專利名稱：一種治療病毒性心肌炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療病毒性心肌炎的藥物組合物，該藥物組合物的有效組分為從苦參或其它植物藥中提取的苦參總生物堿和從黃芪中提取的黃芪總皂苷。
目前，國外及國內(nèi)西醫(yī)臨床治療病毒性心肌炎的主要方法是使用普通抗病毒藥、免疫抑制劑、干擾素及心肌細(xì)胞營養(yǎng)劑等，但療效并不理想。
中藥在治療病毒性心肌炎中顯示了很大的優(yōu)勢。近年來國內(nèi)臨床用中醫(yī)藥治療該病的治愈率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于上述西藥療法。但目前絕大部分為醫(yī)生自擬的處方湯藥，如生脈飲，五參湯，芪冬頤心口服液，心肌飲等，缺乏劑型先進(jìn)、服用方便的中藥制劑。
本發(fā)明在有效成分和藥理作用研究的基礎(chǔ)上，將從苦參或其它植物藥中提取的苦參總生物堿與從黃芪中提取的黃芪總皂苷配伍，發(fā)現(xiàn)該組合物具有優(yōu)良的抗病毒性心肌炎功效，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的藥物組合物包含從苦參或其它植物藥中提取的苦參總生物堿和從黃芪中提取的黃芪總皂苷。其中，苦參總生物堿包含苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxymatrine)、槐果堿(sophocarpine)、槐定堿(sophoridine)等喹喏里西啶(quinolizidine)類生物堿成分，黃芪總皂苷包含黃芪甲苷(astragaloside IV)、乙酰黃芪苷I(acetylastragaloside I)、異黃芪苷I(isoastragaloside I)、黃芪皂苷乙(astramembrannin II)等三萜皂苷類成分。
在本發(fā)明的藥物組合物中，苦參總生物堿與黃芪總皂苷的比例為1∶1～1∶5或1∶1～5∶1，優(yōu)選比例為1∶1。
在本發(fā)明的藥物組合物中，苦參總生物堿可采用酸水或醇溶劑等常規(guī)的生物堿提取純化方法從苦參或其它植物藥中提取得到；黃芪總皂苷可采用醇一大孔樹脂或正丁醇等常規(guī)的皂苷提取純化方法從黃芪中提取得到。詳細(xì)提取純化工藝可參考《中藥化學(xué)成分提取分離手冊》(楊云主編，中國中醫(yī)藥出版社，1998年第一版)。
本發(fā)明的藥物組合物可通過臨床上常用的各種給藥途徑給藥，如口服給藥，注射給藥，皮膚給藥和粘膜給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可選用藥學(xué)上可接受的各種附加劑，包括填充劑，濕潤劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，稀釋劑，潤滑劑等。
本發(fā)明的藥物組合物以苦參總生物堿與黃芪總皂苷之比為1∶1～1∶5或1～5∶1為主，再根據(jù)不同的給藥途徑配有不同的輔劑制成不同的劑型，例如加入一定量羥丙纖維素等制成片劑；加入一定量微粉硅膠等制成膠囊劑；制成針劑采用加適量吐溫80，再加注射用水，等等。采用本領(lǐng)域常規(guī)制劑技術(shù)即可把本發(fā)明藥物組合物制成藥學(xué)上的各種制劑，包括普通制劑和緩(控)釋制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、滴丸、緩釋微丸、注射劑、透皮吸收劑、栓劑等。
本發(fā)明配制的藥物組合物采用常規(guī)的藥效及毒性試驗(yàn)經(jīng)試驗(yàn)結(jié)果如下本發(fā)明藥物組合物的體外抗病毒試驗(yàn)I注試驗(yàn)方法參考《現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法》(下冊，P1427，張均田主編，北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998年版)將人羊膜細(xì)胞株稀釋成2×105個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，加至96孔培養(yǎng)板中，每孔0.1ml，37℃，5％CO2中培養(yǎng)24h后分組正常對照組不加任何藥物及病毒。病毒對照組用0.1ml的CVB3病毒液(100TCID50)感染細(xì)胞，不加本發(fā)明藥物組合物。
給藥組在經(jīng)過培育的細(xì)胞中加入相同滴度的病毒液，37℃吸附2h分別加含不同濃度本發(fā)明藥物組合物的培養(yǎng)液。
三組繼續(xù)孵育72h，待病毒對照組病變達(dá)+++至++++時(shí)，用中性紅染料法測細(xì)胞存活量。
結(jié)果本發(fā)明藥物組合物兩個(gè)劑量組均有顯著的抗柯薩奇B3病毒的作用，見表1。
表1體外抗病毒試驗(yàn)結(jié)果組別 細(xì)胞存活量X±SD(n＝6)正常對照組 0.52±0.03病毒對照組 0.14±0.02給藥高劑量組(200μg/ml)0.47±0.04**給藥低劑量組(100μg/ml)0.46±0.02**注給藥組與病毒組比較**P＜0.01。
本發(fā)明藥物組合物的體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)II注試驗(yàn)方法參考《現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法》(下冊，P1467，張均田主編，北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998年版)。
取BABL/C小鼠70只，隨機(jī)分成4組正常對照組10只，不給本發(fā)明藥物組合物，也不接種病毒，只給等量蒸餾水。
病毒對照組20只，每只腹腔接種0.5ml CVB3病毒液(1000TCID50)。
給 藥 組高劑量20只，同上法接種CVB3病毒液，同日按300mg/kg·d灌胃給予本發(fā)明藥物組合物，連續(xù)10天。
低劑量20只，同上法接種病毒液及給予本發(fā)明藥物組合物，劑量為200mg/kg·d。
