專利名稱：作為激酶抑制劑的蝶啶酮的制作方法
背景技術(shù)：
相關(guān)領(lǐng)域的概況細(xì)胞周期激酶是與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)的天然出現(xiàn)的酶類(lèi)(MeijerL.，″依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的化學(xué)抑制劑″(Chemical Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinases)，《細(xì)胞周期研究進(jìn)展》(Progress inCell Cycle Research)，1995；1351-363)。典型的酶類(lèi)包括絲氨酸/蘇氨酸激酶，諸如依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdk)cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6以及諸如Wee 1激酶這樣與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的酪氨酸激酶。已經(jīng)證實(shí)這些激酶活性的提高或短暫異?；罨蛘{(diào)節(jié)可導(dǎo)致人體腫瘤和其它增生性疾病的發(fā)展。抑制cdks的化合物通過(guò)阻斷細(xì)胞周期蛋白與其激酶配偶體之間的相互作用或通過(guò)與所述激酶結(jié)合并使其失活可以使得細(xì)胞增殖受到抑制且由此用于治療腫瘤或其它異常增殖性細(xì)胞。
幾種抑制cdks的化合物已經(jīng)顯示出臨床前期的抗腫瘤活性。例如，flavopiridol是一種已經(jīng)證實(shí)為幾種類(lèi)型乳腺和肺癌細(xì)胞的有效抑制劑的類(lèi)黃酮(Kaur等，《國(guó)家癌癥研究院雜志》(J.Natl.Cancer Inst.)，1992；841736-1740；《國(guó)際腫瘤學(xué)雜志》(Int.J.Oncol.)，1996；91143-1168)。已經(jīng)證實(shí)該化合物可抑制cdk2和cdk4。Olomoucine[2-(羥基乙基氨基)-6-芐基胺-9-甲基嘌呤]是cdk2和cdk5的有效抑制劑(Vesely等，《歐洲生物化學(xué)雜志》(Eur.J.Biochem.)，1994；224771-786)且已經(jīng)證實(shí)它可抑制約60種由國(guó)家癌癥研究院(NCI)為篩選新型癌癥療法而使用的不同腫瘤細(xì)胞系的增殖(Abraham等，《細(xì)胞生物學(xué)》(Biology of the Cell)，1995；83105-120)。更進(jìn)一步說(shuō)，purvalanol類(lèi)cdk抑制劑已經(jīng)顯示出可作為olomoucine類(lèi)化合物的更為有效的衍生物(Gray，N.S.，等，《科學(xué)》(Science)，1998；281533-538)。
此外，酪氨酸激酶是一類(lèi)在蛋白質(zhì)底物上催化腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸轉(zhuǎn)化成酪氨酸殘基的酶。酪氨酸激酶對(duì)導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展的生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳播、細(xì)胞增殖、分化和遷移而言是必不可少的。酪氨酸激酶包括細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶，諸如FGFr和PDGFr；以及非受體酪氨酸激酶，包括c-src和lck。已經(jīng)證實(shí)這些酶類(lèi)受到抑制可產(chǎn)生抗腫瘤和抗血管生成活性(Hamby等，《藥理療法》(Pharmacol.Ther.)，1999；82(2-3)169-193)。
盡管已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是對(duì)具有口服生物適合性和用于治療下列各種疾病的小分子量化合物進(jìn)行了持續(xù)的研究人體腫瘤和其它增生性疾病，包括再狹窄、血管生成、糖尿病性神經(jīng)病、銀屑病、手術(shù)粘連、黃斑變性和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明提供了這類(lèi)化合物、其藥物制劑及其在這類(lèi)增生性疾病中的用途。
發(fā)明概括本發(fā)明提供了新型蝶啶化合物，它們起諸如依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶和Wee 1這樣的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)激酶以及生長(zhǎng)因子-介導(dǎo)的酪氨酸激酶的抑制劑的作用。因此，這些化合物用于治療細(xì)胞增殖性疾病，諸如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；血管生成；病毒性感染，包括諸如皰疹這樣的DNA病毒和諸如HIV這樣的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病以及視網(wǎng)膜??；多發(fā)性硬化；腎小球腎炎；神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默??；自身免疫病，諸如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡；器官移植排斥和宿主抗移植物?。煌达L(fēng)；多囊腎??；和炎癥，包括腸炎疾病。因此，本發(fā)明的一個(gè)寬范圍的實(shí)施方案涉及通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中W是NH、S、SO或SO2；R2是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、COR4、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基，其中上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個(gè)均可以不被取代或被1-5個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(a)鹵素；
(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羥基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷?；?、氨基烷?；?、烷基氨基烷?；投榛被轷；?；(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基、烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基和二烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基；(l)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z，其中Z是氫、羥基、烷氧基、低級(jí)烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、嗎啉基、取代的嗎啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，所述環(huán)原子中的1個(gè)或2個(gè)可以是選自O(shè)或N的雜原子且其中所述的碳環(huán)基可以被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(1)鹵素；(2)羥基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?；(7)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z或PO3Z；(8)芳基；(9)雜芳基；(10)(CH2)n嗎啉代；(11)(CH2)n哌嗪基；
(12)(CH2)n哌啶基；(13)(CH2)n四唑基；(n)三氟甲基；R4、R6、R6’和R9(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、氨基烷?；被驶?、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、SO3Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO3Z和PO3Z組成的組；且n是0-6的整數(shù)，且條件是當(dāng)R2是甲基、乙基或乙?；鶗r(shí)，R8不是氫或C1-C3烷基。
注意如果通式Ia中的R4是OH，那么Ia是Id的互變體。
還應(yīng)注意R6和R6’可以合在一起形成諸如通式Ib這樣的6-酮基化合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物上可接受的組合物，它包括通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物以及藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明還提供了用于抑制諸如依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶、Wee 1和生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的酪氨酸激酶酶類(lèi)這樣的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)激酶的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予上述通式的蝶啶的步驟。
本發(fā)明還提供了一種治療患有由細(xì)胞增殖導(dǎo)致的疾病的方法。該方法包括通過(guò)根據(jù)治療需要對(duì)受治療者給予治療有效量的通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物來(lái)抑制來(lái)源于上皮的致瘤細(xì)胞增殖和血管平滑肌增生，和/或細(xì)胞遷移的步驟。
本發(fā)明還提供了用于診斷和治療哺乳動(dòng)物中的癌癥、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化和手術(shù)后血管狹窄和再狹窄相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的上述化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療患有由諸如皰疹病毒這樣的DNA腫瘤病毒導(dǎo)致的疾病的受治療者的方法，該方法包括給予上述通式的蝶啶的步驟。
發(fā)明詳述由本發(fā)明提供的蝶啶類(lèi)是那些由上述所列的通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie描述的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)及其體前體藥物。
在通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物中優(yōu)選的是通式II的化合物
其中R4、R6和R8如上述所定義且R5和R7(a)相同或不同且選自氫、鹵素、氨基、氨基烷氧基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、羥基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、苯基、取代的苯基、雜芳基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、氨基烷?；?、氨基氨基甲酰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基、N-一-或N，N-二烷基氨基羰基或CO2Z、COZ、SO2Z或PO3Z，其中Z是H、低級(jí)烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(取代的或未取代的)；(b)不被取代或被1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)選自低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、一-或二烷基氨基、芳基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或二烷基氨基組成的組；或(c)含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、支鏈烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或二烷基氨基、芳基、雜芳基羧酸、甲酰胺、羧酸酯、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和氨基烷?；M成的組。
通式II中優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中(a)R4是氫；(b)R6是氫、鹵素、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基，其中這類(lèi)芳基或雜芳基不被取代或被1-5個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自羥基、氨基、羧基、NH-CHO、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；(c)R8是低級(jí)烷基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基；(d)R7是氫或鹵素；且(e)R5位于4-位上(即對(duì)位)且選自鹵素、一-或二烷基氨基烷氧基、N-一-或N，N-二烷基氨基甲?；?、(CH2)n-羧酸、(CH2)n-羧酸酯或酰胺、(CH2)n-SO2Z、(CH2)n-PO3Z或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被低級(jí)烷基、?；徇榛?、哌嗪基烷基、哌啶基烷基，四唑基烷基，氨基烷基和烷?；被〈?br> 通式II中更優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中(a)R4是氫；(b)R8是甲基、乙基或環(huán)戊基；(c)R7是氫；(d)R5位于4-位上且選自一-或二烷基氨基烷氧基、N-一-或N，N-二烷基氨基甲?；蚝?-7個(gè)原子的碳環(huán)基，這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被低級(jí)烷基、?；?、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基，四唑基烷基，氨基烷基和烷?；被〈磺?e)R6是氫或甲基、苯基或4-吡啶基，其中苯基和吡啶基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自氯、氟、羥基、甲基、氨基、羧基和甲氧基組成的組。
此外，本發(fā)明還包括通式III的優(yōu)選化合物 其中R4、R5、R6、R7和R8如上述所定義；且A、B和D相同或不同且代表N或CH，條件是A、B或D中的至少一個(gè)是CH。
通式III中的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中A、B和D中僅有1個(gè)是N；R5和R7是氫；R8是低級(jí)烷基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基；R4是氫且R6是氫、芳基或不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)取代的吡啶基，所述的基團(tuán)選自羥基、氨基、羧基、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
通式III中的更優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中D是N；A和B是CH；R4是氫；R6是氫、芳基或不被取代或至多被4個(gè)基團(tuán)取代的吡啶基，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基；且R8是甲基、乙基或環(huán)戊基。
此外，本發(fā)明還提供了通式IVa和IVb的化合物 其中R4和R8如上述對(duì)通式Ia、Ib、Ic和Id所定義；且R5和R7如上述對(duì)通式II所定義；R9是H、OH、NH2、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基或(CH2)n-炔基；此時(shí)R6和R6’一起形成C＝O(IVc)或就IVd而言各自為H。 通式IVc的優(yōu)選化合物在R9為H或甲基時(shí)是這樣一些化合物，其中R4是氫；R8是低級(jí)烷基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基；R7是氫；而R5位于4-位上且代表含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被低級(jí)烷基取代。
通式IVc中更優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R8是環(huán)戊基且R5位于4-位上且代表嗎啉-4-基、4-哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
此外，本發(fā)明還提供了通式V的化合物 其中R4、R6和Q如上述對(duì)通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie所定義；且R5和R7如上述對(duì)通式II所定義。
通式V中的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R4是氫，R6是芳基、吡啶基、氫或低級(jí)烷基，Q是低級(jí)烷基，R5是鹵素或氫且R7是低級(jí)烷基，未取代或被含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基取代，在這些原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被低級(jí)烷基、酰基、氨基或一-或二烷基氨基取代。
通式V中更優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R7是不被取代或被嗎啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷取代的低級(jí)烷基，它們各自不被取代或獨(dú)立地被低級(jí)烷基、氨基或一-或二烷基氨基取代。
本發(fā)明中所謂的″烷基″、″低級(jí)烷基″和”C1-C10烷基″指的是帶有1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選C1-C6的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、癸基、辛基和3-甲基戊基。這些基團(tuán)例如可以被鹵素、氨基、烷基和二烷基氨基、羥基等取代。實(shí)例包括氯甲基、2-氨基乙基和3-二甲基-氨基丙基。
