專利名稱：一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕或者提高生育力的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥、不孕以及提高生育力的藥物組合物和局部用藥方法。
與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)子宮內(nèi)膜異位癥是指與子宮內(nèi)膜相同或類似的覆蓋層出現(xiàn)在子宮之外的異常部位所引起的疾患，主要累及婦產(chǎn)科器官和其它一些低位盆腔器官。子宮內(nèi)膜異位癥通常伴有子宮絞痛(痛經(jīng))、盆腔疼痛和不孕。由于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率相對(duì)較低、對(duì)其發(fā)病過(guò)程、診斷根據(jù)的發(fā)病特征知之甚少，給研究子宮內(nèi)膜異位癥的可能預(yù)防方法帶來(lái)了困難。
子宮內(nèi)膜異位癥的傳統(tǒng)治療可以明顯減小子宮內(nèi)膜異位損傷的面積(但是并不能徹底消除)，并能減輕疼痛；但是這些治療主要出發(fā)點(diǎn)是試圖模擬絕經(jīng)或懷孕，因此也阻斷了排卵。由于子宮內(nèi)膜異位癥的傳統(tǒng)治療阻斷排卵，可以導(dǎo)致繼發(fā)不孕，因此采取不干擾正常月經(jīng)周期的治療方法，病人受益匪淺。
根據(jù)子宮的收縮性可以將月經(jīng)周期劃分為三個(gè)特征性時(shí)相早期卵泡期、晚期卵泡期、和黃體期。早期卵泡期，子宮收縮以順行為主，由宮底向?qū)m頸擴(kuò)散。這種收縮方式有助于進(jìn)一步清空子宮內(nèi)容物(如月經(jīng))。在此時(shí)期，子宮收縮可被女性感覺(jué)到，并可能類似分娩時(shí)的排出性收縮。偶爾，此子宮收縮可以非常疼痛，以至于影響正常生活，可能需要藥物治療或休假。這種痛性子宮收縮稱為痛經(jīng)。
晚期卵泡期以逆行收縮為主(由宮頸至宮底)，對(duì)精子從宮頸至受精所在部位的子宮遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)有一定作用。眾所周知，晚期卵泡期的子宮收縮是無(wú)痛的。
黃體期以孕酮誘導(dǎo)的子宮靜止為特征，即此期子宮收縮的特點(diǎn)是低幅、雙向收縮，源自子宮兩端，向中部匯合。這種雙向收縮有可能有助于發(fā)育中的胚胎在子宮腔中部的適宜定位，而此處正是著床最有可能發(fā)生的部位。
最近的研究將子宮內(nèi)膜異位癥與女性月經(jīng)周期中子宮收縮的異常運(yùn)動(dòng)方式聯(lián)系起來(lái)，Salamanca，A.，Beltran，E.，《陰道超聲觀察到的子宮內(nèi)膜異位癥病人月經(jīng)期內(nèi)膜下收縮》(SubendometrialContractility in Menstrual Phase Visualized by TransvaginalSonography in Patients with Endometriosis)，發(fā)表于《生育與不育》(Fertil.Steril.)，65193-95(1995)。與其它平滑肌運(yùn)動(dòng)異常(如腸易激綜合征)的相似性，提示子宮收縮的改變以及子宮內(nèi)膜異位癥在類型上屬于運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。Sanfilippo，J.S.，Wakim，N.G.，Schikler，K.N.，Yussman，M.A.，《子宮內(nèi)膜異位癥與子宮異常有關(guān)》(Endometriosis in association with uterine anomaly)，發(fā)表于《美國(guó)產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1986；15439-43)。
確切而言，與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的子宮運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)收縮可能有礙于通常發(fā)生于月經(jīng)周期中早期卵泡期的月經(jīng)血的正常順行排空。正常情況下，經(jīng)血向陰道方向排空；但是，異常的子宮收縮可能造成經(jīng)血無(wú)秩序的經(jīng)子宮的所有開(kāi)口排除，包括法婁皮歐(Fallopian)管(由于子宮腔高壓環(huán)境)。這樣可能會(huì)導(dǎo)致逆行出血的機(jī)率。逆行出血攜帶子宮內(nèi)膜組織碎片，通過(guò)直接種植和激活慢性炎癥反應(yīng)，最終會(huì)成為促成子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生及發(fā)展。
