性霉素B 5mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種分散體，其中包括O/W型乳劑或W/O型乳劑形式的一種油相和一種水相、至少一種微溶解或很難溶解在油相和水相中的活性成分，以及可能的一種或多種乳化劑和/或穩(wěn)定劑，這種分散體的特征在于，其中不包含毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑，和包含以大于其在乳劑的油相和水相中最大溶解度的加和量而溶解的活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的分散體，其特征在于，藥物除了以溶解狀態(tài)以外，還以高度分散的固態(tài)晶體形式存在，結(jié)果得到有非均相分散的油滴和藥物晶體的分散體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的分散體，其特征在于，至少90％，優(yōu)選95％，特別優(yōu)選100％存在的晶體小于5μm(體積分布由激光衍射方法測定)，和更優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選95％，特別優(yōu)選100％存在的晶體小于3μm(體積分布由激光衍射方法測定)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的分散體，其特征在于，至少90％，優(yōu)選95％，特別優(yōu)選99％的晶體小于1μm(體積分布由激光衍射方法測定)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的分散體，其特征在于，這種分散體是水包油型的乳劑，以分散體系的總量計，其中包含5-99.5重量％，優(yōu)選10-95重量％，更優(yōu)選60-95重量％，特別優(yōu)選70-95重量％的水相。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的分散體，其特征在于，這種分散體系是油包水型的乳劑，以分散體系的總量計，其中包含5-30重量％，優(yōu)選10-25重量％，特別優(yōu)選10-20重量％的水相。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，其中包含乳化劑和/或穩(wěn)定劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的分散體，其特征在于，以分散體系的總量計，其中包含的乳化劑和/或穩(wěn)定劑低于15％，優(yōu)選低于10％，特別優(yōu)選低于2％，優(yōu)選低于0.6-1.2％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的分散體，其特征在于，作為乳化劑，其中包含蛋-卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋或大豆的磷脂、脫水山梨糖醇酯(特別是Span 85)、聚乙二醇脫水山梨糖醇酯(特別是Tween 80)、甘膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、或它們的混合物，和/或作為穩(wěn)定劑，其中包含嵌段共聚物，特別是泊洛沙姆(優(yōu)選泊洛沙姆188和407)、或泊洛沙明(優(yōu)選泊洛沙明908)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、明膠、聚多糖(優(yōu)選透明質(zhì)酸或脫乙酰殼多糖以及它們的衍生物)、聚丙烯酸及其衍生物、聚親碳性化合物、纖維素衍生物(優(yōu)選甲基、羥丙基、和羧甲基纖維素)、糖酯類(優(yōu)選蔗糖單硬脂酸酯)、或檸檬酸鈉，以單獨的或以它們?nèi)我换旌衔锏男问绞褂谩?br> 10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，其中包括O/W型乳劑，制備分散體采用的油相(類脂相)只包括在室溫下是固態(tài)的類脂，或只包括在室溫下是液態(tài)的類脂，或包括一種或多種在室溫下是液態(tài)的類脂與一種或多種在室溫下是固態(tài)的類脂的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的分散體，其特征在于，混合物中液態(tài)類脂和固態(tài)類脂為99+1-1+99(重量份數(shù))，特別是混合物中液態(tài)類脂的比例為至少10份，優(yōu)選至少30份，更優(yōu)選50份。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，這些顆粒是由下列各個類脂或其混合物制備的天然的或合成的三酸甘油酯或其混合物；單獨的一酸甘油酯和二酸甘油酯、或它們的混合物、或與三酸甘油酯的混合物；自乳化的改性類脂；天然和合成的蠟；脂肪醇，其中包括它們的酯類和醚類以及它們的混合物，特別是合成的一酸甘油酯、二酸甘油酯、和三酸甘油酯，以各個物質(zhì)或混合物的形式；優(yōu)選硬蠟，或Imwitor 900，和三酸甘油酯，特別是三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山芋酸甘油酯，和蠟，特別是鯨蠟醇棕櫚酸酯、巴西棕櫚蠟、和白蠟(德國藥典DAB)、以及烴類，特別是硬石蠟。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，作為油相，其中包括豆油、紅花油、長鏈三酸甘油酯(LCT)、和中鏈三酸甘油酯(MCT)，特別是單獨或混合物形式的米格列醇、魚油和增加不飽和脂肪酸成分的油類、乙?；钠视王?優(yōu)選以Stesolid形式)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，作為水相，其中包括水，水與能與水混溶的有機(jī)液體的混合物，特別是液態(tài)的聚乙二醇(PEC)(優(yōu)選PEG 400和600)。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，水相包含添加劑，特別是電解質(zhì)、非電解質(zhì)(用于等滲，優(yōu)選甘油、葡萄糖、甘露糖醇、和木糖)、和/或膠凝劑(優(yōu)選采用纖維素衍生物以提高粘度)。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，所使用的乳劑是O/W型乳劑，是lipofundin、內(nèi)類脂(Intralipid)、Lipovenoes、阿伯類脂(Abbolipid)、δ類脂(Deltalipid)或沙維類脂(Salvilipid)。