專利名稱：作為局部用殺微生物殺精子劑的肉堿類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明部分基金來源于國立衛(wèi)生研究所，批準號GM42016；和避孕研究和開發(fā)(CONRAD)計劃，項目#CSA98-226，在與美國國際開發(fā)辦事處(USAID)的合作協(xié)議下進行。政府可以擁有本發(fā)明的某些權利。
非離子表面活性劑壬苯醇醚-9(N-9)在美國是一種被廣泛使用的殺精子劑。不幸的是，它似乎無法降低HIV感染的發(fā)生率(Rowe，1997；Hira等1997；Martin等，1997，Roddy等，1998)。事實上，目前已經(jīng)證實N-9提高了生殖感染(Stafford等，1998)、泌尿道感染(Fihn等，1996)、外陰陰道念珠菌病(Geiger和Foxman，1996)和生殖潰瘍(Feldblum，1996)的危險性。加拿大的一個省不再推薦使用任何形式的N-9(Rekart，1992)。此外，N-9是低聚物的混合物(Yu和Chien，1995)，其可能不符合未來保健產(chǎn)業(yè)中趨于使用單純化合物或使用其中各成分符合安全標準的混合物的條例。鑒于環(huán)境毒性(Thiele等，1997)的原因，若干歐洲國家禁止或限制使用N-9和有關的化合物，這引起對N-9的健康危害性的爭論(Renner，1997)。顯然，需要除N-9以外的其他替代品作為殺微生物殺精子劑。
優(yōu)選利用同時兼具殺微生物和抗STD特性的藥劑，特別是如果該藥劑無刺激性且不增高炎癥和感染的危險性。如果該藥劑是對抗毀滅性疾病AIDS的活性物質時尤其有益。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種組合物，其含有載體和式1所示通式的?；鈮A類似物，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈，并且其中R優(yōu)選是-C10H21至-C22H45。該組合物還可含有酸。在一個優(yōu)選實施方式中，所述酸是粘酸。載體可以是凝膠。
本發(fā)明還提供一種雌性哺乳動物避孕的方法。在一個優(yōu)選實施方式中，將避孕有效量的殺微生物殺精子劑置于雌性哺乳動物的陰道腔內，所述殺精子劑中含有式1所示的?；鈮A類似物，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。殺微生物殺精子劑可以是凝膠，并且可以進一步含有酸，如粘酸。
本發(fā)明還提供一種使哺乳動物精子失活的方法，包括使精子與殺精子有效量的含有式1所示通式的?；鈮A類似物的化合物接觸，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。在一個優(yōu)選實施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝膠，并且可以進一步含有酸，如粘酸。
本發(fā)明還提供一種使人類免疫缺陷性病毒失效的方法，該方法包括使人類免疫缺陷性病毒與有效量的含有式1所示通式的酰基肉堿類似物的化合物接觸，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。在一個優(yōu)選實施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝膠，并且可以進一步含有酸，如粘酸。
本發(fā)明還提供一種抑制白色念珠菌(Candida albicans)生長的方法，該方法包括使白色念珠菌與有效量的含有式1所示通式的?；鈮A類似物的化合物接觸，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。在一個優(yōu)選實施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝膠，并且可以進一步含有酸，如粘酸。
本發(fā)明還提供一種在需要其的雌性哺乳動物中同時使哺乳動物精子失活、使人類免疫缺陷性病毒失效且抑制白色念珠菌的生長的方法，該方法包括給所述雌性哺乳動物陰道內施用足夠量的使乳動物精子失活、使人類免疫缺陷性病毒失效且抑制該雌性哺乳動物中白色念珠菌生長的殺微生物殺精子劑。該殺微生物殺精子劑含有式1所示通式的?；鈮A類似物，其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。在一個優(yōu)選實施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝膠，并且可以進一步含有酸，如粘酸。
