專利名稱：血清素再攝取抑制劑與5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有選擇性血清素再攝取抑制活性和5-HT2C拮抗、部分激動(dòng)或反向激動(dòng)活性的一些化合物和化合物的組合物在治療抑郁癥和其它情感性精神病中的應(yīng)用。組合的血清素再攝取抑制作用和5-HT2C拮抗、部分激動(dòng)或反向激動(dòng)作用可存在于同一化學(xué)實(shí)體或兩個(gè)單獨(dú)的化學(xué)實(shí)體中。
背景技術(shù)：
選擇性血清素再攝取抑制劑(下文中稱為SSRIs)已成為了治療抑郁癥、一些形式的焦慮癥和社交恐怖癥的首選藥物，因?yàn)榕c經(jīng)典的三環(huán)類抗抑制藥相比，它們是有效的，良好地耐受，并具有良好的安全性。
然而，對(duì)抑郁癥的臨床研究表明，有大量抑郁癥患者對(duì)SSRIs不起作用，最高達(dá)30％。在抑郁癥治療中經(jīng)常被忽視的另一因素是配合性，這對(duì)患者繼續(xù)接受藥物療法的促動(dòng)性有相當(dāng)大的影響。
首先，SSRIs的療效有延遲。在治療的最初幾周內(nèi)，有時(shí)癥狀甚至?xí)又亍Ｆ浯?，性功能障礙是所有SSRIs共有的副作用。在沒有解決這些問題的情況下，在抑郁癥和焦慮癥的藥物療法中不能取得實(shí)際進(jìn)展。
為了應(yīng)對(duì)非反應(yīng)問題，精神病學(xué)家有時(shí)采用加強(qiáng)策略。加強(qiáng)抗抑郁藥物治療可通過聯(lián)合施用情緒穩(wěn)定劑例如碳酸鋰或三碘甲腺原氨酸或者通過使用電擊療法來實(shí)現(xiàn)。
已經(jīng)在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)了聯(lián)合施用抑制血清素再攝取的化合物與5-HT1A受體拮抗劑的作用(Innis，R.B.等人Eur.J.Pharmacol.1987，143，p.1095-204和Gartside，S.E.Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070，Blier，P.等人Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在這些實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體拮抗劑消除了開始由血清素再攝取抑制劑引起的對(duì)5-HT神經(jīng)傳遞的阻斷作用，并因此即時(shí)提高了5-HT傳遞以及迅速開始治療作用。
已經(jīng)提交了涉及5-HT1A受體拮抗劑與血清素再攝取抑制劑的組合在治療抑郁癥中的應(yīng)用的幾個(gè)專利申請(qǐng)(參見例如EP-A2-687 472和EP-A2-714663)。
增加末端5-HT的另一方法是阻斷5-HT1B自身受體。在大鼠中進(jìn)行的微透析實(shí)驗(yàn)表明，通過西酞普蘭增加海馬5-HT的作用被GMC2-29—一種實(shí)驗(yàn)5-HT1B受體拮抗劑加強(qiáng)了。
還已經(jīng)提交了涉及SSRI與5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑的組合的幾個(gè)專利申請(qǐng)(WO 97/28141、WO 96/03400、EP-A-701819和WO99/13877)。
已經(jīng)證實(shí)了5-HT2C配體可影響大鼠額皮層中多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的釋放。因此，5-HT2C激動(dòng)劑Ro 60-0175和選擇性5-HT2C拮抗劑SB-242084分別抑制和增加DA與NE的水平，同時(shí)沒有改變血清素(5-HT)的水平(Millan，M.J.等人Neuropharmacology 1998，37，p 953-955)。使用選擇性5-HT2B/2C拮抗劑SB-206553觀察到了類似結(jié)果(Gobert，A.等人Neuropharmacology 1999，38，p 315-317)。用選擇性激動(dòng)劑MK-212激活5-HT2C受體抑制了大鼠聽神經(jīng)核中嗎啡引起的DA釋放(Willins，D.L.等人Brain Res.1998 781，p 291-299)。以前的報(bào)道證實(shí)了利坦色林拮抗了大鼠海馬中喹哌嗪引起的NE釋放下降(Done，C.J.等人Br J Pharmacol.1992，107，p 240-245)。因此，5-HT2C受體似乎影響NE和DA的釋放，但是不影響5-HT的釋放。在Milan等人(1998，1999)的研究中，單獨(dú)注射了5-HT2C配體，但是發(fā)現(xiàn)對(duì)5-HT釋放沒有任何影響。
已知西酞普蘭和氟西汀對(duì)5-HT2C受體有中間介導(dǎo)的親和力(Palvimaki，E.P.Psychopharmacology(Berl.)1996，126，p 234-240)。此外，據(jù)報(bào)道長(zhǎng)期施用西酞普蘭、氟西汀和帕羅西丁導(dǎo)致5-HT2C受體功能性失敏(Kennett，G.A.等人Neuropharmacology 1994，33，p1581-1588，Maj J.等人Psychopharmacology(Berl)1996，127，p73-82，和Quested，D.J.Psychopharmacology(Berl.)1997，133，305-308)。還已經(jīng)有人提出，該變化可有助于對(duì)抑郁癥、焦慮癥和OCD(強(qiáng)迫觀念與行為障礙)產(chǎn)生療效。
在最近的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吲哚洛爾和米安色林增強(qiáng)了氟西汀治療抗治療患者的療效，并且當(dāng)與氟西汀聯(lián)合使用時(shí)，米安色林可縮短抗抑郁作用開始的潛伏期。米安色林在該實(shí)驗(yàn)中的作用可通過涉及米安色林對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)換的作用、α2-受體阻斷作用及其對(duì)5-HT2A/2C受體的拮抗作用的至少4種不同機(jī)制來解釋(Maes，M.等人J.Clin.Psychopharmacol，1999，19，2，p 177-182)。
然而，還據(jù)報(bào)道，在小鼠強(qiáng)迫游泳測(cè)試中，事先施用選擇性5-HT2A/2C拮抗劑利坦色林(4mg/kg i.p.)或酮舍林(8mg/kg i.p.)增強(qiáng)了丙咪嗪(mg/kg i.p.)和地昔帕明(16mg/kg i.p.)的作用，而沒有增強(qiáng)氟西汀(16mg/kg i.p.)、西酞普蘭(16mg/kg i.p.)或氟伏沙明(8mg/kg i.p.)的作用(Redrobe，J.P.等人Eur J Pharmacol.1997，325，129-135)。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清素再攝取抑制劑與具有5-HT2C拮抗或反向激動(dòng)作用的化合物(對(duì)5-HT2C受體具有負(fù)性效力的化合物)的組合顯著提高了如在微透析實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的末端區(qū)域中的5-HT水平。
