專利名稱：選擇性神經(jīng)激肽拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用作速激肽受體的拮抗劑，特別是用作神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1受體(NK1)的拮抗劑的一類取代環(huán)狀脲及其衍生物。
神經(jīng)激肽受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)以及末稍組織中，因此參與了各種生物過程。因此希望神經(jīng)激肽受體拮抗劑可用于以下各種哺乳動物病癥的治療或預(yù)防中，如呼吸疾病如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、過敏、咳嗽、支氣管痙攣；炎性疾病如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬；皮膚病如特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎；眼病如視網(wǎng)膜炎、眼內(nèi)高壓和白內(nèi)障；成癮如酒精依賴和精神作用物質(zhì)濫用；與緊張相關(guān)的障礙如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；強迫性障礙；進(jìn)食障礙如貪食癥(bulemia)、神經(jīng)性厭食癥和過食障礙(binge eatingdisorders)；躁狂；經(jīng)前期綜合癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、泛化性焦慮癥、恐慌病、恐怖癥、雙相性精神障礙癥、偏頭痛、癲癇、痛覺、嘔吐、抑郁、精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、與AIDs相關(guān)的癡呆和Towne疾病；胃腸疾病如Crohn病和結(jié)腸炎；惡心；膀胱疾病；動脈粥樣硬化；纖維組織形成障礙；肥胖；II型糖尿??；與疼痛相關(guān)的障礙如神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛、頭痛和慢性疼痛綜合癥；以及生殖泌尿障礙如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁。
更具體地說，已經(jīng)報道了NK1受體參與微脈管滲漏和粘液分泌，因此NK1受體拮抗劑在哮喘、嘔吐、惡心、抑郁、焦慮、咳嗽、疼痛和偏頭痛的治療和預(yù)防中特別有用。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物由式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽表示，其中Ar1和Ar2獨立選自R17-雜芳基和 X1為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；R1、R2、R3和R7各自獨立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3)烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2與它們所連接的碳一起形成一個C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1為-O-、-S-或-NR12-時，R1和R2一起為＝O；各R6獨立選自H、C1-C6烷基、-OR13或-SR12；n為1-4，如果n大于1，則R6和R7在各碳原子上可以相同或不同； 選自
X2為-O-、-S-或-NR5-；Y為＝O、＝S或＝NR11；Y1為H、C1-C6烷基、-NR17R13、-SCH3、R19-芳基(CH2)n6-、R19-雜芳基-(CH2)n6-、-(CH2)n6-雜環(huán)烷基、-(C1-C3)烷基-NH-C(O)O(C1-C6)烷基或-NHC(O)R15；R5為H或-(CH2)n1-G，其中n1為0-5，G為H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、R19-芳基、R19-雜芳基， 或當(dāng)n1為0時，R5也可以為-C(O)R13或-C(S)R13；條件是當(dāng)n1＝0時，G不為H；X為-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-或-CR12F-；R8、R9和R10各自獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、R16-芳基和R19-雜芳基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-NO2、-CN、OH、-OR12、-O(CH2)n6R12、-(C1-C3)烷基-C(O)NHR12、R19-芳基(CH2)n6-或R19-雜芳基(CH2)n6-；R4和R12各自獨立選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、R19-芳基(CH2)n6-或R19-雜芳基-(CH2)n6-；或R13和R14一起為C3-C6亞烷基，并且與它們所附著的氮形成一個4-7員環(huán)，或者由R13和R14形成的亞烷基鏈中的一個碳原子被選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子取代；R15為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-CF3；R16為1-3個獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素和-CF3的取代基；R17為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；R18為H、C1-C6烷基或-P(O)(OH)2；R19為1-3個獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15的取代基；R20為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n6-雜環(huán)烷基；R21和R22獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芐基；或R21和R22一起為C3-C6亞烷基，并與它們所附著的氮形成一個4-7員環(huán)，或者由R21和R22形成的亞烷基鏈中的一個碳原子被選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子取代；R23、R24、R25和R26為H、C1-C6烷基，并且可以一起作為＝O；當(dāng)n5＝0，并且R25和R26＝氫時，X不為O、N、S；n3和n4獨立為1-5，條件是n3和n4的總和為2-6；n5獨立為0-2；n6獨立為0-3；和
q和r獨立為1或2。
優(yōu)選的是式I中R4和R7各為氫的化合物。同樣優(yōu)選的是式I中R1和R3各為氫的化合物。還優(yōu)選的是式I中R1、R3、R4和R7各為氫的化合物。R6優(yōu)選為H或-OH。X1優(yōu)選為-O-或-NR12-。Ar1和Ar2分別優(yōu)選為R8、R9、R10-苯基，其中對R8、R9和R10進(jìn)行獨立選擇。Y優(yōu)選＝O，n優(yōu)選1或2。當(dāng)Y為＝O時，X2優(yōu)選為-NR5-。更優(yōu)選的是式I中Q為-X2-C(＝Y(jié))-NR4-(即在Q的定義中的所示第一個結(jié)構(gòu))，R1、R3、R4和R7各為H；R6為H或-OH；X1為-O-或-NR12-；Ar1和Ar2各為R8、R9、R10-苯基；Y為＝O和X2為-NR5-；n為1或2；R5為H或-(CH2)n1-G，當(dāng)n1＝0時G不為H；R19-芳基或R19-雜芳基的化合物。最優(yōu)選的是式I中R5為H的化合物。
本發(fā)明還涉及式I的化合物在治療下述疾病中的用途，所述疾病如呼吸疾病如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、過敏、咳嗽、支氣管痙攣；炎性疾病如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬；皮膚病如特異性皮炎和接觸性皮炎；眼病如視網(wǎng)膜炎、眼內(nèi)高壓和白內(nèi)障；成癮如酒精依賴和精神作用物質(zhì)濫用；與緊張相關(guān)的障礙如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；強迫性障礙；進(jìn)食障礙如貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和過食障礙；躁狂；經(jīng)前期綜合癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、泛化性焦慮癥、恐慌病、恐怖癥、雙相性精神障礙癥、偏頭痛、癲癇、痛覺、嘔吐、抑郁、精神病、精神分裂癥、早老性癡呆、與AIDs相關(guān)的癡呆和Towne疾??；胃腸疾病如Crohn病和結(jié)腸炎；惡心；膀胱疾??；動脈粥樣硬化；纖維組織形成障礙；肥胖；II型糖尿?。慌c疼痛相關(guān)的障礙如神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛、頭痛和慢性疼痛綜合癥；以及生殖泌尿障礙如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁?？紤]用以治療哺乳動物，包括人類和人類以外的哺乳動物。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物中拮抗P物質(zhì)在其受體部位的作用的方法或用于在哺乳動物中阻斷神經(jīng)激肽-1受體的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給服有效拮抗P物質(zhì)在其受體部位的作用的量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種含在藥學(xué)上可接受載體中的式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明也涉及所述藥物組合物在治療上述哺乳動物疾病中的用途。
本發(fā)明的化合物可以和選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)結(jié)合，即本發(fā)明的化合物可以在藥物組合物中與SSRI結(jié)合，或本發(fā)明的化合物可以與SSRI一起給藥。
已知有許多化學(xué)物質(zhì)可以通過抑制神經(jīng)釋放的血清素的突觸前再積累來改變血清素的突觸可利用性。具有代表性的SSRI包括但不限于氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林(sertaline)，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。也可以容易地對其它化合物進(jìn)行評價以確定它們選擇性抑制血清素再吸收的能力。
另一方面，本發(fā)明涉及治療上述疾病和癥狀的方法，所述方法包括給服有效量的與上述SSRI結(jié)合的式I的NK1拮抗劑。
另一方面，本發(fā)明涉及治療上述疾病和癥狀的方法，所述方法包括給服有效量的與選自氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽的SSRI結(jié)合的式I的NK1拮抗劑。
另一方面，本發(fā)明涉及治療嘔吐、抑郁癥、焦慮和咳嗽的方法，所述方法包括給服有效量的與上述SSRI結(jié)合的式I的NK1拮抗劑。
在將本發(fā)明的NK1拮抗劑(式I的化合物)與上述SSRI聯(lián)合給藥的本發(fā)明方法中，式I的化合物和SSRI可以同時給藥、連續(xù)給藥(在相對短的時間間隔內(nèi)相繼給藥)，或順序給藥(首先給服一種，一段時間以后給服另一種)。通常，當(dāng)拮抗劑以連續(xù)或順序方式給藥時，首先給服本發(fā)明的NK1拮抗劑(式I的化合物)。
優(yōu)選的是式Ia和Ib的化合物 其中R8為H或鹵素；R2為H、-CH3或-CH2OH；R6為H或-OH；R5選自氫和如下的式-(CH2)n1-G的基團(tuán) -(CH2)n1-R19-雜芳基， 或-(CH2)n1-G’，其中n1為2-4，G’為H、-OH、-OCH3-、-OEt、-O(i-Pr)、-O-環(huán)丙基，或-CONR13R14，其中R13和R14獨立選自H、-CH3、Et、i-Pr或環(huán)丙基(Et是乙基，i-Pr為異丙基)。
同樣優(yōu)選的是式Ic和Id的化合物 其中X1為-O-、-NH-、-N(CH3)-或-N(COCH3)-；R8為H或鹵素；R2為H、-CH3或-CH2OH；R9為-OCF3或5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基；R6為H或-OH；R12為-CH3或環(huán)丙基；R5選自氫和上述結(jié)構(gòu)Ia和Ib所示的式-(CH2)n1-G的基團(tuán)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為實施例2、61、79a、79b、92、93、126、127、128、129、165a、165b、166a和166b的化合物。本發(fā)明詳述本文中使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基鏈?！暗图壨榛敝?-6個碳原子的烷基鏈，同樣，低級烷氧基指1-6個碳原子的烷氧基鏈。
“環(huán)烷基”指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。
“芳基”指苯基、萘基、茚基、四氫化萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基或芴基。R16-芳基和R19-芳基指其中可取代的環(huán)碳原子具有R16或R19取代基的這些基團(tuán)。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
“雜芳基”指含1-4個獨立選自-O-、-S-、-N＝和-NH-的雜原子的5至10員的單個或苯并稠合芳環(huán)，條件是所述環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子。單環(huán)雜芳基的例子有呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。苯并稠合雜芳基的例子有苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、吲哚基和喹啉基。也包括含氮的氮氧化物雜芳基?？紤]了所有位置的異構(gòu)體，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，當(dāng)R4或R5為雜芳基時，它可以通過一個環(huán)碳或環(huán)氮連接到“-Q-”基團(tuán)的氮原子上。R19-雜芳基指其中可取代的環(huán)碳原子具有R19取代基的這些基團(tuán)。當(dāng)R8、R9或R10為雜芳基時，優(yōu)選四唑基被H、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-SO2-(C1-C6烷基)或-OCF3取代。
“雜環(huán)烷基”指含1-3個獨立選自-O-、-S-和-NR21-的雜原子的4至7員飽和環(huán)，其中R21為H或C1-C6烷基，剩下的成環(huán)原子為碳。當(dāng)雜環(huán)含多于一個的雜原子時，在鄰近氧原子、鄰近硫原子或三個連續(xù)的雜原子的位置沒有形成環(huán)。雜環(huán)的例子有四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
在上述定義中，當(dāng)描述變量R1至R26獨立選自一組取代基時，我們是指R1、R2、R3等獨立選擇，而且在分子中R8例如出現(xiàn)多次時，對其每次出現(xiàn)進(jìn)行獨立選擇(例如，如果X1為-NR12-，其中R12為氫，G可以是-COOR12，其中R12為甲基)。同樣，R8、R9和R10可以獨立選自一組取代基，在R8、R9或R10中多于1個不為氫時，所述取代基獨立選擇；本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到取代基的大小和特性將影響可以存在的取代基的數(shù)目。
“Q”基團(tuán)總是和所示分子的剩余部分連接，即它們左右都連接，其中-X2-或-NR5-被連接在R6和R7所連接的碳上，-NR4-總是連接在Ar1所連接的碳上。
式I化合物可以具有至少一個不對稱的碳原子，所有的異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和內(nèi)旋異構(gòu)體均考慮為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純凈形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d和I異構(gòu)體。異構(gòu)體可以用傳統(tǒng)的技術(shù)，通過使旋光純或富有旋光性的原料反應(yīng)或通過分離式I化合物的異構(gòu)體制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到對于式I的一些化合物來說，一種異構(gòu)體將比其它異構(gòu)體顯示出更大的藥理學(xué)活性。
本發(fā)明的具有氨基的化合物可以與有機酸和無機酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。用于形成鹽的適合的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機酸和羧酸。所述鹽通過使游離堿形式與足量的產(chǎn)生鹽所需的酸接觸來制備。所述游離堿形式可以通過用適當(dāng)?shù)南A水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理所述鹽而再生。所述游離堿形式在某些物理性能上稍微不同于它的鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但對于本發(fā)明的目的來說，所述鹽是它的游離堿形式的另一種等價物。
本發(fā)明的某些酸性化合物(例如那些具有羧基的化合物)與無機和有機堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽的例子有鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。也包括和藥學(xué)上可接受的胺，如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
式I的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。典型的步驟如下所述，而技術(shù)人員會認(rèn)識到可以使用其它的步驟，而且可以對所述步驟進(jìn)行適當(dāng)修改來制備在式I的范圍之內(nèi)的其它化合物。方法1式I中X1為-O-或-S-，n為1的化合物可以通過如下方法制備。 通過與醇(4)的活性衍生物(1)反應(yīng)將醇(3)轉(zhuǎn)化為酮(2)，醇(3)中Ar1和R3如上定義，醇(4)中Ar2、R1和R2如上定義。 當(dāng)R1、R2和R3分別為氫時，該反應(yīng)是最有利的，但依據(jù)離去基團(tuán)L的不同，如果R1、R2或R3為C1-C6烷基，反應(yīng)也可以有效進(jìn)行。離去基團(tuán)L的一個選擇為CF3SO2-(三氟甲磺酸根)，但其它如Br或I也可以滿足要求。使用的堿可以改變，但優(yōu)選受阻非親核類型的堿，例如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶。
其中L為三氟甲磺酸根的烷基化劑(3a)可以使用三氟甲磺酸酐由醇型原料(4)制備，同樣受阻的非親核堿也用于烷基化反應(yīng)。
酮(2)可以用來制備其中n為1，X2為-NR5-和Y為＝O(5)的化合物。(2)與金屬氰化物(如KCN)和(NH4)2CO3的反應(yīng)導(dǎo)致乙內(nèi)酰脲的形成，這是一種有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法 雖然也可以使用其它的方法，但是作為優(yōu)選的方法，酰胺羰基(不是脲羰基)的選擇性還原可以通過使用氫化鋁鋰(LAH)和AlCl3的混合物來完成，如在醚或THF中、在室溫或高于室溫至最高可達(dá)溶液的沸點下使用LAH。
反應(yīng)產(chǎn)生其中R4和R5都為H的本發(fā)明化合物。取代基R5的引入可以相對選擇地進(jìn)行，盡管在某些情況下第二取代基R4(在此情況下R4＝R5)可以被同時引入。在(5)的氮原子上的這種取代反應(yīng)可以使用用于這種轉(zhuǎn)變的多組條件的一種來完成，如使用有機堿，如三乙胺或Hunig’s堿(二-異丙基乙胺)和適當(dāng)?shù)耐榛瘎㎜-R5來完成。
在K2CO3和催化量的碘化四正丁基銨的存在下，乙內(nèi)酰脲(5)和對甲氧基芐基氯在丙酮中的反應(yīng)產(chǎn)生衍生物(5A)，可以通過使用溫和的還原條件容易地將該衍生物(5A)還原為醇(5B)的混合物。適當(dāng)?shù)脑噭樵?-30℃下在THF中的LAH，時間為1-6小時。 隨后可以在中性溶劑中，優(yōu)選CH3CN/水混合物使用Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)來除去PMB保護(hù)基團(tuán)。手性醇的混合物通常可以通過手性HPLC，優(yōu)選在一個碳水化合物基柱中，如一個Daicel Chiracel或Chiralpak系列柱中分離和純化。
方法2式I中X1為-O-或-S-，Y為＝O或＝S的化合物可以通過下面的方法來制備。
酮(2)也可以通過下述順序的反應(yīng)制得?？梢酝ㄟ^強堿，如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰等將醇(1)轉(zhuǎn)化為它的醇鹽陰離子，之后在惰性溶劑如THF中，與碘代酸(7)的N，O-二甲基酰胺反應(yīng)產(chǎn)生(8)，這種產(chǎn)物被稱為“Weinreb酰胺”。 Ar1的有機金屬衍生物(9)的加入導(dǎo)致酮(2)的形成。適合的有機金屬試劑包括格利雅(M為Mg)或鋰試劑。適用于該反應(yīng)的介質(zhì)包括中性、非活性溶劑，如醚或THF。
(8)+Ar1-M→(2)(9)酮(2)可以接著和三甲代甲硅烷基氰化物在路易斯酸催化劑如ZnI2的存在下反應(yīng)，隨后在環(huán)境溫度下用飽和NH3CH3OH處理產(chǎn)生可以在中性溶劑如THF中被強氫化物還原劑如LAH直接還原為二胺(10)的中間體。
二胺(10)和已知的在位于恰當(dāng)位置的兩個胺之間引入羰基的試劑反應(yīng)形成本發(fā)明的化合物環(huán)狀脲(5)。這些試劑的例子有COCl2、羰基二咪唑和氯甲酸甲酯或乙酯。隨后的通過引入R4和R5基團(tuán)的改性可以如在方法1中所述進(jìn)行。