″鏈烯基″和″炔基″指的是分別帶有1個(gè)或2個(gè)不相鄰的雙鍵或三鍵的C2-C10個(gè)碳鏈。優(yōu)選的是C2-C6鏈烯基，諸如3-丁烯基和1-甲基-3-戊烯基。典型的C2-C6炔基包括2-丙炔基和1，1-二甲基-3-丁炔基。取代的鏈烯基和炔基包括4，4-二溴-2-戊烯基和3-氨基-5-己炔基。
本發(fā)明中所謂的″烷氧基″、″低級(jí)烷氧基″和″C1-C10烷氧基″指的是帶有通過(guò)氧原子鍵合的1-10個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。這些烷氧基例如可以被氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代。實(shí)例包括氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基和4-(二甲基氨基)丁氧基。
術(shù)語(yǔ)″烷?；逯傅氖峭ㄟ^(guò)羰基部分鍵合的烷基。實(shí)例包括乙?；臀祯；??！灏被轷；逯傅氖潜话被〈耐榛?。實(shí)例包括氨基乙酰基和3-氨基己?；??！逋榛被轷；逯傅氖前繁籆1-C10烷基取代的氨基烷?；野谆被阴；?-(異丁基氨基)-辛?；??！宥榛被溚榛逯傅氖荖，N-二取代的氨基烷?；?、諸如二異丙基氨基乙?；?。
術(shù)語(yǔ)″氨基羰基″指的是通過(guò)羰基鍵合的氨基，例如氨基甲?；！逋榛被驶灏ㄖT如甲基氨基甲?；@樣的基團(tuán)，而″二烷基氨基羰基″包括諸如二乙基氨基甲?；@樣的基團(tuán)。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)″鹵素″指的是氟、溴、氯和碘。
″烷硫基″指的是上述通過(guò)硫原子鍵合的C1-C10烷基。實(shí)例包括甲硫基、異丙硫基、癸硫基和1，1-二甲基丁硫基。
所謂″芳基″指的是帶有單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯基)或多個(gè)稠合環(huán)、其中至少一個(gè)是芳香環(huán)的芳香碳環(huán)基，(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)，它們可以被下列基團(tuán)一-、二-三取代或四取代例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、三氟甲基、低級(jí)酰氧基、芳基、雜芳基、氨基和羥基。優(yōu)選的芳基是苯基和取代的苯基，包括2，6-二氯苯基、3-甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氯-6-溴苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯-3-羥基苯基、2，6-二氯-4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氯-6-羥基苯基、2，6-二氯-4-氨基苯基和2，6-二氯-3-氨基苯基。
所謂的″雜芳基″指的是至少含有1個(gè)且至多含有4個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的一個(gè)或多個(gè)5-、6-或7-元芳香環(huán)系。這類(lèi)雜芳基例如包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)噁唑基、四唑基，吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡唑、(異)喹啉基、1，5-二氮雜萘基(napthyridinyl)、苯二甲酰亞胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基。本發(fā)明的優(yōu)選雜芳基是吡啶基、苯二甲酰亞胺基和四唑基。所述的雜芳基可以被上述對(duì)芳基所述基團(tuán)中的1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)取代，諸如2，3，4，6-四氯吡啶基和2-甲氧基-3-三氟甲基噻吩-4-基。
″碳環(huán)基″指的是帶有3-7個(gè)環(huán)碳原子的非芳香環(huán)或稠合環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)庚基。這些環(huán)可以被上述對(duì)芳基所述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如烷基、鹵素、氨基、羥基和烷氧基。典型的取代碳環(huán)基包括2-氯環(huán)丙基、2，3-二乙氧基環(huán)戊基和2，2，4，4-四氟環(huán)己基。所述的碳環(huán)基可以含有1個(gè)或2個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子且這類(lèi)環(huán)系稱作″雜環(huán)基″。實(shí)例包括吡喃基、四氫呋喃基和二噁烷基。這些雜環(huán)基至多可以被4個(gè)上述對(duì)芳基所述的取代基取代而生成諸如3-氯-2-二噁烷基和3，5-二羥基嗎啉代這樣的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″癌癥″包括但不限于下列癌癥乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、食道癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣瘤、大細(xì)胞癌、腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、卵泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓病變、霍金奇病、多毛細(xì)胞、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥以及白血病。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物″指的是那些本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物，它們?cè)谡_的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等、具有相應(yīng)合理的有利/危害比且對(duì)其所述的應(yīng)用來(lái)說(shuō)是有效的，如果可能，該術(shù)語(yǔ)還指的是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)″鹽″指的是本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒性的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成的鹽。可以在分離和純化所述化合物的過(guò)程中在原位制備這些鹽或通過(guò)單獨(dú)使所純化的游離堿形式的化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽來(lái)制備這些鹽。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。這些鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等；以及無(wú)毒性的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(例如參見(jiàn)Berge S.M.等，“藥物鹽”(″Pharmaceutical Salts″)-《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977；661-19，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。)本發(fā)明化合物的藥物上可接受的無(wú)毒性酯類(lèi)的實(shí)例包括C1-C6烷基酯類(lèi)，其中烷基是直鏈或支鏈的取代或未取代的C5-C7環(huán)烷基酯類(lèi)；以及芳基烷基酯類(lèi)，諸如芐酯和三苯基甲酯。優(yōu)選C1-C4烷基酯類(lèi)，諸如甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯和叔丁酯?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法制備本發(fā)明化合物的酯類(lèi)。
本發(fā)明化合物的藥物上可接受的無(wú)毒性的酰胺類(lèi)的實(shí)例包括來(lái)源于氨、伯C1-C6烷基胺類(lèi)和仲C1-C6二烷基胺類(lèi)的酰胺類(lèi)，其中所述的烷基是直鏈或支鏈的。就仲胺類(lèi)而言，所述的胺還可以是含1個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)的形式。優(yōu)選來(lái)源于氨、C1-C3烷基伯胺類(lèi)和C1-C2二烷基仲胺類(lèi)的酰胺類(lèi)?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法制備本發(fā)明化合物的酰胺類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)″前體藥物″指的是例如通過(guò)血液中的水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成上述通式的母體化合物的化合物。在下列文獻(xiàn)中提供了對(duì)前體藥物的詳細(xì)討論T.Higuchi和V.Stella《作為新型轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的前體藥物》(″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″)，A.C.S專題論文集叢書(shū)的第14卷；和《藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，編輯Edward B.Roche，美國(guó)藥物協(xié)會(huì)和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987，將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明有代表性的化合物如下面的表1中所示。
表1 表1(續(xù))
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按照下面的編號(hào)命名本發(fā)明提供的蝶啶類(lèi) 例如，將表1中所示的化合物51命名為6-(2，6二氯-3-羥基苯基)-8-甲基-2[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮。其它優(yōu)選的化合物包括下列化合物8-(3-乙氧基環(huán)戊基)-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；N-{1-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；1-[4-(8-異丙基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基-氨基)苯基]-吡咯烷-3-羧酸丁酰胺；{4-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸；和6-(2，6-二氯-3-羥基-苯基)-8-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮。
通式Ia、Ib、Ic和Id包括的本發(fā)明有代表性的化合物包括但并不限于表1中的化合物及其藥物上可接受的酸或堿加成的鹽或其酰胺或其前體藥物。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在、包括水合形式。一般來(lái)說(shuō)，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式與非溶劑化形式等價(jià)且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物能夠進(jìn)一步制成藥物上可接受的制劑，它包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物的鹽、包括但不限于酸加成和/或堿式鹽、溶劑合物和N-氧化物。本發(fā)明還提供了包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。所有這些形式均屬于本發(fā)明的范圍。
通式Ia、Ib、Ic和Id化合物的藥物上可接受的酸加成的鹽包括來(lái)源于無(wú)機(jī)酸的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等；以及來(lái)源于有機(jī)酸的鹽，所述的有機(jī)酸諸如脂族一-和二元羧酸類(lèi)、苯基-取代的鏈烷酸類(lèi)、羥基鏈烷酸類(lèi)、鏈烷雙酸類(lèi)、芳香酸類(lèi)、脂族和芳香族磺酸類(lèi)等。這類(lèi)鹽由此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。另外關(guān)注的是氨基酸的鹽，諸如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等；例如參見(jiàn)Berge，等，“藥物鹽”(″Pharmaceutical Salts″)-《藥物科學(xué)雜志》(J.of Pharmaceutical Science)，1977；661-19。
以常規(guī)方式通過(guò)使游離堿形式與足量的所需酸接觸而生成鹽來(lái)制備堿性化合物的酸加成的鹽。通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸并分離所述游離堿可以使所述的游離堿形式再生。所述的游離堿形式在諸如在極性溶劑中的溶解度這樣的某些物理特性方面有些不同于其相應(yīng)的鹽形式，而就本發(fā)明的目的而言，所述的鹽卻與其相應(yīng)的游離堿形式等價(jià)。
使用諸如堿金屬和堿土金屬氫氧化物或或有機(jī)胺這樣的金屬或胺類(lèi)可以形成藥物上可接受的堿加成的鹽。用作陽(yáng)離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺類(lèi)的實(shí)例有N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因；例如參見(jiàn)Berge，等，文獻(xiàn)同上。
以常規(guī)方式通過(guò)使游離酸形式與足量的所需堿接觸而生成鹽來(lái)制備酸性化合物的堿加成的鹽。通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸并分離所述游離酸可以使所述的游離酸形式再生。所述的游離酸形式在諸如在極性溶劑中的溶解度這樣的某些物理特性方面有些不同于其相應(yīng)的鹽形式，而就本發(fā)明的目的而言，所述的鹽卻與其相應(yīng)的游離酸形式等價(jià)。
本發(fā)明的化合物用于治療癌癥(例如白血病和肺癌、乳腺癌、前列腺癌和諸如黑素瘤這樣的皮膚癌)；和其它增生性疾病，包括但不限于銀屑病、HSV、HIV、再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化。為了利用本發(fā)明的化合物治療癌癥，對(duì)患有癌癥的患者給予治療有效量的包括本發(fā)明化合物的藥物上可接受的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療患有由血管平滑肌細(xì)胞增殖所導(dǎo)致的疾病的受治療者的方法。本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物有效地抑制了血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。本方法需要抑制血管平滑肌增生和/或遷移，該方法通過(guò)根據(jù)治療需要對(duì)受治療者給予有效量的通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物來(lái)進(jìn)行。
可以將本發(fā)明的化合物配制成各種口服和非腸道劑型并進(jìn)行給藥、包括經(jīng)皮和直腸給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到下列劑型既可以包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物作為活性成分也可以包括通式Ia、Ib、Ic和Id化合物相應(yīng)的藥物上可接受的鹽或溶劑合物作為活性成分。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物制劑，它包括通式Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。為了制備含有本發(fā)明化合物的藥物制劑，藥物上可接受的載體可以是固體或液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以起稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料作用的物質(zhì)。
在粉劑中，載體是一種精細(xì)分散在含有精細(xì)分散的活性成分中的固體，諸如滑石或淀粉。在片劑中，按照合適的比例將活性成分與具有必需粘合特性的載體混合并壓制成所需的形狀和大小。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有約5％-約70％或約70％以上的活性化合物。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。口服用的優(yōu)選劑型是膠囊劑，它包括活性化合物與作為形成膠囊的載體的包囊材料的制劑，在所述膠囊中，含有或不含其它載體的的活性成分被載體包圍、由此使活性成分與載體混合。類(lèi)似的情況還包括扁囊劑和錠劑?？梢詫⑵瑒?、粉劑、膠囊劑、丸劑和錠劑用作適合于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯類(lèi)的混合物或可可油這樣的低熔點(diǎn)蠟熔化并通過(guò)攪拌使活性成分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物傾入合宜大小的塑模中、使之冷卻且由此固化。
液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，諸如水或水/丙二醇溶液。就非腸道用注射劑而言，可以用聚乙二醇水溶液、等滲鹽水、5％葡萄糖水溶液等將液體制劑配制成溶液。可以通過(guò)將活性成分溶于水并根據(jù)需要添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備適合于口服應(yīng)用的水溶液?？梢酝ㄟ^(guò)將活性成分精細(xì)分散在水中并與諸如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉這樣的粘性物質(zhì)或其它眾所周知的懸浮劑混合來(lái)制備適合于口服應(yīng)用的含水混懸劑。
還包括的有在使用前迅速轉(zhuǎn)化成口服給藥用的液體形式的制劑的固體形式的制劑。這類(lèi)液體劑型包括溶液、混懸劑和乳劑。這些制劑除含有活性化合物外還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、加溶劑等?？梢詫⑾烆?lèi)、聚合物、微粒等用于制備緩釋劑型。此外，可以將滲透泵用于在延長(zhǎng)期限內(nèi)均勻轉(zhuǎn)運(yùn)活性化合物。