特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與SSRIs聯(lián)合使用的酮舍林、利坦色林、RS102221、((+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)哌嗪和2，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚協(xié)同作用提高了細(xì)胞外血清素水平。在給人施用時(shí)，這意味著在臨床上縮短了抗抑郁作用開始所需的時(shí)間，以及加強(qiáng)或增強(qiáng)血清素再攝取抑制劑(SRI)的療效。
本發(fā)明因此本發(fā)明提供了5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑在制備用于和血清素再攝取抑制劑聯(lián)合使用的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明特別涉及5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑在制備用于增強(qiáng)和/或提供加快開始的血清素再攝取抑制劑的效力的藥物組合物中的應(yīng)用。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述應(yīng)用，其中血清素再攝取抑制劑是用于治療抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，包括泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用和對(duì)SRI起反應(yīng)的任何其它病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及a)是血清素再攝取抑制劑和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物，或b)是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物的組合在制備用于治療下列病癥的藥物組合物或藥盒中的應(yīng)用抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用或?qū)ρ逅卦贁z取抑制劑起反應(yīng)的任何其它病癥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物或藥盒，其中包含a)是血清素再攝取抑制劑、和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物，或b)是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的另一化合物的組合，和任選含有的可藥用載體或稀釋劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療下列病癥的方法抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用或?qū)ρ逅卦贁z取抑制劑起反應(yīng)的任何其它病癥，包括給需要治療的人施用治療有效量的a)是血清素再攝取抑制劑、和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物，或b)是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物的組合。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用選擇性血清素再攝取抑制劑。
在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用對(duì)5-HT2C受體有選擇性的化合物。
在另一實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑的化合物。
可使本發(fā)明藥物組合物或藥盒適于同時(shí)施用活性組分，或者可使其適于順序施用活性組分。
當(dāng)使藥物組合物適于同時(shí)施用時(shí)，活性組分可包含在同一單位劑型中。
當(dāng)使藥物組合物或藥盒適于順序施用時(shí)，活性組分包含在不連續(xù)的劑型中，這些劑型任選包含在同一容器或包裝中。
本發(fā)明特別涉及下列組合的應(yīng)用和包含下列組合的藥物組合物或藥盒酮舍林與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，SB 242084與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，SB 206553與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，SB 243213與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，SB 228356與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，利坦色林與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，德倫環(huán)烷與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，米氮平與選自西酞普蘭、escitalopram、氟伏沙明、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，米塞林與選自西酞普蘭、escitalopram、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，舍吲哚與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，YM 35 992與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，Ro 60-0795與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，Org 38457與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，Org 12962與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，EGIS 8465與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合，和RS 102221與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合。(+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)-哌嗪與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合。2，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]-哌啶-4-基]1H-吲哚與選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明的SRI組合。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定可用于治療下列病癥的化合物的方法抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用或?qū)ρ逅卦贁z取抑制劑起反應(yīng)的任何其它病癥，包括以任意順序(a)測(cè)定測(cè)試化合物抑制血清素再攝取的能力，并選擇IC50值低于20nM的化合物；(b)測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)5-HT2C受體的親和力，并選擇Ki值低于30nM的化合物；然后測(cè)定所選的化合物對(duì)5-HT2C受體的效力，并選擇是該受體的拮抗劑、反向激動(dòng)劑的化合物。
