專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，可用作預(yù)防或治療糖尿病等的藥物，包含胰島素致敏劑(抗胰島素性改善劑)。
背景技術(shù)：
描述β3腎上腺素受體激動(dòng)劑的現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)的實(shí)例如下所示。1)WO98/32753描述了噻唑取代的苯磺酰胺是β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑。2)《糖尿病前沿》Vol.8，p.499(1997)描述了當(dāng)CL316243(β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑)和曲格列酮對(duì)肥胖大鼠給藥時(shí)，“CL316243完全抑制由曲格列酮導(dǎo)致的褐色脂肪組織重量增加”。3)JP-A H5(1993)-148496描述了4-[2-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)乙氧基]苯基乙酸及其前體是β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑。4)WO96/16938描述了新穎的吲哚衍生物，具有有效的β3腎上腺素能受體刺激活性。
需要開發(fā)優(yōu)異的藥物，它們是經(jīng)過充分改進(jìn)的、具有優(yōu)異的糖尿病治療效果而不會(huì)明顯檢出副作用的藥品。
發(fā)明的公開作為關(guān)于聯(lián)合使用胰島素致敏劑與其他藥物的各項(xiàng)研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種新穎的組合，它意外地提供優(yōu)異的效果?；谶@種發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及(1)藥物組合物，包含胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；⒘u基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；(2)根據(jù)上述(1)的藥物組合物，其中該胰島素致敏劑是式(IV)化合物 其中R代表烴基或雜環(huán)基，它們各自可以被取代；Y代表式-CO-、-CH(OH)-或-NR3-基團(tuán)，其中R3代表可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表O或S；R1代表氫原子或烷基；環(huán)E可以具有另外1至4個(gè)取代基，它們可以與R1結(jié)合構(gòu)成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫原子或者可以彼此結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵，或其鹽；(3)根據(jù)上述(2)的藥物組合物，其中該式(IV)化合物或其鹽是吡格列酮或其鹽；(4)根據(jù)上述(2)的藥物組合物，其中該式(IV)化合物或其鹽是rosiglitazone或其鹽；(5)根據(jù)上述(1)的藥物組合物，它包含吡格列酮或其鹽酸鹽與2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的組合；(6)根據(jù)上述(1)的藥物組合物，它包含rosiglitazone或其馬來酸鹽與2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的組合；(7)根據(jù)上述(1)的藥物組合物，它用于預(yù)防或治療糖尿病；(8)根據(jù)上述(7)的藥物組合物，其中該糖尿病是非胰島素依賴型糖尿??；(9)根據(jù)上述(1)的藥物組合物，它用于預(yù)防或治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥；(10)根據(jù)上述(9)的藥物組合物，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病(macroangiopathy)、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙；
(11)中制戒煙后體重增加的藥物組合物，它包含至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(12)抑制停止飲食療法后體重增加的藥物組合物，它包含至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(13)在需要時(shí)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，它包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物給以有效量的胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(14)在需要時(shí)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的方法，它包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物給以有效量的胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和
5)式[VI]化合物或其鹽；(15)根據(jù)上述(14)的方法，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙；(16)在需要時(shí)抑制人戒煙后體重增加的方法，它包含對(duì)所述人給以有效量的至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(17)在需要時(shí)抑制人停止飲食療法后體重增加的方法，它包含對(duì)所述人給以有效量的至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(18)胰島素致敏劑的用途，用于與至少一種選自下組的成員聯(lián)合制造治療糖尿病的藥物制劑1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(19)至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和
5)式[VI]化合物或其鹽，用于與胰島素致敏劑聯(lián)合制造治療糖尿病的藥物制劑；(20)胰島素致敏劑的用途，用于與至少一種選自下組的成員聯(lián)合制造治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的藥物制劑1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽；(21)至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽，用于與胰島素致敏劑聯(lián)合制造治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的藥物制劑；(22)根據(jù)上述(20)或(21)的用途，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙；(23)至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；
4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽，用于制造抑制戒煙后體重增加的藥物制劑；(24)至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物或其鹽；2)式[II]化合物或其鹽；3)式[III]化合物或其鹽；4)式[V]化合物或其鹽；和5)式[VI]化合物或其鹽，用于制造抑制停止飲食療法后體重增加的藥物制劑。
用在本發(fā)明中的胰島素致敏劑表示任何和所有恢復(fù)減低了的胰島素受體功能和改善抗胰島素性的藥物。胰島素致敏劑的具體實(shí)例包括具有噻唑烷二酮或噁唑烷二酮骨架的化合物，優(yōu)選為上述式(IV)化合物或其鹽。
關(guān)于式(IV)，可以被取代的烴基R中的烴基實(shí)例包括脂族烴基、脂環(huán)族烴基、脂環(huán)族-脂族烴基、芳族-脂族烴基和芳族烴基。構(gòu)成這類烴基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1至14。
脂族烴基優(yōu)選為C1-8脂族烴基。脂族烴基的實(shí)例包括飽和的C1-8脂族烴基(例如烷基等)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基和辛基；和不飽和的C2-8脂族烴基(例如烯基、鏈二烯基、炔基、鏈二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。
脂環(huán)族烴基優(yōu)選為C3-7脂環(huán)族烴基。脂環(huán)族烴基的實(shí)例包括飽和的C3-7脂環(huán)族烴基(例如環(huán)烷基等)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，和不飽和的C5-7脂環(huán)族烴基(例如環(huán)烯基、環(huán)二烯基等)，例如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基。
脂環(huán)族-脂族烴基是由上述脂環(huán)族烴基和脂族烴基組成的基團(tuán)(例如環(huán)烷基-烷基、環(huán)烯基-烷基等)，優(yōu)選為C4-9脂環(huán)族-脂族烴基。脂環(huán)族-脂族烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基等。
芳族-脂族烴基優(yōu)選為C7-13芳族-脂族烴基(例如芳烷基等)。芳族-脂族烴基的實(shí)例包括C7-9苯基烷基，例如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基；C11-13萘基烷基，例如α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基和β-萘乙基。
芳族烴基優(yōu)選為C6-14芳族烴基(例如芳基等)。芳族烴基的實(shí)例包括苯基和萘基(α-萘基、β-萘基)。
關(guān)于式(IV)，可以被取代的雜環(huán)基R中的雜環(huán)基實(shí)例是5-至7-元雜環(huán)基，除了碳以外還含有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子作為環(huán)成員，或稠合環(huán)基。稠合環(huán)的實(shí)例包括由這樣的5-至7-元雜環(huán)與含有1或2個(gè)氮原子的6-元環(huán)、苯環(huán)或含有1個(gè)硫原子的5-元環(huán)組成的稠合環(huán)。
雜環(huán)基的實(shí)例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、苯并吡喃基和二氫苯并吡喃基。雜環(huán)基優(yōu)選為吡啶基、噁唑基或噻唑基。
關(guān)于式(IV)，烴基和雜環(huán)基R可以在可取代的位置上分別具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)取代基。這樣的取代基例如包括脂族烴基、脂環(huán)族烴基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、鹵素、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的?；?、可以被取代的羥基、可以被取代的巰基、可以被酯化的羧基、脒基、氨基甲酰基、氨磺酰基、磺基、氰基、疊氮基和亞硝基。
脂族烴基的實(shí)例包括具有1至15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基、烯基和炔基。
優(yōu)選的烷基是C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、辛基、壬基和癸基。