雖然所有女性在月經(jīng)期間均有不同程度的逆行出血(如在早期卵泡期)，至少會(huì)出現(xiàn)在有的月經(jīng)期。Halme，J.，Hammond，M.G.，Hulka，J.F.，Raj，S.G.，Talbert，L.M.所著《健康女性和子宮內(nèi)膜異位癥病人的經(jīng)血逆行》(Retrograde menstruation in healthy women andin patients with endometriosis)，發(fā)表于《美國(guó)婦科腹腔鏡協(xié)會(huì)雜志》(J.Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊])，S5，1996。據(jù)最近一項(xiàng)研究報(bào)導(dǎo)，患有子宮內(nèi)膜異位癥的病人與正常女性相比具有較多的子宮內(nèi)膜組織碎片，而此碎片與未患子宮內(nèi)膜異位癥的女性的內(nèi)膜相比更容易在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。Bulletti，D.，Rossi，S.，Albonetti.A.，Polli，V.，De Ziegler，D.，Massonneau，M.等，《子宮內(nèi)膜異位癥病人的子宮收縮》(Uterine contractility in patients with endometriosis)，發(fā)表于《美國(guó)婦科腹腔鏡協(xié)會(huì)雜志》(J.Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊]，S5，1996)。另一項(xiàng)研究中，將锝-99標(biāo)記的巨白蛋白放于已確診子宮內(nèi)膜異位癥女性的陰道穹隆，并與健康女性相比，提示更廣泛的向子宮和輸卵管方向的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)(Leyendecker，G.，Kunz，G.，Wildt，L.，Beil D.，Deininger H.，《子宮運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)和低下作為子宮內(nèi)膜異位癥和不孕病人精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制功能異常的標(biāo)志》(Uterine hyperperistalsis and dysperistalsisas dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patientswith endometriosis and infertility)，發(fā)表于《人類生殖》(hum.Reprod.)，1996；111542-51)。
而且，晚期卵泡期正常逆行收縮的改變可能影響精子的快速轉(zhuǎn)運(yùn)并影響受孕。這是因?yàn)榕陨车?子宮和輸卵管)的收縮是促使精子從宮頸部位至輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)的原動(dòng)力，而此處是受精發(fā)生部位。研究發(fā)現(xiàn)在性交的數(shù)分鐘內(nèi)有精子出現(xiàn)在盆腔內(nèi)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于精子沿其行程到達(dá)此處的時(shí)間，這樣使得精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的子宮逆行收縮復(fù)雜化(Kunz，G.，Beil，D.，Deininger，H.，Wildt，L，Leyendecker，G.，《經(jīng)女性生殖道精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力學(xué)子宮蠕動(dòng)的陰道超聲和子宮輸卵管閃爍顯像所提供的證據(jù)》(The dynamicsof rapid sperm transport through the female genitalia tractevidencefrom vaginal sonography of uterine peristalsis andhysterosalpingoscintigraphy)，發(fā)表于《人類生殖》(Hum.Reprod.)1996；11627-32)。
β-腎上腺素能激動(dòng)劑包括如特布他林(terbutaline)等，已知可以抑制平滑肌收縮。特布他林以及其它β-腎上腺素能激動(dòng)劑通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶起作用，此酶催化三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)化單磷酸腺苷(cAMP)。β-腎上腺素能激動(dòng)劑激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。CAMP隨后又降低胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈激酶激活所必需的自由Ca2+濃度，而此酶可以磷酸化肌球蛋白從而使其可以與肌動(dòng)蛋白結(jié)合形成肌動(dòng)球蛋白。Ca2+的缺乏導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白蛋白相互作用的紊亂，進(jìn)一步抑制平滑肌收縮。