圖1存在于羧甲基纖維素(CMC)制劑中的4％Z-15在兔陰道刺激(RVI)研究后6個月的MALDI-TOF分析。
圖2Z-15劑量-反應試驗精液游動性評估。◆＝(R)-Z-15；■＝MA-(rac)-Z-15；▲＝MA-(R)-Z-15；X＝N-9。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式的詳述本發(fā)明提供具有優(yōu)異殺精子和殺微生物活性的?；鈮A類似物。特別是，該類似物是?；鈮A類似物，而且它們表現(xiàn)出出色的抗HIV活性，以及優(yōu)異的抑制白色念珠菌生長的抑制活性，此類真菌通常會引起陰道酵母菌感染。此外，所述的?；鈮A類似物無刺激，這在標準兔陰道刺激(RVI)試驗中得到證實。
所述的酰基肉堿類似物基于式1所示的通用化學結構，其中R＝含有10-30個碳的烷基鏈。首選R具有10-22個碳(即-C10H21至-C22H45)。?；鈮A類似物的合成在下面的實施例1中說明。通過選擇R或S(或兩者)、起始原料的立體異構體(去甲?；鈮A甲酯)，可以制備R或S對映異構形式的?；鈮A類似物，或制備?；鈮A類似物的消旋混合物。術語“?；愃莆铩笔侵赴≧和S兩種立體異構體，以及立體異構體的消旋混合物。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供式1所示通式的酰基肉堿類似物，其中R＝具有10-14個碳的烷基鏈(即-C10H21至-C14H29)或16-22個碳(即-C14H29至-C22H45)的烷基鏈。其中R＝-C15H31的化合物業(yè)已被描述為有效的糖尿病藥物。
在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明進一步提供一種組合物，其含有載體和式1所示通式的?；鈮A類似物，其中R＝具有10-30個碳的烷基鏈，并且最優(yōu)選10-22個碳(即-C10H21至-C22H45)。在另一實施方式中，該組合物可以是凝膠。
所述的?；鈮A類似物已經(jīng)表現(xiàn)出具有良好的抗HIV活性。然而，所屬領域的技術人員應理解，所述?；鈮A類似物的應用不一定局限于使HIV失效。通過本發(fā)明的實施還可以使其他病毒(如單純皰疹病毒)失效。
本發(fā)明的組合物可以進一步含有酸。適用的酸將是那些可以提高所述類似物的水溶性；與陰道菌叢相容(例如，它們可以具有緩沖能力，使制劑的pH保持在約4-6)；它們可以協(xié)助乳酸桿菌的生長；它們可以具有防腐性且由此增強上述類似物的效能；酸的鹽可以有助于增強羧甲基纖維素(CMC)的交聯(lián)，它們將無毒且無刺激。適用酸的實例可以包括但不限于檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸(鈉鹽)、泛酸(鈉鹽)、乳酸(鈉鹽)、多種氨基酸、粘酸等。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述酸是粘酸。
所述的酰基肉堿類似物在本發(fā)明組合物中的含量在約1-99％(重量)的范圍內。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述的?；鈮A類似物占約2-10％(重量)。當本發(fā)明的組合物中存在粘酸時，其含量在約1-99％(重量)內。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，粘酸的含量是在約1-10％(重量)的范圍內。
所述的?；鈮A類似物可以溶于或分散在多種載體中。譬如，對于“唯一”用途可以配制為以下形式，包括但不限于凝膠、泡沫、栓劑、霜劑、洗劑、片劑、陰道栓等的形式?？梢源嬖诙喾N適當?shù)妮d體，它們是所屬領域技術人員所熟知的且可以用來實施本發(fā)明。所有這些載體的使用均被包括在本發(fā)明之內。在一個優(yōu)選實施方式中，載體是含3％羧甲基纖維素(CMC)的水。任何能夠傳遞足夠滅活精子、使HIV失效和抑制白色念珠菌生長的量的?；鈮A類似物的制劑均可以用于實施本發(fā)明。
制劑可以進一步含有其他所屬領域技術人員熟知的組分，包括但不限于穩(wěn)定劑、著色劑、防腐劑、香料、膠凝劑、抗氧化劑、其他活性劑等。本發(fā)明的組合物可以含有一種或多種?；鈮A類似物。在單一制劑中，所述的?；鈮A類似物可以是相同或不同的烷基鏈長度，并且可以是相同或不同的異構體(R和/或S)，或異構體的消旋混合物。
本發(fā)明的組合物還可以與其他避孕裝置合用。其實例包括但不限于加入到避孕套或隔膜中以提高它們的活性，或浸滲到宮頸-陰道海綿中，其對精子和微生物同時起到機械和化學屏障的作用。