本發(fā)明還涉及依據(jù)該方法鑒定的化合物。
依據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與僅施用血清素再攝取抑制劑相比，聯(lián)合施用5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑和血清素再攝取抑制劑顯著提高了如在微透析實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的末端區(qū)域中的血清素水平。
單獨(dú)施用RS 102221、(+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)-哌嗪、2，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚和酮舍林不能引起如在微透析實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的血清素水平的任何提高。
依據(jù)本發(fā)明，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑可使血清素再攝取抑制劑的療效更快地開始，并增強(qiáng)血清素再攝取抑制劑的抗焦慮能力。
使用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑與血清素再攝取抑制劑的組合可大大地降低治療抑郁癥和其它情感性精神病所需的血清素再攝取抑制劑的量，并因此可減小由血清素再攝取抑制劑引起的副作用。特別是，減少量的SRI與5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的組合可減小SSRI引起性功能障礙和睡眠失調(diào)的危險(xiǎn)性。
聯(lián)合施用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑和血清素再攝取抑制劑還可用于治療頑固性抑郁癥，即不能通過僅施用血清素再攝取抑制劑而適當(dāng)治療的抑郁癥。一般情況下，在其中用SRI治療的最初6周內(nèi)不能使癥狀減輕40-60％的患者當(dāng)中，5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑可用作追加治療來增強(qiáng)對(duì)SRIs的反應(yīng)。
既是血清素再攝取抑制劑又是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物可具有與血清素再攝取抑制劑和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的組合相同的藥理優(yōu)點(diǎn)，即減小副作用、迅速開始療效、和治療抗治療患者。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了很多具有血清素再攝取抑制作用的抗抑郁劑。主要或部分通過抑制CNS中血清素再攝取來產(chǎn)生療效的任何藥理活性化合物都可有益用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑增強(qiáng)其作用。
下面列出其作用可用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑有益地增強(qiáng)的多種血清素再攝取抑制劑西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼爾、奈福泮、苯呋芐哌嗪、非唑拉明、非莫西汀、氯米帕明、氰丙咪嗪、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、WY 27587、WY 27866、imeldine、伊福西汀、替氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴嗪普令、YM 922、S 33005、F 98214-TA、OPC 14523、丙氨苯丙酯、cyanodothepine、曲米帕明、奎紐帕明、度硫平、阿莫沙平、nitroxazepine、McN 5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、羅克吲哚、YM 35992、Ol 77、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、茚達(dá)曲林、LY 113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、奈帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、EMD 68.843、BMY 42.569、NS 2389、sercloremine、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布茶明、氟伏草胺。上述化合物可以以堿或其可藥用酸加成鹽的形式使用。
其作用可用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑有益地增強(qiáng)的其它治療化合物包括雖然不是血清素再攝取抑制劑、但是能引起突觸裂口中細(xì)胞外5-HT水平增加的化合物。一種這樣的化合物是噻萘普汀。
因此，在如本文所述的本發(fā)明的每一個(gè)方面中，可使用引起細(xì)胞外血清素水平提高的不是SRIs的化合物來代替SRIs。
上面列舉的血清素再攝取抑制劑和引起細(xì)胞外血清素水平提高的其它化合物不應(yīng)理解為限制性的。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的SRIs包括西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
術(shù)語選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)是指對(duì)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用比對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用強(qiáng)的一元胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的SSRIs是西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和帕羅西丁。