上述反應(yīng)也可以通過使用與上面所示的醇(4)相應(yīng)的硫醇來制備其中X1為-S-的本發(fā)明化合物。此外，已知的在兩個適當(dāng)排列的氮原子之間引入-C(＝S)-官能團(tuán)的試劑(如硫代羰基二咪唑)也可以用來制備其中Y為＝S的化合物。
化合物如10A的另一個用途是向本發(fā)明的化合物中引入胍官能團(tuán)。(10A)與CH3I在中性溶劑如CH3CN、THF或它們兩者的混合物中反應(yīng)，產(chǎn)生S-甲基衍生物(10B)，該衍生物隨后可以和胺、R11-NH2反應(yīng)生成胍(10C)或互變異構(gòu)體。 二胺(10)對于制備其中X2為-NR5-的本發(fā)明產(chǎn)物來說也是有用的中間體。通過還原胺化的方法使用R5的醛或酮前體引入基團(tuán)R5(也稱為胺(10))的還原烷基化)。這個方法的條件為基團(tuán)R5不可以在與氮原子相鄰的位置含季碳原子。它也不能是H，還不能是某些其它R5的定義，例如，當(dāng)G為-OH、-SO2R13或-NR13R14等時，n1不能為0。為了描述本方法，將使用原料(10D)。在適當(dāng)?shù)倪€原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉特別適合此反應(yīng))存在下，通過在中性溶劑如1，2-二氯乙烷中使(10)與(10D)反應(yīng)，并進(jìn)行常規(guī)的后處理，形成產(chǎn)物(10E)(R5為-(CH2)n1-G，其中n1為0，G為 其中n3＝n4＝2，X＝0 依據(jù)反應(yīng)物的不同，在這個反應(yīng)中也可以形成不同量的異構(gòu)結(jié)構(gòu)(10F)(見上面)。它可以通過常規(guī)的色譜法從(10E)中分離，并且如上所述進(jìn)行反應(yīng)，生成其中R4(而不是R5)為所引入的取代基的本發(fā)明化合物。
和R5基團(tuán)的其它前體的反應(yīng)也是可能的，這對于在有機和藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。可以通過直接環(huán)化進(jìn)行(10E)的閉環(huán)，以形成本發(fā)明的許多Q基團(tuán)(其中存在R5基團(tuán)，Y為＝O或＝S)，或者其中Y為＝N-R5的化合物可以通過前述的合成(10C)的反應(yīng)順序制備。
二胺(10)的另一個用途是制備其中Y1為如上述定義(除了它不是-NH2、-NHCH3或-SCH3外)的本發(fā)明化合物?？梢杂敏人醂1-CO2H在高沸點的中性溶劑如甲苯中加熱二胺(10)以產(chǎn)生本發(fā)明的脒(10G) 方法3醇(3)可以和氧-取代的羥胺衍生物，優(yōu)選甲氧基胺反應(yīng)生成肟衍生物(11)。將肟轉(zhuǎn)化為醇鹽可以用強堿如NaH在非羥基溶劑如THF中進(jìn)行。這個陰離子和取代的烷基鹵(12)(其中鹵素優(yōu)選為I或Br)的反應(yīng)產(chǎn)生肟-醚(13)。 肟-醚(13)在酸性條件下(例如使用6N HCl在高溫下保持5-50小時)的開裂導(dǎo)致酮(2)的分離。
(2)的進(jìn)一步加工可以如方法1中所述進(jìn)行。
方法4式I中X1為-O-，n為2-4的化合物可以通過下面的方法來制備(在式中僅顯示R6，但R6和R7都可以存在)。
二保護(hù)的芳基甘氨酸酯如(14)(其中“Prot”是保護(hù)基，優(yōu)選芐基，“E”為酯基，優(yōu)選甲基或乙基)可以在醚溶劑如THF中在約-78℃的溫度下用強堿如二異丙基氨基鋰轉(zhuǎn)化為它的陰離子。所述陰離子與鹵-腈(15)的反應(yīng)(其中“鹵素”優(yōu)選為I)在-78℃至0℃之間的溫度下生成受保護(hù)的中間體(16)。
同時使用強氫化物還原劑如LAH，在惰性溶劑如THF中，在約-78℃至0℃之間的溫度下進(jìn)行的酯和腈的還原反應(yīng)產(chǎn)生氨基醇(17)。 在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如如果“Prot”為芐基，則為20％在活性炭上的Pd(OH)2的甲醇溶液)除去保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生二胺醇(18)，可以使用一種已知的在兩個適當(dāng)排列的氮原子之間引入C＝O、C＝S或-SO2-基團(tuán)的試劑(例如COCl2、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑等)使其環(huán)化以產(chǎn)生(19)。 其中＝Y(jié)為＝O或＝S；硫脲可以以類似的方式來制備。
醇(19)可以通過單陰離子(使用強堿如NaH制備)與芐基鹵在Ag2O存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(20)?！胞u素”如上定義，溶劑優(yōu)選極性、非羥基溶劑如DMF。 隨后可以如方法1中所述通過引入R4和R5基團(tuán)進(jìn)行改性。
方法4a上面的中間體(17)也可以經(jīng)其二-BOC保護(hù)的衍生物(21)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。
在(BOC)2O存在下，通過氫解作用除去最初的保護(hù)基團(tuán)(如果它們是芐基或類似物)產(chǎn)生二-BOC衍生物(21)。 這些中間體可以通過與芳基鹵(23)，優(yōu)選芳基溴或芳基碘的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醚(22)。使用氧化銀(Ag2O)作為催化劑，最好存在堿。 在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如HCl/醚)下除去BOC保護(hù)基團(tuán)產(chǎn)生二胺，該二胺可以使用與方法2中描述的相同的試劑如COCl2、羰基二咪唑、磺酰二咪唑等環(huán)化為本發(fā)明的化合物。
方法5其中X1為一個含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以由氨基酮衍生物(10G)合成，所述氨基酮衍生物中一些可以買到，而另一些可通過已知的文獻(xiàn)技術(shù)合成。(10G)中氨基的保護(hù)(例如作為其BOC衍生物)使得可以利用乙內(nèi)酰脲形成反應(yīng)來產(chǎn)生中間體(10H)，其中“Prot”為先前引入的保護(hù)基團(tuán)如BOC
如先前所述，一個羰基的還原優(yōu)先使用LiALH4/AlCl3混合試劑，然后通過適當(dāng)?shù)姆椒?如果保護(hù)基是BOC，則如CF3CO2H或HCl)除去保護(hù)基生成胺(10I)。 胺基和醛或酮(10J)的還原烷基化反應(yīng)生成胺(10K)，所述反應(yīng)在前述用于這個轉(zhuǎn)化的條件下(使用三乙?；饸浠c)進(jìn)行或采用許多已公開的方法中的一種來進(jìn)行(例如使用硼氫化鈉的醇溶液)，所得的胺(10K)可以通過本領(lǐng)域已知的反應(yīng)進(jìn)一步改性，產(chǎn)生本發(fā)明的其它化合物(10L)和(10M)。 不參與上述過程的活性基團(tuán)在所述反應(yīng)過程中可以采用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(能夠在反應(yīng)后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去)保護(hù)。下表1列出了一些典型的保護(hù)基表1 為了由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5-約95％的活性成分。適合的固體載體在本領(lǐng)域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可被用作適于口服給藥的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的例子和各種組合物的制備方法可參見A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳劑?？梢蕴峒暗睦佑杏糜诜墙?jīng)腸注射的水或水-丙二醇溶液；或者加入了甜味劑和遮光劑的口服溶液、懸浮液和乳劑。液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)上可接受的載體如惰性壓縮氣體(例如氮氣)結(jié)合。
也包括那些在使用之前立刻轉(zhuǎn)化為用于口服或非經(jīng)腸給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可以采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳狀液的形式，并且可以被包括在對于該目的來說是本領(lǐng)域常規(guī)的基質(zhì)或貯藏型經(jīng)皮貼附劑中。
優(yōu)選所述化合物為口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。在此劑型中，制劑被細(xì)分為含適當(dāng)數(shù)量活性組分，如達(dá)到所需目的的有效量的合適大小的單位劑量。
根據(jù)具體應(yīng)用情況，用于治療呼吸疾??；炎性疾?。黄つw病癥；眼病；成癮；與緊張相關(guān)的障礙；強迫性障礙；進(jìn)食障礙；躁狂；經(jīng)前期綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；胃腸疾??；膀胱疾??；動脈粥樣硬化；纖維組織形成障礙；肥胖；II型糖尿?。慌c疼痛相關(guān)的障礙；以及生殖泌尿障礙的制劑的單位劑量中活性化合物的數(shù)量可以在約1mg-約1500mg，優(yōu)選約50mg-約500mg，更優(yōu)選約20mg-約200mg之間改變或調(diào)整。
實際使用的劑量可以根據(jù)患者的需要和被治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。對于具體情況下適當(dāng)?shù)慕o藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為了方便起見，總?cè)談┝靠梢栽谒璧奶鞌?shù)內(nèi)被分成多份給藥。
給服本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的數(shù)量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生在考慮如患者的年齡、癥狀和體重以及被治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后的診斷來調(diào)整。通常推薦用于口服的日給藥方案為約1mg/天-約1500mg/天，分為兩份至四份。
如下為制備式I化合物的實施例。本文中使用的RT為室溫，Me為甲基，Bu為丁基，Br為溴，Ac為乙酰基，Et為乙基，Ph為苯基，THF為四氫呋喃，EtOAc為乙酸乙酯，Et2O為乙醚，LAH為氫化鋁鋰，CDI為1，1-羰基二咪唑；HOBT為羥基苯并三唑；DEC為1，2-二乙氨基乙基氯；TFA為三氟乙酸；Et3N為三乙胺，MTBE為叔丁基甲基醚；DAST為三氟二乙氨基硫。
實施例1 方法1步驟1 向2-氯-N-甲基乙酰胺98％(10.4g，74mmol)的丙酮(120ml)溶液中加入NaI(12.2g，81.4mmol)。將燒瓶用氮氣充填并用鋁箔覆蓋。在室溫下攪拌30小時以后，將反應(yīng)混合物過濾。將濾液在真空下濃縮得到深褐色油狀物。在下一步驟中不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用所述粗產(chǎn)物。
步驟2 向在0℃的3，5-雙(三氟甲基)苯甲醇(18.06g，74mmol)的無水THF(140ml)冷溶液中緩慢加入固體KN(TMS)2(16.24g，81.4mmol)。將該反應(yīng)物在0℃保持1小時。將2的無水THF溶液(60ml)逐滴加入到所述冷溶液中。將反應(yīng)在氮氣氣氛下逐漸升至室溫過夜。用飽和NH4Cl猝滅之后，用1N HCl將反應(yīng)物調(diào)整至輕微酸性，用EtOAc(200ml×4)萃取。用鹽水(200ml×2)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速層析(用20％EtOAc的己烷溶液洗脫)純化得到3的油狀物(12.3g，35.6mmol，收率48％)。
步驟3 向在75℃下的3(12.2g，35.34mmol)的無水THF(150ml)冷溶液中逐滴加入苯基鋰(22.58ml，40.64mmol)。將反應(yīng)混合物在低溫下保持1.5小時，然后移去冷浴，使反應(yīng)在氮氣保護(hù)下升至室溫。將反應(yīng)物放在冰-水浴中冷卻，使用滴液漏斗用飽和NH4Cl溶液(200ml)猝滅反應(yīng)，然后用1N HCl將水溶液中和至PH值約7。攪拌15分鐘以后，將所得混合物用EtOAc(200ml×4)萃取。將EtOAc萃取物合并，用鹽水(200ml×2)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到褐色油狀物。將所得粗產(chǎn)物通過快速硅膠層析(用15％EtOAc的己烷溶液洗脫)純化，得到化合物4(10.7g，28.44mmol)，收率約80％。FAB MS[M+1]+263.1。
步驟4 將三甲基甲硅烷基氰化物(0.92ml，6.9mmol)加入到裝有4(2.0g，5.52mmol)的CH2Cl2(11ml)溶液的燒瓶中，用水浴冷卻，然后加入ZnI2(88mg，0.276mmol)。反應(yīng)在1小時內(nèi)完成。將不溶的ZnI2過濾掉，用CH2Cl2漂洗。將溶劑蒸發(fā)得到淡黃色油狀物的粗產(chǎn)物，在下一步驟中使用。 將粗產(chǎn)物5用飽和NH3-CH3OH(10ml)處理，在45℃和氮氣下在油浴中加熱。加熱2小時以后，將固體過濾掉，將濾液濃縮得到5a。
在氮氣保護(hù)下通過加料漏斗向在-78℃的LAH(0.84g，22mmol)的無水Et2O(40ml)懸浮液中加入5a的無水Et2O(40ml)懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成以后加入Et2O(250ml)。用飽和Na2SO4溶液猝滅反應(yīng)，并攪拌2小時。將固體過濾掉，濾液用MgSO4干燥，再次過濾并用4M HCl的二噁烷(3ml)溶液處理。將所有的揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其在Biotage cartiledge(用7.5％NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2(92.5％)溶液洗脫)上進(jìn)一步純化，得到6的油狀物。FAB MS[M+1]+393.1。
步驟5向6(0.155g，0.395mmol)的無水THF(12ml)溶液中加入3分子篩(200mg)和1，1′-羰基二咪唑(76.6mg，0.474mmol)。在氮氣下將混合物在室溫下攪拌過夜。用200ml EtOAc稀釋，將反應(yīng)混合物用鹽水(100ml×2)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。通過快速層析(用5％NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2(95％)溶液洗脫)純化所得粗產(chǎn)物，得到題述化合物固體，收率為97％。FAB MS[M+1]+419.1。方法2步驟1 將3，5-雙(三氟甲基)苯甲醇(39.9g，0.163mol)和2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶(68.56g，0.33mol)的混合物放在2升的3頸燒瓶中，真空干燥過夜。向該綠色混合物中加入無水CH2Cl2(600ml)(用水浴冷卻)，然后在氮氣氣氛下通過滴液漏斗緩慢加入三氟甲基甲磺酸酐(50g，0.177mol)。在室溫下攪拌4小時以后，在氮氣下通過滴液漏斗緩慢加入2-羥基-乙酰苯(20.36g，0.149mol)的無水CH2Cl2(120ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天，然后將固體過濾掉。將濾液用鹽水(200ml×3)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到深褐色油狀物，將其用快速硅膠(1Kg)(用10％的EtOAc/己烷洗脫)純化。得到化合物4的固體(39.63g，0.11mol，收率74％)。
步驟2 在氮氣氣氛下將化合物4(39.5g，109mmol)、KCN(10.64g，163mmol)和(NH4)2CO3(37.47g，380mmol)在50％EtOH/H2O中的混合物在60℃的油浴中加熱22小時。冷卻以后，加入冰-水(780ml)，將混合物攪拌1小時。將白色固體過濾并用水漂洗。將所述固體從熱二氯乙烷中結(jié)晶。得到純化合物7的白色固體(39g，90mmol，83％)。
在氮氣氣氛下向裝有AlCl3(24.6g，186mmol)的1升圓底燒瓶(用冰-水浴冷卻)中緩慢加入1M LAH的Et2O(140ml，140mmol)溶液。在0℃攪拌10分鐘后，將化合物7(20g，46.2mmol)的無水THF(170ml)溶液緩慢加入到LAH-AlCl3混合物中。逐漸升至室溫，并在室溫下攪拌3天。完成以后，將所得反應(yīng)混合物用THF(200ml)稀釋，用飽和Na2SO4和3N NaOH分解過量的LAH。將所述混合物在室溫下攪拌1小時，通過硅藻土填料將固體過濾掉。將濾液用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到題述化合物的泡沫，將其在快速硅膠(用3.5％的(1∶9)NH4OH/CH3OH的CH2Cl2(96.5％)溶液洗脫)上純化，得到純題述化合物的固體(16g，40mmol，收率87％)。
通過使用ChiralPak AS(己烷/IPA(80∶20))或Chiralcel OD(CH3CN)柱在手性柱上將外消旋的題述化合物分離得到對映體A和對映體B(熔點138-140℃)。對映體BHRMS相對于[M+1]的計算值C19H17F6N2O2419.1194，實測值419.1190；C，H，N分析計算值C，54.57；H，3.71；N，6.55；F，27.25，實測值C 54.55；H，3.89；N，6.59；F，27.22；在CH3OH中的旋轉(zhuǎn)[α]20D＝-67.0°實施例2 A部分步驟1 將2-溴-4’-氟乙酰苯8(30g，0.1368mol)和HCOONa(59.2g，0.87mol)在85％EtOH(360ml)中的懸浮液加熱至80℃ 5小時。冷卻以后在氮氣及在室溫下攪拌過夜。通過蒸發(fā)掉EtOH停止反應(yīng)，將殘余物再溶解于鹽水(500ml)中，用EtOAc(200ml×3)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。通過用CH2Cl2、EtOAc和己烷研磨粗產(chǎn)物得到純產(chǎn)物9的固體(18g，116mmol，收率85％)。
步驟2 向9(5.0g，32.44mmol)在純EtOH(50ml)中的懸浮液中加入3分子篩(0.8g)、CH3NH2·HCl(4.146g，48.67mmol)和Et3N(6.77ml，48.67mmol)。在氮氣下將混合物加熱至85℃ 2.5小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物再溶解于EtOAc(350ml)中。用鹽水(150ml×3)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)至干燥得到10的固體(13.5g，7.36mmol)，收率97％。
步驟3
向10(12.0g，65.5mmol)的無水THF(60ml)(在冰-水浴中冷卻)冷溶液中加入60％NaH在礦物油(3.14g，78.61mmol)中的溶液。在室溫下攪拌15分鐘以后，用3，5-雙(三氯甲基)芐基溴(13.62ml，72.05mmol)的THF(13.62ml)溶液處理黃色懸浮液。TLC顯示反應(yīng)在室溫下1.5小時后完成。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物再溶解于EtOAc(200ml)中。將溶液用鹽水(50ml×2)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到11的油狀物(26.5g，64.77mmol，收率98％)。FAB MS[M+1]+410.1。
步驟4 向11(26g，63.55mmol)的二噁烷(116ml)溶液中加入6N HCl(378ml，2.268mol)。將混合物在100℃加熱兩天。冷卻至室溫以后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的KOH溶液中(120g，約2.142mol，在240ml水中)。用CH2Cl2(200ml×3)從水溶液中萃取產(chǎn)物，干燥(MgSO4)和過濾。將溶劑蒸發(fā)得到褐色油狀的粗產(chǎn)物。通過快速層析(用10％EtOAc的己烷溶液洗脫)進(jìn)一步純化最終產(chǎn)物，得到12的固體(13.41g，35.27mmol，收率55.5％)。B部分步驟1
向12(3.23g，8.5mmol)在1∶1 EtOH/H2O(20ml)中的混合物中加入KCN(0.83g，12.8mmol)和(NH4)2CO3(2.86g，29.8mmol)。將混合物加熱至56℃過夜，然后冷卻至室溫。加入冰凍的水(60ml)以完成反應(yīng)。30分鐘以后，將固體過濾掉，用CH2Cl2漂洗得到白色粉末狀產(chǎn)物13(3.12g，82％)。FAB MS[M+1]+451.1。
步驟2通過注射器向在冷卻至0℃的裝有AlCl3(1.4g，10.7mmol)的3-頸燒瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(8ml，8mmol)。緩慢加入13(1.2g，2.67mmol)的無水THF(10ml)溶液，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)完成以后，加入THF(100ml)，用飽和Na2SO4和4NNaOH分解過量的LAH。攪拌1小時以后，將有機層分離、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。通過快速硅膠(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脫)純化粗產(chǎn)物得到題述化合物的白色泡沫(0.95g，0.22mmol，收率82％)。FAB MS[M+1]+437.1。
將所述外消旋化合物用Chiralcel OD柱(用CH3CN洗脫)分離得到對映體A和B。將對映體A和B分別用LAH-AlCl3還原得到手性化合物A和B。通過從熱CH3CN和己烷中結(jié)晶得到純手性B。對映體BHRMS相對于[M+1]的計算值C19H16F7N2O2437.1103，實測值437.1100；C、H、N分析計算值C，52.30；H，3.46；N，6.42；實測值C 52.38；H，3.42；N，6.31；在CH3OH中的旋轉(zhuǎn)[α]20D＝-55.7，熔點130-132℃。