在另一實施方式中，本發(fā)明還提供一種雌性哺乳動物避孕的方法，其包括將避孕有效量的式1所示通式的化合物置于雌性哺乳動物的陰道腔中。所屬領域的技術人員應理解，已知有多種工具可以將所述的化合物經(jīng)陰道傳遞，譬如插棒式涂敷器、陰道栓、噴霧器、壓縮管、宮頸環(huán)、海綿等。所有這些經(jīng)陰道給藥的器具均包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明還提供一種使哺乳動物精子失活的方法，該方法包括使精子與殺精子有效量的式1所示通式的化合物接觸。
本發(fā)明還提供一種使病毒失效的方法，該方法包括使病毒與足夠使病毒失效量的式1所示通式的化合物接觸。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述病毒是人類免疫缺陷性病毒。在本發(fā)明的另一實施方式中，該病毒是單純皰疹病毒。
本發(fā)明還提供一種抑制真菌生長的方法，該方法包括使真菌與足以抑制該真菌生長量的式1所示通式的化合物接觸。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述真菌是白色念珠菌。
本發(fā)明也提供一種抑制微生物生長的方法，該方法包括使所述微生物與足夠抑制該微生物生長量的式1所示通式的化合物接觸。其生長可以被本發(fā)明的方法抑制的微生物的實例包括但不限于病毒、細菌、原生動物、真菌和寄生蟲。
在本發(fā)明的其它實施方式中，肉堿類似物可以用作殺微生物劑商品而不是殺精子劑。它們尤其適合局部涂敷的產(chǎn)品，因為它們無刺激。譬如，可以將它們加入到化妝品制劑中和其它衛(wèi)生產(chǎn)品中，其中包括但不限于漱口液、除臭劑、霜劑、洗劑、化妝品等，目的在于(例如)進行產(chǎn)品的消毒、滅菌或防腐。
在本發(fā)明的其它實施方式中，?；鈮A類似物可以單獨利用其在陰道內的殺微生物特性，即在其殺精子作用是多余的情況中。譬如，?；鈮A類似物可以用于婦女消毒(例如手術滅菌、絕經(jīng)后等)或采用不同形式節(jié)育的婦女(如激素、子宮內器具、隔膜等)，而她也可以受益于所述化合物的陰道內殺微生物特性。出于這些目的，所述的?；鈮A類似物可以以任何不同的方式進行配制，這些方式為所屬領域技術人員公知。其實例包括但不限于陰道灌洗液、凝膠、霜劑、栓劑等。
3與2的縮合(Gandour等，1993)得到4。分離“純凈”4的關鍵是用EtOAc研制該油性殘余物，隨后攪拌直至出現(xiàn)沉淀。4用0.05NNaOH水解生成預期的兩性離子Z-10-Z-15。由NaBr利用反相(RP-8)柱色譜代替HPLC(Gandour等，1993)分離出多克量的Z-10-Z-15，并且隨后重結晶得到分析純的樣品。該方法還用來生成具有超過15個碳，如16-30個碳的化合物。
雖然在以下實施例中采用的是Z-10-Z-15，但是具有多于15個碳的化合物的結果應當是類似的。 Z-n(n＝R中的碳數(shù))合成路線1實施例2.在Sander-Cramer試驗中的殺精子活性由健康人志愿者采集精液樣本；只使用具有＞60×106游動精子/ml和＞50％游動性的精液。在0.9％鹽水中配制化合物的2倍連續(xù)稀釋液，并且與精液樣本一起培養(yǎng)20秒。在顯微鏡下評估精子，并且陽性稀釋液(即所有觀察到的精子均不游動)進一步與2體積的緩沖液在37℃下培養(yǎng)1小時并再次檢查精子的游動性。如果沒有觀察到游動精子，維持陽性評分。用最高精子制動稀釋液及其起始濃度計算出化合物的最低有效濃度(MEC)。
表1表示Z-10-Z-15和N-9的體內試驗結果，對于Z-10-Z-15而言，其效價隨著烷基鏈的長度的增加而增高(即MEC降低)直至Z-14，十四烷基類似物。在試驗誤差的范圍內，Z-14和Z-15具有相似的MEC；兩者略低于N-9的MEC。
表1.Z-10-Z-15和N-9在Sander-Cramer試驗中的殺精子活性
a最低有效濃度這些結果顯示出，所述的?；鈮A類似物是有效的殺精子劑。所用的試驗是一種判斷殺精子劑的有效性的公認方法(Sander和Cramer，1941；Donel，1994)。用作殺精子劑時，所述的?；鈮A類似物可以作為凝膠、軟膏或其它劑型局部給藥至陰道，以便在隨后與精子接觸后，使精子制動。實施例3.白色念珠菌的抑制通過測定對白色念珠菌在無機鹽加酵母提取物的溶液中的生長的抑制作用來測量Z-10-Z-15的最低抑制濃度(MIC)(參見確定合成聚合材料對真菌抗性的標準操作，針對材料和環(huán)境微生物學的美國檢測及材料協(xié)會(ASTM)標準(Standard Practice for Determining Resistance of SyntheticPolymeric Material to Fungi.American Society for Testing and Materials(ASTM)Standards on Materials and Environmental Microbiology)，第1版，1987)，并且補充葡萄糖(10g/L)和酵母提取物(1g/L)。