下面列出可依據(jù)本發(fā)明使用的多種5-HT2C拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑酮舍林、利坦色林、RS 102221、SB 242084、SB 206553、SB 200646A、SB 221284、SB 204741、SB 228357、SB 243213、SB200646、azamianserine、(+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)-哌嗪和2，5-二甲基-3(4-氟苯基)-1-[1-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚、氟西汀、德倫環(huán)烷、米氮平、米塞林、萘發(fā)扎酮、曲唑酮、YM 35992、Ro 60-0759、Org 38457、Org 12962、EGIS 8465、EGIS-9933、在5-HT2C受體產(chǎn)生作用的抗精神病藥物例如舍吲哚、奧氮平和利哌酮、LY 53857甲麥角林、哌侖哌隆、spiroperone、氯氮平、達(dá)泊西汀、二甲麥角新堿、舍氮平、Ro 600491、S16924、氰甲丙嗪、SDZ NVI-085。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用選自下列的5-HT2C受體配體酮舍林、SB 242084、SB 206553、SB 243213、SB 228356、利坦色林、德倫環(huán)烷、米氮平、米塞林、舍吲哚、YM 35 992、Ro 60-0795、Org 38457、Org 12962、EGIS 8465和RS 102221。
某些上面列出的化合物對(duì)于5-HT2C受體的Ki值如下表所示
在上表中給出的Ki值是用在實(shí)驗(yàn)部分中描述的5-HT2C結(jié)合分析測(cè)定的。應(yīng)當(dāng)指出，其它測(cè)試、改變的測(cè)試或由其它工作組進(jìn)行的測(cè)試可獲得與上表給出的數(shù)據(jù)多少有幾分不同的數(shù)據(jù)。
本文所用術(shù)語對(duì)5-HT2C受體有選擇性是指化合物對(duì)5-HT2C受體的親和力高于對(duì)其它血清素受體的親和力。
其它5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑描述在例如下列文件中WO 97/39001，WO 97/37989，WO 97/08167，W096/39382，WO96/23769，WO 96/11930，WO 95/01976，WO 94/14801，WO 94/04533，Bromidge等人，J.Med.Chem.，2000，43，1123-113和Bges等人Schizophrenia 1995，Alfred Benzon Symposium 38，pp 361-374。
上文列出的5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑不可以理解為限制性的。
在特別的本發(fā)明實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明使用對(duì)5-HT2C受體的Ki值低于30nM，對(duì)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的IC50值低于20nM的化合物。
當(dāng)依據(jù)本發(fā)明使用組合的血清素再攝取抑制劑與5-HT2C拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)，化合物優(yōu)選對(duì)多巴胺受體沒有親和力，即對(duì)多巴胺受體的IC50值超過100nM。
本發(fā)明活性組分可以以游離堿形式或其可藥用酸加成鹽的形式使用，可藥用酸加成鹽可通過將游離堿與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)而獲得。本發(fā)明有機(jī)酸加成鹽的實(shí)例是與下列酸形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿例如8-溴茶堿。本發(fā)明無機(jī)酸加成鹽的實(shí)例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸形成的鹽。
本文所用的上述術(shù)語加成鹽還包括活性組分能夠形成的溶劑化物。所述溶劑化物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的溶劑化物的實(shí)例有例如水合物、醇化物等。
西酞普蘭優(yōu)選以氫溴酸鹽或堿的形式使用，escitalopram優(yōu)選以草酸鹽的形式使用，氟西汀、舍曲林和帕羅西丁優(yōu)選以鹽酸鹽的形式使用，氟伏沙明優(yōu)選以馬來酸鹽的形式使用。
在聯(lián)合治療中，5-HT2C拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的用量可以為約0.1-約150mg/天、特別是約0.1-約100mg/天、更特別是約0.5-約50mg/天、甚至更特別是約1-約5mg/天。
血清素再攝取抑制劑，包括上文具體提及的SSRIs在分子量與活性方面都不同。因此，在聯(lián)合治療中血清素再攝取抑制劑的用量取決于所述血清素再攝取抑制劑的性質(zhì)。市售SRIs的標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍是眾所周知的。在一個(gè)本發(fā)明市售方案中，血清素再攝取抑制劑或引起5-HT細(xì)胞外水平提高的化合物以低于單獨(dú)使用所需的劑量使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，血清素再攝取抑制劑或引起5-HT細(xì)胞外水平提高的化合物以標(biāo)準(zhǔn)劑量使用。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，將酸或堿加成鹽或堿形式的活性組分與可藥用載體充分混合，根據(jù)給藥所需的劑型，可藥用載體可呈多種形式。有利起見，這些藥物組合物可制成適于經(jīng)口、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)皮或通過非胃腸道注射施用的單位劑型。例如，在制備口服劑型的藥物組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如當(dāng)劑型是口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液時(shí)，可使用水、二醇、油、醇等；對(duì)于粉劑、烷基、膠囊和片劑，可使用固體載體例如淀粉、糖、高齡土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于便于給藥，片劑和膠囊是最合適的口服單位劑型，在這種情況下很明顯要使用固體藥物載體。對(duì)于非胃腸道施用的組合物，載體通常包含無菌水、至少大部分是無菌水，雖然可以包括其它組分，例如促進(jìn)溶解的組分。