實施例3
步驟1 向在0℃的3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛14(15g，62mmol)的無水Et2O(100ml)冷溶液中逐滴加入3M CH3MgBr(25ml，75mmol)。將反應(yīng)物在0℃下再保持2小時，然后在室溫下攪拌2小時。通過倒入冰冷卻的飽和NH4Cl來猝滅反應(yīng)。通過常規(guī)后處理得到灰白色固體產(chǎn)物15(15.4g)。
步驟2 向在0℃的15(18.8g，72.9mmol)的無水THF(100ml)冷溶液中逐份加入固體KN(TMS)2(17.4g，87mmol)。在0℃下攪拌1小時以后，將15的鉀鹽溶液逐滴加入到2(17.5g，76.4mmol)的無水THF(20ml)溶液中。將反應(yīng)物保持在0℃過夜，用飽和NH4Cl(300ml)猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2(300ml×3)萃取水層。用鹽水(300ml)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到黃色油狀物(22g)。在硅膠(1∶4 EtOAc/己烷)上進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物得到淺黃色物質(zhì)16(11g，31mmol，收率43％)。
步驟3 向裝有鎂帶(turning)(1.12g，46.2mmol)的無水Et2O(100ml)溶液的冷卻的燒瓶(冰水浴)中緩慢加入4-溴氟苯17(7.7g，44mmol)，然后加入催化量的1，2-二溴乙烷。加完以后，在氮氣氣氛下將反應(yīng)物在80℃加熱過夜。冷卻以后，在室溫下將16(7.9g，22mmol)的無水Et2O(40ml)溶液緩慢加入到格利雅溶液中。當(dāng)反應(yīng)完成以后，在氮氣氣氛下緩慢加入飽和NH4Cl溶液。用CH2Cl2從水溶液中萃取產(chǎn)物，合并，干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)，得到油狀物18。在快速硅膠(400g)(用15％EtOAc/85％己烷溶液洗脫)上純化所述粗產(chǎn)物，得到18(7g，1.78mmol，收率87％)。FAB MS[M+1]+395.0。
步驟4 使用化合物18代替化合物4，通過與實施例1(步驟4)類似的方法制備化合物19。
使用化合物19代替化合物6，通過與實施例1(步驟5)所述類似的方法制備題述化合物。在化合物19階段通過快速硅膠層析分離兩組非對映異構(gòu)體A和B，用CDI試劑將它們分別環(huán)化為題述化合物。題述化合物的非對映異構(gòu)體A，F(xiàn)AB MS[M+1]+451.1265，計算值[M+1]+451.1257；題述化合物的非對映異構(gòu)體B，F(xiàn)AB MS[M+1]+451.1261，計算值[M+1]+451.1257。
實施例4 使用α-甲基-3，5-雙(三氟甲基)-苯甲醇代替3，5-雙(三氟甲基)苯甲醇，通過與實施例1和3所述類似的方法制備題述化合物。在化合物21階段通過快速硅膠層析分離兩組非對映異構(gòu)體，用CDI試劑將它們分別環(huán)化為題述化合物。題述化合物的非對映異構(gòu)體A，F(xiàn)AB MS[M+1]+433.1358，計算值[M+1]+433.1531；題述化合物的非對映異構(gòu)體B，F(xiàn)AB MS[M+1]+433.1358，計算值[M+1]+433.1351。
實施例5 向化合物19(0.22g，0.52mmol)(在實施例3中由化合物18制備)的吡啶(2ml)溶液中加入硫酰胺(50mg，0.52mmol)。將混合物回流24小時。冷卻以后，將反應(yīng)物用EtOAc(200ml)稀釋，用0.5N HCl、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到純膠料，將其在硅膠(1∶4EtOAc/己烷)上進(jìn)一步純化得到題述化合物的灰白色固體(40mg，收率16％)。FAB MS[M+1]+487.3。
實施例6 將實施例2的產(chǎn)物(0.42g，0.96mmol)、甲苯(5ml)、CH3ONa(0.13g，2.3mmol)和Bu4NHSO4(3.3mg，0.01mmol)的混合物加熱至90℃ 1小時。然后加入溴乙酸甲酯(0.35g，2.3mmol)。在80℃下攪拌48小時以后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用CH2Cl2(50ml，3×)從水層萃取出產(chǎn)物，用鹽水洗滌，將有機層干燥(MgSO4)，過濾和濃縮得到混濁的純膠料(0.4g)，將其進(jìn)一步用3％NH3-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2層析得到純題述化合物的固體(35mg，0.07mmol，收率8％)。電霧化MS[M+1]+509.1。
實施例7 步驟1 向22(0.205g，0.5mmol)(通過與實施例1中描述的制備6的類似方法制備)在二氯乙烷(4ml)中的混合物中加入四氫-4H-吡喃酮(50mg，0.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.21g，1mmol)。在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物后處理。在硅膠(用3.5％[1∶9]NH3-CH3OH的96.5％CH2Cl2溶液洗脫)上進(jìn)一步純化所述粗產(chǎn)物，得到化合物23的油狀物(0.21g，043mmol，收率84％)。FAB MS[M+1]+495.25。
步驟2在室溫、氮氣氣氛下將23(0.15g，0.303mmol)和CDI(120mg，0.74mmol)在THF(5ml)中的混合物攪拌過夜。后處理之后得到膠狀粗產(chǎn)物，隨后將其通過層析法(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脫)進(jìn)一步純化，得到題述化合物的白色泡沫(0.11g，0.22mmol，73％)。FAB MS[M+1]+521.2。
實施例8 用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮代替四氫-4H-吡喃酮，通過與實施例7中所述制備化合物23類似的方法制備題述化合物24。FAB MS[M+1]+594.1。
實施例9 通過與實施例7中所述制備題述化合物類似的方法由化合物24制備題述化合物。FAB MS[M+1]+620.2。
實施例10
用4M HCl的二噁烷溶液(2ml)處理實施例9的產(chǎn)物(95mg，0.153mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液2小時。通過蒸發(fā)溶劑和過量的HCl對反應(yīng)物進(jìn)行后處理。得到題述化合物的灰白色鹽。
FAB MS[M+1]+520.3實施例11 步驟1 在室溫下向(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲基酯鹽酸鹽25(10g，49.6mmol)在無水THF(30ml)和無水DMF(10ml)中的懸浮液中加入Et3N(22.13ml，158.9mmol)和芐基溴(14.74ml，123.9mmol)。加熱5小時以后，將反應(yīng)混合物用另一份當(dāng)量的芐基溴(5.89ml，49.6mmol)和Et3N(6.9ml，49.6mmol)處理。將溶液在氮氣氣氛下在80℃加熱過夜。第二天加入另外的芐基溴(6.9ml，49.6mmol)，在80℃繼續(xù)加熱過夜以完成反應(yīng)。反應(yīng)完成以后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入裝有NaHCO3溶液和EtOAc的分液漏斗中。用EtOAc(200ml×3)萃取水層。用鹽水(300ml)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。用層析法(3％EtOAc的己烷溶液)純化粗產(chǎn)物得到油狀物26(8.36g，22.62mmol，收率46％)。電霧化MS[M+1]+346.1。
步驟2 向在-78℃的26(18g，52.11mmol)的無水THF(125ml)的冷溶液中緩慢加入2M LDA(32.6ml，65.2mmol)的THF/正庚烷溶液。在氮氣氣氛下將反應(yīng)混合物在此低溫下再保持2小時，然后通過注射器逐滴加入95％ICH2CN(4.97ml，65.2mmol)進(jìn)行處理。在-78℃將反應(yīng)物攪拌4小時，和在-20℃攪拌過夜。加入冷凍的飽和NH4Cl水溶液的混合物以猝滅反應(yīng)。用EtOAc(200ml×3)萃取分離的水層。用鹽水(300ml)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。用快速層析(15％EtOAc的己烷溶液)純化殘余物得到油狀物27(10.24g，51.2％)。電霧化MS[M+1]+385.1。
在-78℃、氮氣氣氛下向27(6.0g，15.6mmol)的無水THF(100ml)溶液中緩慢加入1M LAH的THF溶液(100ml，100mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，溫度從-78℃升至室溫。完成以后，用THF(100ml)稀釋反應(yīng)物，通過滴液漏斗緩慢加入Na2SO4飽和水溶液來猝滅反應(yīng)(在冰浴中冷卻)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后過濾和濃縮。用CH3OH和EtOAc研磨粗產(chǎn)物，過濾。所述固體(2.24g)為所需的純化合物。通過快速硅膠(用6％NH4OH-CH3OH(1∶9)/94％CH2Cl2洗脫)進(jìn)一步純化濾出物，得到固體化合物28(1.3g)，收率64％。
步驟3
向28(1.27g，3.523mmol)的CH3OH(150ml)溶液中加入t-BOC酸酐(1.8g，8.24mmol)和在炭上的20％Pd(OH)2(0.254g)。在Parr Shaker中將所得混合物在50psi下氫解過夜。完成以后，過濾過量的催化劑并用CH3OH漂洗。濃縮溶劑得到粗產(chǎn)物29，將其在快速硅膠(用5％NH3-CH3OH(1∶9)的95％CH2Cl2溶液洗脫)上進(jìn)一步純化，得到白色固體29(1.14g，2.99mmol)，收率85％。電霧化MS[M+1]+381.1。
步驟4 在氮氣氣氛下向29(2.4g，6.306mmol)(從另一批得到)的無水DMF(20ml)溶液中加入4分子篩(1g)、3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(1.736ml，9.459mmol)和Ag2O(2.998g，12.61mmol)。在室溫、黑暗中將反應(yīng)物攪拌過夜。加入EtOAc(300ml)，用鹽水(100ml×2)洗滌所述混合物，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)得到黃色油狀物30。通過層析法(用0.75％NH3-CH3OH(1∶9)/99.5％CH2Cl2洗脫)進(jìn)一步純化，得到固體30(2.4g，3.95mmol，收率63％)。電霧化MS[M+1]+607.1。
步驟5 向30(1.38g，2.27mmol)的CH2Cl2(8.5ml)溶液中加入2NHCl/Et2O(8.5g，17mmol)。在室溫、氮氣氣氛下將所述溶液攪拌過夜。反應(yīng)完成以后，將所有的溶劑蒸發(fā)得到固體化合物31。粗產(chǎn)物收率為1.08g，99.6％。
步驟6在0℃向31(1.07g，2.233mmol)的無水THF(30ml)懸浮液中加入4分子篩(1.0g)、Et3N(0.653ml，4.69mmol)和CDI(0.434g，2.679mmol)。在環(huán)境溫度、氮氣氣氛下攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)完成以后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物在EtOAc和水(300ml)之間分配。將有機層合并，用鹽水(50ml×3)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到題述化合物的透明油狀物。在快速硅膠(用5％NH4OH-MeOH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)上進(jìn)一步純化所述粗產(chǎn)物，得到題述化合物的固體(0.46g，1.06mmol)，收率為48％。電霧化MS[M+1]+433.1。
實施例12 步驟1 在0℃、氮氣氣氛下向31(0.5g，1.044mmol)的CH3OH(14.65ml)冷溶液中加入Et3N(0.29ml，2.088mmol)、Na2SO4(200mg)和四氫-4H-吡喃-4-酮(98μl，1.044mmol)。1小時以后，加入NaBH3CN(103.5mg，1.566mmol)和HOAc(125.6μl，2.088mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌3小時，加入NaOH直到溶液的PH值達(dá)到10。在真空中蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。將殘余物再溶解在CH2Cl2(300ml)中，用飽和NaHCO3-NaCl-H2O的混合水溶液洗滌。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到油狀物32。將粗產(chǎn)物通過50g快速硅膠(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)，得到油狀物32(0.28g，0.57mmol，55％)。將部分該物質(zhì)(100mg)再溶解在CH2Cl2中，加入兩份等量的HCl-乙醚溶液。攪拌10分鐘以后，將溶劑蒸發(fā)得到化合物32的鹽酸鹽固體。電霧化MS[M+1]+491.1。
步驟2向32(180mg，0.367mmol)的無水THF(7.0ml)溶液中加入4分子篩(300mg)和CDI(71.4mg，0.44mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌50小時。加入少量的NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc(200ml)稀釋混濁的混合物。用鹽水(50ml×3)洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。用30g快速硅膠(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到題述化合物固體(0.118g，0.23mmol，63％)。FAB MS[M+1]+517.1。
實施例13 在0℃向?qū)嵤├?1的產(chǎn)物(0.36g，0.832mmol)的無水DMF(2ml)冷溶液中加入60％NaH(40mg，0.998mmol)在礦物油中的溶液。攪拌30分鐘以后，加入溴代乙酸甲酯(88μl，0.915mmol)。在氮氣氣氛下將反應(yīng)物攪拌過夜，溫度由0℃升至室溫。加入EtOAc(300ml)，用鹽水(100ml×3)洗滌所述混合物，用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物在快速硅膠(50g)(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)上分離，得到題述化合物的膠質(zhì)油狀物(15mg，0.029mmol，3.5％)。電霧化MS[M+1]+505.1。
實施例14 使用化合物31作為原料代替化合物22，通過與實施例8和9中所述類似的方法來制備化合物33。電霧化MS[M+1]+616.1。
向33(328mg，0.533mmol)的CH2Cl2(2.66ml)溶液中加入2NHCl-Et2O(2.66ml，5.33mmol)。在室溫、氮氣氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。通過蒸發(fā)掉溶劑得到粗題述化合物，在下一步驟中直接使用。FAB MS[M+1]+516.1。
實施例15 向?qū)嵤├?4的產(chǎn)物(110mg，0.199mmol)的無水CH2Cl2(2.2ml)溶液中加入Et3N(61μl，0.438mmol)，然后加入HOAc(12μl，0.2mmol)、HOBT(27mg，0.2mmol)和DEC(46mg，0.24mmol)。在室溫、氮氣氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。完成以后，加入CH2Cl2(200ml)，用鹽水(50ml×2)洗滌所得反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到題述化合物的泡沫。在快速硅膠(用5％NH4/CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)上純化所述粗產(chǎn)物，得到題述化合物的白色固體(90mg，0.16mmol，81％)。電霧化MS[M+1]+558.1。
實施例16 使用4-氯甲基-3，5-二甲基-異噁唑代替溴乙酸甲酯和60％NaH(1.5當(dāng)量)在礦物油中的溶液，通過與實施例13中所述類似的方法來制備題述化合物。電霧化MS[M+1]+542.1。
實施例17 使用1-甲基-4-哌啶酮代替四氫-4H-吡喃-4-酮，通過與實施例12中所述類似的方法來制備題述化合物和化合物34。電霧化MS[M+1]+530.1。
實施例18 步驟1
在室溫下向35(14.8g，86.23mmol)和Et3N(36ml，258.69mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入(BOC)2O(20.70g，94.85mmol)。攪拌18小時，通過用CH2Cl2(100ml)稀釋終止反應(yīng)，并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用水(100ml×2)洗滌有機混合物，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到淡黃色固體36(20g，85mmol，99％)。該粗產(chǎn)物無需純化直接在下面的步驟中使用。
步驟2 在裝有36(20.28g，86.195mmol)、(NH4)2CO3(28.99g，301.68mmol)和KCN(8.42g，129.29mmol)的燒瓶中加入EtOH和水(1∶1)的混合物(180ml)。在氮氣氣氛下將混合物加熱至56℃ 48小時。用冰浴將反應(yīng)物冷卻，然后將沉淀物過濾掉。用水、己烷順序漂洗殘余物，然后風(fēng)干，得到白色固體37(20g)。用EtOAc(500ml)稀釋濾液，分離有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。用Et2O、CH2Cl2順序研磨固體，然后風(fēng)干，得到另外的固體37(4.8g)(總計24.8g，81.2mmol，94％)。
步驟3 向配有氮氣入口的3-頸燒瓶中加入AlCl3(10.48g，78.60mmol)。在燒瓶下放置冰浴。向冷卻的燒瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(59ml，59mmol)。10分鐘以后，向反應(yīng)混合物中緩慢加入乙內(nèi)酰脲37(6g，19.65mmol)的無水THF(100ml)溶液。將反應(yīng)在0℃再保持15分鐘，然后逐漸升至室溫過夜。在冷浴中，在氮氣氣氛下用水(3ml)、然后用15％NaOH(3ml)和水(9ml)小心地猝滅反應(yīng)。攪拌15分鐘以后，將反應(yīng)混合物過濾，用EtOAc、THF漂洗。將濾液轉(zhuǎn)移到裝有水(50ml)的分液漏斗中。分離有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到白色固體38(4.5g，15.44mmol，79％)。使用粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化。FAB MS[M+1]+292.1。
步驟4 向38(0.9g，3.09mmol)的CH3OH(20ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(8ml，31mmol)。在室溫下攪拌2小時以后，通過蒸發(fā)掉揮發(fā)性溶劑終止反應(yīng)。加入CH3OH兩次，隨后蒸發(fā)。得到為白色泡沫(0.65g，2.85mmol，收率92％)的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物直接在下面的步驟使用。
步驟5 向醇40(0.5g，2.43mmol)的二噁烷(2.5ml)溶液中加入水(0.15ml)，然后加入Cs2CO3(3.96g，12.15mmol)和CH3I(0.45ml，7.29mmol)。在密封的試管中將混合物加熱至72℃ 3小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。通過硅膠(用40％EtOAc/己烷洗脫)快速層析(flashed)殘余物，得到油狀的化合物41(0.52g，2.36mmol，收率97％)。
步驟6向39(0.28g，1.23mmol)在(9∶1)三氟乙醇/Et3N(10ml)中的溶液中加入醛41(0.27g，1.23mmol)，然后加入3分子篩(1.5g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.91g，4.31mmol)。通過加入二氯乙烷(15ml)使混濁的反應(yīng)物透明。18小時以后，過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc(200ml)和CH3OH(200ml)漂洗。將合并的濾液濃縮。將殘余物再溶解在EtOAc(250ml)中，用飽和NaHCO3(100ml)洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾和濃縮。在快速硅膠(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脫)上純化所得的粗產(chǎn)物，得到油狀的題述化合物(0.3g，0.76mmol，62％收率)，F(xiàn)ABMS[M+1]+396.1。用一當(dāng)量的1N HCl-Et2O溶液處理該化合物，分離得到其鹽酸鹽。
實施例19 步驟1 向三苯基膦(99.5g，379.43mmol)的CCl4(51ml)溶液中加入Et3N(16.98ml，121.80mmol)和三氟乙酸42(7.8ml，101.08mmol)。在0℃攪拌10分鐘以后，加入對甲氧基苯胺43(15g，121.80mmol)的CCl4(51ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流3小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物過濾，用己烷漂洗直到?jīng)]有黃色濾出。將濾液濃縮，在110℃蒸餾褐色殘余物，得到為黃色油狀的所需產(chǎn)物44(17g，71.55mmol，收率59％)。