將等份(250μl)無菌培養(yǎng)基分散到96孔微量培養(yǎng)板的各孔中。通過將試驗化合物溶于50％(v/v)含水二甲基亞砜(DMSO)中制備儲備液。隨后各孔(加對照)接種5μl的白色念珠菌混懸液。調整該混懸液使OD686＝0.28。這種密度含有約2.5×107菌落形成單位(CFU)2/ml。28℃下將該微量培養(yǎng)板在避光下培養(yǎng)4天。OD≤0.05的試驗孔被判定為具有完全的細胞生長抑制作用。
結果顯示，對于白色念珠菌的最低抑制濃度(MIC)隨著烷基鏈長的增加而降低。MIC(單位為mg/ml)是化合物 MICZ-10＞0.1Z-11＞0.1Z-120.08-0.1Z-130.04Z-140.01Z-150.002可以看出，化合物Z-15表現(xiàn)出最高活性，并且Z-14顯示出可接受的活性。
這些結果表明，所述的?；鈮A類似物是有效的白色念珠菌生長抑制劑。所用的試驗是評判化合物作為白色念珠菌生長的抑制劑的公認方法。用作殺精子劑時，所述的?；鈮A類似物可以作為凝膠、軟膏或其它劑型局部給藥至陰道，以便在隨后與白色念珠菌接觸后，從而抑制白色念珠菌的生長。
表2給出Z-10-Z-15和N-9(對照)在抑制無細胞HIV-1(RF毒株)的體外試驗中的結果。如同其它試驗，抗病毒劑的有效濃度隨著烷基鏈的增加而降低。在試驗誤差內，Z-13、Z-14和Z-15具有相似的活性；N-9的活性比這些化合物略高。
表2.抑制HIV的體外試驗無細胞滅活試驗。濃度對于病毒活性減小的影響。
a對數(shù)單位，數(shù)值是指感染性病毒滴定度的減少。
b未檢測這些結果表明，所述的酰基肉堿類似物是有效的HIV失效劑。所用的試驗是用于評判化合物作為HIV失效劑的有效性的公認方法(Resnick等，1990)。在用作殺微生物劑時，所述的?；鈮A類似物可以作為凝膠、軟膏或其它劑型局部給藥至陰道，以便在隨后與HIV接觸后，從而使病毒失效。實施例5.兔陰道刺激(RVI)研究美國食品和藥品管理局建議，所有陰道用產(chǎn)品在臨床試驗用于婦女之前需在10天RVI(Eckstein等，1969)中進行測試。表3表示在含3％羧甲基纖維素(CMC)的水中配制的4％Z-15、3％CMC的水溶液(載體)和兩種存在于CMC中的N-9的制劑的市售產(chǎn)品的比較。結果顯示，含在3％CMC中的4％Z-15的刺激性最小。4％Z-15制劑的2.7的評分值比市售產(chǎn)品突出。
表3.兔陰道刺激研究
a多個陰道組織樣本的平均復合分實施例6.制劑時間對Z-15的活性和化學完整性的作用3個月后評估CMC制劑中Z-15的殺精子活性；結果顯示，Z-15在3個月之后仍然具有殺精子活性。
用1H核磁共振(NMR)和飛行質譜的矩陣輔助激光解吸離子化時間(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight MassSpectroscopy)(MALDI-TOF)分析CMC制劑中(R)-Z-15的剩余樣品。為了NMR分析，將樣本的水凝膠溶于D2O。為了MALDI-TOF分析，將樣本的水凝膠置于室內且使其接受激光。MALDI-TOF的結果如圖1所示。兩種技術明確地顯示出，6個月之后制劑中的Z-15在化學上沒有變化。實施例7.子宮頸粘液的生物擴散利用雙端試驗(Double-End test)(Doncel，1994)與N-9比較測試(R)-Z-14和(R)-Z-15類似物的子宮頸粘液生物擴散性。在本試驗中，化合物溶液(存在于0.9％鹽水中)與7cm含有牛子宮頸粘液的一端開口的毛細管(Penetrak，Biochem Immuno System，Norwell，MA)一起培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)之后，將業(yè)已與化合物接觸的管子的開口端密封。隨后，將該管子距初始開口20mm處切出開口，倒置并浸漬在精液中，使精液以與該化合物擴散相反的方向進行滲透。當精液遇到生物活性濃度的試驗化合物時精液停止?jié)B透。所以，精液滲透越低，化合物的生物擴散作用越高。此外，再次驗證了所述的類似物的殺精子活性。結果如表4所示?？梢钥闯?，通過其DET值，?；鈮A類似物表現(xiàn)出與N-9相類似的生物擴散作用。
表4.子宮頸粘液的生物擴散
a每個Sander-Cramer試驗的最低有效濃度；b10倍MEC.