為了便于給藥和使劑量一致，將上述藥物組合物制成單位劑型是特別有利的。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理不連續(xù)單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性組分和所需的藥物載體。單位劑型的實(shí)例有片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、烷基、粉劑小包、紙囊劑、注射溶液或懸浮液、一茶匙容量的制劑、一餐匙容量的制劑等、和其隔離的復(fù)合形式。
5-HT2C拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑可在施用血清素再攝取抑制劑之前、期間或之后施用，只要5-HT2C拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑給藥與血清素再攝取抑制劑給藥之間的時(shí)間間隔使得活性組分能協(xié)同作用于CNS即可。
當(dāng)5-HT2C拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑與血清素再攝取抑制劑同時(shí)施用時(shí)，既含有血清素再攝取抑制劑又含有5-HT2C拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的組合物是特別適宜的。這樣的組合物可如上所述制得。
同時(shí)給藥還可以通過施用在兩個(gè)分隔的單位劑型中的活性組分來完成。
當(dāng)順序施用5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)，藥物組合物可由例如藥盒構(gòu)成，其中藥盒包括含有5-HT2C拮抗劑、部分激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的不連續(xù)單位劑型和含有血清素再攝取抑制劑的不連續(xù)單位劑型，所有劑型都包含在同一容器或包裝例如壓泡包裝內(nèi)。實(shí)驗(yàn)部分5-HT2C結(jié)合依據(jù)下述方法通過測(cè)試化合物來測(cè)定在5-HT2C的Ki值將SR-3T3細(xì)胞(ATCC CRL 9651)生長(zhǎng)至鋪滿，然后在TBS(50mM Tris，pH7.7，125mM NaCl)中破碎。將該細(xì)胞懸浮液離心，將離心團(tuán)重懸在50mM Tris，HCl，pH 7.7中，并于-80℃貯存。對(duì)于實(shí)驗(yàn)使用，將冷凍的細(xì)胞離心團(tuán)融化，并用Ultra Turrax均化10-15秒。將1.5mg細(xì)胞制備物與0.5nM3H-Mesulergine于37℃培養(yǎng)60分鐘。通過經(jīng)由Filtermat B濾器快速過濾來終止培養(yǎng)，并在Tricarb閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)定結(jié)合的放射性。5-HTT抑制如下面的測(cè)試所述測(cè)定血清素再攝取抑制的IC50值將雄性大鼠(125-225g)斬首處死，切開腦，并轉(zhuǎn)移到0℃的0.9％NaCl中。稱重腦，并在玻璃/塔夫綸均化器內(nèi)在含有1nM尼阿拉米的40體積的0.32蔗糖中于0℃均化。將均化物以600g于4℃離心10分鐘。將上清液/S1以20000g于4℃離心55分鐘。將上清液/S2棄去，并將離心團(tuán)重懸在360體積的改性Krebs Ringer磷酸鹽緩沖液，pH 7.4(充氧10分鐘)中。將懸浮液保持在冰上。在Krebs Ringer緩沖液中將組織與3H-5-HT于37℃培養(yǎng)15分鐘。將樣本經(jīng)由0.1％PEI浸泡過的Filtermat C濾器過濾以洗掉溶液中的3H-5-HT。在樣本過濾前和過濾后用10μM5-HT洗滌濾器。在Tricarb閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)突觸小體捕獲的放射性。測(cè)試人5-HT2C受體的PI測(cè)定方法在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天將細(xì)胞接種在96孔平板中，使密度為7×104個(gè)細(xì)胞/孔(200 l培養(yǎng)基)。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，向細(xì)胞中加入含有PT6-271穩(wěn)定劑(amersham pharmacia biotech)的4μCi myo-[2-3H]肌醇(每個(gè)孔)。柱制備用1mL 1.0M KHCO3將具有SAX Quartenary胺RPN.1908的Amiprep微型柱活化。通過用1mL水經(jīng)由柱洗滌2次來除去過量的KHCO3，向準(zhǔn)備加入200μL樣本的每個(gè)柱中加入0.9mL水。細(xì)胞平板操作用200μl KRH-緩沖液(KCl(5mM)，NaCl(124mM)，葡萄糖(8mM)BSA(0.5g/升)，MgSO4.7H2O(1.25mM)，HEPES(25mM)，KH2PO4(1.25mM)，CaCl2(1.45mM))將細(xì)胞洗滌3次。將細(xì)胞在200μl KRH-LiCl-緩沖液(KRH-緩沖液10mM LiCl)中于37℃培養(yǎng)30分鐘。1.為了測(cè)試激動(dòng)劑，用激動(dòng)劑(200μl在KRH-LiCl緩沖液中稀釋的激動(dòng)劑)代替緩沖液，并在37℃培養(yǎng)10分鐘。進(jìn)入步驟#6。2.為了測(cè)試反向激動(dòng)劑，用反向激動(dòng)劑(200μl在KRH-LiCl緩沖液中稀釋的反向激動(dòng)劑)代替緩沖液，并在37℃培養(yǎng)30分鐘。進(jìn)入步驟#6。3.為了測(cè)試拮抗劑，用拮抗劑(200μl在KRH-LiCl緩沖液中稀釋的拮抗劑)代替緩沖液，并在37℃培養(yǎng)10分鐘。然后向除了用于限定基底活性的孔之外的每個(gè)孔中加入激動(dòng)劑，并在37℃培養(yǎng)10分鐘。4.將溶液從各個(gè)孔中抽吸出來，并加入200μL冷的PCA(4％HClO4)。5.在4℃培養(yǎng)15-30分鐘以使得細(xì)胞釋放肌醇磷酸。6.加入46μL KOH-HEPES緩沖液(1.5mM KOH-60mM HEPES緩沖液，pH～7.5)，并在4℃培養(yǎng)10分鐘。7.將200μL各個(gè)孔的中和的肌醇磷酸加到制備的柱中，并經(jīng)由柱洗滌。8.用1μL水洗滌柱。9.加入1mL 0.05M KHCO3，并收集在閃爍管中。-加入4mL閃爍計(jì)數(shù)液體(得自Packard的Ultima GoldTM閃爍計(jì)數(shù)液)10.在Packard Tri-carb 2100TR液體閃爍分析器(Program 4)上計(jì)數(shù)5分鐘?？偦钚?由10nM 5-HT限定?；谆钚?由緩沖液限定。