本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這類(lèi)劑型中，將所述制劑再分成含有適量活性成分的單位劑量。這種單位劑型可以是包裝制劑，在該包裝中含有分散量的制劑，諸如包裝片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉劑。此外，所述的單位劑型本身可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑或可以是它們中任意合適數(shù)量的包裝形式。
通式Ia、Ib、Ic和Id化合物的治療有效量一般約為1mg-約100mg/kg體重/天。典型的成人劑量約為50mg-約800mg/天。單位劑型中活性成分的量可以根據(jù)特定應(yīng)用和活性成分的功效在約0.1mg-約500mg、優(yōu)選約0.5mg-100mg之間改變或調(diào)節(jié)。如果需要，所述組合物還可以含有其它相容的治療劑。對(duì)需要用通式Ia、Ib、Ic和Id化合物治療的受治療者每天給予約1-約500mg的劑量、在24小時(shí)內(nèi)分單次劑量或多次劑量給藥。
本發(fā)明的化合物能夠與諸如cdks、Wee 1、PDGFr、FGFr、c-src和EGFr-FL這樣的蛋白激酶結(jié)合并抑制其活性。cdK與細(xì)胞周期蛋白形成復(fù)合物，并且這些復(fù)合物使通過(guò)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)細(xì)胞增長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)磷酸化(Meijer L.，《細(xì)胞周期研究進(jìn)展》(Progress in Cell CycleResearch)，1995；1351-363)。本發(fā)明的化合物抑制這種磷酸化且由此可以將它們用作治療癌癥和/或再狹窄以及其它增殖性疾病的抗增殖劑。
由于其對(duì)cdks和其它激酶的抑制活性，所以本發(fā)明的化合物還可以是用于研究那些激酶在體外和體內(nèi)的作用機(jī)理的有用的研究工具。
可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常利用的任意幾種標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備本發(fā)明的蝶啶類(lèi)。對(duì)本發(fā)明化合物的典型制備方法的說(shuō)明如流程I中所示。盡管這些流程通常指出了確定的結(jié)構(gòu)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解這些方法廣泛用于類(lèi)似的蝶啶類(lèi)及其中間體，要適當(dāng)考慮到通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的方法對(duì)反應(yīng)官能基的保護(hù)和脫保護(hù)。例如，為了防止不需要的副反應(yīng)，在化學(xué)反應(yīng)中通常需要將分子中其它位置上的羥基轉(zhuǎn)化成醚類(lèi)或酯類(lèi)。將羥基保護(hù)基便利地除去而產(chǎn)生游離羥基。類(lèi)似地衍生氨基和羧酸部分以保護(hù)它們不受不希望的副反應(yīng)的影響。用于結(jié)合和裂解它們的典型保護(hù)基和方法在下列文獻(xiàn)中完整地描述Greene和Wuts《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley and Sons，New York，(第2版，1991)；和McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，New York，1973。
流程I 本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到可以改變?cè)喜⑵渌襟E用于生產(chǎn)本發(fā)明包括的化合物，正如下面的具體實(shí)施例中所證實(shí)的。
正如流程I中所示，在下降的溫度下使2，4-二氯-5-硝基嘧啶與合適的胺反應(yīng)而得到相應(yīng)的4-氨基嘧啶。在環(huán)境溫度下使2-氯-5-硝基-4-取代的氨基嘧啶與另一種胺(R2NH2)反應(yīng)而生成5-硝基-2，4-二氨基嘧啶。隨后通過(guò)氫化使硝基還原成2，4，5-三氨基嘧啶，然后在約50℃-約150℃的升溫條件下通過(guò)與合適的丙酮酸酯或草酸酯反應(yīng)使之環(huán)化成所需的蝶啶-7-酮或-6，7-二酮。流程I中的術(shù)語(yǔ)″R1″是形成草酸酯或丙酮酸酯的基團(tuán)，一般是C1-C6烷基、諸如乙基。
另一方面，按照流程II制備通式IVd的化合物。使2，4，5-三鹵代嘧啶依次與適當(dāng)取代的胺類(lèi)反應(yīng)而得到5，6-二氨基嘧啶。通過(guò)與溴乙酰氯反應(yīng)來(lái)完成環(huán)化而生成2-鹵代蝶啶。本發(fā)明化合物中優(yōu)選的是那些來(lái)源于2-鹵代蝶啶與諸如苯胺這樣適當(dāng)取代的芳基胺反應(yīng)的化合物。
流程II 通式Ia-Ie的化合物具有生物活性，其中W是S、SO或SO2；且它們特別用作產(chǎn)生W是NH的化合物的中間體。例如，流程III表示2-烷硫基-4，5-二鹵代嘧啶可以作為如流程II中所示氨基化的原料。在通常環(huán)化成蝶啶環(huán)后，例如可以通過(guò)與間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)使2-烷硫基氧化成亞砜(n＝1)或砜(n＝2)。通過(guò)與諸如芳基胺(芳基NH2)這樣的胺反應(yīng)而便利地取代亞砜或砜。典型的化合物具有表1中所示的結(jié)構(gòu)，其中2-芳基氨基被烷基S(O)n-取代。
流程III 可以通過(guò)使7-氨基蝶啶?；憷刂苽渫ㄊ絀c的蝶啶脲類(lèi)，可以使用4，5-二氨基嘧啶便利地制備7-氨基蝶啶。這可以如下面的流程IV來(lái)說(shuō)明
流程IV 在上述流程IV中，使2，4-二氯-5-硝基嘧啶與氨反應(yīng)而得到4-氨基-2-氯-5-硝基嘧啶。例如，與流程III中所示類(lèi)似，在諸如鈀/碳這樣的催化劑存在的情況下通過(guò)與氫反應(yīng)還原硝基而產(chǎn)生2-氯-4，5-二氨基-嘧啶。通過(guò)使4，5-二氨基嘧啶與諸如酮腈(R6COCN)這樣的試劑反應(yīng)環(huán)化成蝶啶而得到相應(yīng)的2-氯-7-氨基蝶啶。通過(guò)與例如芳基胺這樣的胺反應(yīng)便利地取代2-氯基團(tuán)而得到相應(yīng)的2-取代的-7-氨基蝶啶。它是一種重要的中間體，即例如通過(guò)與?；u、或優(yōu)選異氰酸酯反應(yīng)便利地使該中間體?；玫奖景l(fā)明的脲?？梢酝ㄟ^(guò)諸如層析、結(jié)晶等這樣的標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化該脲。
將本申請(qǐng)中公開(kāi)的包括專利在內(nèi)的所有文章和參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。
通過(guò)下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例并不用來(lái)將本發(fā)明的范圍或?qū)嵸|(zhì)限定到其中描述的特殊方法和化合物。原料和各種中間體可以獲自商品來(lái)源、由商購(gòu)有機(jī)化合物制備或使用眾所周知的合成方法制備。各實(shí)施例提供了用于制備幾種特殊化合物的一般方法，將它們中的每一種用數(shù)字標(biāo)記作為各主要實(shí)施例中的分段。
實(shí)施例12-鹵-4-(取代的-氨基)-5-硝基嘧啶類(lèi)的合成1. 2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶 將5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)，1951；1565-1570)溶于100mL四氫呋喃(THF)所得到的溶液冷卻至-78℃并在5分鐘內(nèi)逐滴加入4.66g(60mmol)、40％甲胺水溶液溶于20mL的2-丙醇所得到的溶液。在-78℃下進(jìn)一步保持10分鐘后，將該混合物溫至室溫并在真空中除去溶劑。然后將殘余物提取入乙酸乙酯(EtOAc)、用水洗滌并用硫酸鈉(Na2SO4)干燥。除去溶劑并進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(92∶8)洗脫而得到4.87g(86％)的標(biāo)題化合物mp(己烷)86-87℃(文獻(xiàn)mp90-91℃；G.B.Barlin，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)(B)，1967954-958)。1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H，H-6)，8.40(br，1H，可與D2O交換，NH)，3.23(d，J＝5.1Hz，3H，CH3)13C NMR(CDCl3)δ164.25(s，C-2)，156.89(d，C-6)，156.10(s，C-4)，126.80(s，C-5)，28.28(q，CH3).
用溶劑進(jìn)一步洗脫而得到0.48g(8.5％)的4-氯-2-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶，mp(己烷)167-169℃；(文獻(xiàn)mp172-173℃；G.B.Barlin，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)(B)，1967954-958)。1H NMR[(CD3)2SO](2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體；比例約為1∶1)δ9.12和9.03(2s，1H，H-6)，8.97(br，1H，可與D2O交換，NH)，2.92和2.90(2d，J＝4.7Hz，3H，CH3)2. 2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶 在-78℃下和5分鐘內(nèi)向5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)，1951；1565-1570)溶于100mL THF所得到的溶液中逐滴加入5.11g(60mmol)環(huán)戊胺溶于20mL THF所得到的溶液。在-78℃下再保持10分鐘后，將該混合物溫至室溫并在真空中除去溶劑。然后將殘余物提取入EtOAc、用水洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑并進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(95∶5)洗脫而得到6.20g(85％)的標(biāo)題化合物mp(己烷)80-81.5℃。1H NMR(CDCl3)δ9.03(s，1H，H-6)，8.38(br，1H可與D2O交換NH)，4.60(六重峰J＝7.0Hz，1H，環(huán)戊基CH)，2.21-2.13(m，2H，環(huán)戊基)，1.85-1.68(m，4H，環(huán)戊基)，1.62-1.54(m，2H，環(huán)戊基).13C NMR(CDCl3)δ164.15(s，C-2)，157.08(d，C-6)，154.96(s，C-4)，126.43(s，C-5)，53.23(d，CH)，32.99(t，CH2)，23.69(t，CH2).
計(jì)算值C9H11ClN4O2C，44.55；H，4.57；N，23.09.測(cè)定值C，44.80，H，4.54；N，22.90.
用溶劑進(jìn)一步洗脫而得到0.54g(7.4％)的4-氯-2-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶mp(己烷)149-153℃。1H NMR(CDCl3)(2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體；比例約為1∶1)δ9.07和8.96(2s，1H，H-6)，6.11和5.97(2br，1H，可與D2O，NH)，4.38(六重峰，J＝7.0Hz，1H，環(huán)戊基CH)，2.17-2.05(m，2H，環(huán)戊基)，1.81-1.64(m，4H，環(huán)戊基)，1.56-1.47(m，2H，環(huán)戊基)。13C NMR(CDCl3)δ160.81和160.84(2s，C-4)，158.08和157.39(2d，C-6)，155.89和154.94(2s，C-2)，132.71和132.75(2s，C-5)，53.84和53.79(2d，CH)，32.96和32.91(2t，CH2)，23.61和23.54(2t，CH2)。
計(jì)算值C9H11ClN4O2242.0571/244.0541.測(cè)定值242.0574/244.0547.3.2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶 在-78℃下和5分鐘內(nèi)向5.82g(30mmol)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(N.Whittaker，《化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.)，19511565-1570)溶于100mL THF所得到的溶液中逐滴加入3.87g(60mmol)、70％乙胺水溶液溶于20mL的2-丙醇所得到的溶液。在-78℃下攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物溫至室溫并在真空中除去溶劑。將殘余物用EtOAc處理并進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(92∶8)洗脫而得到4.90g(81％)的標(biāo)題化合物mp(己烷)64-66℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(s，1H，H-6)，8.38(br，1H，可與D2O交換，NH)，3.72(qd，J＝7.2，5.3Hz，2H，CH2)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H，CH3).
13C NMR(CDCl3)δ164.24(s，C-2)，157.05(d，C-6)，155.40(s，C-4)，126.50(s，C-5)，36.58(t，CH2)，14.20(q，CH3).
計(jì)算值C6H7ClN4O2C，35.57；H，3.48；N，27.65.測(cè)定值C，35.52；H，3.22；N，27.57.
進(jìn)一步用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫而得到0.43g(7％)的4-氯-2-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶mp(i-Pr2O)122-123℃。1H NMR[(CD3)2SO](2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體；比例約為1∶1)δ9.10和9.02(2s，1H，H-6)，9.05(m，1H，可與D2O交換，NH)，3.46-3.35(m，2H，CH2)，1.16和1.15(2t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。13C NMR[(CD3)2SO](2個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體；比例約為1∶1)δ160.77和160.71(2s，C-4)，158.47和157.95(2d，C-6)，154.44和153.67(2s，C-2)，131.45(s，C-5)，36.34和36.17(2t，CH2)，13.94和13.86(2q，CH3)。
計(jì)算值C6H7ClN4O2C，35.57；H，3.48；N，27.65.測(cè)定值C，35.46；H，3.30；N，27.43.
實(shí)施例22-(取代的-氨基)-4-(取代的-氨基)-5-硝基嘧啶類(lèi)的合成1. 4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶 向室溫下的0.943g(5mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL THF所得到的溶液中加入1.96g(11mmol)4-(4-氨基苯基)嗎啉溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物加熱且在50℃下攪拌30分鐘。然后將該混合物用水稀釋、收集固體沉淀、用水洗滌并干燥而得到1.62g(98％)的標(biāo)題化合物mp(EtOH)240-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.24(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.93(s，1H，H-6)，8.87(br，1H，可與D2O交換4NH)，7.71(brd，J＝8.1Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，H-3′，5′)，3.73(brt，J＝4.7Hz，4H，
CH2O)，3.07(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，3.04(d，J＝4.7Hz，3H，CH3N).
計(jì)算值C15H18N6O3C，54.54；H，5.49；N，25.44.
測(cè)定值C，54.81；H，5.63；N，25.59.2. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶 在-78℃下向1.89g(10mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于100mL THF所得到的溶液中加入2.48g(12mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物緩慢溫至室溫。收集沉淀、用2-丙醇洗滌并溶于水。在通過(guò)C鹽過(guò)濾后，將該水溶液用氨水堿化并收集所得的沉淀、用水洗滌并干燥而得到2.88g(80％)的標(biāo)題化合物mp(EtOH)163-164℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.27(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.87(br，1H，可與D2O交換，4NH)，7.73(brd，J＝6.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H，H-3′，5′)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，3.04(d，J＝4.0Hz，3H，CH3N)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.54(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C17H24N6O3C，56.65；H，6.71；N，23.32.