優(yōu)選的烯基是C2-10烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
優(yōu)選的炔基是C2-10炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
脂環(huán)族烴基的實(shí)例包括具有3至12個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)族烴基，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)二烯基。
優(yōu)選的環(huán)烷基是C3-10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。
優(yōu)選的環(huán)烯基是C3-10環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
優(yōu)選的環(huán)二烯基是C4-10環(huán)二烯基，例如2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。
優(yōu)選的芳基是C6-14芳基，例如苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基和苊烯基。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括單環(huán)的芳族雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；和稠合的芳族雜環(huán)基，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
優(yōu)選的非芳族雜環(huán)基包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基和硫嗎啉代基。
鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。
關(guān)于可以被取代的氨基，取代的氨基實(shí)例包括N-一取代的氨基和N，N-二取代的氨基。取代的氨基實(shí)例包括具有一個(gè)或兩個(gè)取代基的氨基，取代基選自由C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、芳族基團(tuán)(例如苯基)、雜環(huán)基或C1-10?；?例如C1-10烷?；⒈郊柞；?、煙酰基)組成的組(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、環(huán)己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、煙酰氨基等)。
可以被取代的酰基中的?；鶎?shí)例包括C1-13?；?，例如C1-10烷?；3-10烯?；4-10環(huán)烷?；?、C4-10環(huán)烯?；6-12芳族羰基。
C1-10烷?；膬?yōu)選實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；?、新戊?；?、己?；⒏；托刘；?。
C3-10烯酰基的優(yōu)選實(shí)例包括丙烯?；?、異丁烯?；投辊；彤惏投辊；?。
C4-10環(huán)烷酰基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基和環(huán)庚烷羰基。
C4-10環(huán)烯?；膬?yōu)選實(shí)例包括2-環(huán)己烯羰基。
C6-12芳族羰基的優(yōu)選實(shí)例包括苯甲?；?、萘甲酰基和煙?；?。
取代的?；械娜〈鶎?shí)例包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素(例如氯、氟、溴等)、硝基、羥基和氨基。
關(guān)于可以被取代的羥基，取代的羥基實(shí)例包括烷氧基、環(huán)烷氧基、烯氧基、環(huán)烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。
優(yōu)選的烷氧基包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和壬氧基。
優(yōu)選的環(huán)烷氧基包括C3-10環(huán)烷氧基，例如環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
優(yōu)選的烯氧基包括C2-10烯氧基，例如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基和3-己烯氧基。
優(yōu)選的環(huán)烯氧基包括C3-10環(huán)烯氧基，例如2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基。
優(yōu)選的芳烷氧基包括C7-10芳烷氧基，例如苯基-C1-4烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基等)。
優(yōu)選的酰氧基包括C2-13酰氧基，更優(yōu)選為C2-4烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)。
優(yōu)選的芳氧基包括C6-14芳氧基，例如苯氧基和萘氧基。該芳氧基可以具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氯、氟、溴等)。取代的芳氧基實(shí)例包括4-氯苯氧基。
關(guān)于可以被取代的巰基，取代的巰基實(shí)例包括烷硫基、環(huán)烷硫基、烯硫基、環(huán)烯硫基、芳烷硫基、酰硫基和芳硫基。
優(yōu)選的烷硫基包括C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
優(yōu)選的環(huán)烷硫基包括C3-10環(huán)烷硫基，例如環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基。
優(yōu)選的烯硫基包括C2-10烯硫基，例如烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基和3-己烯硫基。
優(yōu)選的環(huán)烯硫基包括C3-10環(huán)烯硫基，例如2-環(huán)戊烯硫基和2-環(huán)己烯硫基。
優(yōu)選的芳烷硫基包括C7-10芳烷硫基，例如苯基-C1-4烷硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)。
優(yōu)選的酰硫基包括C2-13酰硫基，更優(yōu)選為C2-4烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基等)。
優(yōu)選的芳硫基包括C6-14芳硫基，例如苯硫基和萘硫基。該芳硫基可以具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氯、氟、溴等)。取代的芳硫基實(shí)例包括4-氯苯硫基。
可以被酯化的羧基包括烷氧羰基、芳烷氧羰基和芳氧羰基。
優(yōu)選的烷氧羰基包括C2-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。
優(yōu)選的芳烷氧羰基包括C8-10芳烷氧羰基，例如芐氧羰基。
優(yōu)選的芳氧羰基包括C7-15芳氧羰基，例如苯氧羰基和對(duì)-甲苯氧羰基。
烴基或雜環(huán)基R上的優(yōu)選取代基包括C1-10烷基、芳族雜環(huán)基和C6-14芳基。進(jìn)一步優(yōu)選的是C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或萘基。
關(guān)于式(IV)，若烴基或雜環(huán)基R上的取代基是脂環(huán)族烴基、芳基、芳族雜環(huán)基或非芳族雜環(huán)基，則該取代基可以進(jìn)一步具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)適合的取代基。這樣的取代基實(shí)例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳基、芳族雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)、非芳族雜環(huán)基(例如四氫呋喃基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基等)、C7-9芳烷基、氨基、N-一-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基、C2-8酰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等)、脒基、C2-8酰基(例如C2-8烷?；?、氨甲?；?、N-一-C1-4烷基氨甲酰基、N-二-C1-4烷基氨甲?；?、氨磺?；?、N-一-C1-4烷基氨磺?；-二-C1-4烷基氨磺?；Ⅳ然?、C2-8烷氧羰基、羥基、C1-4烷氧基、C2-5烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、C7-9芳烷氧基、C6-14芳氧基、巰基、C1-4烷硫基、C7-9芳烷硫基、C6-14芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基和鹵素。
關(guān)于式(IV)，R優(yōu)選為可以被取代的雜環(huán)基。更優(yōu)選地，R是吡啶基、噁唑基或噻唑基，它可以具有1至3個(gè)取代基，選自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基組成的組。
關(guān)于式(IV)，Y代表-CO-、-CH(OH)-或-NR3-，其中R3代表可以被取代的烷基。優(yōu)選的是-CH(OH)-或-NR3-?？梢员蝗〈耐榛鵕3中的烷基實(shí)例包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羥基、硝基和C1-4?；?例如甲酰基、乙?；?、丙酰基等)。
符號(hào)m代表0或1，優(yōu)選為0。
符號(hào)n代表0、1或2，優(yōu)選為0或1。
X代表CH或N，優(yōu)選為CH。
關(guān)于式(IV)，A代表化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基。該脂族烴基可以是直鏈或支鏈的，并且還可以是飽和或不飽和的。因而，關(guān)于飽和的二價(jià)脂族烴基的實(shí)例可以提到-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-等，而關(guān)于不飽和的二價(jià)脂族烴基，可以提到-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(C2H5)＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-等。A優(yōu)選地代表化學(xué)鍵或具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基，后者優(yōu)選為飽和基團(tuán)。更優(yōu)選地，A代表化學(xué)鍵或-(CH2)2-。
烷基R1包括與上述烷基R3相似的烷基。R1優(yōu)選為氫原子。關(guān)于式(IV)，部分結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選為 ，其中各符號(hào)具有上述相同含義。
此外，環(huán)E可以可選地在可取代的位置上另外具有1至4個(gè)取代基。這樣的取代基實(shí)例包括烷基、可以被取代的羥基、鹵素、可以被取代的?；?、硝基和可以被取代的氨基。這些取代基類似于上述烴基和雜環(huán)基R上的那些。
環(huán)E、即部分結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選為 ，其中R2代表氫原子、烷基、可以被取代的羥基、鹵素、可以被取代的?；?、硝基或可以被取代的氨基。