c雙端試驗(％對照表示試驗精液的滲透與對照[溶劑]精液的滲透比較)實施例8.(R)-、(S)-和消旋(rac)-Z-15的殺精子活性FDA要求對手性藥物候選物的所有立體異構體進行藥理學評估(參見FDA關于新立體異構藥物開發(fā)的方針陳述(FDAs PolicyStatement for the Development of New Stereoisomeric Drugs)(5/1/1992)，httpwww.fda.gov/cder/guidance/stereo.htm)。所以，評估了(R)-、(S)-和(rac)-Z-15的殺精子活性。進行標準Sander-Cramer試驗并且結果如表5所示?？梢钥闯觯瑑煞N對映異構體和外消旋體的活性沒有明顯差異。在該試驗中，(rac)-Z-15的活性比兩種對映異構體的略高并且明顯高于N-9。
表5.(R)-、(S)-和(rac)-Z-15的標準Sander-Cramer試驗
實施例9.Z-15-粘酸混合物的殺精子活性目前公開的(Fassi，美國專利號5,952,379)的L-(-)[(R)-]?；鈮A的穩(wěn)定、非吸濕鹽和L-(-)-[(R)-]?；鈮A與粘酸(MA)(2∶1)促進MA與Z-15混合物的作用的拓展研究。該混合使Z-15樣品的pH從約9-10減低到約3.5-3.8。該混合物只含有是純凈Z-15(100％)的67％的Z-15作為活性成分。結果如表6所示，其顯示33％的MA和67％(rac)-Z-15的混合物如同任何形式的Z-15般具有活性，這些試驗再次表明(rac)-Z-15具有等同于R和S對映異構體的活性。
表6.Z-15-粘酸混合物的殺精子活性
a批次964；b重量混合物(50％(S)加50％(R)-Z-15)；c33％MA加67％rac-Z-15實施例10.Z-15-粘酸混合物的精子游動抑制作用與(R)-Z-15本身或N-9相比測定Z-15-粘酸混合物[(R)-Z-15-MA和rac-Z-15-MA]抑制精子游動性的能力。結果如圖2所示?？梢钥闯?，兩種Z-15-粘酸混合物的ED50(半數(shù)有效劑量，即化合物制動50％精子時的劑量)皆低于(R)-Z-15本身或N-9本身的ED50。此外，這些結果還證明了Z-15在低于MEC的濃度下具有比N-9更好的抑制精子游動性的能力。實施例11.配制的Z-15和Z-15-MA混合物的抗HIV活性表7包括的數(shù)據(jù)證實了Z-15-MA混合物和在3％CMC載體中含有4％Z-15的凝膠制劑的劑量依賴性HIV滅活性。
表7.配制的Z-15和Z-15-MA混合物的抗HIV活性
a病毒對照＝6.2-log10TCID50/0.1ml；b33％MA加67％rac-Z-15；c凝膠，由含3％CMC的水加0.18％對羥基苯甲酸甲酯和0.02％對羥基苯甲酸丙酯組成。
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雖然以優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進行了描述，所屬領域技術人員應理解，本發(fā)明可以在所附權利要求書的實質和范圍內進行改進。
權利要求
1.通式所示的?；鈮A類似物 其中R是選自-C10H21、-C11H23、-C12H25、-C13H27、-C14H29、-C16H33、-C17H35、-C18H37、-C19H39、-C20H41、-C21H43和-C22H45的烷基鏈。
2.一種組合物，其含有載體，和下面通式所示的?；鈮A類似物 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
3.權利要求2的組合物，進一步含有粘酸。
4.權利要求2的組合物，其中所述的載體是凝膠。
5.權利要求2的組合物，其中R＝-C10H21。
6.權利要求2的組合物，其中R＝-C11H23。
7.權利要求2的組合物，其中R＝-C12H25。
8.權利要求2的組合物，其中R＝-C13H27。
9.權利要求2的組合物，其中R＝-C14H29。
10.權利要求2的組合物，其中R＝-C15H31。
11.權利要求2的組合物，其中R＝-C16H33。
12.權利要求2的組合物，其中R＝-C17H35。
13.權利要求2的組合物，其中R＝-C18H37。
14.權利要求2的組合物，其中R＝-C19H39。
15.權利要求2的組合物，其中R＝-C20H41。