測(cè)定值C，56.77；H，6.52；N，23.57.3. 2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶 向室溫下的0.943g(5mmol)2-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL THF所得到的溶液中加入2.11g(11mmol)4-氨基-N，N-二乙基苯甲酰胺溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物加熱且在回流狀態(tài)下攪拌1小時(shí)。然后將該混合物用水稀釋、收集固體沉淀、用水洗滌并干燥而得到1.50g(87％)的標(biāo)題化合物mp(EtOH)213-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.49(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.99(s，1H，H-6)，8.90(br，1H，可與D2O交換，4NH)，7.88(brd，J＝7.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H，H-3′，5′)，3.34(m，4H，CH2)，3.07(d，J＝4.7Hz，3H，CH3N)，110(br，6H，CH3).
計(jì)算值C16H20N6O3C，55.80；H，5.85；N，24.40.
測(cè)定值C，55.85；H，5.54；N，24.504. 4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基)]氨基]-5-硝基嘧啶 向室溫下的1.21g(5mmol)2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入1.96g(11mmol)of 4-(4-氨基苯基)嗎啉溶于100mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物回流加熱30分鐘。然后將該混合物用水稀釋、收集固體沉淀、用水洗滌并干燥而得到1.77g(100％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)211-213℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.30(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.52(brd，J＝6.5Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，7.69(brd，J＝8.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.44(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.73(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，3.07(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.09-2.01(m，2H，環(huán)戊基)，1.77-1.57(m，6H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C19H24N6O3C，59.36；H，6.29；N，21.86.測(cè)定值C，59.43；H，6.12；N，21.73.5. 4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶 在-78℃下向0.97g(4mmol)2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入0.91g(4.8mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪溶于50mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物緩慢溫至室溫。在用乙酸酸化后，在真空中除去溶劑并將殘余物溶于水。在用EtOAc洗滌后，將該水溶液用氨水堿化并將產(chǎn)物提取入EtOAc并干燥而得到1.15g(77％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)204-206℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.26(br，1H，可與D2O交換 ，2NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.51(brd，J＝6.3Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，7.67(brd，J＝8.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.45(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.10(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.44(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，2.22(s，3H，CH3)，2.09-2.00(m，2H，環(huán)戊基)，1.78-1.56(m，6H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C20H27N7O2C，60.44；H，6.85；N，24.67.
測(cè)定值C，60.36；H，6.82；N，24.58.
從EtOAc洗滌物中蒸發(fā)出溶劑而得到一種固體，將其鑒定為4-[(環(huán)戊基)氨基]-2-[[4-[4-[4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]苯基]氨基]-5-硝基嘧啶mp(EtOAc)244-246.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.01和9.00(2s，2H，H-6，6″)，8.53(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.40(brd，J＝6.6Hz，1H，可與D2O交換，NH)，7.89(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.57(br，2H，H-2′，6′)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，4.54-4.42(m，2H，環(huán)戊基CH)，4.18-4.06(m，4H，CH2N)，3.25(br，4H，CH2N)，2.15-2.07(m，4H，環(huán)戊基)，1.85-1.54(m，12H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C28H35N11O4C，57.03；H，5.98；N，26.13.測(cè)定值C，56.57；H，5.88；N，25.76.6. 4-(環(huán)戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶 在室溫下將0.64g(3mmol)2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.62g(6.6mmol)4-氨基吡啶溶于5mL DMSO所得到的混合物攪拌15分鐘。將該溶液用水稀釋并用氨水堿化而得到0.41g(44％)的標(biāo)題化合物mp(EtOH)219-221℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.66(br，1H，可與D2O交換，2NH)，9.04(s，1H，H-6)，8.53(brd，J＝6.9Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，8.45(d，J＝6.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.79(brd，J＝6.3Hz，2H，H-3′，5′)，4.53(六重峰，J＝6.4Hz，1H，環(huán)戊基CH)，2.13-2.02(m，2H，環(huán)戊基)，1.80-1.60(m，6H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C14H16N6O2C，55.99；H，5.37；N，27.98.測(cè)定值C，55.95；H，5.56；N，27.89.7. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶 在-78℃下向1.013g(5mmol)2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶于50mL THF所得到的溶液中加入2.48g(12mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺溶于50mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得的混合物緩慢溫至室溫。在除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸水溶液并通過(guò)C鹽過(guò)濾。然后將該水溶液用氨水堿化并收集所得沉淀、用水洗滌并干燥而得到1.65g(95％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)134-136℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.24(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.95(s，1H，H-6)，8.88(br，1H，可與D2O交換，4NH)，7.17(brd，J＝7.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.57(brq，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.54(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C18H26N6O3C，57.74；H，7.00；N，22.44.測(cè)定值C，57.87；H，7.24；N，22.52.8. 4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶
在室溫下向1.013g(5mmol)2-氯-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶于25mL DMSO所得到的溶液中加入1.04g(11mmol)4-氨基吡啶并將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用水稀釋并用K2CO3水溶液中和而得到0.72g(55％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)235-236℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.60(br，1H，可與D2O交換，2NH)，9.03(s，1H，H-6)，8.96(br，1H，可與D2O交換，4NH)，8.44(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.78(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H，H-3′，5′)，3.64(brq，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).
計(jì)算值C11H12N6O2C，50.77；H，4.65；N，32.29.測(cè)定值C，50.59；H，4.61；N，32.27.9. 2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶 向0.73g(3mmol)2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.49g(4mmol)N，N-二甲基苯胺溶于10mL THF所得到的溶液中加入0.94g(3.4mmol)1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氨基苯基)-哌嗪溶于20mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得混合物回流加熱2小時(shí)。在冷卻并用乙酸酸化后，將該混合物用水稀釋而得到1.37g(94％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)194-196℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.28(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.94(s，1H，H-6)，8.51(brd，J＝6.4Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，7.69(brd，J＝7.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.44(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.45(brt，J＝5.0Hz，4H，CH2N)，3.06(brt，J＝5.0Hz，4H，CH2N)，2.10-1.98(m，2H，環(huán)戊基)，1.78-1.57(m，6H，環(huán)戊基)，1.42(s，9H，CH3).
計(jì)算值C24H33N7O4C，59.61；H，6.88；N，20.28.測(cè)定值C，59.63；H，7.17；N，20.42.10.2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶 向0.41g(1.69mmol)2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶和0.25g(2mmol)N，N-二甲基苯胺溶于10mL THF所得到的溶液中加入0.47g(1.69mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4氨基苯基)-吡咯烷溶于10mL 2-丙醇所得到的溶液并將所得混合物回流加熱2小時(shí)。在冷卻并用乙酸酸化后，將該混合物用水稀釋而得到0.82g(100％)的標(biāo)題化合物mp(MeOH)186-189℃.1H NMR[(CD3)2SO]δ10.19(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.91(s，1H，H-6)，8.50(brd，J＝6.8Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，7.61(brd，J＝8.8Hz，2H，H-2′，6′)，7.17(brd，J＝6.5Hz，1H，可與D2O交換，3″NH)，6.50(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.43(m，1H，環(huán)戊基CHN)，4.13(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.45(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.34(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.22(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.02(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.14(m，1H，吡咯烷基)，2.09-1.99(m，2H，環(huán)戊基)，1.88(m，1H，吡咯烷基)，1.77-1.56(m，6H，環(huán)戊基)，1.40(s，9H，CH3).
計(jì)算值C24H33N7O4C，59.61；H，6.88；N，20.28.測(cè)定值C，59.90；H，6.80；N，20.02實(shí)施例32-(取代的-氨基)-4-(取代的-氨基)-5-氨基嘧啶類(lèi)的合成1. 5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化4-(甲基氨基)-2-[(4-嗎啉代苯基)氨基]-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(1))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.22(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.61(d，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.37(q，J＝4.6Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，3.92(br，2H，可與D2O交換，NH2)，3.72(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，2.97(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.89(d，J＝4.5Hz，3H，CH3).2. 5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化2-[[4-(2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(2))而得到標(biāo)題化合物、為一種油狀物。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.26(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.38(q，J＝4.6Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，3.94-3.90(m，4H，CH2O和NH2)，2.89(d，J＝4.5Hz，3H，CH3N)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.53(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).3. 5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]4-(甲基氨基)-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(3))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.76(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.39(s，1H，H-6)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，6.48(q，J＝4.6Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.08(br，2H，可與D2O交換，NH2)，3.34(m，4H，CH2)，2.92(d，J＝4.5Hz，3H，CH3N)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).4. 5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基)]氨基]-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(4))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.18(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.33(s，1H，H-6)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.09(d，J＝6.7Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.33(六重峰，J＝6.7Hz，1H，環(huán)戊基CH)，4.30和4.03(2br，2H，可與D2O交換，NH2)，3.72(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，2.97(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.04-1.95(m，2H，環(huán)戊基)，1.76-1.65(m，2H，環(huán)戊基)，1.62-1.45(m，4H，環(huán)戊基).5. 5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(5))而得到標(biāo)題化合物mp(i-Pr2O/CH2Cl2)212℃(分解)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.14(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H，H-2′，6′)，7.32(s，1H，H-6)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，6.08(d，J＝6.7Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.32(六重峰，J＝6.7Hz，1H，環(huán)戊基CH)，4.01(br，2H，可與D2O交換，NH2)，2.99(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.43(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.21(s，3H，CH3)，2.05-1.95(m，2H，環(huán)戊基)，1.76-1.45(m，6H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C20H29N7·0.5H2OC，63.89；H，7.91；N，26.08.測(cè)定值C，64.24；H，7.90；N，25.71.6. 5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化4-(環(huán)戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(6))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.18(d，J＝6.2Hz，2H，H-2′，6′)，7.67(d，J＝6.2Hz，2H，H-3′，5′)，7.40(s，1H，H-6)，6.30(d，J＝6.6Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.39-4.30(m，3H，環(huán)戊基CH和NH2)，2.13-1.98(m，2H，環(huán)戊基)，1.78-1.66(m，2H，環(huán)戊基)，1.64-1.47(m，4H，環(huán)戊基).7. 5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(7))而得到標(biāo)題化合物、為一種油狀物。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.21(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.60(dd，J＝8.9，1.3Hz，2H，H-2′，6′)，7.35(s，1H，H-6)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，6.28(brt，J＝5.1Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，3.96(m，2H，可與D2O交換，NH2)，3.93(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.40(brq，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.53(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).8. 5-氨基-4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)-氨基]嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(8))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.19(d，J＝6.3Hz，2H，H-2′，6′)，7.67(d，J＝6.4Hz，2H，H-3′，5′)，7.41(s，1H，H-6)，6.49(brt，J＝5.0Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，3.44(qd，J＝7.1，5.3Hz，2H，CH2N)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH3).9. 5-氨基-2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(9))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.18(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.33(s，1H，H-6)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H，H-3’，5’)，6.09(d，J＝6.7Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.32(六重峰，J＝6.6Hz，1H，環(huán)戊基CH)，4.30和4.03(2br，2H，可與D2O交換，NH2)，3.44(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.94(brt，J＝5.0Hz，4H，CH2N)，2.05-1.95(m，2H，環(huán)戊基)，1.77-1.65(m，2H，環(huán)戊基)，1.63-1.45(m，4H，環(huán)戊基)，1.42(s，9H，CH3)。10. 5-氨基-2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶 用鈀/炭(Pd/C)氫化2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)-5-硝基嘧啶(來(lái)自上述實(shí)施例2(10))而得到標(biāo)題化合物、為一種固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.95(br，1H，可與D2O交換，2NH)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，7.31(s，1H，H-6)，7.13(brd，J＝6.7Hz，1H，可與D2O交換，3NH)，6.39(d，J＝9.0Hz，2H，H-3’，5’)，6.03(d，J＝6.7Hz，1H，可與D2O交換，4NH)，4.31(六重峰，J＝6.7Hz，1H，環(huán)戊基CHN)，4.10(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.95和3.92(2br，2H，可與D2O交換，NH2)，3.39(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.26(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.15(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.96(m，1H，吡咯烷基CHN)，2.13(m，1H，吡咯烷)，2.04-1.95(m，2H，環(huán)戊基)，1.84(m，1H，吡咯烷基)，1.77-1.65(m，2H，環(huán)戊基)，1.62-1.44(m，4H，環(huán)戊基)，1.39(s，9H，CH3)。
實(shí)施例4丙酮酸酯的合成1. 2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯
在-78℃下和30分鐘內(nèi)將4.44g(30mmol)3，5-二氯吡啶溶于40mLTHF所得到的溶液逐滴加入到攪拌的23mL(35mmol)1.5M LDA溶于30mLTHF所得到的溶液中。在-78℃下再保持15分鐘后，加入6.13g(42mmol)草酸二乙酯溶于15mL THF所得到的溶液并使溫度緩慢升至-20℃。然后用氯化銨水溶液使該反應(yīng)混合物驟冷、除去溶劑并用EtOAc處理殘余物。進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫而得到2.4g(32％)的標(biāo)題化合物、為一種油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，2H，H-2′，6′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H，CH3).13C NMR(CDCl3)δ182.35(s，CO)，158.42(s，CO2)，147.75(d，C-2′，6′)，141.94(s，C-4′)，128.64(s，C-3′，5′)，63.79(t，CH2)，13.84(q，CH3).對(duì)C9H7Cl2NO3進(jìn)行的高分辨率電鏡質(zhì)譜分析(HREIMS)M+；246.9803/248.9774測(cè)定值246.9801/248.9786。2. 2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯 在-78℃下和30分鐘內(nèi)將5.20g(25mmol)3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶(J.Bratt，H.Suschitzky，J.C.S.Perkin I，19831689-1693)溶于40mL THF所得到的溶液逐滴加入到20mL(30mmol)1.5M LDA溶于20mL THF所得到的溶液中。在-78℃下將所得溶液攪拌1小時(shí)且然后加入4.5mL(33mmol)草酸二乙酯。使溫度緩慢升至室溫并加入氯化銨水溶液并在真空中除去溶劑。將殘余物提取入EtOAc并進(jìn)行SiO2層析、用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫而得到5.97g(78％)的標(biāo)題化合物mp(己烷)195-196℃。1H NMR(CDCl3)δ4.41(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.04(s，6H，CH3O)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).13C NMR(CDCl3)δ183.02(s，CO)，158.50(s，CO2)，156.27(s，C-2′，6′)，145.99(s，C-4′)，104.90(s，C-3′，5′)，63.51(t，CH2)，54.83(q，CH3O)，13.84(q，CH3).