烷基、可以被取代的羥基、鹵素、可以被取代的?；涂梢员蝗〈陌被瑢?duì)于R2類似于上述烴基或雜環(huán)基R上的那些。R2優(yōu)選為氫原子、可以被取代的羥基或鹵素。R2更優(yōu)選為氫原子或可以被取代的羥基。R2尤其優(yōu)選為氫原子或C1-4烷氧基。
關(guān)于式(IV)，L和M分別代表氫原子或者可以彼此結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵，優(yōu)選地它們是氫原子。
由于唑烷二酮環(huán)5-位上的雙鍵，其中L和M彼此結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵的化合物可以存在(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
就唑烷二酮環(huán)5-位上的不對(duì)稱碳而言，其中L和M分別代表氫原子的化合物可以存在旋光異構(gòu)體，即(R)-和(S)-型。該化合物包括這些旋光活性化合物，即(R)-和(S)-型，以及外消旋型。
優(yōu)選的式(IV)化合物中，R代表吡啶基、噁唑基或噻唑基，它們各自可以具有1至3個(gè)取代基，選自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基組成的組；m是0；n是0或1；X代表CH；A代表化學(xué)鍵或-(CH2)2-；R1代表氫；環(huán)E、即部分結(jié)構(gòu)式 是 ，其中R2是氫或C1-4烷氧基；L和M代表氫原子。
優(yōu)選的式(IV)化合物的實(shí)例包括5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名吡格列酮)；5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名曲格列酮)；5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名rosiglitazone)；5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮；5-[4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]-2，4-噻唑烷二酮；和5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]-2，4-噻唑烷二酮。
由式(IV)代表的化合物的鹽優(yōu)選為藥理學(xué)上可接受的鹽，包括無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽和堿性或酸性氨基酸的鹽。
優(yōu)選的無機(jī)堿鹽包括堿金屬鹽，例如鈉、鉀等的鹽；堿土金屬鹽，例如鈣、鎂等的鹽；鋁鹽；銨鹽等。
優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N-二芐基乙二胺等的鹽。
優(yōu)選的無機(jī)酸鹽包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。
優(yōu)選的有機(jī)酸鹽包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等的鹽。
優(yōu)選的堿性氨基酸的鹽包括精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。優(yōu)選的酸性氨基酸的鹽包括天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
由式(IV)代表的化合物或其鹽優(yōu)選為吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone或它們的鹽；更優(yōu)選為吡格列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、rosiglitazone或其馬來酸鹽；尤其優(yōu)選為鹽酸吡格列酮。
由式(IV)代表的化合物或其鹽可以按照下列文獻(xiàn)所述方法制備JP-A S55(1980)-22636(EP-A-8203)、JP-A S60(1985)-208980(EP-A-155845)、JP-A S61(1986)-286376(EP-A-208420)、JP-A S61(1986)-85372(EP-A-177353)、JP-A S61(1986)-267580(EP-A-193256)、JP-A H5(1993)-86057(WO-A-92/18501)、JP-A H7(1995)-82269(EP-A-605228)、JP-AH7(1995)-101945(EP-A-612743)、EP-A-643050、EP-A-710659、USP5002953、JP-A H9(1997)-295970等，或其類似方法。
除了上述化合物以外，用在本發(fā)明中的胰島素致敏劑實(shí)例包括(±)-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]芐基]異噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)或其鹽；5-[[3，4-二氫-2-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名恩格列酮)或其鹽(優(yōu)選為鈉鹽)；5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(屬名達(dá)格列酮/CP-86325)或其鹽(優(yōu)選為鈉鹽)；5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2，4-噁唑烷二酮(CP-92768)或其鹽；5-(2-萘磺?；?-2，4-噻唑烷二酮(AY-31637)或其鹽；4-[(2-萘基)甲基]-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)或其鹽；
5-[[6-(2-氟芐氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)或其鹽；(±)-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(AHG-255)或其鹽；4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(LGD1069)或其鹽；6-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)環(huán)丙基]煙酸(LGD100268)或其鹽；1，4-雙[4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基]-2-丁烯(YM-440)或其鹽；R-119702；dexlipotam；GI-262570；INS-1；AR-H-0329242；CLX-0901；FK-614；KRP-297；CRE-16336；NN-2344；BM-13-1258；S-15261；KB-R-7785；DN-108；DRF-2725；GW-2570；GW-2433；MXC-3255；L-746449；L-767827；L-783281；GW-409544；CS-011等。
這些化合物的鹽包括與上述式(IV)化合物的鹽的那些。
胰島素致敏劑優(yōu)選為吡格列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、rosiglitazone或其馬來酸鹽、或(±)-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]芐基]異噁唑烷-3，5-二酮，尤其優(yōu)選為鹽酸吡格列酮。
本發(fā)明中，胰島素致敏劑可以采用兩種或多種的適當(dāng)比例混合物。
式(I)化合物或其鹽是如WO96/16938所述的已知化合物，具有β3腎上腺素能受體刺激活性，或者是按照WO96/16938所述方法的相似方法制備的化合物。式(I)中，帶有“低級(jí)”的基團(tuán)表示這些基團(tuán)具有1至4個(gè)碳原子。
優(yōu)選的式(I)化合物或其鹽的實(shí)例包括2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-甲氧羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇；和它們的旋光異構(gòu)體或鹽。其中，優(yōu)選的是2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇，也稱為2-[[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基]氧基]乙酸(以下簡(jiǎn)稱化合物A)。
式(II)化合物或其鹽是如JP-A H6(1994)-345731所述的已知化合物，具有β3腎上腺素能受體刺激活性，或者是按照J(rèn)P-A H6(1994)-345731所述方法的相似方法制備的化合物。式(II)中，“低級(jí)烷基”和“鹵代低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”表示C1-3烷基。
優(yōu)選的式(II)化合物或其鹽的實(shí)例包括2-[(1R)-2-(吲哚-3-基)-1-甲基乙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇(以下簡(jiǎn)稱為化合物B)及其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式(III)化合物或其鹽是如USP 5451677所述的已知化合物，具有β3腎上腺素能受體激動(dòng)活性。
優(yōu)選的式(III)化合物或其鹽的實(shí)例包括N-[4-[2-[[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(苯并-2，1，3-噻二唑)磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-2-苯基乙磺酰胺；N-[4-[2-[[3-(4-氟苯氧基)-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-苯磺酰胺；N-[4-[2-[[3-[(2-氨基-5-吡啶基)氧基]-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺。
式(V)化合物或其鹽是如WO99/01431所述的已知化合物，具有β3激動(dòng)活性。式(V)中，帶有“低級(jí)”的基團(tuán)表示這些基團(tuán)具有1至4個(gè)碳原子。
優(yōu)選的式(V)化合物或其鹽的實(shí)例包括(R)-N’-[5-[2-[2-(5，6，7，8-四氫-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]-N，N-二甲基硫酰胺鹽酸鹽。
式(VI)化合物或其鹽是如WO97/23511所述的已知化合物，具有β3激動(dòng)活性。式(VI)中，帶有“低級(jí)”的基團(tuán)表示這些基團(tuán)具有1至4個(gè)碳原子。
優(yōu)選的式(VI)化合物或其鹽的實(shí)例包括
(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽；(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽；(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽；和它們的旋光異構(gòu)體。
進(jìn)而，式(V)或(VI)化合物或其鹽的實(shí)例包括AZ40140等。
式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)化合物的鹽包括與上述式(IV)化合物的鹽相似的那些。