步驟2 向化合物44(7g，29.46mmol)的AcOH(110ml)溶液中加入NaN3(6.13g，94.27mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱過夜。冷卻至室溫以后將反應(yīng)混合物過濾，濾液用CH2Cl2(200ml)稀釋，用飽和NaHCO3(100ml)溶液、水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。得到化合物45(7g，28.67mmol，收率98％)，無需純化直接使用。
步驟3 向裝有化合物45(15g，61.43mmol)和AcOH(100ml)的燒瓶中加入48％氫溴酸水溶液(100ml)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃ 48小時。冷卻至室溫以后，將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至其體積的一半，用EtOAc(200ml×2)萃取。用水(150ml×3)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到46(8.0g，34.76mmol，收率57％)，無需純化直接使用。
步驟4 向酚46(4g，17.39mmol)的TFA(40ml)溶液中加入六亞甲基四胺(11.2g，79.89mmol)。在氮氣氣氛下將反應(yīng)混合物在70℃加熱48小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物倒入2N H2SO4(100ml)中。然后用EtOAc(200ml化合物，2x)萃取混合物，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物化合物47(3.4g，13.17mmol，收率76％)，該化合物在下一步驟直接使用。
將化合物47(3.4g，13.17mmol)溶解在無水DMF(20ml)中。向該溶液中加入K2CO3(3.6g，26.34mmol)和CH3I(1.7ml，26.34mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，然后倒入裝有水(125ml)和EtOAc(250ml)的分液漏斗中。用水(100ml×2)、鹽水(100ml)洗滌有機層，濃縮。通過快速硅膠(用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫)純化所得粗產(chǎn)物，得到白色固體48(3g，1.02mmol，84％)。
步驟5向39的鹽酸鹽(0.25g，1.098mmol)的溶液中加入三氟乙醇/Et3N(20ml)的(9∶1)混合物和醛48(0.3g，1.098mmol)，然后加入3分子篩(1.5g)。在氮氣保護(hù)下將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.81g，3.83mmol)。攪拌18小時以后，將反應(yīng)物過濾，用CH3OH/EtOAc(200ml)的(1∶1)混合物漂洗。將濾液濃縮，用快速硅膠(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脫)純化，得到題述化合物(0.3g，0.67mmol，收率61％)。FAB MS[M+1]+449.1。將化合物用一當(dāng)量的1N HCl-Et2O溶液處理，分離得到其鹽酸鹽。
實施例20 步驟1 向乙內(nèi)酰脲化合物7(0.1g，0.23mmol)(實施例1，方法2)的無水DMF(1ml)溶液中加入K2CO3(45mg，0.322mmol)。在室溫下攪拌25分鐘以后，加入CH3I(29μl，0.46mmol)。在室溫下攪拌過夜后，通過倒入EtOAc(100ml)中猝滅反應(yīng)混合物。用飽和K2CO3(100ml×2)溶液洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過快速層析法(EtOAc/己烷1∶4)純化粗產(chǎn)物，得到固體化合物49(67mg，0.17mmol，收率74％)。FAB MS[M+1]+447.1步驟2向裝有AlCl3(0.37g，2.77mmol)的2頸燒瓶中緩慢加入1MLAH(2.07ml，2.07mmol)的Et2O溶液。攪拌幾分鐘以后，向所述白色懸浮液中加入乙內(nèi)酰脲49(0.31g，0.69mmol)的無水Et2O(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下放置48小時，通過逐滴加入水(1ml)然后加入15％NaOH(1ml)猝滅所述反應(yīng)混合物。將白色沉淀過濾，用EtOAc漂洗。用鹽水(50ml)洗滌濾液，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過快速層析法(2％CH3OH的CH2Cl2溶液)純化粗產(chǎn)物，分離得到題述化合物的固體(0.22g，0.51mmol，收率74％)。FAB MS[M+1]+433.1。
實施例21 向?qū)嵤├?8的化合物(0.05g，0.126mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中加入Et3N(35μl，0.252mmol)和CH3COCl(18μl，0.252mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，通過硅膠(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脫)快速層析，得到題述化合物的泡沫(35mg，0.075mmol，收率60％)。
FAB MS[M+1]+438.1。
實施例22 步驟1 向37(2g，6.55mmol)的無水DMF(12ml)溶液中加入K2CO3(1.27g，9.19mmol)。在室溫下攪拌0.5小時以后，加入CH3I(0.82ml，13.17mmol)。在室溫下攪拌過夜，用EtOAc(150ml)稀釋反應(yīng)物，用水(100ml×2)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到白色固體粗產(chǎn)物50。在快速硅膠(用20％EtOAc的己烷溶液洗脫)上進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物，得到純50的固體(1.88g，5.89mmol，收率90％)。
在0℃下向裝有AlCl3(3.14g，23.55 mmol)的冷卻的燒瓶中緩慢加入1M LAH的無水THF(18ml，18mmol)溶液。用乙內(nèi)酰脲50(1.88g，5.89mmol)的無水THF(40ml)溶液處理得到的白色淤漿。在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌3天。小心地加入水(2ml)以猝滅剩余的反應(yīng)物，然后加入15％NaOH(2ml)和水(6ml)。接著將混合物倒入裝有EtOAc(200ml)的分液漏斗中，用水(100ml×2)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物51(1.28g，4.19mmol，收率72％)在下一步驟中直接使用。
步驟2 在室溫下將BOC化合物51(1.28g，4.19mmol)在4M HCl的二噁烷(25ml，100ml)溶液中的混合物攪拌18小時。完成以后，將所有的溶劑蒸發(fā)掉，通過用CH3OH共沸(azotropical)蒸餾兩次將殘余物干燥。將泡沫狀粗產(chǎn)物52(0.1g，0.487mmol)在CF3CH2OH/Et3N(9∶1)(10ml)溶液中溶解。向該透明溶液中加入醛41(0.107g，0.487mmol)，然后加入3分子篩(0.7g)。在室溫下攪拌45分鐘后，加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成以后，將混合物過濾，用CH3OH和EtOAc洗滌。蒸發(fā)所有的溶劑，得到題述化合物的粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物通過用EtOAc/己烷(1∶1)作為洗脫溶劑的硅膠層析進(jìn)一步純化，得到油狀的題述化合物(80mg，0.195mmol，40％)。FAB MS[M+1]+410.1。
將化合物用一當(dāng)量的1N HCl-Et2O溶液處理，分離得到鹽酸鹽。
實施例23 步驟1 將醇53(10g，81.2mmol)的無水DMF(50ml)溶液冷卻到0℃，用60％NaH(3.6g，89.3mmol)在礦物油中的溶液逐份處理。30分鐘后移去冷卻浴，在室溫下將反應(yīng)物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，然后用溴化物54處理。攪拌4小時后，通過倒入EtOAc(250ml)猝滅反應(yīng)。用水(200ml×4)、鹽水(50ml)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。在Biotage 75S柱(用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫)上純化粗產(chǎn)物，得到55(22.2g，63.6mmol，收率78％)。電霧化MS[M+1]+350.1。
步驟2 用MCPBA(6.2g，28.6mmol)處理55(10g，28.6mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。2小時后，再加入2g MCPBA，將混合物攪拌6小時。將混合物倒入EtOAc(250ml)，用飽和Na2S2O3(200ml)水溶液、飽和NaHCO3水溶液(200ml)和鹽水洗滌，用Na2SO4上干燥，過濾和濃縮，得到N-氧化物56(10.18g，27.9mmol，收率97.5％)的輕微著色固體。電霧化MS[M+1]+366.1。
步驟3 將N-氧化物56(6.0g，16.43mmol)和三氟乙酸酐(17.3g，82.2mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液在回流下加熱4小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在THF(40ml)中溶解，加入飽和NaHCO3水溶液直到?jīng)]有氣體放出。加入EtOAc(200ml)和鹽水(200ml)，將有機相分離。用EtOAc(150ml×2)萃取水相，用鹽水(200ml)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到橙色油狀粗產(chǎn)物，在Biotage柱(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脫)上進(jìn)一步純化，得到57(4.11g，11.26mmol，收率68.5％)。電霧化MS[M+1]+366.9。
步驟4 將CH2Cl2(100ml)加入到醇57(4.11g，11.25mmol)的溫DMSO(11ml)溶液中。將溶液冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)逐份加入P2O5(6.39g，22.5mmol)，然后加入Et3N(6.3ml，45mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時，之后用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc(200ml，×3)萃取水層。用鹽水(200ml)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。用己烷研磨粗產(chǎn)物得到所需產(chǎn)物的淡黃褐色粉末。在Biotage柱(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脫)上進(jìn)一步純化濾液，得到黃褐色固體58(2.46g，6.74mmol，60.25％)。電霧化MS[M+1]+364.1。
步驟5 用(NH4)2CO3(2.12g，22.1mol)、KCN(0.62g，9.5mmol)順序處理酮58(2.30g，6.30mmol)在水/EtOAc(30ml)的(1∶1)混合物中的懸浮液。將所得溶液加熱至60℃，攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物溶于EtOAc(100ml)，用水(100ml×2)洗滌。將分離的有機層用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。在Biotage柱(用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫)上進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物59的白色固體(2.03g，4.69mmol，收率74.5％)。電霧化MS[M+1]+434.1。
步驟6向在0℃的裝有AlCl3(614mg，4.6mmol)的冷卻的燒瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(3.5ml，3.5mmol)。10分鐘后，緩慢加入乙內(nèi)酰脲59(500mg，1.15mmol)的無水THF(10ml)溶液。在0℃下經(jīng)25分鐘后，通過TLC確定反應(yīng)結(jié)束。向所述反應(yīng)混合物中緩慢加入水(3ml)，然后加入15％NaOH(3ml)和水(9ml)。在室溫下攪拌15分鐘后，過濾出乳狀液，用EtOAc和THF漂洗。用水(50ml)洗滌濾液，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。在Biotage柱(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脫)上進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物，得到題述化合物的固體(0.229g，0.546mmol，收率47.5％)。電霧化MS[M+1]+420.1。
實施例24 使用實施例23的環(huán)脲56代替醚55，通過與實施例23步驟2所述類似的方法制備題述化合物。收率為67.1％。電霧化MS[M+1]+436.1。
實施例25 步驟1 向裝有化合物13(1.35g，3mmol)的丙酮(45ml)溶液的燒瓶中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽60(0.614g，3.3mmol)，之后加入KI(0.1g，0.6mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流44小時。冷卻至室溫后，加入EtOAc(60ml)，用水(20ml)洗滌有機混合物，用MgSO4干燥，過濾和濃縮，得到油狀物61。在硅膠柱(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脫)上進(jìn)一步純化所述粗產(chǎn)物，得到61(1.3g，2.3mmol，收率76％)。
步驟2在氮氣氣氛下向0℃的裝有AlCl3(0.35g，2.63mmol)的冷卻的燒瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(2.0ml，2.0mmol)。攪拌5分鐘后，緩慢加入61(0.37g，0.66mmol)的無水THF(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌一周，溫度從0℃升至室溫，用20％NaOH(1ml)猝滅反應(yīng)。攪拌15分鐘后，將固體過濾并用CH2Cl2漂洗干凈。將濾液濃縮并在快速硅膠(用5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫)上純化，得到題述化合物的白色泡沫(70mg，0.13mmol，收率20％)。高分辨率MS[M+1]+測量值566.1899，計算值566.1890。
實施例26 在氮氣氣氛下向0℃的裝有AlCl3(1.23g，9.24mmol)的冷卻的燒瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(7.0ml，7.0mmol)。攪拌5分鐘后，緩慢加入61(1.3g，2.3mmol)的無水THF(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在70℃下加熱64小時。用20％NaOH(2ml)猝滅反應(yīng)，在室溫下攪拌15分鐘。將固體過濾，用CH2Cl2漂洗干凈。將濾液濃縮并在快速硅膠(用5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫)上純化，得到題述化合物的膠狀固體(0.46g，0.8mmol，收率36％)。高分辨率MS[M+1]+測量值550.1948，計算值550.1941。
實施例27 使用2-氯乙基-1-哌啶代替4-(2-氯乙基)-嗎啉，通過與實施例25所述類似的方法制備化合物62。通過快速柱層析(用2-5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫)分離實施例27A和實施例27B的混合物，得到實施例27A(收率33％)(FAB MS[M+1]+564)和實施例27B(收率43％)FABMS[M+1]+549。
實施例28 使用實施例1的化合物代替實施例11的化合物，通過與實施例16所述類似的方法制備題述化合物，以22％的收率得到題述化合物。
FAB MS[M+1]+546.3。
實施例29 除了制備酮中間體66外，通過與實施例1和2中所述類似的方法制備題述化合物。在氮氣氣氛下緩慢加入三氟甲基-甲磺酸酐(30g，107mmol)來處理在0℃的無水CH2Cl2(400ml)中的化合物64(24.1g，98.8mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(42g，206mmol)，從而制備化合物66。在室溫下攪拌1小時后，逐滴加入化合物64(14g，82.3mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液。在室溫下攪拌6天后，過濾固體并用鹽水洗滌濾液，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，得到為褐色油狀的粗產(chǎn)物66。通過快速硅膠(用8％EtOAc/己烷洗脫)純化化合物66，得到油狀物66(19.5g，50mmol，收率61％)。從化合物66以60％的收率合成化合物67％，通過采用AlCl3-LAH的選擇性還原由67以52％的收率制備題述化合物。FAB MS[M+1]+467。
實施例30 使用化合物22并用1-甲基-4-哌啶酮代替四氫-4H-吡喃酮，通過與實施例7所述類似的方法制備題述化合物。HRMS[M+1]+計算值534.1992；測量值，534.1987。
實施例31 在室溫下向?qū)嵤├?0的產(chǎn)物(0.2g，0.36mmol)在二氯乙烷(3ml)和丙酮(21mg，0.36mmol)中的溶液中加入Na(OAc)3BH(0.15g，0.72mmol)。在氮氣氣氛下將混合物在室溫下攪拌2天。完成后，向反應(yīng)物中加入CH2Cl2(50ml)和飽和NaHCO3溶液，之后通過常規(guī)后處理得到粗產(chǎn)物。在快速硅膠(用3％NH4OH-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2洗脫)上純化產(chǎn)物，得到純題述化合物的固體(0.12g，0.22mmol)，收率為62％。
FAB MS[M+1]+562.4。
實施例32 使用化合物7代替化合物13，N，N-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25的步驟1中所述制備化合物61類似的方法制備題述化合物。以96％的收率得到題述化合物的固體。電霧化MS[M+1]+504.1。
實施例33 采用與實施例26所述類似的方法，用LAH-AlCl3絡(luò)合物還原實施例32的化合物，以32％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+490.1。
實施例34
使用1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25步驟1中所述類似的方法制備題述化合物，以77％的收率得到題述化合物的固體。電霧化MS[M+1]+548.1。
實施例35 如實施例26所述，用LAH-AlCl3絡(luò)合物還原實施例34的產(chǎn)物，在70℃加熱一天，以36％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+550.1。
實施例36 與實施例26所述方法類似，在70℃用LAH-AlCl3絡(luò)合物將實施例34的產(chǎn)物還原1天，以11％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+534.1。
實施例37 使用2-二甲胺乙基氯鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25步驟1中所述類似的方法制備題述化合物。以83％的收率得到題述化合物的固體。電霧化MS[M+1]+522.1。
實施例38 與實施例26所述方法類似，在70℃用LAH-ALCl3絡(luò)合物將實施例37的產(chǎn)物還原1天，以26％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+524.1。
實施例39
與實施例26所述方法類似，在70℃用LAH-ALCl3絡(luò)合物將實施例38的產(chǎn)物還原1天，以15％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+508.1。
實施例40 用3-氯丙基-嗎啉代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以57％的收率得到題述化合物。FAB MS[M+1]+578.1。
實施例41 與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例40的化合物，以9％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+564.1。
實施例42 用N，N-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以69％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]+536.1。
實施例43 與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例42的化合物，以1.5％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+522.3。
實施例44