計(jì)算值C11H11Cl2NO5C，42.88；H，3.60；N，4.55.測(cè)定值C，42.99；H，3.46；N，4.55.3. 2-(3，5-二溴吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯 按照文獻(xiàn)步驟(Y.G.Gu，E.K.Bayburt，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，1996；372565-2568)用LDA鋰化4.74g(20mmol)的3，5-二溴吡啶，隨后用草酸二乙酯使該反應(yīng)驟停并進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫而得到4.53g(67％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，2H，H-2′，6′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).13C NMR(CDCl3)δ183.38(s，CO)，157.66(s，CO2)，150.23(d，C-2′，6′)，145.93(s，C-4′)，116.84(s，C-3′，5′)，63.78(t，CH2)，13.82(q，CH3).HREIMS C9H7Br2NO3M+；334.8793/336.8772/338.8752測(cè)定值334.8803/336.8771/338.8754.4. 2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯 在-78℃下向5.28g(20mmol)1-碘-3，5-二甲氧基苯(W.Riedhl，F(xiàn).Imhof，Justus Liebigs Ann.Chem.，1955；597153-157)溶于100mL THF所得到的溶液中加入12.3mL(21mmol)1.7M叔丁基鋰溶于戊烷所得到的溶液并進(jìn)一步保持5分鐘后加入4.4g(30mmol)草酸二乙酯。在將該體系溫至-20℃后，用NH4Cl水溶液使該混合物驟冷并在真空中除去THF。用EtOAc進(jìn)行處理，隨后進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脫而得到3.38g(71％)的標(biāo)題化合物、為一種油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(d，J＝2.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H，H-4′)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).
13C NMR(CDCl3)δ186.18(s，CO)，163.77(s，CO2)，160.97(s，C-3′，5′)，134.11(s，C-1′)，107.51(d，C-2′，4′，6′)，62.30(t，CH2O)，55.63(q，CH3O)，14.08(q，CH3).
HREIMS C12H14O5M+；238.0841測(cè)定值238.0836.
實(shí)施例58H-蝶啶-7-酮類(lèi)的合成1. 8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基)]氨基]-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮將0.15g(0.5mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶(來(lái)自實(shí)施例3(1))、0.1g(0.6mmol)苯甲?；姿嵋阴ズ?.25mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加熱12小時(shí)并冷卻而得到0.1g(48％)的標(biāo)題化合物(表1和2中的化合物1)mp(EtOH)302-304.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.15(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.86(s，1H，H-4)，8.20-8.17(m，2H，H-2″，6″)，7.70(brd，J＝6.1Hz，2H，H-2′，6′)，7.50-7.48(m，3H，H-3″，4″，5″)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，3.63(s，3H，CH3N)，3.08(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N).
計(jì)算值C23H22N6O2C，66.65；H，5.35；N，20.28.測(cè)定值C，66.39；H，5.35；N，20.49.
C，66.65；H，5.35；N，20.28。測(cè)定值 C，66.39；H，5.35；N，20.49。2. 6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.60g(2mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.74g(3mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress和M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988803-805)和0.3mL HOAc溶于25mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)，隨后在真空中除去溶劑。將殘余物提取入EtOAc并在用水洗滌后將該溶液用Na2SO4干燥。除去溶劑并進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc 3∶2洗脫而得到0.36g(37％)的標(biāo)題化合物(表1和2中的化合物2)mp(EtOH)292-293℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.31(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.90(s，1H，H-4)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，7.62(brd，J＝8.0Hz，2H，H-3″，5″)，7.55(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H，H-4″)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.6Hz，4H，CH2O)，3.63(s，3H，CH3N)，3.09(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N).
計(jì)算值C23H20Cl2N6O2C，57.15，H，4.17；N，17.39.測(cè)定值C，57.17；H，3.91；N，17.37.3. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.30g(1mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.37g(1.5mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.3mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)并如上述2中進(jìn)行處理。進(jìn)行氧化鋁層析、用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脫而得到85mg(18％)的標(biāo)題化合物(表1和2中的化合物12)mp(MeOH)243-245℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.41(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.93(s，1H，H-4)，8.84(s，2H，H-2′，6″)，7.71(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，3.64(s，3H，CH3N)，3.09(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N).
計(jì)算值C22H19Cl2N7O2·0.25H2OC，54.05；H，4.02；N，20.06.測(cè)定值C，54.07；H，3.63 N，19.93.4. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.60g(2mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、1.23g(4mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1ml HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)。將其用EtOAc處理，隨后進(jìn)行硅膠層析、用己烷-EtOAc(3∶2)洗脫而得到0.55g(51％)的標(biāo)題化合物(化合物18)mp(EtOH)275-276℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.36(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.91(s，1H，H-4)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.07(s，6H，CH3O)，3.75(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2O)，3.62(s，3H，CH3N)，3.09(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N).
計(jì)算值C24H23Cl2N7O4C，52.95；H，4.26；N，18.01.
C，52.95；H，4.26；N，18.01。
測(cè)定值C，52.78；H，4.13；N，17.845. 6-(3，5-二溴吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.30g(1mmol)5-氨基-4-(甲基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.67g(2mmol)2-(3，5-二溴吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯(來(lái)自制備17)和0.5mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱18小時(shí)。將其用EtOAc處理，隨后進(jìn)行硅膠層析、用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脫而得到0.15g(26％)的標(biāo)題化合物(化合物19)mp(EtOH)204-206℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.40(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.94(s，1H，H-4)，8.92(s，2H，H-2″，6″)，7.70(br，2H，H-2′，6′)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，H-3′，5′)，3.75(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，3.64(s，3H，CH3N)，3.09(brt，J＝4.6Hz，4H，CH2N).
計(jì)算值C22H19Br2N7O2C，46.10；H，3.34；N，17.10.測(cè)定值C，46.14；H，3.12；N，17.09.6. 2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H蝶啶-7-酮將0.165g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.1g(0.6mmol)苯甲?；姿峒柞ズ?.2mL of HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加熱20小時(shí)。在除去溶劑后，將殘余物用氨水溶液處理并EtOAc提取。進(jìn)行氧化鋁層析、用EtOAc洗脫而得到90mg(40％)的標(biāo)題化合物(化合物3)mp(MeOH)162-165℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.15(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.87(s，1H，H-4)，8.20-8.17(m，2H，H-2″，6″)，7.71(brd，J＝8.2Hz，2H，H-2′，6′)，7.50-7.48(m，3H，H-3″，4″，5″)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.00(t，
J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.62(s，3H，CH3N)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH3)計(jì)算值C25H28N6O2C，67.55；H，6.35；N，18.91.
測(cè)定值C，67.22；H，6.22；N，18.93.7. 6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮將0.165g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.16g(0.65mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress和M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988803-805)和0.3mL HOAc溶于10mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱18小時(shí)。如上述6中所述處理該反應(yīng)混合物而得到85mg(33％)的標(biāo)題化合物(化合物4)mp(MeOH)156-161℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.34(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.92(s，1H，H-4)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，7.63(brd，J＝7.9Hz，2H，H-3″，5″)，7.55(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H，H-4″)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.63(s，3H，CH3N)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C25H26Cl2N6O2C，58.48；H，5.10；N，16.37.測(cè)定值C，58.67；H，5.04；N，16.25.8. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.465g(1.4mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.69g(2.8mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.5mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱18小時(shí)并如上述6中所述處理該反應(yīng)體系而得到0.11g(15％)的標(biāo)題化合物(化合物20)mp(MeOH)179-180.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.43(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.95(s，1H，H-4)，8.84(s，2H，H-2″，6″)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，4.02(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，3.63(s，3H，CH3N)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H，CH2N)，2.56(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C24H25Cl2N7O2C，56.04；H，4.90；N，19.06.測(cè)定值C，56.34；H，5.19；N，19.32.9. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.66g(2mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、1.23g(4mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到混合物回流加熱16小時(shí)。如上述6中所述處理而得到0.59g(51％)的標(biāo)題化合物(化合物21)mp(EtOH)239-240℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.38(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.92(s，1H，H-4)，7.72(br，2H，H-2′，6′)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，4.04(s，6H，CH3O)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.62(s，3H，CH3N)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H，CH2N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C26H29Cl2N7O4C，54.36；H，5.09；N，17.07.