本發(fā)明的藥物組合物中，胰島素致敏劑與式(I)化合物的組合是優(yōu)選的。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)例包括1)藥物組合物，包含吡格列酮或其鹽酸鹽與化合物A的組合；2)藥物組合物，包含曲格列酮與化合物A的組合；3)藥物組合物，包含rosiglitazone或其馬來酸鹽與化合物A的組合。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分可以用作預(yù)防或治療糖尿病的藥物。糖尿病的實(shí)例包括胰島素依賴型(I型)糖尿病、非胰島素依賴型(II型)糖尿病等。本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分尤其優(yōu)選地用于非胰島素依賴型糖尿病。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分可以用作治療葡萄糖耐量減低的藥物。關(guān)于葡萄糖耐量減低的定義，WHO(世界衛(wèi)生組織)建議了一種在75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)。按照這種標(biāo)準(zhǔn)，葡萄糖耐量減低表示這樣一種狀態(tài)，其中禁食葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)低于140mg/dl，若75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是在禁食過夜后進(jìn)行的，則2小時(shí)后葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在140至199mg/dl范圍內(nèi)。
糖尿病表示這樣一種狀態(tài)，其中禁食葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是140mg/dl或以上，若75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是在禁食過夜后進(jìn)行的，則2小時(shí)后葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是200mg/dl或以上。
關(guān)于糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，ADA(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))于1997年、WHO于1998年報(bào)道了新的標(biāo)準(zhǔn)。
按照這些報(bào)道，糖尿病表示這樣一種狀態(tài)，其中禁食葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是126mg/dl或以上，若75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是在禁食過夜后進(jìn)行的，則2小時(shí)后葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是200mg/dl或以上。
按照上述報(bào)道，葡萄糖耐量減低表示這樣一種狀態(tài)，其中禁食葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)低于126mg/dl，若75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是在禁食過夜后進(jìn)行的，則2小時(shí)后葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是140mg/dl或以上并且低于200mg/dl。
按照ADA的報(bào)道，其中禁食葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)是110mg/dl或以上并且低于126mg/dl的狀態(tài)稱為IFG(禁食葡萄糖減低)。按照WHO的報(bào)道，在這種IFG(禁食葡萄糖減低)中，其中若75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是在禁食過夜后進(jìn)行的，則2小時(shí)后葡萄糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)低于140mg/dl的狀態(tài)稱為IFG(禁食糖血減低)。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以用作預(yù)防或治療糖尿病、葡萄糖耐量減低、IFG(禁食葡萄糖減低)、IFG(禁食糖血減低)的藥物，所有它們都是由上述新標(biāo)準(zhǔn)所定義的。本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以預(yù)防從葡萄糖耐量減低、IFG(禁食葡萄糖減低)或IFG(禁食糖血減低)發(fā)展為糖尿病。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以用作預(yù)防或治療諸如下列疾病的藥物高脂血癥(例如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低-高密度脂蛋白血癥、食后高脂血癥等)、高胰島素血癥、肥胖(包括戒煙后、停止飲食療法后或停止運(yùn)動(dòng)后的體重增加)、飲食過多、高血壓、心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化等)、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病(例如炎性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)等；或聯(lián)合具有一些這些疾病的綜合征(例如X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征)。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以用作預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病(例如呼吸系統(tǒng)感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病(例如腦卒中、腦梗塞)或外周循環(huán)障礙等)的藥物。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以用作預(yù)防或治療腸易激綜合征、急性或慢性腹瀉的藥物；或者用作改善腹痛、惡心、嘔吐或上腹部不適的藥物，它們各自伴有胃腸潰瘍、急性或慢性胃炎、膽囊運(yùn)動(dòng)障礙或膽囊炎。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分具有改善惡病質(zhì)的作用，也就是改善系統(tǒng)綜合征的作用，其特征在于進(jìn)行性體重喪失(包括由脂肪分解引起的體重喪失和由肌溶解引起的體重喪失)、貧血、水腫和慢性疾病中的食欲缺乏，例如惡性腫瘤、結(jié)核、糖尿病、血質(zhì)不調(diào)、內(nèi)分泌性疾病、感染性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分還可以用作預(yù)防或治療TNF-α介導(dǎo)炎性疾病的藥物。TNF-α介導(dǎo)炎性疾病表示在TNF-α的存在下發(fā)生的并且能夠通過TNF-α抑制作用加以治療的炎性疾病。
這樣的炎性疾病實(shí)例包括糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱的骨關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、下背部疼痛、痛風(fēng)、術(shù)后或創(chuàng)傷性炎癥、腫脹的緩解、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃黏膜損傷(包括阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷)等。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分具有細(xì)胞凋亡抑制活性，可以用作預(yù)防或治療由細(xì)胞凋亡促進(jìn)作用介導(dǎo)的疾病的藥物。
由細(xì)胞凋亡促進(jìn)作用介導(dǎo)的疾病實(shí)例包括病毒性疾病(例如AIDS、暴發(fā)性肝炎)、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、小腦變性)、脊髓發(fā)育不良(例如再生障礙性貧血)、缺血性疾病(例如心肌梗塞、腦卒中)、肝疾病(例如酒精性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)、關(guān)節(jié)疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎)、動(dòng)脈粥樣硬化等。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分可以用于減少內(nèi)臟脂肪、抑制內(nèi)臟脂肪的蓄積、改善葡萄糖代謝、改善脂質(zhì)代謝、改善抗胰島素性、抑制氧化LDL的產(chǎn)生、改善脂蛋白代謝、改善冠狀動(dòng)脈代謝、預(yù)防或治療心血管并發(fā)癥、預(yù)防或治療心力衰竭并發(fā)癥、降低血液殘余物、預(yù)防或治療排卵停止、預(yù)防或治療多毛癥、預(yù)防或治療雄激素過多癥等。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分具有調(diào)節(jié)食欲的作用，因而可以用于治療消瘦或厭食。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分可以用于上述各種疾病(例如心血管疾病，如心肌梗塞等)的二級(jí)預(yù)防和病程抑制。
進(jìn)而，本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分可以與咪達(dá)唑侖、酮康唑等聯(lián)合使用。
本發(fā)明的藥物組合物可以這樣獲得，將活性成分胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員混合式(I)化合物或其鹽、式(II)化合物或其鹽、式(III)化合物或其鹽、式(V)化合物或其鹽和式(VI)化合物或其鹽(以下也分別簡(jiǎn)稱為化合物(I)至(III)、(V)、(VI))。按照本身已知的方法(藥物制造工藝領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如日本藥典(例如第十三版等)所述的方法)，通過單獨(dú)或伴隨與藥學(xué)上可接受的載體混合，可以將這些活性成分制成藥物。
本發(fā)明的藥物組合物或其各自的活性成分的劑型包括口服劑型，例如片劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微膠囊劑)、粉劑、顆粒劑、糖漿劑等；和非口服劑型，例如注射劑(例如皮下注射劑、靜脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑等)、外用劑型(例如鼻噴霧制劑、透皮制劑、軟膏劑等)、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑等)、小丸劑、輸注劑、緩釋制劑等。
下面具體解釋制備口服劑型和非口服劑型的方法。
口服劑型是這樣制備的例如向活性成分中加入賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等)、崩解劑(例如碳酸鈣、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酸酐等)、粘合劑(例如α-淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精等)或潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、聚乙二醇6000等)，然后將所得混合物壓制成型。向口服劑型中可以加入酸，例如鹽酸、磷酸、丙二酸、琥珀酸、DL-蘋果酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸等；或堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉等，目的是促進(jìn)活性成分的溶解。