在鑒定可用于治療對(duì)血清素再攝取抑制劑起反應(yīng)的疾病或病癥的化合物的本發(fā)明方法中可使用上述3種方法。然而，也可以使用其它方法和這些方法的變型。微透析實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)中使用源自Wistar種的雄性大白鼠(285-320g；Harlan，Zeist，The Netherlands)。將大鼠在塑料籠子(35×35×40 cm)中飼養(yǎng)，讓它們自由攝取食物和水。實(shí)驗(yàn)符合赫爾辛基宣告的規(guī)定，并得到了Animal Care Committee of the Faculty of Mathematics and NaturalScience of the University of Groningen的批準(zhǔn)。
使用下列藥物西酞普蘭氫溴酸鹽和內(nèi)標(biāo)(Lundbeck(Copenhagen，Denmark)友情贈(zèng)送，感謝Dr.Sanchez)，利坦色林和酮舍林酒石酸鹽(RBI，Natick，USA)。將西酞普蘭和酮舍林溶解在鹽水中，將利坦色林溶解在30％solutol/鹽水中。酮舍林和西酞普蘭皮下注射(聯(lián)合給藥期間在不同位置注射)，利坦色林腹膜內(nèi)注射。所有藥物都是以1mL/kg的體積施用。
使用國(guó)產(chǎn)I-型探針進(jìn)行微透析實(shí)驗(yàn)，所述探針是用聚丙烯腈/甲基磺酸鈉共聚物滲析纖維制成的(i.d.220μm，o.d.0.31μm，AN 69，Hospal，Italy)。暴露出的膜長(zhǎng)度為4mm。在手術(shù)前，通過腹膜內(nèi)注射400mg/kg水合氯醛(利坦色林實(shí)驗(yàn))或腹膜內(nèi)注射氯胺酮/賽拉嗪、并用咪達(dá)唑侖作為術(shù)前用藥(酮舍林實(shí)驗(yàn))將大鼠麻醉。使用鹽酸利多卡因10％(m/v)進(jìn)行局部麻醉。將大鼠置于趨實(shí)體框架(Kopf，USA)上，將探針插到前側(cè)海馬內(nèi)(坐標(biāo)IA+3.7mm，外側(cè)+4.8mm，前側(cè)-8.0mm，從硬腦脊膜計(jì)起，Paxinos and Watson，1982)，并用牙科粘固粉固定。
在藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)由用硅管制成的插管取血，其中該插管是插到右頸靜脈內(nèi)3.8cm深處。將插管皮下轉(zhuǎn)移到大鼠的尾櫓上，并將不銹鋼進(jìn)口與插管相連。用牙科粘固粉和手術(shù)螺釘將進(jìn)口固定在頭部上。吹入后，用PVP在鹽水中的溶液(55％聚乙烯吡咯烷酮溶液，含有500IE/mL肝素)填充插管以防止血液凝固。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)讓大鼠復(fù)原至少24小時(shí)。在注射西酞普蘭或酮舍林后的第0、15、30、60、120、240和360分鐘采集血樣(0.30mL)。將血樣轉(zhuǎn)移到含有5μL肝素(500IE/mL鹽水)的1.5mL eppendorf小瓶中，混合，并立即轉(zhuǎn)移到冷卻的離心機(jī)(MSE，England)中，以3,000rpm離心15分鐘。微透析實(shí)驗(yàn)讓大鼠復(fù)原至少24小時(shí)。用含有147mM NaCl、3.0mMKCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人造CSF以1.5μL/分鐘的流速(Harvard裝置，South Natick，Ma.，USA)灌注探針。在20μL套圈中在線采集樣本，并且每15分鐘自動(dòng)注射到柱上。血清素分析使用具有電化學(xué)檢測(cè)的HPLC分析5-HT。將HPLC泵(Shimadzu LC-10 AD液相色譜)依次與反相柱(phenomenex hypersil 33μrn，100×2.0mm，C18，Bester，Amstelveen，the Netherlands)和電化學(xué)檢測(cè)器(Antec Leyden，Leiden，the Netherlands)相連，該電化學(xué)檢測(cè)器以500mV的電位運(yùn)轉(zhuǎn)，使用Ag/AgCl作為參照。流動(dòng)相由5g/L硫酸二銨、500mg/L乙二胺四乙酸(EDTA)、50mg/L庚烷磺酸和30μl/L三乙胺，pH 4.65以及4.5％(w/w)甲醇和水組成。流動(dòng)相的流速為0.4ml/分鐘。檢測(cè)限為0.5fmol 5-HT/20μL樣本(信噪比為3)。西酞普蘭分析西酞普蘭是依據(jù)作了稍許改動(dòng)的yehaug等人(1982)的方法測(cè)定的。簡(jiǎn)言之，向150μL血樣中加入75μL內(nèi)標(biāo)LU 10-202(2μM)和30μL 0.1N NaOH。通過與3mL乙醚機(jī)械振搖3分鐘將樣本提取2次。然后將乙醚層轉(zhuǎn)移到10mL蒸發(fā)管中，并加入150μL 0.1NHCl。在40℃的水浴中于氮?dú)饬飨聦⒁颐颜舭l(fā)。用0.5mL乙醚將HCl層洗滌一次。將50μL樣本注射到柱上。對(duì)于經(jīng)由vacutainer獲得5mL血漿的實(shí)驗(yàn)，使用類似方案，但是血樣用10mL乙醚提取3次。使用與熒光檢測(cè)器(470掃描熒光檢測(cè)器，Waters，England)聯(lián)用的HPLC/自動(dòng)注射器(1084B Liquid Chromatograph，Hewlett-Packard)，其中熒光檢測(cè)器在240nm的吸收波收、296nm的發(fā)射波長(zhǎng)、和12nm的狹縫寬度的設(shè)置下運(yùn)轉(zhuǎn)。使用Supelcosil HPLC柱(5μm，C18，250×46mm，Supelco，the Netherlands)于室溫下進(jìn)行分離。流動(dòng)相由46％v/v乙腈、54％v/v磷酸二氫鉀緩沖液(4.3g/L)、和30μL/L三乙胺組成，pH值為3.0。該系統(tǒng)的流速為0.75mL/分鐘。該測(cè)定的檢測(cè)限為8nM(信噪比＝2)。加入已知濃度的西酞普蘭的樣本提取表明，該提取方法的回收率為99％。酮舍林分析酮舍林是使用液-液提取、然后通過與熒光檢測(cè)聯(lián)用的反相色譜法來測(cè)定的。簡(jiǎn)言之，向150μL血樣中加入30μL 0.1N NaOH。通過與3mL乙醚機(jī)械振搖3分鐘將樣本提取2次。然后將乙醚層轉(zhuǎn)移到10mL蒸發(fā)管中，并加入150μL 0.1N HCl。在40℃的水浴中于氮?dú)饬飨聦⒁颐颜舭l(fā)。用0.5mL乙醚將HCl層洗滌一次。將50μL樣本注射到柱上。使用與熒光檢測(cè)器(470掃描熒光檢測(cè)器，Waters，England)聯(lián)用的HPLC/自動(dòng)注射器(1084B Liquid Chromatograph，Hewlett-Packard)，其中熒光檢測(cè)器在240nm的吸收波長(zhǎng)、370nm的發(fā)射波長(zhǎng)、和12nm的狹縫寬度的設(shè)置下運(yùn)轉(zhuǎn)。使用Supelcosil HPLC柱(5μm，C18，250×46mm，Supelco，the Netherlands)于室溫下進(jìn)行分離。流動(dòng)相由35％v/v乙腈、65％v/v磷酸二氫鉀緩沖液(4.3g/L)、和30μL/L三乙胺組成，pH值為3.0。該系統(tǒng)的流速為1.0mL/分鐘。