用溴甲基環(huán)丙烷代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以94％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]+505.1。
實施例45 與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例44的化合物，以57％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+491.1。
實施例46 用化合物7代替化合物13，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以90％的收率得到題述化合物的固體。FABMS[M+1]+546.1。
實施例47 與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例46的化合物，以67％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+532.1。
實施例48 用化合物7代替化合物13，1-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以90％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]+544.3。
實施例49
與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例48的化合物，以52％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+530.1。
實施例50 用化合物7代替化合物13，1-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽代替1-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1所述類似的方法制備題述化合物。以76％的收率得到題述化合物的固體。電霧化MS[M+1]+530.1。
實施例51 與實施例26所述方法類似，用LAH-ALCl3絡(luò)合物還原實施例50的化合物，以65％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+516.1。
實施例52
用化合物7代替化合物13，通過與實施例42類似的方法制備題述化合物。與實施例26所述方法類似，用LAH/ALCl3絡(luò)合物還原產(chǎn)生的乙內(nèi)酰脲，以8％的收率得到題述化合物。FAB MS[M+1]504.1。
實施例53 用N-甲基哌啶酮代替四氫-4H-吡喃酮，通過與實施例7所述類似的方法制備題述化合物。以28％的收率得到題述化合物的固體。FABMS[M+1]534。
實施例54 在室溫、氮氣氣氛下將在CH2Cl2(3ml)中的實施例10的產(chǎn)物(0.3g，0.54mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.24g，1.9mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(92mg，0.54mmol)的溶液攪拌14天。經(jīng)后處理后，以粗產(chǎn)物的形式得到混濁的膠，將其通過層析(用4.5％NH3-CH3OH(1∶9)/95.5％CH2Cl2洗脫)純化，得到題述化合物的灰白色固體(20mg，7％)。FAB MS[M+1]617.1。
實施例55 用4-(2-氯乙基)嗎啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，通過與實施例54類似的方法制備題述化合物。以35％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]633.3。
實施例56 在室溫、氮氣氣氛下將在1，2-二氯乙烷(3ml)中的實施例10的產(chǎn)物(0.2g，0.36mmol)、丙酮(21mg，0.36mmol)和Na(OAc)3BH(0.15g，0.72mmol)的溶液攪拌2天。經(jīng)后處理后，得到粗產(chǎn)物固體，將其通過層析(用3％NH3-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2洗脫)純化，得到題述化合物的灰白色固體(120mg，60％)。FAB MS[M+1]5624。
實施例57
用6代替22，通過與實施例10類似的方法制備題述化合物。得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]502.1。
實施例58 在0℃、氮氣氣氛下將在CH2Cl2(3ml)中的實施例57的產(chǎn)物(0.3g，0.56mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.14g，1.12mmol)和CH3I(71mg，0.5mmol)的溶液攪拌2小時。經(jīng)后處理后，得到粗產(chǎn)物固體，將其通過層析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脫)純化，得到題述化合物的白色固體(90mg，36％)。FAB MS[M+1]516.1。
實施例59 用實施例57的產(chǎn)物代替實施例10的產(chǎn)物，通過與實施例56類似的方法制備題述化合物。以52％的收率得到題述化合物的固體。FABMS[M+1]544.2。
實施例60 用實施例57的產(chǎn)物代替實施例14的產(chǎn)物，通過與實施例15類似的方法制備題述化合物。以80％的收率得到題述化合物的固體。FABMS[M+1]544.1。
實施例61 步驟1 向0℃的冷卻的(S)-N-tBoc-4-氟-苯基甘氨酸的無水CH2Cl2溶液中加入HOBT(3.66g，22.4mmol)、Et3N(3.12ml，22.4mmol)、DEC(4.29g，22.4mmol)和2M CH3NH2(10.23ml，20.46mmol)在THF中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，在氮氣保護(hù)下逐漸將反應(yīng)混合物升至室溫過夜。用CH2Cl2(300ml)稀釋，用10％檸檬酸(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物，用NaHCO3-NaCl溶液(2×100ml)、鹽水(1×100ml)使其達(dá)到飽和。用MgSO4干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物69(4.88g)。
步驟2 向0℃的69(24.3g，86mmol)在CH2Cl2(58.8ml)和CH3CH(30ml)中的冷溶液中加入4M HCl-二噁烷溶液(200ml，800mmol)。在0℃將所得的透明溶液保持2.5小時。蒸發(fā)溶劑，并用蒸餾水(200ml)處理固體物質(zhì)，用NaOH(3.4g)水溶液(100ml)中和。用K2CO3將最終pH調(diào)節(jié)至9.5。用CH2Cl2(4×250ml)萃取該水溶液。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到白色固體，其進(jìn)一步變成淡黃色固體70(14.9g，96％)。
步驟3 在氮氣下用迪安斯達(dá)克分水器將化合物70(14.84g，81.5mmol)、戊烷(85ml)和新戊醛(11.13ml，101.88mmol)的混合物加熱至65℃下2.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并將粗油狀物溶于CH3OH(22.5ml)中，冷卻至0℃，然后通過滴液漏斗用飽和HCl-CH3OH(52.5ml)處理所述粗產(chǎn)物20分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。再次蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑，將殘余物懸浮在鹽水(100ml)和2％K2CO3溶液(150ml)的混合物中。用CH2Cl2(4×200ml)萃取該堿性溶液(pH＝9.5)，用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。在用25％EtOAc的己烷(4I)溶液、30％EtOAc的己烷(4I)溶液洗脫的硅膠柱上純化該粗產(chǎn)物(20g)，得到油狀化合物71(11.67g，58％)。
步驟4 在10分鐘內(nèi)通過加料漏斗向在-78℃的71(11.5g，46.08mmol)在新蒸餾的脫氣THF(62ml)和無水脫氣甲苯(192ml)中的冷溶液中緩慢加入0.5MKHMDS(97ml，48.5mmol)的甲苯溶液。在經(jīng)注射器加入72(17g，49mmol)之前在-78℃下將溶液攪拌40分鐘。保持在該低溫下再攪拌2.5小時，用飽和NH4Cl溶液(350ml)猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2(3×200ml)萃取分離的水層。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并濃縮。進(jìn)一步通過快速層析(用15％EtOAc的己烷(6I)溶液、20％EtOAc的己烷(4I)溶液洗脫)純化該粗產(chǎn)物，得到油狀的化合物73(13.06g，56％)。
步驟5
在氮氣上將73(12.55g，24.2mmol)和6N HCl(132ml)的混合物加熱至100℃4小時。在冷卻至室溫后，蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。將膠質(zhì)物質(zhì)再次溶解在2.5％K2CO3溶液(300ml)和鹽水(100ml)中。用CH2Cl2(4×250ml)萃取該水溶液。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到膠質(zhì)物質(zhì)(10.9g)。在用20％EtOAc的己烷溶液、然后用1.5％NH3-CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫的硅膠柱上純化該物質(zhì)，得到74的油狀物(8.45g，78％)。
步驟6 用注射器向在0℃的74(7.5g，16.6mmol)在無水CH2Cl2(85ml)的冷溶液中加入CISO2NCO(1.45ml，16.6mmol)。在攪拌20分鐘后，使反應(yīng)終止并將溶劑蒸發(fā)。用1，4-二噁烷(70ml)和4N HCl(70ml)處理，然后在氮氣下將反應(yīng)混合物加熱至95℃ 4.5小時。TLC表明完全反應(yīng)。揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)產(chǎn)生粗膠質(zhì)物質(zhì)，將其用2.5％K2CO3溶液(300ml)和CH2Cl2(200ml)處理。用CH2Cl2(4×200ml)萃取該水溶液。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并濃縮。通過快速層析(用3.5％在NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2溶液洗脫)純化該粗產(chǎn)物，得到75的固體(6.88g，90％)。
步驟7在0℃、氮氣下向冷卻的裝有AlCl3(4.3g，32.16mmol)的燒瓶中加入LAH(24.12ml，24.12mmol)。在15分鐘后，通過注射器加入75(3.73g，8.04mmol)在無水THF(126ml)中的溶液。在升至室溫前在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。4小時后，在冰浴中用飽和Na2SO4溶液(10ml)猝滅反應(yīng)。用THF(200ml)稀釋，并在室溫下攪拌1小時，用MgSO4干燥反應(yīng)物，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物76(3.5g)，將其通過快速層析(用1％NH4OH/CH3OH(1∶9)的CH2Cl2溶液洗脫)純化。mp136-137℃，F(xiàn)ABMS[M+1]+451.1，[α]D20℃-49.4℃。
實施例62 用化合物74代替化合物75，通過與實施例61的步驟7類似的方法制備題述化合物。FAB MS[M+1]+439.1。
實施例63 向?qū)嵤├?2的產(chǎn)物(180mg，0.41mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液中加入磺酰胺(48.5mg，0.51mmol)。在加熱至110℃ 5小時后，將反應(yīng)物濃縮。將殘余物通過快速層析(用4％NH4OH∶CH3OH(1∶9)洗脫)的CH2Cl2溶液純化。收集到題述化合物的灰白色固體(35mg，17％)。FAB MS[M+1]+518.1。
實施例64 在0℃向NaH(27mg，0.67mmol)在無水DMF(5ml)中的冷溶液中加入來自實施例61的化合物76(0.25g，0.56mmol)。15分鐘后，移去冷浴。將反應(yīng)物加熱至室溫45分鐘，然后加入對甲氧基芐基氯(0.08ml，0.59mmol)。然后在室溫下將反應(yīng)物攪拌2小時。用水猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有機層，過濾并濃縮。通過用2∶1的己烷∶EtOAc洗脫的硅膠柱純化粗產(chǎn)物，得到題述化合物的固體(86.8mg，27％)。FAB MS[M+1]+571.1。
實施例65 用溴乙酰胺代替對甲氧基芐基氯，通過與實施例64類似的方法制備題述化合物。FAB MS[M+1]+508.1。
實施例66 在0℃向76(0.2g，0.44mmol)在無水CH2Cl2(4.2ml)中的冷溶液中逐滴加入二乙基異丙基胺(0.12ml，0.69mmol)，之后加入CH3SO2Cl(0.04ml，0.52mmol)。將反應(yīng)物加熱至室溫并攪拌過夜。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)，并在用4％CH3OH(用NH3飽和)的CH2Cl2溶液洗脫的硅膠柱上純化粗產(chǎn)物。FAB MS[M+1]+529.1。
實施例67 用實施例62的化合物代替6，通過與實施例1，方法1，步驟5類似的方法制備題述化合物。以51％的收率得到題述化合物的固體。電霧化MS[M+1]+465.1。
實施例68
在室溫下向?qū)嵤├?7的化合物(0.31g，0.64mmol)在無水THF(12.8ml)中的溶液中加入CH3I(0.09ml，1.28mmol)。在氮氣下將反應(yīng)混合物攪拌5小時。將溶劑蒸發(fā)得到黃色泡沫，將所得產(chǎn)物通過快速層析(用在7.5％CH3OH(用NH3飽和)的CH2Cl2溶液洗脫)進(jìn)一步純化。電霧化MS[M+1]+504。
實施例69 用75代替13，2-溴代乙基甲基醚代替4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽，通過與實施例25，步驟1類似的方法制備題述化合物。以61％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+505.1。
實施例70 以與實施例26所述類似的方法，在室溫下用LAH-AlCl3將實施例69的產(chǎn)物還原過夜，在用3％CH3OH(NH3)的CH2Cl2溶液分離粗產(chǎn)物后得到為透明油狀物的題述化合物78和為結(jié)晶固體的化合物79。電霧化MS化合物78，MS[M+1]+491.1，化合物79，MS[M+1]+507.4。
實施例71 用苯基類似物代替實施例62中的74，通過與實施例61，步驟7和62所述類似的方法制備題述化合物。得到油狀的題述化合物。MS[M+1]+407.1。
實施例72 用實施例71的化合物代替實施例62的化合物，通過與實施例63所述類似的方法來制備題述化合物。以44％的收率得到油狀的題述化合物。NMR(CDCl3)1.45(d，3H)，2.38(s，3H)，3.87(d，1H)，3.27(d，1H)，3.45(d，1H)，3.55(d，1H)，4.55(q，3H)，和芳族質(zhì)子(7.3-7.4，7.58，7.78)。
實施例73
步驟1. 向化合物6(1.85g，3.97mmol)的無水THF(30ml)溶液中加入Et3N(0.6ml，4.3mmol)、4分子篩(3g)和硫代羰基二咪唑(1.179g，5.95mmol)。在0℃、氮氣下將混合物攪拌20小時。完成后，將分子篩過濾掉，將THF蒸發(fā)。將殘余物再溶解在EtOAc(300ml)中，用0.04NHCl(50ml，2×)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。通過快速硅膠層析(50g)(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]/95％CH2Cl2洗脫)得到純80固體(1.41g，3.25mmol)，收率為82％。
步驟2. 向80(0.75g，1.73mmol)在CH3CN和THF(6ml)中的溶液中加入CH3I(0.13ml，2.1mmol)。在氮氣氣氛下在室溫將溶液攪拌過夜。完成后，將溶劑蒸發(fā)，所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化在下一步驟中直接使用。
步驟3用2M NH3-CH3OH溶液(1ml)處理81(150mg，0.334mmol)。將溶液在配有密封蓋的管形瓶中攪拌5天。完成后，將溶劑蒸發(fā)，通過快速硅膠(50g)(用5％(1∶9)NH4OH-CH3OH/95％CH2Cl2洗脫)純化產(chǎn)物。LCMS[M+1]+418.1。
實施例74 用2M NH2CH3代替2M NH3，通過與實施例73中步驟3類似的方法來制備題述化合物。通過快速硅膠(50g)(用5％(1∶9)NH4OH/CH3OH/95％CH2Cl2溶液洗脫)純化產(chǎn)物。LCMS[M+1]+432.1。
實施例75 在氮氣下向83(0.4g，0.96mmol)的無水DMF(2ml)溶液中加入60％NaH(464mg，1.16mmol)。20分鐘后，加入2-溴乙酰胺(163.3mg，1.16mmol)。20小時后通過蒸發(fā)掉DMF停止反應(yīng)。將殘余物再溶解在EtOAc(200ml)中，用鹽水(2×50ml)洗滌。用MgSO4干燥分離的有機層，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠層析(用4.5％(1∶9)NH4OH-CH3OH的96.5％CH2Cl2溶液洗脫)純化粗產(chǎn)物，以25％的收率得到化合物84。電霧化MS[M+1]+476.1。
實施例76 向裝有實施例71化合物(0.2g，0.48mmol)和在無水甲苯(4.5ml)中的分子篩(0.18g)的燒瓶中加入冰醋酸(0.3ml，5.24mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃ 48小時。冷卻至室溫，通過倒入裝有EtOAc和飽和NaHCO3的分液漏斗中對反應(yīng)進(jìn)行后處理。用EtOAc(2×50ml)萃取水層。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過快速層析(用20％EtOAc的己烷溶液洗脫)純化，得到題述化合物85。收率43％。電霧化MS[M+1]+445.1。
實施例77 用丙酸代替冰醋酸，通過與實施例76類似的方法制備題述化合物。以25％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+459.1。
實施例78
用實施例62的產(chǎn)物代替6，通過與實施例1，方法1，步驟5中所述類似的方法制備題述化合物。通過快速硅膠層析(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]的95％CH2Cl2溶液洗脫)純化，以51％的收率得到題述化合物的固體。LCMS[M+1]+465.1。
實施例79 步驟1 在室溫、氮氣下將74(1.8g，4mmol)在1，4-二噁烷(17ml)中的溶液和異氰酸4-甲氧基芐基酯(98mg，6mmol)攪拌4小時。將10％HCl的二噁烷水溶液(17ml)與所述混合物混合，然后加熱至90℃ 5.5小時。經(jīng)過后處理，得到固體粗產(chǎn)物，通過層析(用15％EtOAc/85％己烷洗脫)純化，得到白色固體86(1.8g，82％)。FAB MS[M+1]584。
步驟2 在0℃、氮氣下將86(1.7g，2.91mmol)的THF(10ml)溶液和LiAlH4(1M的乙醚溶液，3.3ml，3.2mmol)中的混合物攪拌30分鐘，之后在室溫下攪拌3小時。經(jīng)過后處理，得到固體粗產(chǎn)物，隨后通過層析(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脫)純化，得到白色固體87(1.54g，91％)。FAB MS[M+1]587.4。
步驟3在室溫、氮氣下將87(1.48g，2.53mmol)的CH3CN(33ml)/水(10ml)溶液和Ce(NH4)2(NO3)6(5.54g，10.1mmol)的混合物攪拌50分鐘。經(jīng)后處理后，得到油狀的粗產(chǎn)物，通過手性HPLC(ChiralpakAD)純化，得到實施例79a和79b題述化合物的白色固體(0.19g，16％)。FAB MS[M+1]467.1。
實施例80 用s-(+)-2-苯基甘氨酸甲基酯鹽酸鹽代替在實施例61中的(s)-N-BOC-4-氟苯基-甘氨酸，通過與實施例61和62中所述類似的方法來制備89。在室溫、氮氣下將89(2.03g，5mmol)的THF(6ml)溶液和1，1’-硫代羰基二咪唑(1.34g，7.5mmol)的混合物攪拌18小時。經(jīng)過后處理，得到為黃色糊狀的粗產(chǎn)物，通過層析(用25％EtOAc/75％己烷洗脫)純化，得到題述化合物90的固體(1.35g，62％)。FAB MS[M+1]449.1。
實施例81 在室溫、氮氣下將在THF(10ml)中的實施例80的產(chǎn)物(1.2g，2.68mmol)和CH3I(0.45g，3.2mmol)的溶液攪拌5小時。經(jīng)過后處理，得到粗產(chǎn)物固體，所得產(chǎn)物通過用乙醚研磨進(jìn)行純化，得到題述化合物的淺黃色鹽(1.5g，94％)。FAB MS[M+1]463.1。
實施例82 在室溫、氮氣下將實施例81的產(chǎn)物(0.3g，0.51mmol)和7N NH3(2ml，14mmol)的CH3OH溶液攪拌4天。經(jīng)過后處理，得到固體粗產(chǎn)物，所得產(chǎn)物通過層析(用9％NH3-CH3OH(1∶9)/91％CH2Cl2洗脫)純化，得到題述化合物的固體(0.19g，86％)。FAB MS[M+1]432.1。
實施例83 用2M CH3NH2的CH3OH溶液代替7M NH3的CH3OH溶液，通過與實施例82類似的方法制備題述化合物。以95％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]446.1。
實施例84 用2M乙胺的CH3OH溶液代替7M NH3的CH3OH溶液，通過與實施例82類似的方法來制備題述化合物。以17％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]460.1。