特布他林主要作為支氣管舒張劑，并已被諸如美國(guó)食品與藥物檢驗(yàn)局的機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療哮喘。特布他林口服或靜脈給藥由于可以阻斷子宮收縮或延遲分娩，也可作為早產(chǎn)的合理有效治療藥物，Lyrenas，S.，Grahnen，A.，Lindberg，B.等，《妊娠期間特布他林的藥代動(dòng)力學(xué)》(Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy)，發(fā)表于《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Clin.Pharmacol.)，29619-623(1986)；Berg.，G.，Lindberg，C.，Ryden，G.，《特布他林用于治療早產(chǎn)》(Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour)，發(fā)表于《歐洲呼吸疾病雜志》(Eur.J.Respir.Dis.)，65219-230(1984)。
特布他林用于治療痛經(jīng)已有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。在一項(xiàng)研究中，特布他林可以抑制子宮肌層活動(dòng)，增加子宮血流，并且緩解伴有痛經(jīng)的子宮收縮時(shí)所引起的疼痛，kerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)女性子宮肌層活動(dòng)、子宮血流和下腹痛的作用》(Effects of Terbutaline on Myometrial Activity，Uterine Blood Flow，and Lower A bdominal Pain in Women withPrimary Dysmenorrhoea)，發(fā)表于《英國(guó)產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Br.J.of Obstet.&Gyn.)，83(9)673-78(1976)；Kullander，S.，Svanberg，L.，《特布他林吸入用于緩解實(shí)質(zhì)痛經(jīng)嚴(yán)重疼痛》(TerbutalineInhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea)，發(fā)表于《斯堪的納維亞產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Acta.Obstet.Gynecol.Scand.)，60425-27(1981))。雖然此治療方法確實(shí)有一定效果，但對(duì)大多數(shù)病人并不充分，因這些病人必須輔以其它藥物進(jìn)行治療。而且，每一劑噴劑只持續(xù)1小時(shí)。參考文獻(xiàn)同上。
此外，特布他林以及其它β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于預(yù)防或治療痛經(jīng)或者早產(chǎn)，沒(méi)有通常所見(jiàn)的副作用，這一點(diǎn)已于美國(guó)專利申請(qǐng)第09/145,172號(hào)中闡述。這些副作用將會(huì)在下面的敘述中進(jìn)一步闡明。
用于治療的β-腎上腺素能激動(dòng)劑，如特布他林等藥物的缺點(diǎn)限制了它們的使用。例如，這些藥物口服后生物利用度較低。雖然容易吸收，β-腎上腺素能激動(dòng)劑表現(xiàn)出廣泛的首過(guò)硫酸化效應(yīng)(first-pass sulphation)。其生物利用度估計(jì)只有15-20％。與之伴隨的攝食的又使生物利用度進(jìn)一步降低30％。Bricanyl，《科學(xué)手冊(cè)》(Scientific brochure)，Astra France Laboratories，(1993)。
此外，用于治療的β-腎上腺素能激動(dòng)劑可對(duì)病人產(chǎn)生明顯副作用，如上所述，尤其是對(duì)心血管系統(tǒng)。作為擬交感神經(jīng)氨類藥物，特布他林可給心血管疾病患者造成一些不良作用，包括心率不齊，冠脈功能不全以及高血壓。特布他林靜脈給藥與心悸和四肢震顫有關(guān)(kerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)女性子宮肌層活動(dòng)、子宮血流和下腹痛的作用》(Effectsof Terbutaline on Myometrial A ctivity，Uterine Blood Flow，and LowerAbdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea)，發(fā)表于《英國(guó)產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Br.J.of Obstet.