該測(cè)定的檢測(cè)限為6nM(信噪比＝2)。加入已知濃度的西酞普蘭的樣本提取表明，該提取方法的回收率為93％。數(shù)據(jù)表示和統(tǒng)計(jì)學(xué)使用差異低于20％的4個(gè)連續(xù)微透析樣本作為對(duì)照，并設(shè)定為100％。數(shù)據(jù)以占對(duì)照水平的百分比表示(平均值±SEM)。使用關(guān)于窗口的Sigmastat(Jandel Corporation)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用用于比較重復(fù)測(cè)定的雙向ANOVA、然后進(jìn)行Dunnett′s檢驗(yàn)來比較治療效果。顯著性水平設(shè)定為p＜0.05。使用Multifit(版權(quán)Dr.J.H.Proost，Dept.of pharmacokinetics and drug delivery，University of Groningen，the Netherlands)將藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合。結(jié)果利坦色林聯(lián)合施用腹膜內(nèi)施用10μmo/kg利坦色林對(duì)大鼠前海馬中的5-HT水平?jīng)]有任何影響。與鹽水注射相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平(F(1，131)＝18.8，p＜0.05)。后-hoc分析表明，顯著效果在t＝45-150分鐘之間。在皮下注射10μmol/kg西酞普蘭之前60分鐘施用的10μmol/kg利坦色林顯著增強(qiáng)了西酞普蘭的作用(F(1，105)＝8.90，p＜0.05)。后-hoc分析表明，顯著效果在t＝60-t＝150分鐘之間。酮舍林聯(lián)合施用前海馬皮下施用100μmol/kg酮舍林對(duì)前海馬中的5-HT水平?jīng)]有任何影響。與鹽水注射相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平(F(1，143)＝13.5，p＜0.05)。后-hoc分析表明，顯著效果在t＝30-150分鐘之間。同時(shí)施用10μmol/kg西酞普蘭和不同劑量的酮舍林表明了酮舍林的SSRI引起的5-HT水平增加效果有劑量依賴性增強(qiáng)。聯(lián)合施用1nmol/kg酮舍林不能增強(qiáng)西酞普蘭的作用(F(1，118)＝0.574)，而聯(lián)合施用10和100nmol/kg酮舍林顯著增強(qiáng)了西酞普蘭的作用(分別是F(1，117)＝6.95，p＜0.05，F(xiàn)(1，120)＝5.66，p＜0.05)。對(duì)于10nmol/kg酮舍林聯(lián)合給藥，后-hoc分析表明顯著效果在t＝45-150分鐘之間，對(duì)于100nmol/kg酮舍林聯(lián)合給藥，顯著效果在t＝45-150分鐘之間(不包括90和105)。額前皮層施用酮舍林對(duì)于額前皮層5-HT水平?jīng)]有任何影響。與鹽水注射相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平(F(1，159)＝9.77，p＜0.05)。后-hoc分析表明顯著效果在t＝45-150分鐘之間。聯(lián)合施用1nmol/kg酮舍林不能增強(qiáng)西酞普蘭引起的皮層5-HT水平提高(F(1，117)＝0.2781，p＞0.05)。聯(lián)合施用10nmol/kg酮舍林短暫地增強(qiáng)了西酞普蘭的作用。然而，該作用沒有達(dá)到顯著性(F(1，127)＝1.047，p＞0.05)。同時(shí)施用西酞普蘭和100nmol/kg酮舍林顯著地增強(qiáng)了西酞普蘭的作用(F(1，127)＝2.90，p＜0.05)。然而，后-hoc分析沒有顯示在不同時(shí)間點(diǎn)當(dāng)中有任何顯著差異。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)西酞普蘭給藥皮下施用10μmol/kg西酞普蘭后，初始血漿水平約為0.7μM，之后水平下降，明顯的半衰期約為2小時(shí)。酮舍林給藥皮下施用100nmol/kg酮舍林后，30分鐘后達(dá)到了約0.2μM的初始血漿水平。水平下降的明顯半衰期約為1.5小時(shí)。
如上所述測(cè)試下列化合物組合西酞普蘭與RS 102221的組合，西酞普蘭與(+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)-哌嗪的組合，西酞普蘭與2，5二甲基-3-(4-氟苯基)-l-[1-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚的組合，和氟西汀與酮舍林的組合。結(jié)果皮下施用1μmol/kg RS 102221對(duì)大鼠前海馬5-HT水平?jīng)]有任何影響。與對(duì)照相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平。同時(shí)施用10μmol/kg西酞普蘭和1μmol/kg RS 102221顯著增強(qiáng)了西酞普蘭的作用，F(xiàn)(1，119)＝3.34。
皮下施用1μmol/kg(+)-反式-1-(5-氯-3-(4-氟苯基)-1-二氫茚基)-4-(2-(3-異丙基-2-咪唑烷酮-1-基)乙基)-哌嗪對(duì)大鼠前海馬5-HT水平?jīng)]有任何影響。與對(duì)照相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平。同時(shí)施用10μmol/kg西酞普蘭和1μmol/kg Lu 27121顯著增強(qiáng)了西酞普蘭的作用，F(xiàn)(1，120)＝4.25。
皮下施用1μmol/kg 2，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-1-[1-[2(咪唑烷-2-酮-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚對(duì)大鼠前海馬5-HT水平?jīng)]有任何影響。與對(duì)照相比，皮下施用10μmol/kg西酞普蘭顯著提高了5-HT水平。同時(shí)施用10μmol/kg西酞普蘭和1μmol/kg Lu 29066顯著增強(qiáng)了西酞普蘭的作用，F(xiàn)(1，120)＝7.29。
皮下施用100nmol/kg酮舍林對(duì)大鼠前海馬5-HT水平?jīng)]有任何影響。同時(shí)施用5mg/kg氟西汀和100nmol/kg酮舍林顯著增強(qiáng)了氟西汀的作用，F(xiàn)(1，69)＝2.28。
權(quán)利要求
1.5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑在制備用于和血清素再攝取抑制劑聯(lián)合使用的藥物組合物中的應(yīng)用。