實施例85 將22(0.3g，0.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(87mg，0.73mmol)的混合物加熱至60℃ 18小時。通過層析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脫)純化所述反應(yīng)混合物，得到題述化合物的灰白色固體(180mg，60％)。FAB MS[M+1]421.1。
實施例86 將6(0.4g，1mmol)的甲苯(3ml)溶液和醋酸(0.24g，4mmol)的混合物加熱至回流6天。經(jīng)過后處理，得到油狀粗產(chǎn)物，通過層析(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脫)純化，在用1當(dāng)量2N HCl-Et2O溶液處理所述純化合物后得到題述化合物的HCl鹽(75mg，18％)。FABMS[M+1]417.1。
實施例87 將89(0.4g，0.985mmol)的甲苯(3ml)溶液和醋酸(0.59g，9.85mmol)的混合物加熱至100℃ 40小時。經(jīng)過后處理，得到油狀粗產(chǎn)物，通過層析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脫)純化，在用1當(dāng)量2N HCl-Et2O溶液處理所述純化合物后得到題述化合物的鹽酸鹽(0.32g，76％)。FAB MS[M+1]431.1。
實施例88 用丙酸代替醋酸，通過與實施例87類似的方法來制備題述化合物。以59％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]445.1。
實施例89 用正丁酸代替醋酸，通過與實施例87類似的方法來制備題述化合物。以88％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]459.1。
實施例90 用N-t-BOC甘氨酸代替醋酸，通過與實施例87類似的方法來制備題述化合物。以63％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]546.1。
實施例91 使用實施例62代替實施例71，通過與實施例76類似的方法制備題述化合物。通過快速硅膠層析(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]95％CH2Cl2洗脫)純化粗產(chǎn)物，以75％的收率得到題述化合物的固體。LCMS[M+1]+463.1。
實施例92 步驟1 向火焰干燥的燒瓶中裝入化合物91(50g，204.8mmol，1當(dāng)量)和低聚甲醛(6.76g，225.3mmol，1.1當(dāng)量)。在氮氣下用熱噴槍將固體混合物溶解直到溶液成為均相，這需要大約20分鐘。將溶液冷卻到室溫。在室溫下向溶液中快速通入HBr氣體鼓泡。將反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行2.5小時。使溶液分層，將上層用己烷(150ml)稀釋，除去含水殘余物。將己烷層用MgSO4干燥過夜，然后過濾和濃縮。經(jīng)過短程蒸餾(高真空，75℃)得到為透明油狀的純92(67.86g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，5.79(s，2H)，7.84(s，2H)，7.87(s，1H)。
步驟2 在15分鐘內(nèi)將化合物93(100g，496mmol，1當(dāng)量)加入到在10-16℃的冷水浴中的CH3NH2(160ml，40％的水溶液，4當(dāng)量)。加入完成后，將溶液升至室溫并攪拌1小時。通過采用98∶2 EtOAc/CH3OH的TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后用鹽水(25％在水中，500ml)猝滅反應(yīng)。將溶液用1∶1 THF/EtOAc(4×400ml)萃取，干燥合并的有機相(Na2SO4)并濃縮。殘余物在高真空中干燥得到94(79.47g，98％)。電霧化MS[M+1]+165.0。
步驟3 在配有冷凝器、迪安-斯達(dá)克分水器和N2入口的系統(tǒng)中將94(79.44g，483.8mmol，1當(dāng)量)、戊烷(550ml)和三甲基乙醛(65.7ml，604.8mmol，1.25當(dāng)量)的混合物加熱至65℃。將混合物加熱3小時懸浮溶解物。將所得溶液冷卻至室溫，攪拌過夜(16小時)。將溶液濃縮，再溶解在CH3OH(140-150ml)中，在冰浴中冷卻30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)經(jīng)滴液漏斗緩慢加入飽和HCl-CH3OH(300ml)。在0℃下攪拌溶液，然后在氮氣下升至室溫過夜，在高真空中濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物(109.1g)。將油狀物再溶解在CH2Cl2(800ml)中，用25％K2CO3(重量化，400ml)洗滌。再次用CH2Cl2(2×400ml)洗滌含水部分。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到黃色固體(98.7g)。將固體粗產(chǎn)物從熱MTBE(3000ml)中重結(jié)晶，然后冷卻至0℃得到白色固體95(54.88g，49％)。母液中仍含可以通過另外的再結(jié)晶或通過層析分離的產(chǎn)物。電霧化MS[M+1]+451.1。
步驟4 所有的試劑在使用前在Ar中脫氧。將95(42.05g，181mmol，1當(dāng)量)溶解在蒸餾釜(550ml)內(nèi)的無水THF中，同時使用機械攪拌器攪拌。將溶液在無水冰/丙酮中冷卻至大約-70℃，在20分鐘內(nèi)加入1.5M LDA·THF的環(huán)己烷溶液(124.3ml，186.5mmol，1.03當(dāng)量)。在-78℃攪拌所得的深橙色/褐色溶液30分鐘。在20分鐘內(nèi)經(jīng)注射器緩慢加入溴化物92(64.0g，190mmol，1.05當(dāng)量)。將溶液在-78℃攪拌并通過采用4∶1己烷/EtOAc的TLC監(jiān)測反應(yīng)。2小時后反應(yīng)結(jié)束。在-78℃用飽和NH4Cl水溶液(300ml)猝滅反應(yīng)，然后劇烈攪拌升至室溫。各相出現(xiàn)分離，并用水(2×150ml)洗滌有機相。用EtOAc(300ml)洗滌水層。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物的淡黃色固體(32.63g)，將其從熱戊烷中重結(jié)晶得到96(33.66g)。將母液再次濃縮為橙色固體，從熱戊烷(150ml)中重結(jié)晶得到另外的10.50g產(chǎn)物(總產(chǎn)量＝44.16g，50％)。母液(46.7g，NMR顯示純度為大約50％)仍含可以分離的原料。電霧化MS[M+1]+489.1。
步驟5 在攪拌下向96(33.58g，68.76mmol，1當(dāng)量)的CH3OH(300ml)溶液中逐滴加入濃HCl(300ml)。將溶液加熱至95℃，劇烈攪拌，攪拌并加熱過夜。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后將溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶于CH2Cl2(750ml)。用25％K2CO3水溶液(大約350ml)處理溶液直到PH值為12。將混合物過濾、分層。用25％K2CO3水溶液(500ml)洗滌有機層。用CH2Cl2(2×750ml)萃取合并的水層。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到黃色油狀物。1H NMR顯示為純97(29.20g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，2H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(d，J＝12.5Hz，1H)，4.77(d，J＝12.5Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.79(s，1H)。
步驟6使用與實施例61中步驟6和7相似的方法由97制備題述化合物。
實施例93 步驟1 向火焰干燥的燒瓶中裝入98(5.10g，20.1mmol，1.0當(dāng)量)和無水甲苯(56ml)。將混濁的溶液加熱至140～150℃。通過迪安-斯達(dá)克分水器用空氣冷凝器共沸蒸餾36ml無水甲苯。加入另外的36ml甲苯。此共沸蒸餾重復(fù)進(jìn)行3次以確保98完全無水。第3次共沸蒸餾完成后，加入另外的36ml無水甲苯。將溶液冷卻至室溫。在5分鐘內(nèi)用注射器注入99(1.90ml，13.5mmol，0.67當(dāng)量)。加入完成后約6分鐘時形成白色固體。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將36ml甲苯蒸餾除去。加入另外36ml無水甲苯，再蒸餾除去。再重復(fù)一次蒸餾，這樣就制備了20ml 1.0M的100(CBS催化劑B-Me-4(S)的甲苯溶液)。幾乎無色的溶液可在CBS還原中直接使用。
步驟2 將101(102.14g，0.4mol，1.0當(dāng)量)溶解在無水CH2Cl2(780ml)中，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到干燥的滴液漏斗中。將經(jīng)烘箱干燥的3升燒瓶冷卻至-20℃，用注射器注入20ml 102的甲苯溶液，然后注入40ml10.0～10.3M硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物。然后在2天內(nèi)通過滴液漏斗逐滴加入101溶液。在加入過程中，將溫度維持在-20℃。一旦完成加入后，通過采用4∶1己烷/EtOAc的TLC監(jiān)測反應(yīng)。當(dāng)101完全被消耗時，緩慢加入250ml CH3OH，釋放出氫氣。將反應(yīng)溶液濃縮得到白色固體。將固體溶解在Et2O(500ml)中，然后在-20℃緩慢加入45ml2.0M HCl的Et2O溶液。形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌30～40分鐘。將混合物過濾，濃縮濾液得到101.5g白色固體102(收率98.7％)。手性HPLC手性O(shè)D(Chiralce)柱(己烷/IPA＝98/2)顯示94.6％ee。
步驟3 用102代替91，通過與實施例92中步驟1類似的方法制備103。
步驟4 將氨基酰胺104(14.14g，32.55mmol，1當(dāng)量)(用103代替步驟4中的92，通過與實施例92所述類似的過程制備)溶于無水CH2Cl2(120ml)中。將溶液冷卻至-78℃，加入異氰酸氯磺酰酯(2.84ml，32.55mmol，1當(dāng)量)。在0℃將反應(yīng)物攪拌3小時，然后濃縮得到白色固體。將固體溶解在1，4-二噁烷(120ml)和3N HCl水溶液(120ml)中，在90℃攪拌5小時，之后在室溫下過夜。用水(250ml)稀釋溶液，用EtOAc(3×400ml)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物白色泡沫(15.80g)。通過在600ml多孔漏斗上的活塞式層析(用2∶1己烷/EtOAc洗脫)純化所述泡沫。收集流分2-8，并將其濃縮得到純105(10.26g，71％)。FAB MS[M+1]+447.1。
步驟5將AlCl3(12.2g，91.4mmol，4當(dāng)量)加入到配有氮氣入口的燒瓶中。將燒瓶冷卻至0℃，緩慢加入1M LAH的乙醚溶液(68.6ml，68.6mmol，3當(dāng)量)。在0℃將得到的白色淤漿攪拌15分鐘。然后經(jīng)導(dǎo)管加入乙內(nèi)酰脲105(10.2g，22.85mmol，1當(dāng)量)的無水THF(150ml)溶液。將溶液升至室溫，攪拌41小時。將溶液再次冷卻至0℃，加入水(20ml)，然后順序加入15％NaOH水溶液(重量比，20ml)和水(60ml)。將兩相溶液攪拌30分鐘。用1N HCl(約300-400ml)溶解形成的所有乳狀液，分層。用EtOAc(2×500ml)萃取水層。用水(200ml)洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物(9.86g)。首先將粗產(chǎn)物通過在2L多孔漏斗上的活塞式層析(用1∶1己烷/EtOAc，之后用98∶2 EtOAc洗脫)純化，得到8.0g物質(zhì)，所述物質(zhì)仍含3％的極性較小的雜質(zhì)。將固體從熱MTBE(30ml)中重結(jié)晶得到純實施例93的產(chǎn)物(6.5g，79％)。FAB MS[M+1]+433.1。
實施例94 步驟1 將104(3.0g，6.63mmol，1當(dāng)量)(使用與實施例92中所述類似的方法制備)溶解在CH2Cl2(100ml)中，冷卻至0℃。順序加入Et3N(2.78ml.19.89mmol，3當(dāng)量)和三光氣(787mg，2.65mmol，0.4當(dāng)量)，將溶液攪拌并升至室溫。2小時后通過TLC確定反應(yīng)結(jié)束。用飽和NaHCO3水溶液(100ml)猝滅反應(yīng)，分層。用鹽水(100ml)洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過Biotage層析(用CH2Cl2洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到2.024g(64％)106。FAB MS[M+1]+479.1。
步驟2將106(919mg，1.92mmol，1當(dāng)量)溶解在無水THF(10ml)中，冷卻至0℃。緩慢加入1M LAH的Et2O溶液(1.92ml，1.92mmol，1當(dāng)量)，在0℃將溶液攪拌10分鐘。將反應(yīng)物升至室溫，2小時后完成反應(yīng)。將溶液冷卻至0℃，緩慢加入水(3ml)，然后加入15％NaOH水溶液(3ml)，之后再加入水(10ml)。將乳狀液用1M HCl溶解，分層。用EtOAc(2×100ml)萃取水層，將有機層合并，用水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物(914mg)。通過Biotage層析(用98∶2 CH2Cl2/CH3OH(NH3)洗脫)得到3∶2的非對映體混合物(798mg)(87％)。使用chiralcel OD柱(用85∶15己烷/IPA洗脫)對50mg的產(chǎn)物進(jìn)行制備HPLC，得到題述化合物的白色粉末(12.7mg，51％，98％de)(tR＝6.4分鐘)。HRMS[M+1]+481.1362。
實施例95 使用實施例94的方法由106制備題述化合物。使用chiralcel OD柱(用85∶15己烷/IPA洗脫)對50mg的產(chǎn)物進(jìn)行制備HPLC，得到透明油狀的題述化合物(17.5mg，70％，78％de)(tR＝8.2分鐘)。HRMS[M+1]+481.1362。
實施例96 將實施例94和95的2∶3非對映體混合物(100mg，0.208mmol，1當(dāng)量)溶解在CH2Cl2(2ml)中，用NaSCH3(29.2mg，0.416mmol，2當(dāng)量)處理。將懸浮液用濃HCl(4-5滴)處理，在室溫下攪拌。30分鐘后通過TLC確定反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(40ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過Biotage層析(用1∶1己烷/EtOAc洗脫)純化所得粗產(chǎn)物，得到題述化合物的1∶1非對映體混合物(92.1mg，87％)。電霧化MS[M+1]+511.1。
實施例97 將實施例94和95的2∶3非對映體混合物(100mg，0.208mmol，1當(dāng)量)溶解在CH3OH(3ml)中，冷卻至0℃，用濃HCl的CH3OH溶液(14滴)處理。將其升至室溫，攪拌至反應(yīng)完成(24小時)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(100ml)稀釋，用飽和NaHCO3(30ml)水溶液洗滌，后用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過Biotage層析(用3∶2EtOAc/己烷(2％NEt3)洗脫)純化所述粗混合物，得到產(chǎn)物的3∶2非對映體混合物。通過制備HPLC在chiralcel OD柱(用95∶5己烷/IPA洗脫)上分離，得到題述化合物(tR＝6.7分鐘)(29 mg，28％)。HRMS[M+1]+495.1419。
實施例98 步驟1 將K2CO3(31.0g，187.5mmol，3當(dāng)量)、K3Fe(CN)6(61.75g，187.5mmol，3當(dāng)量)、(DHQ)2PHAL(2.44g，3.13mmol，0.05當(dāng)量)和K2OsO4·2H2O(1.16g，3.13mmol，0.05當(dāng)量)在tBuOH/水1∶1(750ml)中的溶液攪拌，并冷卻至0℃。將懸浮液用107(11.25ml，62.5mmol，1當(dāng)量)處理，在0℃攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物用Na2SO3(95g，750mmol，12當(dāng)量)處理并升至室溫。將兩相溶液分離，用EtOAc(500ml)萃取水層。將合并的有機層用鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到黃色固體。將粗產(chǎn)物從最少量的1，2-二氯乙烷中重結(jié)晶得到白色固體108(14.12g，83％)。1H NMR(CD3OD)δ3.67(d，J＝5.6Hz，2H)，4.85(t，J＝5.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.99(s，2H)。
步驟2 將108(4.0g，14.6mmol，1當(dāng)量)和氧化二丁基錫(3.64g，14.6mmol，1當(dāng)量)在甲苯(60ml)中的混合物回流2小時采用迪安-斯達(dá)克分水器收集水份。將溶液濃縮，得到白色固體。向該固體中加入CsF(4.30g，28.32mmol，1.94當(dāng)量)，將混合物在真空中干燥過夜。加入芐基溴(3.0ml，25.11mmol，1.72當(dāng)量)的無水DMF(60ml)溶液，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌6小時。將溶液濃縮，溶于EtOAc(200ml)中，將固體過濾掉。用水(4×100ml)萃取有機物，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過Biotage層析(用9∶1己烷/EtOAc→4∶1己烷/EtOAc洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到淺黃色油狀物109(4.15g，78％)。FAB MS[M+1]+363.0。
步驟3 在氮氣下將NaH(834mg，20.85mmol，1.1當(dāng)量)加入到攪拌著的109(6.90g，18.95mmol，1當(dāng)量)的THF(20ml)溶液中。將混合物攪拌1小時，然后冷卻至0℃。逐滴加入MOMBr(2.63g，21.06mmol，1當(dāng)量)。將溶液升至室溫，攪拌1小時。將所得的白色固體通過一個硅藻土活塞(a plug of celite)過濾，將濾液濃縮得到純的黃色油狀物110(7.90g，＞95％)。1H NMR(CDCl3)δ3.36(s，3H)，4.55(s，2H)，4.61(d，7.0Hz，1H)，4.75(d，6.6Hz，1H)，4.92(t，J＝4.8Hz，1H)，7.21-731(m，5H)，7.82(s，1H)，7.83(s，2H)。
步驟4 向冰冷卻的110(5.85g，14.33mmol，3當(dāng)量)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入1M BBr3的CH2Cl2(1.64ml，1.64mmol，1當(dāng)量)溶液。將溶液升至室溫，攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮得到粗褐色油狀物111(6.1g，93％)，所得產(chǎn)物在下一步驟中使用。
步驟5使用111代替步驟4的92，通過與實施例92類似的方法制備題述化合物。
實施例99 將實施例92的產(chǎn)物(0.25g，0.59mmol，1.0當(dāng)量)溶于4ml無水DMF，在冰浴中冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中加入NaH(60％在礦物油中的分散液)(0.0179g，0.59mmol，1.0當(dāng)量)，將溶液升至室溫，攪拌45分鐘。加入CH3I(0.053ml，0.66mmol，1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。通過采用4/1的EtOAc/己烷的TLC來監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)沒有結(jié)束，因此用水(3×15ml)猝滅反應(yīng)。將混合物用EtOAc(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮和在高真空中干燥。使用Biotage層析(60/40的己烷/EtOAc)純化得到題述化合物(0.127g，50％)。MS[M+1]+433.1。
實施例100 用實施例2B的產(chǎn)物代替實施例92，通過與實施例99類似的方法制備題述化合物。MS[M+1]+451.1。
實施例101 用乙基碘代替CH3I，通過與實施例99類似的方法制備題述化合物，得到題述化合物。粗產(chǎn)物的MS[M+1]+447.1。
實施例102 步驟1 將74(6.0g，13.7mmol，1.0當(dāng)量)、Ba(OH)2(20.8g，65.9mmol，4.8當(dāng)量)和水(50ml)在配備有攪拌棒的高壓氣體貯罐中合并。在165℃加熱64小時，然后將溫度升高至180℃。將所述高壓氣體貯罐再加熱3天，然后冷卻，用CH3OH(NH3)處理粗產(chǎn)物，將硬化的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到溶液中。將所述物質(zhì)分成10份(40-50ml)，各用聲波破碎法逐步溶解。將得到的混濁溶液過濾和濃縮。然后將粗產(chǎn)物溶解在乙醚中，過濾和濃縮得到淺黃色固體112(6.2g，＞95％)。
步驟2 用TMSCI(0.115ml，0.91mmol，4.0當(dāng)量)處理LiBH4(0.01g，0.46mmol，2.0當(dāng)量)的溶液。5分鐘后，加入粉末112(0.1g，0.227mmol，1.0當(dāng)量)，將混合物攪拌18小時。通過采用70∶10∶20(EtOAc∶Et3N∶CH3OH)的TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，用5ml CH3OH猝滅反應(yīng)，再攪拌1小時。通過采用97∶3 CH2Cl2/CH3OH(NH3)中的Biotage純化，得到產(chǎn)物113(0.65g，67％)。