口服劑型可以用本身已知的方法包衣，用于掩飾味道或腸內(nèi)溶解或緩慢釋放?？梢圆捎玫陌虏牧蠈?shí)例包括腸溶衣聚合物，例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽、異丁烯酸共聚物L(fēng)、異丁烯酸共聚物L(fēng)D、異丁烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽、羧甲基乙基纖維素等；胃溶衣聚合物，例如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酸酯、氨基烷基異丁烯酸酯共聚物E等；水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；水不溶性聚合物，例如乙基纖維素、氨基烷基異丁烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物等；蠟等。在進(jìn)行包衣時(shí)，可以與上述包衣材料一起采用增塑劑，例如聚乙二醇等；和防曬劑，例如氧化鈦、三氧化二鐵等。
注射劑可以這樣制備將活性成分以及分散劑(例如Tween 80(由Atlas Powder，U.S.A.生產(chǎn))、HCO 60(由Nikko Chemicals生產(chǎn))、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等)、防腐劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸甲酯、對(duì)-羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖等)等溶解、懸浮或乳化在水性載體(例如蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液等)或油性載體(例如植物油，如橄欖油、芝麻油、棉子油、玉米油等；或丙二醇、聚乙二醇、甘油三辛酸酯等)中。
如果需要的話，還采用添加劑，例如增溶劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等)、懸浮劑(例如表面活性劑，如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油一硬脂酸酯等；和親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)、緩沖劑(例如緩沖溶液，如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等)、穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白等)、調(diào)勻劑(例如丙二醇、鹽酸利多卡因、苯甲醇等)、抗菌劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等)等。
外用劑型可以這樣制備將活性成分加工成固體、半固體或液體組合物。例如，固體組合物是這樣制備的，將活性成分本身或與賦形劑(例如乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素、蔗糖等)、增稠劑(例如天然樹膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等的混合物加工成粉末。上述液體組合物按基本上與注射劑情況相同的方式加以制備。半固體組合物優(yōu)選為含水或油性凝膠或軟膏的形式。這些組合物可以可選地含有pH調(diào)節(jié)劑(例如磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、抗菌劑(例如對(duì)-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等)等。
栓劑可以這樣制備將活性成分加工成油性或水性組合物，固體、半固體或液體均可?？捎糜谥苽浣M合物的油脂性基質(zhì)實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸甘油酯(例如可可脂、Witepsols(huels Aktiengesellschaft，Germany)等)、甘油三中鏈脂肪酸酯(例如Migriols(huels Aktiengesellschaft，Germany)等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉子油等)等。水性基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇等。進(jìn)而，水性凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明藥物組合物的給藥方法是沒有限制的，只要在給藥時(shí)聯(lián)合使用胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種即可。這樣的方法實(shí)例包括1)同時(shí)從胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種制備的單一制劑給藥；2)單獨(dú)從胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種制備的兩種制劑通過相同給藥途徑伴隨給藥；3)單獨(dú)從胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種制備的兩種制劑通過相同給藥途徑交錯(cuò)給藥；4)單獨(dú)從胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種制備的兩種制劑通過不同給藥途徑伴隨給藥；5)單獨(dú)從胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種制備的兩種制劑通過不同給藥途徑交錯(cuò)給藥(例如胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種按這種順序或相反順序給藥)等。其中，上述2)和3)是優(yōu)選的。
優(yōu)選的實(shí)施方式包括將胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種單獨(dú)加工成口服劑型，例如片劑，將口服劑型伴隨或交錯(cuò)給藥。
本發(fā)明的藥物組合物及其活性成分的潛在毒性低，能夠安全地用于哺乳動(dòng)物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等)，口服或非口服均可。
本發(fā)明藥物組合物的劑量可以根據(jù)各活性成分的推薦劑量加以適當(dāng)確定，并且可以根據(jù)受治療者、受治療者的年齡與體重、當(dāng)前的臨床狀態(tài)、給藥時(shí)間、劑型、給藥方法、藥物的組合等加以適當(dāng)選擇。
胰島素致敏劑和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的劑量可以基于臨床使用劑量加以適當(dāng)選擇。
關(guān)于胰島素致敏劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至1000mg，優(yōu)選為0.1至500mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。尤其當(dāng)采用鹽酸吡格列酮作為胰島素致敏劑時(shí)，鹽酸吡格列酮的每日劑量通常為7.5至60mg，優(yōu)選為15至45mg。當(dāng)采用曲格列酮作為胰島素致敏劑時(shí)，曲格列酮的每日劑量通常為100至1000mg，優(yōu)選為200至600mg。當(dāng)采用rosiglitazone(或其馬來酸鹽)作為胰島素致敏劑時(shí)，rosiglitazone的每日劑量通常為1至12mg，優(yōu)選為2至8mg。
關(guān)于化合物[I]至[III]、[V]和[VI]對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至500mg，優(yōu)選為0.1至200mg，更優(yōu)選為0.1至50mg。尤其是化合物A的每日劑量通常為0.1至10mg，優(yōu)選為0.2至3mg。
本發(fā)明的藥物組合物中胰島素致敏劑與化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的比例可以根據(jù)受治療者、受治療者的年齡與體重、當(dāng)前的臨床狀態(tài)、給藥時(shí)間、劑型、給藥方法、藥物的組合等加以適當(dāng)選擇。例如，相對(duì)于一重量份胰島素致敏劑而言，化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的使用比例通常為約0.005至1重量份，優(yōu)選為約0.001至0.2重量份。
與單獨(dú)的胰島素致敏劑或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一種給藥相比，本發(fā)明的藥物組合物具有增強(qiáng)了的降低血糖的作用。
進(jìn)而，與單獨(dú)的胰島素致敏劑或任一種化合物[I]至[III]、[V]和[VI]給藥相比，本發(fā)明的藥物組合物具有增強(qiáng)了的降低血脂或降低血液胰島素的作用。
進(jìn)而，與單獨(dú)的胰島素致敏劑或任一種化合物[I]至[III]、[V]和[VI]給藥相比，本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的治療糖尿病的效果，因此可以減少藥物的用量。
進(jìn)而，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物對(duì)糖尿病患者給藥時(shí)，與單獨(dú)的胰島素致敏劑或任一種化合物[I]至[III]、[V]和[VI]給藥相比，觀察到了患者體重減少的趨勢(shì)。
關(guān)于本發(fā)明的藥物組合物，可以使用不會(huì)干擾胰島素致敏劑或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的伴隨藥物，目的是“增強(qiáng)胰島素致敏劑或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的糖尿病治療效果”、“減少胰島素致敏劑或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的劑量”、“減少胰島素致敏劑或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的副作用”等。伴隨藥物的實(shí)例包括“治療糖尿病的藥物”、“治療糖尿病并發(fā)癥的藥物”、“抗肥胖藥”、“治療高血壓的藥物”、“治療高脂血癥的藥物”、“利尿劑”等。進(jìn)而，在使用本發(fā)明的藥物組合物的同時(shí)可以采用飲食療法(限制營(yíng)養(yǎng)或熱量的療法)或醫(yī)療體操。
“治療糖尿病的藥物”實(shí)例包括胰島素、胰島素分泌增強(qiáng)劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑等。
胰島素是指任何和所有具有胰島素作用的物質(zhì)，例如從牛或豬胰腺提取的動(dòng)物胰島素；半合成的人胰島素，它是用從豬胰腺提取的胰島素通過酶學(xué)方法合成的；和人胰島素，通常使用大腸桿菌或酵母通過遺傳工程工藝合成；等。
進(jìn)而，所采用的胰島素是胰島素-鋅，含有0.45至0.9(w/w)％鋅；魚精蛋白-胰島素-鋅，從氯化鋅、硫酸魚精蛋白和胰島素制備；等。胰島素可以是其片段或衍生物的形式(例如INS-1)。胰島素可以是胰島素樣物質(zhì)(例如L83281、胰島素激動(dòng)劑)。
胰島素有各種類型可用，例如超速效型、速效型、雙峰作用型、中級(jí)作用型、長(zhǎng)效型等，這些類型可以根據(jù)患者的條件加以適當(dāng)選擇。
與單獨(dú)的胰島素給藥劑量相比，本發(fā)明藥物組合物與胰島素聯(lián)合使用能夠減少胰島素的劑量。因此，降低了誘導(dǎo)血管并發(fā)癥和低血糖的危險(xiǎn)，二者都是大量胰島素給藥的問題。
由于本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的治療糖尿病的效果，即使與單獨(dú)的胰島素給藥相比減少胰島素的劑量，也能獲得令人滿意的治療糖尿病的效果。