&Gyn.)，83(9)673-78(1976)。此外，特布他林靜脈給藥已有報(bào)導(dǎo)能加重已經(jīng)存在的糖尿病和酮酸中毒。特布他林對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病或有抽搐史的病人也有不利影響。其它副作用包括震顫、精神緊張、心率增加以及眩暈。較少見(jiàn)的副反應(yīng)包括頭痛、嗜睡、嘔吐、惡心、出汗、肌肉絞痛以及心電圖改變。因此，盡管其有效，由于嚴(yán)重的副作用，這種治療經(jīng)常是禁忌的，采用上述美國(guó)專利申請(qǐng)第09/145,172號(hào)中所闡述的給藥方法除外。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體。
本發(fā)明也涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥和不孕，或者提高生育力的一種方法，包括給藥含有β-腎上腺素能激動(dòng)劑在內(nèi)的療效劑量的藥學(xué)成分以及在需要的病人在陰道粘膜局部應(yīng)用藥用生物黏附性載體。
本發(fā)明還涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥和不孕，或者提高生育力的一種方法，包括給藥含有β-腎上腺素能激動(dòng)劑在內(nèi)的療效劑量的藥學(xué)成分，而未達(dá)到β-腎上腺素能激動(dòng)劑的有害血藥濃度。發(fā)明詳述定義“提高生育力”包括增加女性懷孕或受孕的幾率，但并不局限于此。
“療效劑量”是指產(chǎn)生直接效應(yīng)所需的藥物劑量。
“治療子宮內(nèi)膜異位癥”是指(i)預(yù)防易患但尚未診斷子宮內(nèi)膜異位癥的女性罹患子宮內(nèi)膜異位癥；(ii)抑制子宮內(nèi)膜異位癥，如阻抑其發(fā)展；和/或(iii)緩解子宮內(nèi)膜異位癥，如促其消退。
“治療不孕”包括降低生育力下降、或受損、或者已診斷為不孕的女性的不孕率，提高懷孕率，或提高生育力，但并不局限于此。
“病人”是指正處于醫(yī)護(hù)或治療中的女性。
“陰道粘膜”是指陰道的粘膜組織。本發(fā)明的藥學(xué)組合物成分本發(fā)明涉及包含(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、或不孕，和/或提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體在內(nèi)的藥學(xué)成分組成，其在產(chǎn)生療效同時(shí)并未達(dá)β-腎上腺素能激動(dòng)劑的有害血藥濃度。
β-腎上腺素能激動(dòng)劑非限定性地包括特布他林、羥芐羥麻黃堿、苯氧丙酚胺、非諾特羅、沙丁胺醇、六甲雙喘啶、間羥喘息定、雙甲苯芐醇和吡布特羅。
優(yōu)選β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林，其化學(xué)式是5-[2-[(1，1-二甲乙基)氨基-1-羥乙基]-1，3-苯二酚，其結(jié)構(gòu)式如下 β-腎上腺素能激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、不孕和生育力作用的確切機(jī)制尚不清楚，雖然通常認(rèn)為是作為子宮平滑肌松弛劑發(fā)揮作用的。一般觀點(diǎn)認(rèn)為已知β-腎上腺素能激動(dòng)劑使高活性/動(dòng)力學(xué)的子宮肌活動(dòng)正常化，而不改變通常發(fā)生在月經(jīng)周期的正常收縮方式。通過(guò)使異常子宮收縮正?；?，β-腎上腺素能激動(dòng)劑減輕逆行出血，即促成子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展的因素，從而有望降低盆腔炎癥及疼痛。監(jiān)測(cè)CA-125(癌抗原-125)水平可以測(cè)定β-腎上腺素能激動(dòng)劑對(duì)逆行出血的效應(yīng)。一般情況下，CA-125水平在月經(jīng)期間升高；但是此增加在子宮內(nèi)膜異位癥的情況下更明顯。β-腎上腺素能激動(dòng)劑能降低月經(jīng)時(shí)CA-125水平的升高。
預(yù)期β-腎上腺素能激動(dòng)劑可能治療與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的不孕癥，甚至在子宮內(nèi)膜異位癥的可見(jiàn)病變?yōu)檩p至中度情況下也有效。雖然此作用的確切機(jī)制尚不清楚，據(jù)估計(jì)，逆行收縮的正?；瘜⒏纳凭訌膶m頸至受精部位的輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。采用子宮輸卵管閃爍顯像技術(shù)(HSS)觀察锝-99標(biāo)記的巨白蛋白沉積物的逆行移位，可以證實(shí)月經(jīng)中期的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。