步驟3用二異丙基乙胺(0.077ml，0.444mmol，3.0當(dāng)量)、三光氣(0.0176g，0.059mmol，0.4當(dāng)量)順序處理113(0.63g，0.148mmol，1.0當(dāng)量)的無水CH2Cl2(4ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。通過TLC(采用2/1己烷/EtOAc)監(jiān)測顯示反應(yīng)完成。使用Biotage層析(用98/2 CH2Cl2/CH3OH洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到題述化合物的白色泡沫(0.58g，86％)。MS[M+1]+452。
實施例103 步驟1 向104(0.225g，0.518mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入異氰酸2-甲基硫代苯酯，將得到的溶液攪拌12小時。除去溶劑，將殘余物用二噁烷/25％HCl(4ml，2∶1，體積比)處理，在90℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將溶液用EtOAc和水稀釋，分層。將水層用EtOAc萃取3次。用半飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。通過快速層析得到114(0.265g，95％)。電霧化MS[M+1]+569.1。
步驟2在0℃、氮氣下向固體AlCl3(346.7mg，2.6mmol)中加入LiAlH4(2.03ml，1M的Et2O溶液，2.03mmol)。將得到的懸浮液攪拌10分鐘，然后通過導(dǎo)管向氫化物懸浮液中逐滴加入114(320mg)的THF(19ml)溶液。5分鐘后，將溶液升溫至23℃，攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用10ml飽和酒石酸鉀鈉猝滅反應(yīng)，在23℃攪拌2小時，之后將其在水和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。
步驟3將步驟2的粗羥基脲的CH2Cl2(3ml)溶液用三乙基硅烷(1.5ml)處理，之后加入TFA(0.178ml)，攪拌過夜，進(jìn)一步用TFA(0.098ml)處理，攪拌4小時。將混合物濃縮，然后再溶解在CH2Cl2中，和固體K2CO3一起攪拌2小時。將溶液過濾和濃縮。通過快速層析得到題述脲。電霧化MS[M+1]+555.1。
實施例104-111用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?isocycanate)，通過與實施例103類似的方式來制備下面的實施例化合物。
實施例112-113
步驟1 在0℃將104(1.26g，2.9mmol)溶解在CH2Cl2(58ml)中，然后加入Et3N(1.2ml，8.7mmol)。加入一份三光氣(0.35g，1.13mmol)。將溶液升溫至23℃，攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用5％HCl(水溶液)、半飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后在Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。將殘余物通過快速柱層析純化，得到115(1.31g，98％)。
步驟2使用與實施例94步驟2類似的方法來制備實施例112和113的混合物。通過硅膠層析(使用己烷對EtOAc/NEt39∶1的梯度)分離得到題述化合物。
實施例114-115用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?，通過與實施例103步驟1-2中類似的方式，省去步驟3來制備下面的實施例。
實施例116-117分別使用116和實施例115化合物代替實施例94和95中的羥基脲，通過與實施例96中類似的方式來制備實施例116的化合物和實施例117的化合物。
實施例118-119 向?qū)嵤├?12和113的醇混合物中加入飽和的無水HCl的CH3OH溶液(5ml，預(yù)冷至-20℃)。將溶液在23℃下攪拌2小時，然后倒入10％Na2CO3(25ml)中。用EtOAc(3×30ml)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過快速層析得到兩種甲基醚的不可分離的混合物。在使用Chiralpak OD的HPLC(用(95∶5)己烷/IPA洗脫)上將混合物分離。電霧化MS[M+1]+477.1。
實施例120 向?qū)嵤├?03(170mg，0.306mmol)的CH2Cl2溶液中加入固體過硫酸氫鉀制劑(1.14g，17.4mmol)。將得到的懸浮液劇烈攪拌20小時，然后用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮。通過快速層析得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+571.1。
實施例121 向?qū)嵤├?20的CH2Cl2溶液中加入間-CPBA，將得到的溶液攪拌30小時，然后用NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和濃縮。通過快速層析得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+587.1。
實施例122 在0℃向?qū)嵤├?2(0.150g，0.36mmol)、CsF(0.109g，0.72mmol)在DMF(3.5ml)中的溶液中加入NaH 0.018g(60％，在礦物油中)。攪拌10分鐘后，加入分成小份的2，5-二氟芐腈(0.0587g，0.0378mmol)。將溶液升溫至23℃，攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取，將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過快速層析得到題述化合物(0.051g，26％)。電霧化MS[M+1]+538.1。
實施例123 在與實施例122類似的方法中，使用4-F-苯基甲基砜代替2，5-二氟芐腈，得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+573.1。
實施例124 在與實施例122類似的方法中使用2-F-吡啶代替2，5-二氟芐腈，使用實施例1的產(chǎn)物，代替實施例92的產(chǎn)物，來得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+496.1。
實施例125 在與實施例122類似的方法中，在步驟1中使用2-F-吡啶代替2，5-二氟芐腈，然后通過與實施例121中使用的氧化N-氧化物類似的方法得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+512.1。
實施例126-127
步驟1 在室溫下將乙內(nèi)酰脲(使用與實施例61中步驟6類似的方法從97制備)(5.0g，11.6mmol，1當(dāng)量)和異氰酸對-甲氧基芐基酯(2.5ml，17.4mmol，1.5當(dāng)量)在無水二噁烷(20ml)中的混合物攪拌3小時，然后加入3N鹽酸水溶液(20ml)，在90℃下將混合物攪拌14小時。將混合物倒入250ml EtOAc中，用水(2×125ml)洗滌。將有機層用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到6.5g外消旋的粗產(chǎn)物116。
步驟2 在0℃向AlCl3(6.3g，47.06mmol，4當(dāng)量)中緩慢加入LiAlH4(35ml 1M的乙醚溶液，35mmol，3當(dāng)量)，攪拌10分鐘，然后小心地加入116(6.5g，11.76mmol，1當(dāng)量)的無水THF(70ml)溶液。在23℃攪拌2.5小時后，將混合物冷卻至0℃，用30ml飽和酒石酸鉀鈉水溶液緩慢猝滅反應(yīng)，在23℃攪拌14小時。將混合物用水(100ml)稀釋，用EtOAc(2×200ml)萃取。將有機層用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。使用400ml硅膠純化，用2/1己烷/EtOAc洗脫得到4.62g為白色固體產(chǎn)物。
步驟3在室溫下向117a/b(4.62g，8.33mmol，1當(dāng)量)在CH3CN/水(150ml，2∶1)中的懸浮液中加入硝酸銨鈰(18.27g，33.33mmol，4當(dāng)量)。在23℃攪拌1小時后，將混合物倒入300ml EtOAc/150ml飽和NaHCO3水溶液中，通過玻璃料過濾。將有機層分離，用EtOAc(1×300ml)洗滌水層，將合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。使用Biotage硅膠系統(tǒng)(用1/1己烷/EtOAc洗脫，之后用1L 5％CH3OH/EtOAc洗脫)純化，得到2.0g為兩種異構(gòu)體混合物的產(chǎn)物。在chiralpak AD柱(用(90/10)己烷/IPA混合物洗脫)上進(jìn)行HPLC分離，得到實施例127的產(chǎn)物，F(xiàn)AB，(M+1)＝435.0，實施例126的產(chǎn)物，F(xiàn)AB，(M+1)＝435.0。
實施例128-129 步驟1在室溫下將105(0.976g，2.19mmol，1當(dāng)量)、K2CO3(0.453g，3.28mmol，1.5當(dāng)量)的無水DMF(10ml)溶液的混合物攪拌30分鐘。立刻加入對-甲氧基芐基氯(0.34ml，2.5mmol，1.15當(dāng)量)，在23℃將得到的混合物攪拌14小時。然后將混合物倒入EtOAc(150ml)中，用水(3×100ml)和飽和NaCl水溶液(100ml)洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到1.27g粗產(chǎn)物。所述產(chǎn)物無需純化在下一步驟中直接使用。
步驟2使用與實施例126以及127，步驟2-3中類似的方法，在步驟2中使用LAH代替LAH/AlCl3，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為實施例128和129的產(chǎn)物，得到0.14g為兩種異構(gòu)體的混合物的產(chǎn)物。通過在chiralpak AD柱(用(85/15)己烷/IPA混合物洗脫)上進(jìn)行HPLC分離，得到80mg(29％收率)實施例129，F(xiàn)AB，(M+1)449.2和30mg(11％收率)實施例128，F(xiàn)AB，(M+1)449.2。
實施例130 步驟1 向冷卻至0℃的實施例93(0.1g，0.23mmol，1.0當(dāng)量)的無水DMF(0.5ml)溶液中緩慢加入POCl3(0.024ml，0.254mmol，1.1當(dāng)量)。將混合物升至室溫，攪拌30分鐘，倒入5g冰。將得到的混合物倒入水(100ml)中，用EtOAc(100ml)萃取。將有機層分離，用飽和NaCl(1×100ml)水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥和濃縮。通過在200ml硅膠(使用(1)4/1己烷/EtOAc，和(2)1/1己烷/EtOAc)上的快速層析得到0.070g(收率66％)的固體118。MS(M+1)461.1。
步驟2 將118(0.1g，0.22mmol，1.0當(dāng)量)和Lawesson’s試劑(0.044g，0.108mmol，0.5當(dāng)量)的甲苯(1ml)溶液在80℃加熱0.5小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物通過Biotage層析(使用15％EtOAc/己烷)純化，得到0.085g黃色泡沫119(收率81％)。
步驟3在室溫下將119(0.3g，0.626mmol，1.0當(dāng)量)溶于CH2Cl2(3ml)中。緩慢加入DAST(0.17ml，1.25mmol，2.0當(dāng)量)，在室溫將混合物攪拌過夜。用飽和NaHCO3(5ml)水溶液緩慢猝滅反應(yīng)，將混合物倒入飽和NaHCO3(100ml)水溶液中，加入CH2Cl2(100ml)。分離有機層，用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過Biotage層析(使用4/1己烷/EtOAc)純化殘余物，得到0.080g題述化合物(收率27％)。MS(M+1)＝483.1.1。
實施例131 用實施例92的產(chǎn)物代替實施例93的產(chǎn)物，使用與實施例130類似的方法來制備題述化合物。電霧化MS[M+1]+469.1。
實施例132 使用與實施例102類似的方法，在步驟1中用97代替74來制備題述化合物。電霧化MS[M+1]+434.1。
實施例133 將實施例93(0.633g，1.465mmol，1.0當(dāng)量)、Lawesson’s試劑(0.81g，2.04mmol，1.37當(dāng)量)和甲苯(12ml)在85℃加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，濃縮。殘余物通過硅膠層析(使用15％EtOAc/己烷，然后用10％EtOAc/CH2Cl2)純化，得到0.61g題述化合物(收率93％)。MS(M+1)＝449.1。
實施例134 通過與實施例133所用類似的方法，使用實施例92的產(chǎn)物代替實施例93的產(chǎn)物，得到題述化合物。MS(M+1)＝435.1。
實施例135-139通過與實施例99中所用類似的方法，使用實施例92的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)耐榛鈦碇苽浠衔铩τ趯嵤├?39，用實施例76的產(chǎn)物作為原料環(huán)脲。
實施例140-141
通過與實施例94類似的方法，使用異氰酸乙酯代替異氰酸甲酯來制備題述化合物。經(jīng)HPLC(Chiralpak AD柱，使用98/2己烷/異丙醇)純化得到實施例140，MS[M+1]+477.1和實施例141，MS[M+1]+477.1。
實施例142 將實施例133(0.61g，1.36mmol，1.0當(dāng)量)的THF(20ml)溶液用CH3I(0.10ml，1.63mmol，1.2當(dāng)量)處理，攪拌14小時，然后濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在CH3OH(20ml)中，用NH2CN(0.37g，8.84mmol，6.7當(dāng)量)處理并加熱至60℃ 14小時。將混合物濃縮，通過硅膠層析(使用1/1 EtOAc/己烷)純化，得到0.1g題述化合物的白色固體(收率17％)。MS(M+1)＝457.1。
實施例143 在0℃向?qū)嵤├?2(2.0g，4.78mmol)的THF(15ml)溶液中加入NaNO2(0.39g，5.7mmol)的水(7.5ml)溶液，然后緩慢加入濃硫酸(1ml)。將溶液升溫至23℃，攪拌1小時。然后用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用NaHCO3溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮，得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+448.1。
實施例144 在0℃向?qū)嵤├?43(0.95g，2.1mmol)的Et2O(10ml)溶液中逐滴加入LiAlH4(4.2ml，1M的Et2O溶液)。將溶液升溫至室溫，攪拌2小時。用飽和酒石酸鉀鈉溶液猝滅反應(yīng)，然后在水和EtOAc之間分配。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮，得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+434.1。
實施例145 向?qū)嵤├?44(0.3g，0.69mmol)的乙酸(3ml)溶液中加入2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃(3ml)，將混合物在70℃加熱1.5小時。冷卻至23℃，用EtOAc稀釋。將有機層用NaHCO3、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和濃縮。將氮氣流引入殘余物中以除去過量的2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃。將粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化，得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+484.1。
實施例146 使用50℃的水浴將實施例144(0.65g，1.5mmol)的吡啶(15ml)溶液在減壓下濃縮。將此過程重復(fù)兩次。將殘余物用1，2-二甲酰肼(hydrozine)(0.34g，3.6mmol)處理，然后加入吡啶(7.5ml)、Et3N(1.5ml)和TMSCI(3ml)。在氮氣下將稠的糊狀物在80℃加熱65小時，之后在減壓下濃縮得到黃色殘余物。將殘余物在水和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。使用biotage、之后使用制備TLC進(jìn)一步純化，得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+486.1。
實施例147 通過與實施例73類似的方法，使用89代替6來制備題述化合物。以95％的收率得到題述化合物。電霧化MS[M+1]+432.1。
實施例148 向?qū)嵤├?47(0.3g，0.70mmol)、DEC(0.14g，0.73mmol)、HOBT(0.1g，0.74mmol)和Na2SO4(0.59g)在無水CH2Cl2(4.5ml)的冷溶液中加入冰醋酸(0.05ml，0.87mmol)，之后加入Et3N(0.1ml，0.72mmol)。將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時，然后用鹽水猝滅。用CH2Cl2(50ml×3)萃取水溶液。將合并的有機層干燥，過濾和濃縮。通過快速層析(用2％(1∶9)NH4OH-CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫)得到純題述化合物，以39％的收率得到最終產(chǎn)物。電霧化MS[M+1]+474.1。
實施例149 在0℃向?qū)嵤├?47(0.2g，0.46mmol)的無水CH2Cl2(5ml)冷溶液中加入純的三氟乙酸酐(0.09ml，0.64mmol)，后加入Et3N(0.08ml，0.57mmol)。將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉。通過快速層析(用50％EtOAc的己烷溶液洗脫)得到純題述化合物，以33％的收率得到最終產(chǎn)物。電噴霧MS[M+1]+528.1。
實施例150 將89(0.38g，0.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.11g，0.93mmol)的混合物加熱至60℃下18小時。通過層析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脫)純化反應(yīng)混合物，得到題述化合物的鹽酸鹽(0.2g，50％)。FAB MS[M+1]417。
實施例151 通過與實施例82類似的方法，使用嗎啉代替7M NH3的CH3OH溶液，以36％的收率得到為固體的題述化合物。FAB MS[M+1]502。
實施例152 通過與實施例82類似的方法，使用2-甲氧基乙基胺代替7M NH3的CH3OH溶液，以80％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]490.1。
實施例153 通過與實施例82類似的方法，使用4-(氨甲基)吡啶代替7M NH3的CH3OH溶液，以26％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]523.4。
實施例154 通過與實施例82類似的方法，使用甘氨酰胺代替7M NH3的CH3OH溶液，以14％的收率得到題述化合物的固體。FAB MS[M+1]489.2。
實施例155 在室溫、氮氣下將實施例82的產(chǎn)物(0.2g，0.464mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液和異氰酸酯(53mg，0.93mmol)攪拌18小時。經(jīng)后處理之后，得到為粗產(chǎn)物的固體，然后將其通過層析(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脫)純化，得到題述化合物的固體(55mg，24％)。FAB MS[M+1]489.3。
實施例156 通過與實施例155類似的方法，使用乙烷磺酰氯代替異氰酸酯，以25％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]524.3。
實施例157 通過與實施例87類似的方法，使用6代替89，TFA代替乙酸，以34％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]471。
實施例158 通過與實施例89類似的方法，使用2-噻吩乙酸代替乙酸，以24％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]512.9。
實施例159 通過與實施例89類似的方法，使用苯基乙酸代替乙酸，以15％的收率得到題述化合物的鹽酸鹽。FAB MS[M+1]507.1。
實施例160
步驟1在室溫下將乙內(nèi)酰肼7(9.2g，21.3mmol，1當(dāng)量)、K2CO3(8.8g，63.9mmol，3.0當(dāng)量)和碘化四丁基銨(0.79g，2.13mmol，0.1當(dāng)量)在180mL丙酮中的混合物攪拌30分鐘，在回流下用對甲氧基芐基氯(3.25ml，23.9mmol，1.12當(dāng)量)處理2小時，然后冷卻至室溫，通過燒結(jié)的玻璃漏斗過濾。將濾液濃縮得到淡黃色固體，將所得產(chǎn)物用少量冰冷卻的Et2O(2×5ml)洗滌，得到11g外消旋的粗對甲氧基芐基(pmb)-乙內(nèi)酰肼120。不經(jīng)純化將其直接用于下一步驟。
步驟2在室溫下將pmb-乙內(nèi)酰肼120(6.0g，10.9mmol，1當(dāng)量)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.02g，0.16mmol，15％當(dāng)量)在60ml無水THF中的混合物攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌。用無水Na2SO4干燥有機層，然后濃縮。用Biotage(EtOAc/己烷＝10％)純化粗產(chǎn)物得到5.5g(收率77.7％)BOC-pmb-乙內(nèi)酰肼121的白色固體。