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，活性成分選自治療人體或動物體的藥物活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的分散體，其特征在于，其中包括一種或多種藥物，它們選自aenesthetics、抗生素、抗真菌藥、抗感染藥、類皮質(zhì)激素、激素、抗雌激素、防腐劑、作用于血管的制劑、戈烙制劑、β-封閉劑、膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、碳脫水酶抑制劑、擴(kuò)瞳藥、抑制病毒藥、治療腫瘤的制劑、抗過敏藥、維生素、抗炎藥、以及免疫抑制劑，特別是環(huán)孢素，或它們的任一組合。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，該分散體系帶正電荷。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，其中包括帶正電荷的穩(wěn)定劑，特別是十二烷基硫酸鈉(SDS)、硬脂胺、和/或帶正電荷的磷脂、和/或帶正電荷的類脂。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的分散體，其特征在于，所采用的乳劑是O/W型乳劑，可將其施加在靜脈內(nèi)，其中除了帶正電荷的穩(wěn)定劑以外，還可以采用它與卵磷脂和/或非離子型穩(wěn)定劑的混合物，特別是泊洛沙姆聚合物。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，其中包括作為活性成分的環(huán)孢素。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的分散體，其特征在于，其中包括作為活性成分的抗真菌藥(優(yōu)選兩性霉素B)、抗感染藥(優(yōu)選布帕伐醌或阿托伐醌)、免疫抑制劑(優(yōu)選環(huán)孢素A或一種其天然的和合成的衍生物)、治療腫瘤藥(優(yōu)選Paclitaxel或Taxotere)。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項的組合物的方法，其特征在于，將不相互混溶或只是部分混溶的水相和油相、和可能的一種或多種乳化劑和/或穩(wěn)定劑、和一種包括至少一種微溶解或難溶解在油和水相中的活性成分的固相混合在一起，采用均化器對所獲得的液相和固相的混合物進(jìn)行高能均化處理，其中不采用任何毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于，以固態(tài)形式將活性成分加入分散體系的液相中，而不預(yù)先溶解。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，其特征在于，將粉碎的活性成分或與O/W型乳劑或W/O型乳劑研磨或混合，使這種預(yù)分散體經(jīng)均化或高壓均化處理。
27.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，其特征在于，將被粉碎的活性成分分散在乳化劑溶液中，使這種分散體進(jìn)行均化，然后與O/W型乳劑或W/O型乳劑混合，使如此制備的預(yù)分散體系經(jīng)均化或高壓均化處理。
28.根據(jù)權(quán)利要求24-27任一項的方法，其特征在于，作為均化器采用轉(zhuǎn)子-定子式均化器(優(yōu)選膠體磨)或高壓均化器(優(yōu)選活塞均化器(APV Gaulin、French Press、Niro、Stansted)、或管式均化器(噴射流)(微流化床裝置或Nanojet))。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28任一項的方法，其特征在于，所使用的活性成分量，能使活性成分在均化處理結(jié)束時已經(jīng)完全溶解，或幾乎完全溶解，以致采用放大倍率為1000倍的光學(xué)顯微鏡，才能在3個視野的2個中，檢測出至多10個晶體，優(yōu)選至多5個晶體，特別優(yōu)選至多1個晶體。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-28任一項的方法，其特征在于，所使用的活性成分量，使在均化處理結(jié)束時，除了溶解的活性成分以外，還有一部分活性成分以未溶解的晶體形式存在，以形成一種儲備。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-30任一項的方法，其特征在于，未溶解的晶體形式的活性成分的顆粒直徑其90％，優(yōu)選95％，特別優(yōu)選100％小于5μm(由激光衍射儀測定的體積分布)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其特征在于，未溶解的晶體形式的活性成分顆粒直徑其90％，優(yōu)選95％，特別優(yōu)選100％小于3μm(由激光衍射儀測定的體積分布)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其特征在于，未溶解的晶體形式的活性成分顆粒的光子關(guān)聯(lián)光譜(PCS)測定的直徑小于1000nm。
34.根據(jù)權(quán)利要求24-33任一項制備的權(quán)利要求1-23任一項的分散體在制藥中的應(yīng)用。
35.根據(jù)權(quán)利要求34在制備醫(yī)治真菌病的藥劑中的應(yīng)用，特別是對全身真菌病、炎癥、過敏性疾病、腫瘤疾病、心血管疾病、病毒和其它感染的治療，以及施實麻醉中的應(yīng)用。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的應(yīng)用，其特征在于，這種藥劑可用作局部、口服和腸胃外給藥，特別是靜脈、皮內(nèi)和皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，優(yōu)選施加到眼上，更優(yōu)選包含環(huán)孢素。
37.根據(jù)權(quán)利要求34-36任一項的應(yīng)用，其特征在于，與帶負(fù)電荷的分散體系相比，這種藥劑延長了在血液中的滯留時間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種分散體，其中包括O/W型乳劑或W/O型乳劑形式的油相和水相、至少一種只微溶解或難溶解在油和水相中的活性成分、可能的一種或多種乳化劑和/或穩(wěn)定劑，其中分散體系不包含毒理學(xué)上危險的有機(jī)溶劑，卻包含以大于其在油和水相中的最大溶解度的加和量而溶解的活性成分。
文檔編號A61K45/00GK1620283SQ01802947
公開日2005年5月25日 申請日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者R·H·米勒 申請人:法馬索爾股份有限公司