此外，β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于提高生育力也是有望實(shí)現(xiàn)的，甚至對(duì)于沒(méi)有明確診斷不孕癥的女性(如輕度子宮運(yùn)動(dòng)障礙的女性，之前已有診斷或無(wú))。雖然此效應(yīng)的確切機(jī)制尚未闡明，特布他林可以改善患有子宮運(yùn)動(dòng)障礙女性的子宮收縮，從而改善精子從宮頸至受精部位的輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，這一點(diǎn)是肯定的。
而且，上述任何一種適應(yīng)癥均可以在避免β-腎上腺素能激動(dòng)劑通常所見(jiàn)有害血藥濃度的前提下實(shí)現(xiàn)，這也是可以預(yù)期的。
另外，β-腎上腺素能激動(dòng)劑優(yōu)于經(jīng)典子宮內(nèi)膜異位癥治療的是其不阻斷排卵。
藥用生物黏附性載體是一種不溶于水、遇水膨脹、具有生物黏附性交叉連接的多聚羧酸多聚物。
多聚羧酸多聚物生物黏附性載體與β-腎上腺素能激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有比單獨(dú)β-腎上腺素能激動(dòng)劑或其它配方更多的優(yōu)點(diǎn)。給藥后，這種生物黏附性載體通過(guò)陰道粘膜提供可控和持續(xù)的β-腎上腺素能激動(dòng)劑的釋放。β-腎上腺素能激動(dòng)劑經(jīng)由陰道粘膜直接和局部的釋放，使得局部達(dá)到較低但集中的β-腎上腺素能激動(dòng)劑濃度。這樣，β-腎上腺素能激動(dòng)劑的全身血藥濃度降低，從而降低與首過(guò)代謝途徑有關(guān)的許多副效應(yīng)。
此外，生物性載體可以呈現(xiàn)任何藥用形式，包括如凝膠、乳脂、片劑、丸劑、膠囊、栓劑、膜片或其它任何能夠黏附于陰道粘膜的藥用形式。由于本發(fā)明的生物黏附特性可以防止β-腎上腺素能激動(dòng)劑免于被稀釋或沖掉，β-腎上腺素能激動(dòng)劑能有效發(fā)揮作用，即使是在月經(jīng)期間。
本發(fā)明的基本藥物施用系統(tǒng)配方-生物黏附性、不溶于水、遏水膨脹、交聯(lián)的聚羧酸聚合物配方，β-腎上腺素能激動(dòng)劑即以此為載體-通常在羅賓森美國(guó)專利申請(qǐng)第4,615,697(下文所述的’697專利)中加以描述，此文將其列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)中。
組成聚合物的至少80％單體應(yīng)當(dāng)含有至少1分子羧酸功能基團(tuán)。交聯(lián)劑必須達(dá)到此劑量，才能提供充分的生物黏附力和水不溶性。這些特點(diǎn)使得此系統(tǒng)黏附于靶向上皮表面，保持足夠充分的時(shí)間，以達(dá)到預(yù)期的劑量。
一般當(dāng)交聯(lián)劑的量達(dá)到聚合物總重的0.1-0.6％時(shí)，即可獲得這種生物黏附力水平。更理想的情況是，交聯(lián)劑占聚合物總重的1.0-2.0％。其中適宜的交聯(lián)劑包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯，以及其他類似的制劑。黏附力的強(qiáng)弱可由市售表面張力儀測(cè)定。
本發(fā)明優(yōu)選聚合物是聚卡波非(polycarbophil)。美國(guó)藥典(U.S.P.)記載聚卡波非可由美國(guó)俄亥俄州克利夫蘭市的B.F.Goodrich Specialty Polymers購(gòu)買(mǎi)，其商品名是NOVEON-AAI。聚卡波非是一種與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸(馬里蘭Rockville美國(guó)藥典協(xié)議(The United States Pharmacopeial Convention.Inc.)，1995年版，第1240-41頁(yè))。
聚卡波非已用于其它藥物施用系統(tǒng)。例如，聚卡波非是陰道濕潤(rùn)劑Replens中的主要成分，也作為基礎(chǔ)成分與其它活性物質(zhì)組成混合物，如孕酮(Crinone)(參閱美國(guó)專利5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(參閱美國(guó)專利5,667,492)。
其它可用于所發(fā)明物質(zhì)的生物黏附性多聚物在’697專利中有闡述。例如，包括與3，4-二羥-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，與二乙烯苯交聯(lián)的聚甲基丙烯酸聚合物。為了避免降低生物黏附能力，這些聚合物不應(yīng)當(dāng)以其相應(yīng)鹽的形式出現(xiàn)。它們可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的傳統(tǒng)自由基多聚化技術(shù)制備得到，如通過(guò)利用苯甲酰過(guò)氧化物和偶氮二異丁腈等引發(fā)劑。制備有效生物黏附劑的示范方法也于’697專利中有描述。