步驟3在0℃用3.0M溴化甲基鎂的Et2O溶液(0.42ml，1.25mmol，1.5當(dāng)量)處理BOC-pmb-乙內(nèi)酰肼121(540mg，0.83mmol，1當(dāng)量)的無水THF(10ml)溶液。加入之后，將反應(yīng)物逐漸升至室溫，再攪拌1小時。在真空下蒸發(fā)THF。將殘余物溶于100mL CH2Cl2，然后用10ml飽和NaHCO3水溶液洗滌。過濾除去產(chǎn)生的白色固體。將濾液濃縮，并用Biotage(EtOAc/己烷＝20％)純化，得到290mg(收率52.3％)甲基-羥基-BOC-pmb-脲122的白色固體。
步驟4在0℃用1.16ml 4.0M HCl的1，4-二噁烷溶液處理甲基-羥基-BOC-pmb-脲122(310mg，0.46mmol，1當(dāng)量)的無水CH2Cl2(5ml)溶液。將反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。將粗產(chǎn)物溶于Et2O，然后用3mL飽和NaHCO3洗滌。進(jìn)一步用乙醚萃取水層。將合并的有機層用Na2SO4干燥，然后濃縮，用Biotage(EtOAc/己烷＝15％)純化，得到150mg(收率56.5％)甲基-羥基-pmb-脲123的白色固體。
步驟5用硝酸鈰銨(7.72g，14.0mmol，8當(dāng)量)處理甲基-羥基-pmb-脲123(1g，1.76mmol，1當(dāng)量)在CH3CN(22.5ml)和水(6.75ml)中的白色懸浮液。在室溫下攪拌8小時，然后將其在300ml EtOAc和100ml飽和NaHCO3之間分配。過濾除去黃色固體，用2×100mlEtOAc進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。在Biotage(EtOAc/己烷/Et3N＝1∶1∶2％)上快速層析，得到703mg(收率93％)124的白色固體。
步驟6在室溫下使124(312mg，0.93mmol，1當(dāng)量)的EtOH(8ml)溶液與NaBH4(600mg，15.9mmol，17當(dāng)量)反應(yīng)2天。將粗產(chǎn)物在2×100ml CH2Cl2和100ml飽和NaHCO3之間分配，然后用80ml鹽水洗滌。將合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到300mg粗產(chǎn)物液體。用Biotage(EtOAc/己烷＝30％)上純化得到兩種非對映異構(gòu)體(各為100mg和70mg)，將其在使用ChiralCel OD柱的HPLC上分離，得到實施例160的4種立體異構(gòu)體。MS(M+1)＝433。
實施例161 實施例161a 實施例161b用與實施例160類似的方法由光學(xué)純的乙內(nèi)酰肼105合成實施例161a的產(chǎn)物和161b的產(chǎn)物。MS(M+1)＝447。
實施例162-164
用與實施例21所用類似的?；椒?，使用胺39和適當(dāng)取代的苯甲酰氯制備題述化合物，以提供題述的苯甲酰胺。
實施例165
·2N-甲基葡糖胺 ·2N-甲基葡糖胺實施例165a 實施例165b步驟1 用2.5M正-BuLi(215μL，0.536mmol，1當(dāng)量)處理在0℃的實施例92的產(chǎn)物(224mg，0.536mmol，1當(dāng)量)的THF(12mL)溶液。將產(chǎn)生的混合物攪拌冷卻5分鐘。將一份固體形式的焦磷酸四丁酯(405mg，0.751mmol，1.4當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物中。移去冷卻浴，在室溫下將反應(yīng)攪拌45分鐘，此時形成白色懸浮液。用飽和NaHCO3(20ml)水溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc(2×30ml)萃取。將溶液干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，得到粗產(chǎn)物(461mg)。不經(jīng)純化將粗品用于下一步驟。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(364mg，0.536mmol，1當(dāng)量)的MeOH(10ml)溶液、N-Me-D-葡糖胺(206mg，1.072mmol，2當(dāng)量)的H2O(2ml)溶液和10％Pd/C(29mg)合并，在40psi下將混合物氫化2小時。將所述反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，并用MeOH(80ml)漂洗。在減壓下將溶液濃縮，將粗產(chǎn)物再溶解于MeOH(5ml)中。向溶液中加入iPrOH(25ml)，在室溫下將產(chǎn)生的混合物老化30分鐘以形成白色沉淀物。將沉淀物過濾，用iPrOH(15ml)和EtOAc(15ml)洗滌，干燥。將固體在EtOAc(30ml)和H2O(30ml)之間分配，形成乳狀液。將乳狀液分成10-12ml的各小份轉(zhuǎn)移至離心管中，在3000rpm下離心15分鐘。輕輕倒出有機層。將水層合并，過濾，凍干以提供實施例165的產(chǎn)物(306mg，收率64％，165a與165b的1∶1 regioisomer的混合物)。
實施例166 ·2N-甲基葡糖胺 ·2N-甲基葡糖胺實施例166a 實施例166b用與實施例165類似的方法，用實施例93的產(chǎn)物代替實施例92的產(chǎn)物制備題述化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物是NK1受體的拮抗劑，并且是P物質(zhì)在其受體部分的作用的拮抗劑，因此可用于治療由所述受體的活性引起或惡化的病癥。
可以通過各種本領(lǐng)域已知的方法確定式I化合物的體外和體內(nèi)活性，如測試它們抑制NK1激動劑P物質(zhì)的活性。神經(jīng)激肽激動劑活性的抑制百分比是最大特異性結(jié)合(MSB)百分比和100％之間的差異。MSB的百分比由下式定義，其中“dpm”是每分鐘的分解。 因此將化合物產(chǎn)生結(jié)合50％抑制時的濃度用于確定用Chang-Prusoff方程表示的抑制常數(shù)(ki)。
另外，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的FLIPR技術(shù)測量鈣通道活性的功能拮抗性。
通過抑制由激動劑引發(fā)的沙土鼠的腳輕叩(foot tapping)測量體內(nèi)活性，如Science，(1998)，281，第1640-1695頁所述。
應(yīng)認(rèn)識到式I化合物以不同程度表現(xiàn)出NK1拮抗劑活性，如某些化合物具有強的NK1拮抗劑活性，而其他化合物則是較弱的NK1拮抗劑。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出一個活性范圍Ki值從約0.1至1000nM，優(yōu)選Ki值為約0.1-100，更優(yōu)選Ki值為0.1-25nM。最優(yōu)選的是相對于NK1受體，Ki≤10nM的化合物。
對于由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物來說，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含約5至約95％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是本領(lǐng)域已知的，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以以適于口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受的載體和制備各種組合物的方法的例子可以在A.Gennaro(編輯)，Remington′s PharmaceuticalSciences，18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳劑?？梢蕴峒暗睦佑杏糜诜墙?jīng)腸注射的水或水-丙二醇溶液；或者加入了甜味劑和遮光劑的口服溶液、懸浮液和乳劑。液體形式的制劑也可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)上可接受的載體如惰性壓縮氣體(例如氮氣)結(jié)合。
也包括那些在使用之前可轉(zhuǎn)化為用于口服或非經(jīng)腸給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可以采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳狀液的形式，并且可以被包括在對于該目的來說是本領(lǐng)域常規(guī)的基質(zhì)或貯藏型經(jīng)皮貼附劑中。
優(yōu)選所述化合物以口服方式給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型。在此劑型中，制劑被細(xì)分為含適當(dāng)數(shù)量活性組分，如達(dá)到所需目的的有效量的合適大小的單位劑量。
在制劑的單元劑量中與選擇性血清素再吸收抑制劑結(jié)合的NK1受體拮抗劑的數(shù)量可以用約10mg至約100mg SSRI在約10mg-約300mg NK1受體拮抗劑之間改變或調(diào)整。在制劑的單元劑量中與選擇性血清素再吸收抑制劑結(jié)合的另一種NK1受體拮抗劑的數(shù)量可以用約10mg至約100mg SSRI在約50mg-約300mg NK1受體拮抗劑之間改變或調(diào)整。在制劑的單位劑量中與選擇性血清素再吸收抑制劑結(jié)合的還有一種NK1受體拮抗劑的數(shù)量可以用約20mg SSRI在約50mg-約300mg NK1受體拮抗劑之間改變或調(diào)整。
實際使用的劑量可以根據(jù)患者的需求和被治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。對于具體情況下適當(dāng)?shù)慕o藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為了方便起見，總?cè)談┝靠梢栽谒璧奶鞌?shù)內(nèi)被分成多份給藥。
給服本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的數(shù)量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生在考慮如患者的年齡、癥狀和體重以及被治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后的診斷來調(diào)整。通常推薦用于口服的日給藥方案為約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-75mg/天，分為兩份至四份。
盡管已結(jié)合上述具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但其許多改變、修改和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。所有的這些改變、修改和變化包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1和Ar2獨立選自R17-雜芳基和 X1為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；R1、R2、R3和R7各自獨立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3)烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2與它們所連接的碳一起形成一個C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1為-O-、-S-或-NR12-時，R1和R2一起為＝O；各R6獨立選自H、C1-C6烷基、-OR13或-SR12；n為1-4，如果n大于1，則R6和R7在各碳原子上可以相同或不同； 選自 X2為-O-、-S-或-NR5-；Y為＝O、＝S或＝NR11；Y1為H、C1-C6烷基、-NR17R13、-SCH3、R19-芳基(CH2)n6-、R19-雜芳基-(CH2)n6-、-(CH2)n6-雜環(huán)烷基、-(C1-C3)烷基-NH-C(O)O(C1-C6)烷基或-NHC(O)R15；R5為H或-(CH2)n1-G，其中n1為0-5，G為H、-CF3、-CH2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12ONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、R19-芳基、R19-雜芳基， 或當(dāng)n1為0時，R5也可以為-C(O)R13或-C(S)R13；條件是當(dāng)n1＝0時，G不為H；X為-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12-、N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-或-CR12F-；R8、R9和R10各自獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、R16-芳基和R19-雜芳基；R11為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-NO2、-CN、OH、-OR12、-O(CH2)n6R12、-(C1-C3)烷基-C(O)NHR12、R19-芳基(CH2)n6-或R19-雜芳基(CH2)n6-；R4和R12各自獨立選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、R19-芳基(CH2)n6-或R19-雜芳基-(CH2)n6-；或R13和R14一起為C3-C6亞烷基，并且與它們所附著的氮形成一個4-7員環(huán)，或者由R13和R14形成的亞烷基鏈中的一個碳原子被選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子取代；R15為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-CF3；R16為1-3個獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素和-CF3的取代基；R17為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；R18為H、C1-C6烷基或-P(O)(OH)2；R19為1-3個獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15的取代基；R20為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-(CH2)n6-雜環(huán)烷基；R21和R22獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芐基；或R21和R22一起為C3-C6亞烷基，并與它們所附著的氮形成一個4-7員環(huán)，或者由R21和R22形成的亞烷基鏈中的一個碳原子被選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子取代；R23、R24、R25和R26為H、C1-C6烷基，并且可以一起作為＝O；當(dāng)n5＝0，并且R25和R26＝氫時，X不為O、N、S；n3和n4獨立為1-5，條件是n3和n4的總和為2-6；n5獨立為0-2；n6獨立為0-3；和q和r獨立為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R1、R3、R4和R7各為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R6為H或OH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述X1為-O-或-NR12-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Ar1和Ar2各為R8，R9，R10-苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述 為
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述n為1或2。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述X2為-NR5-，Y為＝O。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R1、R3、R4和R7各為氫，X1為-O-或-NR12-，Ar1和Ar2各為R8，R9，R10-苯基，n為1或2，X2為-NR5-，R6為H或-OH，Y為＝O。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自由下式表示的化合物 其中R8為H或鹵素，R2為H、-CH3或-CH2OH，R6為H或-OH，R5選自氫和式-(CH2)n1-G的基團(tuán)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述X1為-O-、-NH-、-N(CH3)-或-N(COCH3)，R8為H或鹵素，R2為H、-CH3或-CH2OH，R6為H或-OH，R9為-OCF3或5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基，R12為-CH3或環(huán)丙基，R5選自氫和式-(CH2)n1-G的基團(tuán)，其中-(CH2)n1-G選自 -(CH2)n1-R19-雜芳基， 或-(CH2)n1-G′，其中n1為2-4，G′為H、-OH、-OCH3-、乙氧基、異丙基氧基、-O-環(huán)丙基或-CONR13R14，其中R13和R14獨立選自H、-CH3、乙基、異丙基或環(huán)丙基。
12.實施例1-166中任一項的化合物。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自實施例2、17、19、31、59、61、65、67、76、77、78、79a、79b、92、93、99、100、103、104、110、111、113、120、121、126、127、128、129、130、135、142、165、165a、165b、166a、166b的化合物或化合物118。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例61的化合物。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例93的化合物。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例2的化合物。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例92的化合物。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例127的化合物。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例126的化合物。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例129的化合物。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例128的化合物。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例79b的化合物。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例79a的化合物。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例166a的化合物。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例166b的化合物。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例165a的化合物。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是實施例165b的化合物。
28.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1-27的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
29.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1-27的化合物，所結(jié)合的有效量的選擇性血清素再吸收抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
30.權(quán)利要求1-27的化合物在生產(chǎn)治療呼吸疾?。谎仔约膊。黄つw?。谎鄄?；成癮；與緊張相關(guān)的障礙；強迫性障礙；進(jìn)食障礙；躁狂；經(jīng)前期綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；胃腸疾病；膀胱疾病；動脈粥樣硬化；纖維組織形成障礙；肥胖；II型糖尿病；與疼痛相關(guān)的障礙；以及生殖泌尿障礙的藥物中的應(yīng)用。
31.與選擇性血清素再吸收抑制劑結(jié)合的權(quán)利要求1-27的化合物在生產(chǎn)治療呼吸疾病；炎性疾??；皮膚??；眼??；成癮；與緊張相關(guān)的障礙；強迫性障礙；進(jìn)食障礙；躁狂；經(jīng)前期綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；胃腸疾病；膀胱疾?。粍用}粥樣硬化；纖維組織形成障礙；肥胖；II型糖尿??；與疼痛相關(guān)的障礙以及生殖泌尿障礙的藥物中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求1-27的化合物在生產(chǎn)治療嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽的藥物中的應(yīng)用。
33.與選擇性血清素再吸收抑制劑結(jié)合的權(quán)利要求1-27的化合物在生產(chǎn)治療嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar
文檔編號A61P1/08GK1434805SQ00818924
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月17日
發(fā)明者施能揚, 徐和健, G·A·賴查德, S·帕利瓦爾, D·J·布利辛, J·J·皮溫斯基, 肖冬, 陳驍 申請人:先靈公司