測(cè)定值C，54.17；H，5.14；N，16.94.10. 2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮將0.157g(0.5mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.1g(6mmol)苯甲?；姿峒柞ズ?.2mLHOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并冷卻而得到0.17g(79％)的標(biāo)題化合物(化合物5)mp(EtOH)250-252℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.46(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.96(s，1H，H-4)，8.21-8.18(m，2H，H-2″，6″)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.52-7.50(m，3H，H-3″，4″，5″)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，3.66(s，3H，CH3N)，3.36(m，4H， CH2)，1.12(brt，J＝6.5Hz，6H，CH3)計(jì)算值C24H24N6O2C，67.27；H，5.65；N，19.61.測(cè)定值.C，67.23；H，5.34；N，19.68.11. 6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮將0.314g(1mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)-苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.37g(1.5mmol)2-(2，6-二氯苯基)-2-氧乙酸乙酯(T.H.Kress，M.R.Leanna，《合成》(Synthesis)，1988803-805)和0.4mL HOAc溶于15mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)。在除去溶劑后將殘余物用EtOAc處理并進(jìn)行硅膠層析、用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脫而得到0.25g(50％)的標(biāo)題化合物(化合物6)mp(MeOH)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.63(br，1H，可與D2O交換，NH)，9.01(s，1H，H-4)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.64(brd，J＝8.0Hz，2H，H-3″，5″)，7.56(dd，J＝9.2，6.9Hz，1H，H-4″)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，3.68(s，3H，CH3N)，3.32(m，4H，CH2)，1.12(brt，J＝6.4Hz，6H，CH3)計(jì)算值C24H22Cl2N6O2C，57.96；H，4.46；N，16.90.測(cè)定值C，58.25；H，4.36；N，16.97.12. 6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮將0.50g(1.6mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.8g(3.2mmol)2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和0.5mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)。將其用EtOAc處理，隨后進(jìn)行硅膠層析、用EtOAc/己烷(3∶2)洗脫而得到0.22g(28％)的標(biāo)題化合物(化合物13)mp(i-Pr2O)230-231℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.71(br，1H，可與D2O交換，NH)，9.04(s，1H，H-4)，8.85(s，2H，H-2″，6″)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，3.68(s，3H，CH3N)，3.33(m，4H，CH2)，1.12(brt，J＝6.1Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C23H21Cl2N7O2C，55.43；H，4.25；N，19.67.測(cè)定值C，55.12；H，4.05；N，19.44.13. 6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮將0.47g(1.5mmol)5-氨基-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-4-(甲基氨基)嘧啶、0.62g(2mmol)2-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-氧乙酸乙酯和1.0mL HOAc溶于20mL 2-甲氧基乙醇所得到的混合物回流加熱16小時(shí)。將其EtOAc處理，隨后進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫而得到0.42g(56％)的標(biāo)題化合物(化合物22)mp(EtOH)274-276℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.66(br，1H，可與D2O交換，NH)，9.02(s，1H，H-4)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H，H-2′，6′)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，H-3′，5′)，4.05(s，6H，OCH3)，3.67(s，3H，CH3N)，3.33(m，4H，CH2)，1.12(brt，J＝6.3Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C25H25Cl2N7O4C，53.77；H，4.51；N，17.56.測(cè)定值C，53.68；H，4.30；N，17.39.14. 8-環(huán)戊基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.354g(1mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.26g(2mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有機(jī)合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4124-125)和0.5mL HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加熱12小時(shí)。除去溶劑并用水稀釋而得到粗產(chǎn)物，將其進(jìn)行氧化鋁層析、用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脫而得到90mg(23％)的標(biāo)題化合物(化合物7)mp(MeOH)182-184℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.97(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.77(s，1H，H-4)，7.84(s，1H，H-6)，7.53(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.74(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2O)，3.07(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.28-2.18(m，2H，環(huán)戊基)，1.93-1.74(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.53(m，2H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C21H24N6O2C，64.27；H，6.16；N，21.41.測(cè)定值C，64.39；H，6.40；N，21.55.15. 8-環(huán)戊基-6-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.32g(0.9mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶、0.15g(1.35mmol)90％丙酮酸甲酯和0.2mLHOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加熱12小時(shí)。將該混合物冷卻并用水稀釋而得到一種沉淀，將其收集并干燥而得到0.28g(76％)的標(biāo)題化合物(化合物10)mp(EtOH)230-234℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.81(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.69(s，1H，H-4)，7.54(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，-3′，5′)，5.69(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.74(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2O)，3.06(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.34(s，3H，CH3)，2.28-2.17(m，2H，環(huán)戊基)，1.97-1.74(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.53(m，2H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C22H26N6O2C，65.01；H，6.45；N，20.67.測(cè)定值C，65.01；H，6.56；N，20.47.16. 8-環(huán)戊基-2-[[4-(嗎啉-4-基]苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮將0.354g(1mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]嘧啶和5mL(32mmol)草酸二乙酯溶于20mL 2-乙氧基乙醇所得到的混合物回流加熱3稀釋且然后冷卻而得到0.20g(49％)的標(biāo)題化合物(化合物23)mp(EtOH)283-286℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.87(br，1H，可與D2O交換，H-5)，9.29(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.12(s，1H，H-4)，7.50(brd，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(五重峰，J＝8.8Hz，1H，環(huán)戊基CH)，3.74(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2O)，3.03(brt，J＝4.7Hz，4H，CH2N)，2.21-2.11(m，2H，環(huán)戊基)，1.97-1.84(m，2H，環(huán)戊基)，1.84-1.74(m，2H，環(huán)戊基)，1.63-1.52(m，2H，環(huán)戊基)。
計(jì)算值C21H24N6O3C，61.75；H，5.92；N，20.57.測(cè)定值C，61.56；H，5.86；N，20.73。17. 8-環(huán)戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.367g(1mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶(來(lái)自制備13)、0.26g(2mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有機(jī)合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并在真空中除去溶劑。將殘余物用氨水溶液稀釋并提取入EtOAc。進(jìn)行氧化鋁層析、用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脫而得到0.26g(64％)的標(biāo)題化合物(化合物8)mp(Me0H)208-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.95(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.76(s，1H，H-4)，7.83(s，1H，H-6)，7.50(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.10(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，2.45(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，2.27-2.18(m，2H，環(huán)戊基)，2.22(s，3H，CH3)，1.94-1.74(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.52(m，2H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C22H27N7OC，65.16；H，6.71；N，24.18.測(cè)定值C，65.02；H，6.96；N，24.47.18. 8-環(huán)戊基-6-甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.367g(1mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶、0.17g(1.5mmol)90％丙酮酸甲酯和0.3mL HOAc溶于10mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并在真空中除去溶劑。用氨水溶液處理該殘余物而得到一種固體，將其收集并干燥而得到0.39g(93％)的標(biāo)題化合物(化合物9)mp(MeOH)210-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.79(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.69(s，1H，H-4)，7.51(brd，J＝8.9Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-3′，5′)，5.69(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.09(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.45(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.34(s，3H，6-CH3)，2.28-2.15(m，2H，環(huán)戊基)，2.22(s，3H，CH3N)1.95-1.73(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.53(m，2H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C23H29N7OC，65.85；H，6.97；N，23.37.測(cè)定值C，65.85；H，7.22；N，23.66.19. 8-環(huán)戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮將0.367g(1mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]嘧啶和5mL(32mmol)草酸二乙酯溶于20mL 2-乙氧基乙醇而得到的混合物回流加熱3小時(shí)并冷卻而得到0.22g(52％)的標(biāo)題化合物(化合物24)mp(EtOH)266-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.86(br，1H，可與D2O交換，H-5)，9.27(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.12(s，1H，H-4)，7.48(brd，J＝9.0Hz，2H，H-2’，6’)，6.88(d，J＝9.1Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(五重峰，J＝8.8Hz，1H，環(huán)戊基CH)，3.06(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.45(brt，J＝4.8Hz，4H，CH2N)，2.22(s，3H，CH3)，2.19-2.11(m，2H，環(huán)戊基)，1.99-1.86(m，2H，環(huán)戊基)，1.84-1.74(m，2H，環(huán)戊基)，1.63-1.52(m，2H，環(huán)戊基)。
計(jì)算值C22H27N7O2·0.5H2OC，61.37；H，6.56；N，22.78.測(cè)定值C，61.08；H，6.25；N，22.90.20. 8-環(huán)戊基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.324g(1.2mmol)5-氨基-4-(環(huán)戊基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]嘧啶、0.31g(2.4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有機(jī)合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)。在除去溶劑后將堿化的殘余物用EtOAc處理并進(jìn)行氧化鋁層析、用EtOAc洗脫而得到90mg(24％)的標(biāo)題化合物(化合物11)mp(MeOH)236-238℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.55(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.95(s，1H，H-4)，8.44(brd，J＝6.4Hz，2H，H-2’，6’)，7.99(s，1H，H-6)，7.76(brd，J＝6.0Hz，2H，H-3’，5’)，5.73(五重峰，J＝8.8Hz，1H，環(huán)戊基CH)，2.31-2.21(m，2H，環(huán)戊基)，2.04-1.93(m，2H，環(huán)戊基)，1.93-1.81(m，2H，環(huán)戊基)，1.71-1.59(m，2H，環(huán)戊基)。
計(jì)算值C16H16N6OC，62.33；H，5.23；N，27.27.
測(cè)定值C，62.38；H，5.21；N，27.49.21. 6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.96g(2.8mmol)5-氨基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)-乙氧基]苯基]氨基]-4-(乙基氨基)嘧啶、0.83g(35mmol)2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯(來(lái)自實(shí)施例4(2))和1mL乙酸溶于25mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并在真空中除去溶劑。然后將殘余物溶于水并用EtOAc洗滌。將水層用氨水堿化并將粗產(chǎn)物提取入新制的EtOAc。進(jìn)行氧化鋁層析、用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫而得到0.81g(56％)的標(biāo)題化合物(化合物14)mp(MeOH)154-155℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.15(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.87(s，1H，H-4)，7.71(brd，J＝8.6Hz，2H，H-2′，6′)，7.42(d，J＝2.3Hz，2H，H-2″，6″)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，6.63(t，J＝2.3Hz，1H，H-4″)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH2N)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，3.80(s，6H，CH3O)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N)，2.55(q，J＝7.1Hz，4H，CH2N)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，0.98(t，J＝7.0Hz，6H，CH3).
計(jì)算值C28H34ClN6O4C，64.85；H，6.61；N，16.21.測(cè)定值C，64.78；H，6.63；N，16.39.22. 6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮將0.46g(2mmol)5-氨基-4-(乙基氨基)-2-[(吡啶-4-基)氨基]嘧啶、0.71g(3mmol)2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-氧乙酸乙酯和1mL乙酸回流加熱16小時(shí)并冷卻。收集所得的沉淀、用MeOH洗滌并干燥而得到0.38g(47％)的標(biāo)題化合物(化合物15)mp(EtOH)245-246.5℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ10.66(br，1H，可與D2O交換，NH)，9.02(s，1H，H-4)，8.45(dd，J＝5.0，1.4Hz，2H，H-2′，6′)，7.83(dd，J＝5.1，1.4Hz，2H，H-3′，5′)，7.42(d，J＝2.5Hz，2H，H-2″，6″)，6.67(t，J＝2.3Hz，1H，H-4″)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，3.81(s，6H，CH3O)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)計(jì)算值C21H20N6O3C，62.37；H，4.98；N，20.78.
測(cè)定值C，62.60；H，4.75；N，20.56.23. 8-環(huán)戊基-2-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮a)2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮 將0.82g(1.8mmol)5-氨基-2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶(來(lái)自制備14A)、0.52g(4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有機(jī)合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并在真空中除去溶劑。將殘余物用氨水溶液稀釋并提取入EtOAc。進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(3∶2)洗脫而0.38g(43％)的標(biāo)題化合物(化合物52)mp(MeOH)215-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.96(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.77(s，1H，H-4)，7.84(s，1H，H-6)，7.50(dd，J＝9.1，3.2Hz，2H，H-2′，6′)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，5.66(m，1H，環(huán)戊基 CH)，3.46(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，3.05(brt，J＝5.0Hz，4H，CH2N)，2.28-2.18(m，2H，環(huán)戊基)，1.94-1.74(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.53(m，2H，環(huán)戊基)，1.42(s，9H，CH3).
計(jì)算值C26H33N7O3C，63 53；H，6.77；N，19.94.測(cè)定值C，63.55；H，6.90；N，19.82.
b)將0.15g(0.3mmol)2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮溶于10mL CH2Cl2所得到的溶液用1mL三氟乙酸處理并在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。在真空中除去溶劑后將殘余物用氨水研磨而得到0.112g(94％)的標(biāo)題化合物(化合物16)mp(MeOH)215-217℃1H NMR[(CD3)2SO]δ9.92(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.76(s，1H，H-4)，7.83(s，1H，H-6)，7.50(dd，J＝9.0，3.4Hz，2H，H-2′，6′)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H，H-3′，5′)，5.65(m，1H，環(huán)戊基CH)，3.00(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，2.82(brt，J＝4.9Hz，4H，CH2N)，2.28-2.18(m，2H，環(huán)戊基)，1.94-1.73(m，4H，環(huán)戊基)，1.64-1.52(m，2H，環(huán)戊基).
計(jì)算值C21H25N7O·0.5H2OC，62.98；H，6.54；N，24.48.測(cè)定值C，63.32；H，6.29；N，24.34。24. 2-[[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮a)2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮 將0.70g(1.5mmol)5-氨基-2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶、0.52g(4mmol)乙醛酸丁酯(F.J.Wolf，J.Weijlard，《有機(jī)合成共同研究》(Org.Synth.Coll.)，1963；4124-125)和0.5mL HOAc溶于15mL EtOH所得到的混合物回流加熱14小時(shí)并在真空中除去溶劑。將殘余物用氨水溶液稀釋并提取入EtOAc。進(jìn)行硅膠層析、用己烷/EtOAc(3∶2)洗脫而得到0.21g(28％)的標(biāo)題化合物(化合物53)mp(MeOH)226-228℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.83(br，1H，可與D2O交換，2NH)，8.73(s，1H，H-4)，7.80(s，1H，H-6)，7.44(dd，J＝8.8，3.4Hz，2HH-2’，6’)，7.17(brd，J＝6.5Hz，1H，可與D2O交換，3”H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H，H-3’，5’)，5.63(m，1H，環(huán)戊基CHN)，4.13(m，1H，吡咯烷基CHN)，3.45(m，1H，吡咯烷基)，3.34(m，1H，吡咯烷基)，3.22(m，1H，吡咯烷基)，3.03(m，1H，吡咯烷基)，2.28-2.19(m，2H，環(huán)戊基)，2.16(m，1H，吡咯烷基)，1.93-1.73(m，5H，(m，1H，吡咯烷基和環(huán)戊基)，1.63-1.52(m，2H，環(huán)戊基)，1.40(s，9H，CH3)。
計(jì)算值C26H33N7O3C，63.53；H，6.77；N，19.94.
測(cè)定值C，63.54；H，6.74；N，19.82.
b)將0.14g(0.28mmol)2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮(來(lái)自實(shí)施例23)溶于10mLCH2Cl2所得到的溶液用1mL三氟乙酸處理并將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在除去溶劑后將殘余物用氨水研磨而得到0.11g(100％)的標(biāo)題化合物(化合物17)mp(MeOH(aq))197-200℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.82(br，1H，可與D2O交換，NH)，8.72(s，1H，H-4)，7.80(s，1H，H-6)，7.42(dd，J＝8.9，3.4Hz，2H，H-2’，6’)，6.48(d，J＝8.9Hz，2H，H-3’，5’)，5.62(m，1H，環(huán)戊基CHN)，3.55(br五重峰，J＝5.8Hz，1H，吡咯烷基CHN)，3.39(m，1H，吡咯烷基)，3.34(m，1H，吡咯烷基)，3.22(m，1H，吡咯烷基)，2.86(m，1H，吡咯烷基)，2.28-2.18(m，2H，環(huán)戊基)，2.07(m，1H，吡咯烷基)，1.98-1.66(m，7H，NH2，吡咯烷基和環(huán)戊基)，1.63-1.52(m，2H，環(huán)戊基)。
計(jì)算值C21H25N7O·0.66H2OC，62.51；H，6.58；N，24.30.測(cè)定值C，62.41；H，6.55；N，24.33.