此外，’697專利所述的任何一種或更多種添加劑可與交聯(lián)多聚物相混合，以達(dá)到藥物施用系統(tǒng)的最大效率或使病人更舒適。其中添加劑可以包括潤(rùn)滑劑、成形劑、防腐劑、凝膠形成劑、片劑形成劑、丸劑形成劑、栓劑形成劑、膜片形成劑、乳脂形成劑、崩解劑、糖衣、粘合劑、載體、著色劑、味道控制劑、氣味控制劑、保濕劑、粘度控制劑、pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明也嘗試其它熟練技術(shù)人員所熟悉的添加劑。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的組合物COL-230l，包括如下成分表1COL-2301
COL-2301的各成分是常用的，容易從工業(yè)供貨商處獲得。
羥苯甲酸甲酯和山梨酸為防腐劑，可由任何其它防腐劑如苯甲酸和丙酸替代。
卡波姆934P(Carbomer 934P)是一種凝膠形成劑，可由其它凝膠形成劑代替，包括卡波姆974、卡波姆980、甲基纖維素或多聚纖維素，但并不局限于此。
甘油是一種保濕劑；可供選擇的保濕劑包括，如丙稀乙二醇和二丙稀乙二醇。
輕質(zhì)液體石蠟是一種潤(rùn)滑劑；可供選擇的潤(rùn)滑劑包括，如油劑，諸如礦物油、花生油、蓖麻油、芝麻油、或粟米油。
氫氧化鈉是一種強(qiáng)堿，用于控制pH水平；其它常用的可調(diào)節(jié)pH的堿均可替代氫氧化鈉。
LABRAFILM2130為可選試劑，可起潤(rùn)滑作用，并可作為此混合物的增白劑。其它已知的潤(rùn)滑劑和/或增白劑均可替代此物質(zhì)。
普通制備包括水化多聚物、分離多聚物相(水溶成分)和油相(油溶性成分)、加熱并混合此二相，以及均化混合物。在此示范中，多聚物相可通過(guò)將山梨酸和羥苯甲酸甲酯溶于純凈水(約多取3％體積的純凈水，以抵消蒸發(fā)損失)中制備得到，優(yōu)選溫度為75°-78℃。然后通常將混合物冷卻至室溫，并向其中加入聚卡波非和卡波姆934P。聚合物混合數(shù)小時(shí)、使其水化，通常為2-3小時(shí)，直到得到不再變化、平滑、均一、無(wú)結(jié)塊、凝膠樣聚合物混合物。當(dāng)聚合物完全水化后，加入β-腎上腺素能激動(dòng)劑并加以混合，直到獲得均一的懸浮液。
油相一般通過(guò)融化LABRAFILM2130、甘油、和輕質(zhì)石蠟混合物，將其加熱至75℃-78℃制備。然后冷卻混合物至60℃。同時(shí)加熱上述聚合物相至相同溫度。接著，將聚合物相加入到已加熱的油相中。充分混合此二相，得到不再變化、乳脂樣白色產(chǎn)物。如果需要時(shí)，加入氫氧化鈉，以維持pH于2.5-4.5之間，一般大約是4。混合物冷卻后，除去其所含氣體。
對(duì)那些熟悉技術(shù)的人員是顯而易見(jiàn)的，即可以改變此組合物以影響其一定的特性。例如，可調(diào)節(jié)生物黏附性聚合物體以使其黏附力增大或減小。粘度的改變可經(jīng)由pH的變化、或者聚合物、或凝膠形成劑濃度的變化獲得。可以改變油和水的相對(duì)濃度，以調(diào)節(jié)特布他林從藥物施用系統(tǒng)的釋放率。PH也可以調(diào)節(jié)至合適水平，以調(diào)節(jié)配方中生物黏附的釋放率。
本發(fā)明所述藥物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例在表2中闡明。
表2特布他林2mg片劑
本發(fā)明所述藥物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例在表3中闡明。
表3特布他林4mg片劑
硬脂酸鎂和滑石是潤(rùn)滑劑；可供選擇的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鈣或硬脂酸。
二氧化硅為助流劑(glidant)；其它可供選擇的包括膠體硅和纖維素。
羥丙甲基纖維素是一種粘合劑；可供選擇的其它粘合劑包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、淀粉、葡萄糖、乳糖、或凝膠。
乳糖在這里作為稀釋劑；可供選擇的其它稀釋劑包括D-甘露醇、微晶纖維素、壓縮糖、或二水合磷酸二鈣。
玉米淀粉是一種崩解劑；其它可供選擇的包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓜爾豆膠、或瓊脂。
這里所述的制備生物黏附性片劑的優(yōu)選方法包括如下三個(gè)步驟1.第一步顆粒的制備羥丙甲基纖維素15000(＝HPMC 15000)與玉米淀粉和乳糖混合，如果活性成分對(duì)潮濕不敏感，則加入活性劑?；旌衔锸菨窕模辛u丙甲基纖維素5(＝HPMC 5)的水溶液，并捏合/顆粒化。
50℃烘箱中干燥顆粒，直至水份含量低于2.5％。