胰島素分泌增強(qiáng)劑的實(shí)例包括磺酰脲類。磺酰脲類的具體實(shí)例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲及其銨鹽、格列本脲、格列齊特、1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列環(huán)脲、格列美脲等。
除了上述以外，胰島素分泌增強(qiáng)劑的實(shí)例還包括nateglinide(AY-4166)、(2S)-2-芐基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚羰基)丙酸鈣二水合物(mitglinide，KAD-1229)、瑞格列奈等。
雙胍類的實(shí)例包括苯乙福明、甲福明、丁福明等。
α-糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括阿卡糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯等。
除了上述以外，“治療糖尿病的藥物”實(shí)例還包括ergoset、pramlintide、苗條蛋白、BAY-27-9955、T-1095等。
關(guān)于“治療糖尿病的藥物”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至2500mg，優(yōu)選為0.5至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于胰島素對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥(通常以注射劑的形式給藥)，例如，每日劑量通常為10至100U(單位)，優(yōu)選為10至80U(單位)。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于胰島素分泌增強(qiáng)劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至1000mg，優(yōu)選為1至100mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于雙胍類對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為10至2500mg，優(yōu)選為100至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于α-糖苷酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至400mg，優(yōu)選為0.6至300mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
“治療糖尿病并發(fā)癥的藥物”實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑、糖化作用抑制劑、蛋白激酶C抑制劑等。
醛糖還原酶抑制劑的實(shí)例包括tolurestat、依帕司他、3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸、米瑞司他、折那司他、6-氟-2，3-二氫-2’，5’-二氧代-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺(SNK-860)、唑泊司他、索比尼爾、1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺?；鵠-2，4-咪唑啉二酮(M-16209)、CT-112、NZ-314、ARI-509；等。
糖化作用抑制劑的實(shí)例包括匹馬吉定等。
蛋白激酶C抑制劑的實(shí)例包括NGF、LY-333531等。
除了上述以外，“治療糖尿病并發(fā)癥的藥物”實(shí)例包括前列地爾、鹽酸t(yī)hiapride、西洛他唑、鹽酸美西律、二十碳五烯酸乙酯、美金剛、匹馬吉定(ALT-711)等。
關(guān)于“治療糖尿病并發(fā)癥的藥物”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至2000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于醛糖還原酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為1至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于糖化作用抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為1至2000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于蛋白激酶C抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至100mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
“治療肥胖的藥物”實(shí)例包括脂酶抑制劑、減食欲劑等。
脂酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他等。
減食欲劑的實(shí)例包括右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明、baiamine等。
關(guān)于“治療肥胖的藥物”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至1000mg，優(yōu)選為0.1至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于脂酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于減食欲劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至1000mg，優(yōu)選為0.1至500mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
“治療高血壓的藥物”實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣拮抗劑、鉀通道開放劑、血管緊張素II拮抗劑等。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實(shí)例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、賴諾普利、咪達(dá)普利、貝那普利、塞羅普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、美尼地平等。
鈣拮抗劑的實(shí)例包括硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等。
鉀通道開放劑的實(shí)例包括左色滿卡林、L-27152、AL 0671、NIP-121等。
血管緊張素II拮抗劑的實(shí)例包括洛沙坦、candesartan cilexetil、纈沙坦、irbesartan、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-dioxoran-4-基)甲酯(CS-866)、E4177等。
關(guān)于“治療高血壓的藥物”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至500mg，優(yōu)選為0.1至100mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于鈣拮抗劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至500mg，優(yōu)選為1至200mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于鉀通道開放劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于血管緊張素II拮抗劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至500mg，優(yōu)選為1至100mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
“治療高脂血癥的藥物”實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、貝特類化合物等。
HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括普伐他汀及其鈉鹽、cerivastatin及其鈉鹽、西伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、降脂異丙酯、itavastatin、ZD-45 22等。
貝特類化合物(fibrate compounds)的實(shí)例包括苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝酸、依托貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、氯貝茶堿等。
關(guān)于“治療高脂血癥的藥物”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至3000mg，優(yōu)選為1至2000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至100mg，優(yōu)選為0.5至50mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于貝特類化合物對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選為10至1500mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
“利尿劑”的實(shí)例包括黃嘌呤衍生物制劑、噻嗪化物制劑、抗醛固酮制劑、碳酸脫水酶抑制劑、氯苯磺酰胺制劑等。
黃嘌呤衍生物制劑的實(shí)例包括可可堿與水楊酸鈉、可可堿與水楊酸鈣等。
噻嗪化物制劑的實(shí)例包括乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等。
抗醛固酮制劑的實(shí)例包括螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。
碳酸脫水酶抑制劑的實(shí)例包括乙酰唑胺等。
氯苯磺酰胺制劑的實(shí)例包括氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺等。
除了上述以外，“利尿劑”的實(shí)例還包括阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
關(guān)于“利尿劑”對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01mg至100g，優(yōu)選為0.05mg至10g。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于黃嘌呤衍生物制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.1至100g，優(yōu)選為0.5至10g。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于噻嗪化物制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為0.01至2000mg，優(yōu)選為0.05至500mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于抗醛固酮制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選為10至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于碳酸脫水酶抑制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為10至5000mg，優(yōu)選為50至2000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