觀察記錄給藥(飼養(yǎng))期間動物的精神狀態(tài)、飲食、毛色、活動及死亡等情況。
結(jié)果本發(fā)明藥物組合物兩個(gè)劑量組均能顯著降低由柯薩奇B3病毒引起的病毒性心肌炎小鼠的發(fā)病率和死亡率，見表2。
表2體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)結(jié)果組別 動物數(shù)(只)發(fā)病率(例數(shù)) 死亡率(例數(shù))正常對照組100(0) 0(0)病毒對照組2090％(18) 50％(10)給藥高劑量組 2040％(8)**10％(2)**給藥低劑量組 2045％(9)**15％(3)*注給藥組與病毒組比較*P＜0.05，**P＜0.01本發(fā)明藥物組合物的毒性試驗(yàn)III注試驗(yàn)方法參考《中藥新藥研究的技術(shù)要求》(P22，國家藥品監(jiān)督管理局頒布，2000年)取昆明種小鼠140只，雌雄各半，隨機(jī)分成7組，分別口服和腹腔注射本發(fā)明藥物組合物，連續(xù)觀察7天，記錄動物毒性反應(yīng)、體重變化及死亡情況，用Bliss法計(jì)算小鼠的半數(shù)致死量(LD50)，結(jié)果為口服9320mg/kg，腹腔注射261mg/kg，說明毒性極低。
實(shí)施例1選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿100g黃芪總皂苷 100g羥丙纖維素 130g微粉硅膠30g預(yù)膠化淀粉 20g硬脂酸鎂適量制成 1000粒將上述藥物組合物與附加劑混合均勻，用10％預(yù)膠化淀粉漿作為粘合劑，濕法制粒，烘干，加入適量硬脂酸鎂混合，壓制成片劑。
實(shí)施例2選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿 160g黃芪總皂苷 40g羥丙纖維素 60g微粉硅膠 30g乙醇 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000粒將上述藥物組合物與羥丙纖維素及微粉硅膠混合，用適量70％乙醇做濕潤劑，濕法制粒，過40目篩制成顆粒，烘干，加入硬脂酸鎂，混合，裝入硬膠囊。
實(shí)施例3選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿 50g黃芪總皂苷150g羥丙甲纖維素(Methocel E50)100g羥丙甲纖維素(Methocel K4m)60g乳糖 20g羥丙纖維素30g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000片將上述藥物組合物與羥丙甲纖維素、乳糖及羥丙纖維素混合均勻，加入10％PVP乙醇溶液作粘合劑，濕法制粒，烘干，加硬脂酸鎂，混勻，壓制得緩釋片。
實(shí)施例4選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿167g黃芪總皂苷 33g聚乙二醇6000350g硬脂酸 5％制成1000粒將苦參總生物堿和黃芪總皂苷研細(xì)(100目篩)，與聚乙二醇6000和硬脂酸混勻，邊攪拌邊加熱(90～100℃)，待全部熔化后，料液在80～85℃保溫條件下控速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸。
實(shí)施例5選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿1.7g黃芪總皂苷 8.3g蔗糖200g防腐劑 適量蒸餾水 適量制成1000ml取蒸餾水適量，加入苦參總生物堿和黃芪總皂苷，邊加熱邊攪拌使溶解，過濾。另將蔗糖和防腐劑用蒸餾水加熱溶解，在攪拌下緩緩加入上述溶液中，加蒸餾水至全量，混勻，冷藏，過濾，灌封，滅菌，得口服液。
實(shí)施例6選用下列用量的藥物組合物與附加劑苦參總生物堿5g黃芪總皂苷 5g吐溫80 適量注射用水適量制成1000ml取適量注射用水，加入苦參總生物堿和黃芪總皂苷，加熱，攪拌使充分溶解，加入4％吐溫80，充分?jǐn)噭?，過濾，加鹽酸調(diào)pH至6.8，加注射用水至足量，中空纖維超濾，精濾，灌封，滅菌，得注射液。
權(quán)利要求
1.一種治療病毒性心肌炎的藥物組合物，其特征在于它包含的有效組分為苦參總生物堿和黃芪總皂苷，苦參總生物堿與黃芪總皂苷的比例為1∶1～1∶5或1∶1～5∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其苦參總生物堿包含喹喏里西啶(quinolizidine)類生物堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于其喹喏里西啶類生物堿包含苦參堿(matrine)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其黃芪總皂苷包含三萜皂苷類成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其三萜皂苷包含黃芪甲苷(astragaloside IV)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3，4，5所述的藥物組合物，其特征在于其苦參總生物堿與黃芪總皂苷的優(yōu)選比例為1∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于可制成的劑型包括片劑，膠囊劑，滴丸劑，溶液劑，緩控釋劑及注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療病毒性心肌炎的藥物組合物，該藥物組合物含有一定比例苦參總生物堿和黃芪總皂苷，根據(jù)不同的給藥途徑，配有不同的輔料制成不同的劑型。
文檔編號A61P31/12GK1406585SQ0112669
公開日2003年4月2日 申請日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者黃成鋼, 王凱, 王新亮, 王冰 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所