用網(wǎng)眼大小1000μm的不銹鋼篩子震蕩顆粒機(jī)破碎經(jīng)干燥的顆粒。2.第二步片劑混合物的制備。
滑石、二氧化硅、硬脂酸鎂，為使活性成分對(duì)潮濕敏感，再加入活性劑。用網(wǎng)眼尺寸為500μm的篩子篩一遍所有物質(zhì)，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至自由下落混合器。
加入步驟1中所得的顆粒，隨后加入聚卡波非、卡波姆934P和乳糖，攪拌至混勻。3.第三步片劑成形通過(guò)旋轉(zhuǎn)片劑成形機(jī)器將用于制備片劑的混合物壓縮成片劑，在此機(jī)器上部裝備有9mm扁平的鉆孔器，在其下部裝備有彎曲的鉆孔器(半徑＝9mm)，這兩種鉆孔器均有傾斜的邊緣。除去沉渣后，包裝片劑。
如上所述，對(duì)潮濕不敏感的活性成分最好是在顆粒制備過(guò)程中加入。但是，也有例外，活性成分也可以在顆粒干燥、篩過(guò)之后的第二步加入。正如一般技術(shù)人員所預(yù)期的，當(dāng)活性成分對(duì)潮濕敏感時(shí)，第二種方法尤其應(yīng)作為優(yōu)選方法。
本發(fā)明所述的優(yōu)選制備過(guò)程中，活性成分最好加以保護(hù)，避免潮濕。潮濕顆粒由乳糖、玉米淀粉和HPMC合劑。睪酮、聚卡波非、卡波姆934P、滑石和硬脂酸鎂最后壓縮時(shí)加入，應(yīng)當(dāng)干燥。
此外，正如本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員在讀完本發(fā)明的應(yīng)用方法后所預(yù)期的，可以改變組成材料，以最優(yōu)化片劑的良好特性。例如，逐漸降低乳糖和玉米淀粉的劑量而逐漸增加卡波姆934P的劑量，每一粒藥片水化所需的時(shí)間便會(huì)逐漸延長(zhǎng)。本發(fā)明的方法本發(fā)明著眼于一種治療子宮內(nèi)膜異位癥、不孕和/或提高生育力的方法，此方法包括療效劑量的含有β-腎上腺素能激動(dòng)劑的組合物，以及需要時(shí)局部應(yīng)用于病人陰道粘膜的藥用生物黏附性載體。這些方法在避免通常所預(yù)期的β-腎上腺素能激動(dòng)劑有害血藥濃度的同時(shí)也可以實(shí)現(xiàn)。
采用上述特異性生物黏附性聚合物配方通過(guò)陰道途徑給藥尤其具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榇朔椒ū苊饬藢?duì)口服β-腎上腺素能激動(dòng)劑有重要影響的肝臟代謝的首過(guò)效應(yīng)。最近，這種選擇或FIRST UTERINEPASS EFFECT已在離體人子宮灌注模型中采用[H3]標(biāo)記的孕酮或特布他林得到確證。因此，此種配方的陰道給藥使子宮獲得治療濃度的β-腎上腺素能激動(dòng)劑，而全身血藥濃度足夠低從而避免副反應(yīng)的發(fā)生。
較好的使用劑量是約0.5g-2.5g本發(fā)明所述組合物用于陰道。更優(yōu)選的是，約1g-1.5g的該組合物用于陰道。
此外，本發(fā)明所側(cè)重的β-腎上腺素能激動(dòng)劑的劑量較好是低于1mg至8mg，優(yōu)選是2mg-4mg。由于副作用的發(fā)生，一般不建議超過(guò)8mg的劑量。本發(fā)明所述組合物最好每隔12-96小時(shí)給藥一次。
對(duì)于陰道用藥，本發(fā)明所述組合物可黏附于上皮表面持續(xù)至少約24-48小時(shí)。測(cè)定陰道pH可以確定組合物是否仍舊黏附于上皮表面。因?yàn)楸景l(fā)明所述組合物作為緩沖劑可以將pH維持在2.5-4.5，在此范圍內(nèi)的pH測(cè)定結(jié)果，尤其是4.0，即提示本發(fā)明所述組合物的存在。
本文所有提及的出版物和專利申請(qǐng)均列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)中。諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員所作的合理改變，可進(jìn)行而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥學(xué)組合物包括(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，和/或提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述生物黏附性載體是交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的聚羧酸聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述特布他林的濃度從低于0.1％至0.4％w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述聚合物是聚卡波非。