按照類(lèi)似方式制備的其它化合物如下8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-5，8-二氫6H-蝶啶-7-酮；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；N-{1-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；
8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；1-[4-(8-異丙基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸丁酰胺；{4-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸；和6-(2，6-二氯-3-羥基-苯基)-8-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮。
實(shí)施例6通過(guò)下面的激酶抑制試驗(yàn)來(lái)確定本發(fā)明蝶啶類(lèi)的藥物應(yīng)用。1.Wee 1 OY試驗(yàn)在96-孔過(guò)濾平板(Millpore，Cat.MADPNOB50)上的50μl含有0.1μg純化N-末端截?cái)嗟腤ee 1和6μg聚(Orn，Tyr)4∶1(Sigma，P4534)的激酶試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，pH8.0、10mM NaCl、10mM MgCl2、含有0.25μCi[r-32P]ATP的10μM ATP、1mM DTT)中進(jìn)行這些激酶試驗(yàn)。通過(guò)添加ATP并在室溫下保溫20分鐘、同時(shí)振搖來(lái)啟動(dòng)該試驗(yàn)。通過(guò)添加含有0.1M焦磷酸鈉的50μl冰冷的20％TCA(三氯乙酸)并將所得混合物振搖1分鐘來(lái)終止該反應(yīng)。然后在4℃下將所述平板保溫1小時(shí)以使蛋白質(zhì)沉淀。接著將這些平板用200μl冰冷的10％TCA洗滌5次且每次洗滌中均使用0.1M焦磷酸鈉。接下來(lái)向各孔中添加25微升的閃爍液并在Wallac’s Microβ計(jì)數(shù)器1450中對(duì)平板進(jìn)行計(jì)數(shù)。本發(fā)明幾種蝶啶的結(jié)果如表2中所示。2.依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶4(CDK4)試驗(yàn)在96-孔過(guò)濾平板(Millipore MADVN6550)上進(jìn)行用于IC50測(cè)定(表1)和動(dòng)力學(xué)評(píng)估的酶試驗(yàn)?？傮w積為0.1mL，其中含有終濃度為20mM、pH7.4的TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)、50mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇、10mM mgCl2、含有0.25μCi[32P]ATP的25μM ATP、20ng的cdk4/細(xì)胞周期蛋白D1復(fù)合物、1μg的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和適當(dāng)稀釋的本發(fā)明化合物。將除ATP外的所有成分加入到孔中并將平板置于平板混合器上2分鐘。通過(guò)添加[32P]ATP啟動(dòng)反應(yīng)并在25℃下將平板保溫15分鐘。通過(guò)添加0.1mL的20％TCA使該反應(yīng)終止。在4℃下將該平板至少保持1小時(shí)以使底物沉淀。然后將這些孔用0.2mL的10％TCA洗滌5次并用β平板計(jì)數(shù)器測(cè)定32P結(jié)合率(Wallac Inc.，Gaithersburg，Maryland)。3.PDGF和FGF受體酪氨酸激酶試驗(yàn)小鼠PDGF-β和人FGF-1(flg)受體酪氨酸激酶的全長(zhǎng)cDNAs獲自J.Escobedo并如《生物學(xué)與化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.，1991；2621482-1487)中所述制備。設(shè)計(jì)PCR引物以用于擴(kuò)增編碼胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的DNA片段。將該片段插入桿狀病毒載體、與AcMNPV DNA共轉(zhuǎn)染并分離重組病毒。將SF9昆蟲(chóng)細(xì)胞用該病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)染以便超表達(dá)蛋白質(zhì)并將細(xì)胞裂解物用于本試驗(yàn)。試驗(yàn)在96-孔平板中進(jìn)行(100μL/保溫/孔)并使條件最佳化以便測(cè)定從γ32P-ATP進(jìn)入谷氨酸-酪氨酸共聚物底物的32P結(jié)合率。簡(jiǎn)單地說(shuō)，向各孔中加入82.5μL的保溫緩沖液，其中含有25mMHepes(pH7.0)、150mM NaCl、0.1％Triton X-100、0.2mM PMSF、0.2mM Na3VO4、10mM MnCl2和750g/mL的聚(4∶1)谷氨酸-酪氨酸，隨后加入2.5μl的抑制劑和5μl的酶裂解物(7.5μg/L FGF-TK或6.0μg/pL PDGF-TK)以啟動(dòng)該反應(yīng)。在25℃下保溫10分鐘后，向各孔中加入10mL γ32P-ATP(0.4μCi+50μM ATP)并在25℃下將樣品再保溫10分鐘。通過(guò)添加含有20mM焦磷酸鈉的100μL of 30％TCA并沉淀玻璃纖維墊(Wallac)上的物質(zhì)來(lái)終止該反應(yīng)。將濾膜用含有100mM焦磷酸鈉的15％TCA洗滌3次并在Wallac 1250β平板讀出器中對(duì)保留在濾膜上的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。將非特異性活性定義為在用緩沖液?jiǎn)为?dú)(不含酶)保溫樣品后保留在濾膜上的放射性。將特異酶活性(酶+緩沖液)定義為總活性與非特異性活性之差。以抑制曲線為基礎(chǔ)測(cè)定抑制特異性活性達(dá)50％的化合物濃度(IC50)。4.C-src激酶試驗(yàn)使用針對(duì)c-src的N-末端氨基酸(2-17位氨基酸)的抗肽單克隆抗體從桿狀病毒感染的昆蟲(chóng)細(xì)胞裂解物中純化C-src激酶。將與0.65μm膠乳珠共價(jià)連接的抗體加入到昆蟲(chóng)細(xì)胞裂解緩沖液的混懸液中，所述的昆蟲(chóng)細(xì)胞裂解緩沖液由150mM NaCl、50mM Tris pH7.5、1mM DTT、1％NP-40、2mM EGTA、1mM釩酸鈉、1mM PMSF、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑酶肽各1μg/mL組成。在4℃下將含有c-src蛋白質(zhì)的昆蟲(chóng)細(xì)胞裂解物與這些珠一起保溫3-4小時(shí)、同時(shí)旋轉(zhuǎn)。在將該裂解物保溫結(jié)束時(shí)，將這些珠用裂解緩沖液沖洗3次、重新懸浮于含有10％甘油的裂解緩沖液中并冷凍。使這些膠乳珠融化、用試驗(yàn)緩沖液(40mM Tris，pH7.5、5mMmgCl2)沖洗3次并懸浮于相同的緩沖液中。在一種微孔的帶有0.65μm聚偏乙烯(polyvinylidine)膜底的96-孔平板中加入下列反應(yīng)成分10μlC-src珠、10μL 2.5mg/mL聚GluTyr底物、含有0.2μCi標(biāo)記的32P-ATP的5μM ATP、含有抑制劑或作為溶劑對(duì)照的5μL DMSO和制成終體積為125μL的緩沖液。在室溫下通過(guò)添加ATP來(lái)啟動(dòng)反應(yīng)且然后通過(guò)在冰上添加125μL的30％ TCA、0.1M焦磷酸鈉5分鐘使該反應(yīng)驟停10分鐘。然后將平板過(guò)濾并用2×250mL等分的15％ TCA、0.1M焦磷酸鹽洗滌各孔。接著沖壓濾膜、在液體閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)并檢驗(yàn)與諸如制表菌素(erbstatin)這樣的公知抑制劑相比較的抑制活性數(shù)據(jù)。該方法還描述在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1994；37598-609中。5.依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶試驗(yàn)(cdk2/細(xì)胞周期蛋白E、cdk2/細(xì)胞周期A、cdc2/細(xì)胞周期B)在96-孔過(guò)濾平板(Millipore MADVN6550)上總體積為0.1mL的20mM TRIS、pH7.4，50mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇、10mM MgCl2、含有0.25μCi[32P]ATP的12μM ATP、20ng的酶(cdk2/細(xì)胞周期蛋白E、cdk2/細(xì)胞周期A或cdc2/細(xì)胞周期B)、1μg的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和適當(dāng)稀釋的本發(fā)明化合物中進(jìn)行用于IC50測(cè)定和動(dòng)力學(xué)評(píng)估的酶試驗(yàn)(表1)。將除ATP外的所有成分加入到孔中并將平板置于平板混合器上2分鐘。通過(guò)添加[32P]ATP啟動(dòng)反應(yīng)并在25℃下將平板保溫15分鐘。通過(guò)添加0.1mL的20％TCA使該反應(yīng)終止。在4℃下將該平板至少保持1小時(shí)以使底物沉淀。然后將這些孔用0.2mL的10％TCA洗滌5次并用β平板計(jì)數(shù)器測(cè)定32P結(jié)合率(Wallac Inc.，Gaithersburg，Maryland)。
本發(fā)明的幾種化合物在上述試驗(yàn)中評(píng)估時(shí)顯示出良好的抑制活性，正如表2中數(shù)據(jù)所說(shuō)明的。
在該表中，各欄中的內(nèi)容具有下列含義C-src指的是C-src激酶；FGF指的是全長(zhǎng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體激酶；PDGF指的是血小板衍生生長(zhǎng)因子激酶；CDK4D指的是依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶4/細(xì)胞周期蛋白D1復(fù)合物；CDK2A指的是依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物；CDK1B指的是依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶1/細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物；CDK2E指的是依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物；IC50指的是以微摩爾計(jì)的對(duì)特定激酶活性的抑制作用達(dá)50％的測(cè)試化合物濃度。
表2
表2(續(xù))
下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明提供的典型藥物制劑。
實(shí)施例7藥物組合物的制備1.使用下列組分制備用于口服給藥的硬膠囊形式的藥物制劑量(mg/膠囊)活性化合物 250淀粉粉末 200硬脂酸鎂 10總計(jì) 460mg將上述組分混合并填入硬膠囊、總計(jì)為460mg量。典型的活性組分是6-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基氨基]-8-正丁基-8H-蝶啶-7-酮。為了治療手術(shù)后再狹窄，將該組合物每日給藥2-4次。
2.口服混懸劑配方組分 量8-仲丁基-2-苯基氨基 500mg-8H-6-(2，3-二氟苯基)-7-酮山梨醇溶液(70％N.F.)40mL苯甲酸鈉150mg糖精10mg櫻桃香精50mg蒸餾水足量至100mL將山梨醇溶液加入到40mL蒸餾水中并將1，5-二氮雜萘懸浮于其中。加入糖精、苯甲酸鈉和調(diào)味劑并溶解。用蒸餾水將體積調(diào)整至100mL。每毫升糖漿含有5mg活性組分。該混懸劑充分適合于口服治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
3.各含有60mg活性組分的片劑活性組分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(作為10％水溶 4mg液存在)羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1.0mg總計(jì) 150mg使活性組分、淀粉和纖維素通過(guò)45號(hào)美國(guó)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合且然后通過(guò)14號(hào)美國(guó)篩。將顆粒在50-60℃下干燥并通過(guò)18號(hào)美國(guó)號(hào)篩。使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先通過(guò)60號(hào)美國(guó)篩且在混合后加入到所述顆粒中，然后將該顆粒在壓片機(jī)上壓制成各重150mg的片劑。
上述制劑中所用的典型活性組分是實(shí)施例6(7)的化合物。該制劑充分適合于預(yù)防和治療銀屑病。
4.通過(guò)將100mg 6-吡啶-2-基-8-(1-乙基丙基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8H-蝶啶-7-酮溶于250mL 0.9％氯化鈉水溶液并將該溶液的pH調(diào)節(jié)至約7.0來(lái)制備適合于通過(guò)注射給藥的非腸道用組合物。該制劑充分適合于治療癌癥，例如乳腺癌、白血病、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌和小細(xì)胞肺癌。
5.栓劑的制備在60℃下將500mg 2-(3-甲基-4-氟苯基)氨基-8-環(huán)己基-8H-蝶啶-7-酮鹽酸鹽和1500mg可可油的混合物摻合至均勻。在錐形塑模中將該混合物冷卻至24℃。每個(gè)栓劑約重2g且可以將它每天給予1-2次以治療腸炎疾病。
6.局部用制劑組分 量(mg)8-甲基-2-(4-甲氧基苯基氨 20基)-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮丙二醇 100白凡士林500鯨蠟酰醇(Cetearyl Alcohol) 50硬脂酸甘油酯100PEG 100硬脂酸酯 100十六烷基聚氧乙烯醚-20 50磷酸一氫鈉 80總計(jì)1000將上述組分均勻混合成霜?jiǎng)┎⒕植渴┯靡灾委熀谒亓觥?br> 權(quán)利要求
1.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中W是NH、S、SO或SO2；R2是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、COR4、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基，其中上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個(gè)均可以不被取代或被1-5個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(a)鹵素；(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羥基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷?；?、氨基烷酰基、烷基氨基烷?；投榛被轷；?j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基、烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基和二烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基；(l)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z，其中Z是氫、羥基、烷氧基、SOZ、低級(jí)烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、嗎啉基、取代的嗎啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，所述環(huán)原子中的1個(gè)或2個(gè)可以是選自O(shè)或N的雜原子且其中所述的碳環(huán)基可以被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(1)鹵素；(2)羥基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?；(7)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z或PO3Z；(8)芳基；(9)雜芳基；(10)(CH2)n嗎啉代；(11)(CH2)n哌嗪基；(12)(CH2)n哌啶基；(13)(CH2)n四唑基；(n)三氟甲基；R4和R6(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷?；?、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、SO3Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、氨基、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z、PO3Z、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組；且n是0-6的整數(shù)，且條件是當(dāng)R2是甲基、乙基或乙?；鶗r(shí)，R8不是氫或C1-C3烷基。
2.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物其中R2是 C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、COR4、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基，其中上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個(gè)均可以不被取代或被1-5個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(a)鹵素；(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羥基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷?；被轷；?、烷基氨基烷?；投榛被轷；?；(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基、烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基和二烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基；(l)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z，其中Z是氫、羥基、烷氧基、低級(jí)烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、嗎啉基、取代的嗎啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，所述環(huán)原子中的1個(gè)或2個(gè)可以是選自O(shè)或N的雜原子且其中所述的碳環(huán)基可以被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(1)鹵素；(2)羥基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?7)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z或PO3Z；(8)芳基；(9)雜芳基；(10)(CH2)n嗎啉代；(11)(CH2)n哌嗪基；(12)(CH2)n哌啶基；(13)(CH2)n四唑基；(n)三氟甲基；R4和R6(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷?；?、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、SO3Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、胺類(lèi)、羧酸類(lèi)、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、氨基、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z、PO3Z、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組；且n是0-6的整數(shù)，且條件是當(dāng)R2是甲基、乙基或乙?；鶗r(shí)，R8不是氫或C1-C3烷基。
3.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中R2是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、COR4、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基，其中上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基中的每一個(gè)均可以不被取代或被1-5個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(a)鹵素；(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羥基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷?；?、氨基烷?；?、烷基氨基烷酰基和二烷基氨基烷?；?；(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基、烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基和二烷基氨基-C3-C7環(huán)烷基羰基；(l)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z，其中Z是氫、羥基、烷氧基、低級(jí)烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、嗎啉基、取代的嗎啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，所述環(huán)原子中的1個(gè)或2個(gè)可以是選自O(shè)或N的雜原子且其中所述的碳環(huán)基可以被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基所取代，這些取代基選自(1)鹵素；(2)羥基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?7)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z或PO3Z；(8)芳基；(9)雜芳基；(10)(CH2)n嗎啉代；(11)(CH2)n哌嗪基；(12)(CH2)n哌啶基；(13)(CH2)n四唑基；(n)三氟甲基；R4(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、COZ、CO2Z、SOZ、SO3Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、氨基、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z、PO3Z、羧酸類(lèi)、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組；且n是0-6的整數(shù)，且條件是當(dāng)R2是甲基、乙基或乙?；鶗r(shí)，R8不是氫或C1-C3烷基。