2.5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑在制備用于增強(qiáng)和/或提供加快開始的血清素再攝取抑制劑的效力的藥物組合物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述血清素再攝取抑制劑是用于治療抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，包括泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥或社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用和對(duì)SRI起反應(yīng)的任何其它病癥。
4.a)是血清素再攝取抑制劑和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物，或b)是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物的組合在制備用于治療下列病癥的藥物組合物中的應(yīng)用抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用或?qū)ρ逅卦贁z取抑制劑起反應(yīng)的任何其它病癥。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中是血清素再攝取抑制劑和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物用于制備藥物組合物。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中使用是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體配體的另一化合物的組合。
7.權(quán)利要求1-6的應(yīng)用，其中使用選擇性血清素再攝取抑制劑。
8.權(quán)利要求1-6的應(yīng)用，其中使用對(duì)5-HT2C受體有選擇性的化合物。
9.權(quán)利要求1-6的應(yīng)用，其中使用5-HT2C受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
10.權(quán)利要求1-4和6-9的應(yīng)用，其中SRI選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
11.權(quán)利要求1-4和6-9的應(yīng)用，其中5-HT2C受體配體選自酮舍林、SB 242084、SB 206553、SB 243213、SB 228356、利坦色林、德倫環(huán)烷、米氮平、米塞林、舍吲哚、YM 35992、Ro 60-0795、Org38457、Org 12962、EGIS 8465和RS 102221。
12.藥物組合物，其中包含a)是血清素再攝取抑制劑、和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物，或b)是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的另一化合物的組合，和任選含有的可藥用載體或稀釋劑。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中包含是血清素再攝取抑制劑、和5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中包含是血清素再攝取抑制劑的化合物與是5-HT2C受體拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的另一化合物的組合。
15.權(quán)利要求12-14的藥物組合物，其中所述血清素再攝取抑制劑是選擇性血清素再攝取抑制劑。
16.權(quán)利要求12-14的藥物組合物，其中所述5-HT2C拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑對(duì)5-HT2C受體有選擇性。
17.權(quán)利要求12-14的藥物組合物，其中所述5-HT2C配體是作為5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的化合物。
18.權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于，所述血清素再攝取抑制劑選自西酞普蘭、escitalopram、氟西汀、舍曲林、帕羅西丁、氟伏沙明、文拉法辛、達(dá)泊西汀、萘發(fā)扎酮、丙咪嗪、非莫西汀和氯米帕明。
19.權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于，所述5-HT2C配體選自酮舍林、SB 242084、SB 206553、SB 243213、SB 228356、利坦色林、德倫環(huán)烷、米氮平、米塞林、舍吲哚、YM 35992、Ro 60-0795、Org 38457、Org 12962、EGIS 8465和RS 102221。
20.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于同時(shí)施用活性組分。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述活性組分包含在同一單位劑型中。
23.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于順序施用活性組分。
24.權(quán)利要求20或23的藥物組合物，其中活性組分包含在不連續(xù)的劑型中。
25.鑒定可用于治療下列病癥的化合物的方法抑郁癥，焦慮癥，和其它情感性精神病，例如泛化性焦慮癥、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、急性緊張癥、創(chuàng)傷后緊張癥和社交焦慮癥，飲食障礙例如食欲過盛、厭食和肥胖癥，恐怖癥、精神抑郁癥、月經(jīng)前綜合征、認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、注意力不足活動(dòng)過強(qiáng)病癥、藥物濫用或?qū)ρ逅卦贁z取抑制劑起反應(yīng)的任何其它病癥，包括以任意順序(a)測(cè)定測(cè)試化合物抑制血清素再攝取的能力，并選擇IC50值低于20nM的化合物；(b)測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)5-HT2C受體的親和力，并選擇Ki值低于30nM的化合物；然后測(cè)定所選的化合物對(duì)5-HT2C受體的效力，并選擇是該受體的拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25鑒定的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有血清素再攝取抑制活性和5－HT
文檔編號(hào)A61P25/28GK1433313SQ00818827
公開日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2000年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月6日
發(fā)明者T·I·F·H·克雷默斯, H·W·維克斯特倫, J·A·登貝爾, F·J·波斯克爾, B·H·C·維斯特林克, K·P·波格索, S·霍格, A·莫克 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司