6.一種藥學(xué)組合物包括療效劑量β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者用于提高生育力，同時(shí)避免β-腎上腺素能激動(dòng)劑的有害血藥濃度。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林，所述組合物的用藥劑量是0.5至2.5g，含有低于1mg至8mg的特布他林。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一種生物黏附性、不溶于水但遇水膨脹、交聯(lián)的聚羧酸聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述聚合物是聚卡波非。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述組合物用藥劑量是1.0至1.5g，其提供少于2mg至4mg的特布他林。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或者9所述的組合物，其中所述激動(dòng)劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求5或者9所述的組合物，其中所述激動(dòng)劑用于治療不孕或用于提高生育力。
13.一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的方法包括使用療效劑量的組合物，所述組合物包括β-腎上腺素能激動(dòng)劑以及病人需要時(shí)陰道粘膜局部應(yīng)用的藥用生物黏附性載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林，組合物的用藥劑量是0.5至2.5g，含有低于1mg至8mg的特布他林。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物用藥劑量是1.0至1.5g，提供低于2mg至4mg的特布他林。
16.一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的方法包括使用療效劑量的組合物，所述組合物包括β-腎上腺素能激動(dòng)劑以及病人需要時(shí)陰道粘膜局部應(yīng)用的藥用生物黏附性載體，同時(shí)避免所述β-腎上腺素能激動(dòng)劑的有害血藥濃度。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述生物黏附性載體包含交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的多聚羧酸聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述聚合物是聚卡波非。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物每12至96小時(shí)用一次。
21.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物每周用兩次。
22.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括一種片劑。
23.β-腎上腺素能激動(dòng)劑和藥用生物黏附性載體用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的施用于陰道粘膜的藥物制備應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述的β-腎上腺素能激動(dòng)劑是特布他林。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供低于1mg/劑至8mg/劑的β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述生物黏附性載體包括交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的聚羧酸聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述聚合物是聚卡波非。
28.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述藥物劑型為片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及β腎上腺素激動(dòng)劑用于子宮內(nèi)膜異位癥、不孕治療和提高生育力的藥物組合物和用藥方法。本發(fā)明進(jìn)一步詳述了上述藥物組合物及方法,如何避免對(duì)使用者造成副作用的同時(shí)局部達(dá)到足夠的治療濃度,從而降低或避免副反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61P15/08GK1377264SQ00813807
公開(kāi)日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月5日
發(fā)明者威廉·J·博洛尼亞, 多米尼克·德齊格勒, 霍華德·L·萊文 申請(qǐng)人:哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室(百慕大)有限公司