4.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中R5和R7相同或不同且選自(a)氫、鹵素、氨基、氨基烷氧基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、羥基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、苯基、取代的苯基、雜芳基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷酰基氨基、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)CO2Z、COZ、SOZ、SO2Z或PO3Z，其中Z是H、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、取代的烷基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(被取代或不被取代)；(c)不被取代或被1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)選自低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、一-或-二烷基氨基、羧酸、甲酰胺、羧酸酯、芳基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基組成的組；(d)含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、支鏈烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、雜芳基、羧酸、甲酰胺、羧酸酯、芳基、雜芳基、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷?；被M成的組；R4和R6(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、氨基、羧酸類(lèi)、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組；且n是0-6的整數(shù)，且條件是當(dāng)R2是甲基、乙基或乙?；鶗r(shí)，R8不是氫或C1-C3烷基。
5.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中A、B和C相同或不同且代表N或CH，條件是A、B和C中至少一個(gè)是CH；R5和R7相同或不同且選自(a)氫、鹵素、氨基、氨基烷氧基、低級(jí)烷氧基、羥基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷?；被?、氨基甲?；?、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基甲?；?；或(b)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z、PO3Z，其中Z是H、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；或(c)不被取代或被1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)選自低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、一-或-二烷基氨基、芳基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基組成的組；或(d)含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、雜芳基、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷?；被M成的組；R4和R6相同或不同且選自(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷?；?、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、氨基、羧酸類(lèi)、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組。
6.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中R5和R7相同或不同且選自(a)氫、鹵素、氨基、氨基烷氧基、低級(jí)烷氧基、羥基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷?；被?、氨基甲酰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基甲酰基；或(b)CO2Z、COZ、SOZ、SO2Z或PO3Z，其中Z是H、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；或(c)不被取代或被1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)選自低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、一-或-二烷基氨基、芳基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基組成的組；或(d)含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、雜芳基、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷?；被M成的組；R4、R6、R6′和R9(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷?；?、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z；R8是(a)氫、低級(jí)烷基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、取代的鏈烯基、(CH2)n-炔基、取代的炔基或含有3-7個(gè)原子的(CH2)n-碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、乙酰氧基、氨基、羧酸類(lèi)、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、一-或二烷基氨基、芳基和雜芳基組成的組；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基或雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)，COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z組成的組。
7.一種下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽、酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和前體藥物 其中R5和R7相同或不同且選自(a)氫、鹵素、氨基、氨基烷氧基、低級(jí)烷氧基、羥基、苯氧基、硫羥基、硫代烷基、硝基、腈、苯基、取代的苯基、雜芳基、三氟甲基、一-或-二烷基氨基、一-或-二烷基氨基烷氧基、烷?；被?、氨基甲?；?、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基甲?；换?b)CO2Z、COZ、SOZ、SO2Z、PO3Z，其中Z是H、低級(jí)烷基、取代的烷基、氨基、一-或-二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(取代或不被取代)；或(c)不被取代或被1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)選自低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、一-或-二烷基氨基、芳基或含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基或一-或-二烷基氨基組成的組；或(d)含有3-7個(gè)原子的碳環(huán)基，在所述的環(huán)原子中至多有2個(gè)是選自氧和氮的雜原子，其中所述的碳環(huán)基不被取代或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或-二烷基氨基、芳基、雜芳基、嗎啉代烷基、哌嗪基烷基、哌啶基烷基、四唑基烷基、氨基烷基和烷?；被M成的組；且R4和R6相同或不同且選自(a)相同或不同且獨(dú)立為氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-鏈烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羥基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺類(lèi)、SO2Z、PO3Z、COZ、CO2Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C3-C7-環(huán)烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且獨(dú)立為(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中每個(gè)芳基和雜芳基不被取代或至多被5個(gè)基團(tuán)所取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、低級(jí)烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羥基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯類(lèi)、甲酰胺、COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z；且Q是氫、低級(jí)烷基或取代的烷基。
8.一種化合物，它選自8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基)]氨基]-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)-苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二溴吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-6-苯基-8H-蝶啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-[[4-二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-[[4-(二乙基氨基羰基)苯基]氨基]-8-甲基-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-6-甲基-2-[[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-6-甲基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮；2-[[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基]8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[(吡啶-4-基)氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-[[4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-苯基]氨基]-8H-蝶啶-7-酮；2-[[4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；2-[[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]苯基]氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)己基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{3-氟-4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)哌啶-1-基]-苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-1-基}-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-6-甲基-8H-蝶啶-7-酮；5-(8-環(huán)戊基-7-氧-7，8-二氫-蝶啶-2-基氨基)-2-甲基-異吲哚-1，3-二酮；N-[4-(8-環(huán)戊基-7-氧-7，8-二氫-蝶啶-2-基氨基)苯基]-丙酰胺；N-[4-(8-環(huán)戊基-6-甲基-7-氧-7，8-二氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺；2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；2-[3-氯-4-(3-氯-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；2-[3-氯-4-(3-氯-4-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；N-{1-[4-(8-環(huán)戊基-7-氧-7，8-二氫-蝶啶-2-基氨基)苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；2-{4-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-3-氯苯基氨基}-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；2-[4-(3-氨基-環(huán)戊烷羰基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-8H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-甲基-8H-蝶啶-7-酮；4-(8-環(huán)戊基-6-甲基-7-氧-7，8-二氫-蝶啶-2-基氨基)苯磺酰胺；8-環(huán)戊基-6-甲基-2-[4-(哌啶-1-磺?；?苯基氨基]-8H-蝶啶-7-酮；6-(2，6-二氯-3-甲氧基苯基)-8-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}-8H-蝶啶-7-酮；和6-(2，6-二氯-3-羥基苯基)-8-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}-8H-蝶啶-7-酮。
9.一種化合物，它選自8-環(huán)戊基-2-[[4-(嗎啉-4-基]苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮；和8-環(huán)戊基-2-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5H，8H-蝶啶-6，7-二酮；8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-環(huán)戊基-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；N-{1-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-3，3-二甲基-丁酰胺；8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；8-環(huán)戊基-2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-5-甲基-5，8-二氫-6H-蝶啶-7-酮；1-[4-(8-異丙基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-吡咯烷-3-羧酸丁酰胺；{4-[4-(8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-蝶啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸；和6-(2，6-二氯-3-羥基-苯基)-8-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-8H-蝶啶-7-酮。
10.一種化合物，它選自1-叔丁基-3-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-蝶啶-7-基]-脲；1-叔丁基-3-[2-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-6-甲基-蝶啶-7-基]-脲；1-叔丁基-3-(2-{4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌啶-1-基]苯基氨基}-蝶啶-7-基)-脲；1-叔丁基-3-(2-{4-[4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-蝶啶-7-基)-脲；和1-[2-(4-{4-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌啶-1-基}-苯基氨基)-蝶啶-7-基]-3-叔丁基-脲。
11.一種藥物制劑，它包括權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
12.一種用于控制哺乳動(dòng)物增殖性疾病的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1的藥物制劑的步驟，所述的疾病選自下列疾病組成的組癌癥；銀屑??；與選自動(dòng)脈粥樣硬化、手術(shù)后血管狹窄和再狹窄組成的組的疾病相關(guān)的血管平滑肌增生。
13.一種抑制依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的方法，該方法包括使依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶與選自權(quán)利要求1的化合物接觸的步驟。
14.一種權(quán)利要求13的方法，其中所述的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶是cdc2。
15.一種權(quán)利要求13的方法，其中所述的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶是cdk2。
16.一種權(quán)利要求13的方法，其中所述的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶是cdk4或cdk6。
17.一種抑制生長(zhǎng)因子-介導(dǎo)的酪氨酸激酶的方法，該方法包括使所述的生長(zhǎng)因子-介導(dǎo)的激酶與選自權(quán)利要求1的化合物接觸的步驟。
18.一種權(quán)利要求17的方法，其中所述的生長(zhǎng)因子-介導(dǎo)的酪氨酸激酶是血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)。
19.一種權(quán)利要求17的方法，其中所述的生長(zhǎng)因子-介導(dǎo)的酪氨酸激酶是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)。
20.一種治療患有因血管平滑肌細(xì)胞增殖所導(dǎo)致的疾病的受治療者的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予治療有效量的選自權(quán)利要求1的化合物的步驟。
21.一種治療患有癌癥的受治療者的方法，該方法包括對(duì)所述受治療者給予治療有效量的選自權(quán)利要求1-10的化合物的步驟。
22.一種治療患有疾病的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予治療有效量的選自權(quán)利要求1-10的化合物的步驟，其中所述的疾病包括心血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；血管生成；病毒性感染，包括諸如皰疹這樣的DNA病毒和諸如HIV這樣的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病以及視網(wǎng)膜病；多發(fā)性硬化；腎小球腎炎；神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默??；自身免疫病，諸如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡；器官移植排斥和宿主抗移植物??；痛風(fēng)；多囊腎??；和炎癥，包括腸炎疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物,其中:W是NH、S、SO或SO
文檔編號(hào)A61P31/04GK1373763SQ00812620
公開(kāi)日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月15日
發(fā)明者W·A·丹尼, E·M·多布拉辛, J·B·克拉默, D·J·麥克那瑪拉, G·W·里卡斯特爾, H·D·H·沙沃特爾, P·L·圖谷德 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司