關(guān)于氯苯磺酰胺制劑對(duì)成年糖尿病患者(體重50kg)給藥，例如，每日劑量通常為1至2000mg，優(yōu)選為10至1000mg。該劑量可以在一天內(nèi)給藥一次至若干次。
上述伴隨藥物可以使用兩種或多種可選種類的混合物。當(dāng)聯(lián)合使用兩種伴隨藥物時(shí)，組合的具體實(shí)例包括“胰島素分泌增強(qiáng)劑與雙胍的組合”、“胰島素分泌增強(qiáng)劑與α-糖苷酶抑制劑的組合”、“胰島素與雙胍的組合”、“胰島素與α-糖苷酶抑制劑的組合”等。
本發(fā)明藥物組合物和伴隨藥物的給藥方法是沒有限制的，只要在給藥時(shí)聯(lián)合使用它們即可。
本發(fā)明藥物組合物與伴隨藥物的比例可以根據(jù)受治療者、受治療者的年齡與體重、當(dāng)前的臨床狀態(tài)、給藥時(shí)間、劑型、給藥方法等加以適當(dāng)選擇。例如，相對(duì)于一重量份本發(fā)明的藥物組合物而言，伴隨藥物的使用比例為0.0001至10000重量份。
在不使用胰島素致敏劑的情況下，至少一種化合物[I]至[III]、[V]和[VI]與至少一種上述伴隨藥物的聯(lián)合使用提供各種涉及本發(fā)明藥物組合物的藥物效果，例如優(yōu)異的治療糖尿病的效果。
化合物[I]至[III]、[V]和[VI]與上述伴隨藥物的具體組合例如包括“化合物A與胰島素的組合”、“化合物B與胰島素的組合”、“化合物A與胰島素分泌增強(qiáng)劑(優(yōu)選為磺酰脲類，例如格列本脲；瑞格列奈、nateglinide、mitglinide等)的組合”、“化合物B與胰島素分泌增強(qiáng)劑(優(yōu)選為磺酰脲類，例如格列本脲；瑞格列奈、nateglinide、imiglinide等)的組合”、“化合物A與雙胍(優(yōu)選為甲福明等)的組合”、“化合物B與雙胍(優(yōu)選為甲福明等)的組合”、“化合物A與α-糖苷酶抑制劑(優(yōu)選為阿卡糖等)的組合”、“化合物B與α-糖苷酶抑制劑(優(yōu)選為阿卡糖等)的組合”、“化合物A與HMG-CoA還原酶抑制劑(優(yōu)選為普伐他汀或其鈉鹽、cerivastatin或其鈉鹽、atorvastatin等)的組合”、“化合物B與HMG-CoA還原酶抑制劑(優(yōu)選為普伐他汀或其鈉鹽、cerivastatin或其鈉鹽、atorvastatin等)的組合”等。
在單獨(dú)使用任意化合物[I]至[III]、[V]和[VI]時(shí)，可以適當(dāng)采用上述本發(fā)明藥物組合物中的使用方法，也可以適當(dāng)采用已知的使用方法。
本發(fā)明藥物組合物或其活性成分(例如鹽酸吡格列酮、馬來酸rosiglitazone、化合物A、化合物B等)與上述伴隨藥物(例如胰島素；胰島素分泌增強(qiáng)劑，如磺酰脲類；雙胍類，如甲福明；HMG-CoA還原酶抑制劑，如cerivastatin鈉鹽等)的聯(lián)合使用增強(qiáng)各種涉及本發(fā)明藥物組合物的藥物效果，例如治療糖尿病、高脂血癥、高胰島素血癥等的效果。
進(jìn)而，與單獨(dú)給藥的劑量相比，這樣的組合能夠減少“本發(fā)明藥物組合物或其活性成分(例如鹽酸吡格列酮、馬來酸rosiglitazone、化合物A、化合物B等)”或“伴隨藥物(例如胰島素；胰島素分泌增強(qiáng)劑，如磺酰脲類；雙胍類，如甲福明；HMG-CoA還原酶抑制劑，如cerivastatin鈉鹽等)”的劑量。
通過測(cè)定給藥前后受治療者靜脈血漿中葡萄糖或Hb(血紅蛋白)A1c的濃度，然后比較給藥前與給藥后之間的所得濃度，可以評(píng)價(jià)本發(fā)明藥物組合物降低血糖的效果。HbA1c表示葡基化的血紅蛋白，是響應(yīng)于血糖濃度而逐漸產(chǎn)生的。因此，HbA1c被認(rèn)為是糖尿病患者重要的血糖調(diào)節(jié)指數(shù)，它不易受到血糖迅速改變的影響。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下列參照例和實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明，決不應(yīng)被解釋為限定發(fā)明的范圍。
參照例1在流化床造粒與干燥機(jī)(Powerex制造)內(nèi)裝 2479.5g鹽酸吡格列酮(合2250g吡格列酮)、13930.5g乳糖和540g羧甲基纖維素鈣，然后在預(yù)加熱的溫度下混合，噴以7500g含有450g羥丙基纖維素的水溶液，得到顆粒。將16820g顆粒用剪切磨(Showa Kagaku Kikai Kousakusho制造)加工，得到碾磨顆粒。將16530g碾磨顆粒、513g羧甲基纖維素鈣與57g硬脂酸鎂用翻滾混合機(jī)(Showa Kagaku Kikai Kousakusho制造)混合，得到混合粉末。將16800g混合粉末用壓片機(jī)(Kikusui Seisakusho制造)壓片，得到140000片，具有下列組成，每片含有15mg吡格列酮。
每片組成(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 16.532)乳糖 92.873)羧甲基纖維素鈣 7.24)羥丙基纖維素 3.05)硬脂酸鎂 0.4總計(jì) 120.0參照例2
按照與參照例1相似的方式，得到140000片，具有下列組成，每片含有30mg吡格列酮。
每片組成(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 33.062)乳糖 76.343)羧甲基纖維素鈣 7.24)羥丙基纖維素 3.05)硬脂酸鎂 0.4總計(jì) 120.0參照例3按照與參照例2相似的方式，得到140000片，具有下列組成，每片含有45mg吡格列酮。
每片組成(單位mg)1)鹽酸吡格列酮 49.592)乳糖 114.513)羧甲基纖維素鈣 10.84)羥丙基纖維素 4.55)硬脂酸鎂 0.6總計(jì) 180.0實(shí)施例1將鹽酸吡格列酮(30mg/天，口服給藥)與化合物A(0.5mg/天，口服給藥)對(duì)NIDDM患者伴隨給藥8周，觀察到優(yōu)異的降低血糖的作用。
實(shí)施例2將鹽酸吡格列酮(30mg/天，口服給藥)與化合物B(0.5mg/天，口服給藥)對(duì)NIDDM患者伴隨給藥8周，觀察到優(yōu)異的降低血糖的作用。
實(shí)施例3將在遺傳上屬于肥胖與非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)模型的二十三只Wistar肥胖大鼠(16周齡，雄性)分成A至D組。
對(duì)A組(6只大鼠)口服給以0.5％(w/w)甲基纖維素/生理鹽水懸液(2ml/kg體重/天)和0.5％(w/w)黃蓍膠水懸液(2ml/kg體重/天)14天。該組被視為對(duì)照組。
對(duì)B組(6只大鼠)口服給以含有鹽酸吡格列酮(1mg/kg體重/天)的0.5％(w/w)甲基纖維素/生理鹽水懸液(2ml/kg體重/天)和0.5％(w/w)黃蓍膠水懸液(2ml/kg體重/天)]4天。
對(duì)C組(6只大鼠)口服給以0.5％(w/w)甲基纖維素/生理鹽水懸液(2ml/kg體重/天)和含有化合物A(0.1mg/kg體重/天)的0.5％(w/w)黃蓍膠水懸液(2ml/kg體重/天)14天。
對(duì)D組(6只大鼠)口服給以含有鹽酸吡格列酮(1mg/kg體重/天)的0.5％(w/w)甲基纖維素/生理鹽水懸液(2ml/kg體重/天)和含有化合物A(0.1mg/kg體重/天)的0.5％(w/w)黃蓍膠水懸液(2ml/kg體重/天)14天。
這些大鼠可以自由進(jìn)食。
14天給藥完成后，從大鼠尾靜脈采集血液，分離血漿。然后分別用L型Wako Glu 2(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和L型Wako TG.H(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)定量血漿中的葡萄糖和甘油三酯。結(jié)果如表1所示。
14天給藥完成后，測(cè)定大鼠的體重。結(jié)果如表2所示。
下表中，“pio”和“cpd A”分別表示鹽酸吡格列酮和化合物A。表中數(shù)字代表平均值±SD(標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
表1

表2

如表1所示，鹽酸吡格列酮與化合物A聯(lián)合使用提供優(yōu)異的降低血漿葡萄糖和血漿甘油三酯的效果。
進(jìn)而，如表2所示，鹽酸吡格列酮與化合物A聯(lián)合使用意外地提供抑制體重增加的效果。
也就是說，因?yàn)锽組的體重增加為36.5(641.9-605.4)g，C組的體重增加為-10.1(595.3-605.4)g，所以D組的體重增加預(yù)期為26.4(36.5-10.1)g。實(shí)際上，D組的體重增加意外地是低的，為14.8(620.2-605.4)g。
工業(yè)實(shí)用性與單獨(dú)的胰島素致敏劑或任一種化合物[I]至[III]、[V]和[VI]給藥相比，本發(fā)明的藥物組合物具有增強(qiáng)了的降低血糖的作用、降低血脂的作用或降低血液胰島素的作用。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該胰島素致敏劑是式[IV]化合物 其中R代表烴基或雜環(huán)基，它們各自可以被取代；Y代表式-CO-、-CH(OH)-或-NR3-基團(tuán)，其中R3代表可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表化學(xué)鍵或具有1至7個(gè)碳原子的二價(jià)脂族烴基；Q代表O或S；R1代表氫原子或烷基；環(huán)E可以具有另外1至4個(gè)取代基，它們可以與R1結(jié)合構(gòu)成一個(gè)環(huán)；L和M分別代表氫原子或者可以彼此結(jié)合構(gòu)成化學(xué)鍵，或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中該式[IV]化合物或其鹽是吡格列酮或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中該式[IV]化合物或其鹽是rosiglitazone或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含吡格列酮或其鹽酸鹽與2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含rosiglitazone或其馬來酸鹽與2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它用于預(yù)防或治療糖尿病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中該糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它用于預(yù)防或治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙。
11.抑制戒煙后體重增加的藥物組合物，它包含至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
12.抑制停止飲食療法后體重增加的藥物組合物，它包含至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；⒒蜻x自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；⒘u基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
13.在需要時(shí)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，它包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物給以有效量的胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