16.一種雌性哺乳動物避孕的方法，包括將避孕有效量的殺微生物殺精子劑置于所述雌性哺乳動物的陰道腔，所述的殺微生物殺精子劑包括具有下式的?；鈮A類似物 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
17.權利要求16的方法，其中所述殺微生物殺精子劑是凝膠。
18.權利要求16的方法，其中所述殺微生物殺精子劑進一步含有粘酸。
19.權利要求16的方法，其中R＝-C10H21至-C22H43。
20.一種使哺乳動物精子失活的方法，包括使精子與殺精子有效量的含有下面通式所示的?；鈮A類似物的化合物接觸 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
21.權利要求20的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
22.權利要求20的方法，其中所述化合物是凝膠。
23.權利要求20的方法，其中所述化合物進一步含有粘酸。
24.一種使病毒失效的方法，包括使該病毒與有效量的含有下面通式所示的酰基肉堿類似物的化合物接觸 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
25.權利要求24的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
26.權利要求24的方法，其中所述化合物是凝膠。
27.權利要求24的方法，其中所述化合物進一步含有粘酸。
28.權利要求24的方法，其中所述的病毒是人類免疫缺陷性病毒。
29.權利要求24的方法，其中所述的病毒是單純皰疹病毒。
30.一種抑制真菌生長的方法，包括使所述真菌與有效量的含有下面通式所示的?；鈮A類似物的化合物接觸 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
31.權利要求30的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
32.權利要求30的方法，其中所述化合物是凝膠。
33.權利要求30的方法，其中所述化合物進一步含有粘酸。
34.權利要求30的方法，其中所述真菌是白色念珠菌(Candidaalbicans)。
35.一種在需要其的雌性哺乳動物中同時使哺乳動物精子失活、使人類免疫缺陷性病毒失效和抑制白色念珠菌生長的方法，包括在所述雌性哺乳動物中向該哺乳動物陰道內施用足夠使哺乳動物精子失活、使人類免疫缺陷性病毒失效和抑制白色念珠菌生長量的殺微生物殺精子劑，該殺微生物殺精子劑包括下面通式所示的?；鈮A類似物 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
36.權利要求35的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
37.權利要求35的方法，其中所述殺微生物殺精子劑是凝膠。
38.權利要求35的方法，其中所述殺微生物殺精子劑進一步含有粘酸。
39.一種抑制微生物生長的方法，包括使所述微生物與有效量的含有下面通式所示的?；鈮A類似物的化合物接觸 其中R是選自-C10H21至-C30H61的烷基鏈。
40.權利要求39的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
41.權利要求39的方法，其中所述化合物是凝膠。
42.權利要求39的方法，其中所述化合物進一步含有粘酸。
43.權利要求39的方法，其中所述微生物是病毒。
44.權利要求39的方法，其中所述微生物是細菌。
45.權利要求39的方法，其中所述微生物是原生動物。
46.權利要求39的方法，其中所述微生物是真菌。
47.權利要求39的方法，其中所述微生物是寄生蟲。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(1)的?；鈮A類似物,其中R是選自－C
文檔編號A61K31/535GK1370070SQ00811853
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月18日 優(yōu)先權日1999年8月20日
發(fā)明者普拉桑特·S·薩弗爾, 理查德·D·甘朵爾, 古斯塔沃·F·東塞爾 申請人:弗吉尼亞科技知識產(chǎn)權公司