14.在需要時(shí)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的方法，它包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物給以有效量的胰島素致敏劑與至少一種選自下組的成員的組合1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙。
16.在需要時(shí)抑制人戒煙后體重增加的方法，它包含對(duì)所述人給以有效量的至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷酰基、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
17.在需要時(shí)抑制人停止飲食療法后體重增加的方法，它包含對(duì)所述人給以有效量的至少一種選自下組的成員1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R18；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
18.胰島素致敏劑的用途，用于與至少一種選自下組的成員聯(lián)合制造治療糖尿病的藥物制劑1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；⒒蜻x自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；⒘u基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A，代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
19.至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；⒒蜻x自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷酰基、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽，用于與胰島素致敏劑聯(lián)合制造治療糖尿病的藥物制劑。
20.胰島素致敏劑的用途，用于與至少一種選自下組的成員聯(lián)合制造治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的藥物制劑1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；⒒蜻x自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B，代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽。
21.至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B，代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽，用于與胰島素致敏劑聯(lián)合制造治療葡萄糖耐量減低、高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖、飲食過多、高血壓、心血管疾病、多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、腎小球性腎炎、腎小球性硬化、高血壓性腎硬化、炎性腸疾病、X綜合征、內(nèi)臟脂肪肥胖綜合征或糖尿病并發(fā)癥的藥物制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的用途，其中該糖尿病并發(fā)癥是視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大血管病、糖尿病性高滲性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨質(zhì)疏松、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽覺下降、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病或外周循環(huán)障礙。
23.至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽，用于制造抑制戒煙后體重增加的藥物制劑。
24.至少一種選自下組的成員的用途1)式[I]化合物 其中R1代表可選被羥基取代的低級(jí)烷基、苯磺酰氨基、低級(jí)烷基磺酰氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基、或選自下列(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合構(gòu)成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，(a)式-Xa-Ra基團(tuán)，其中Xa是O、S或NH，Ra是氫原子或低級(jí)烷基，其條件是若Xa是S，則Ra是低級(jí)烷基，(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基團(tuán)，其中Rb是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或羧基，Rbb是低級(jí)烷氧羰基或羧基，p是0至3的整數(shù)，q是0或1，(c)式-O(CH2)r-Rc基團(tuán)，其中Rc是低級(jí)烷?；?、羥基、氰基、苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基或式-P(＝O)(ORA)(ORA)基團(tuán)，其中RA是氫原子或低級(jí)烷基，r是1至4的整數(shù)，(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基團(tuán)，其中Ya是NH或S，Rd是羧基或低級(jí)烷氧羰基，s是1至4的整數(shù)，R2代表氫原子、鹵原子、可選被羥基取代的低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、或與上述(b)或(c)相同的基團(tuán)，或者與R1結(jié)合構(gòu)成上述亞甲二氧基，所述亞甲二氧基可選地被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，R3代表氫原子或低級(jí)烷基，W代表下式基團(tuán)，它與式[I]中的吲哚環(huán)2-或3-位鍵合 其中R4代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基，或其鹽；2)式[II]化合物 其中R6代表鹵原子或鹵代低級(jí)烷基，R7代表氫原子、低級(jí)烷基或鹵代低級(jí)烷基，R8代表氫原子、鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、硝基或氰基，或其鹽；3)式[III]化合物 其中j代表0至7的整數(shù)，k代表0或1，t代表0至3的整數(shù)，環(huán)A’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R11代表羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18；或被羥基、硝基、鹵素、氰基、NR18R18、SR18、鹵代低級(jí)烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基；或者R11代表含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、或被羥基、C1-6烷氧基或鹵素取代的C1-6烷基；X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2O-；R14和R15獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基、鹵素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19；R16代表氫原子或C1-6烷基；R17代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或-B’-(R11)j，其中R11和j具有上述相同含義；環(huán)B’代表苯環(huán)；萘環(huán)；含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；與C3-8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)；與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)；或含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，它是與含有1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元雜環(huán)稠合的；R18代表氫原子；C1-10烷基；C3-8環(huán)烷基；被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；被羥基、鹵素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基，該苯基被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R19代表R18、NHR18或NR18，其中R18具有上述相同含義，或其鹽；4)式[V]化合物 其中R20代表氫原子或甲基，R21代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R22代表氫原子、羥甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基，R23代表氫原子、甲基、SO2NR25、甲?；駽ONHR26’，R25代表低級(jí)烷基、芐基或NR24R24’，R24和R24’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R26’代表氫原子或低級(jí)烷基，R26代表氫原子或低級(jí)烷基，na是1或2，Xb代表仲氮原子、O或S，若na是1，則R27或R28之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若na是2，則R28是氫原子，R27是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*1代表不對(duì)稱碳原子，若R26和R28分別不是氫原子，則*2和*3代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽；和5)式[VI]化合物 其中R30代表氫原子或甲基，R31代表氫原子、鹵原子、羥基、芐氧基、氨基或羥甲基，R32代表氫原子、羥甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基，R33代表氫原子、甲基、SO2NR35、甲?；駽ONHR36’，R35代表低級(jí)烷基、芐基或NR34R34’，R34和R34’是相同或不同的，代表氫原子、低級(jí)烷基或芐基，R36’代表氫原子或低級(jí)烷基，R36代表氫原子或低級(jí)烷基，Xc代表仲氮原子、O、S或亞甲基，若Xc是仲氮原子、O或S，則R39是氫原子，R37或R38之一是氫原子，另一個(gè)是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，若Xc是亞甲基，則R37和R38都是氫原子，R39是氫原子、氨基、乙酰氨基或羥基，*4代表不對(duì)稱碳原子，若R36是低級(jí)烷基，則*5代表不對(duì)稱碳原子，或其鹽，用于制造抑制停止飲食療法后體重增加的藥物制劑。
全文摘要
藥物組合物,包含胰島素致敏劑與式[I]化合物的(a)或其鹽的組合,其中R
文檔編號(hào)A61K31/00GK1372476SQ00812420
公開日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者須藤勝一, 和田康彥, 杉山泰雄 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社