專利名稱：使用食物添加劑治療惡性腫瘤和病毒感染以及增進免疫功能的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有效治療惡性腫瘤和恢復CD4+細胞水平的療法，本發(fā)明還涉及增進免疫功能的食物添加劑。具體而言，本發(fā)明涉及得自植物、食物及其抽提物的組合物，以特別的組合將該組合物用作有效抵制惡性腫瘤和免疫功能的降低，并增進總體免疫功能的食物添加物。
背景技術：
已廣泛研究了癌癥患者的營養(yǎng)支持。其對由于經口攝取食物減少而導致營養(yǎng)不良的癌癥患者其營養(yǎng)狀況可提供實質性的改進，但對于由惡性腫瘤引起的營養(yǎng)不良要達到此目的則感到欠缺。主要采用一般策略的蛋白質和熱量攝取的此方法，已證明腫瘤對治療的反應沒有改進。
過去30年中，許多研究再三顯示，一些食物含有抗腫瘤或提高免疫活性的組分。這些組分無毒，具有不同的作用模式，而且它們單獨的抗腫瘤活性是輕度的。表1列出了這些組分中的一部分名單。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)和國家癌癥研究所(National Cancer Institute)建議食用水果和蔬菜預防癌癥，雖然并不是因為其抗腫瘤屬性以及可能含有少許這些組分而特地選擇它們，但這些水果和蔬菜消費的增加被認為是近年來癌癥相關死亡減少的一個主要原因。
表1.植物中無毒的抗腫瘤組分1抗腫瘤組分 功能大豆中的蛋白酶抑制劑 抑制結腸肛門腺體、口腔、肺、乳房和皮膚中化學誘導的癌癥發(fā)生大豆中的抗高壓滅菌因子 抗輻射誘導的胸腺淋巴肉瘤轉移和體重喪失的保護作用植物甾醇 抵抗結腸粘膜中腫瘤發(fā)生的保護作用皂苷(在大豆中發(fā)現(xiàn)) 增強狂犬病疫苗在小鼠中的活性。抗腫瘤活性。抑制EB病毒的引入染料木黃酮(在大豆中發(fā)現(xiàn)) 抑制人前列腺癌癥的血管生成和生長生原禪寧A(在大豆和綠豆中發(fā) 抑制人前列腺癌癥現(xiàn))其他異黃酮 抑制源自胃腸道的人癌癥細胞系的生長肌醇六磷酸(在大豆和綠豆中發(fā)現(xiàn)) 提高NK細胞活性以及抑制腫瘤生長。抑制腫瘤形成和生長。抑制人白血病細胞的生長和誘導k-562細胞的分化。β-葡聚糖(如蘑菇多糖)(在蘑菇中 宿主依賴性地抑制肉瘤180細胞的生長發(fā)現(xiàn)) 免疫加速劑、免疫強化劑和免疫調節(jié)劑提高IL-1、TNF的產生，LAK活性，細胞毒性T淋巴細胞、腹腔滲出細胞毒性細胞的產生外源凝集素(在綠豆中發(fā)現(xiàn)) 選擇性刺激T淋巴細胞的增殖1縮寫詞的說明NK，自然殺傷；IL-1，白細胞介素-1；TNF，腫瘤壞死因子；LAK淋巴因子激活的殺傷細胞。
在美國和歐洲，每年由非小細胞肺癌(NSCLC)導致的死亡超過400000例。對患有不可切除的IIIB期和IV期NSCLC患者常規(guī)治療的益處是勉強的；通常IV期患者公認的存活時間中位數(MST)，對照組是4-6個月，治療組是6-10個月，一年存活時間通常僅為20％。即使是I期NSCLC患者，當僅進行放療時因肺癌2年內死亡率52％。因此顯然需要更有效的治療方法。
對于AIDS患者，提高CD4+細胞數量已成為研究AIDS治療的一個主要領域。目前的治療在12個月治療期中不能使CD4+的量提高到正常范圍。甚至當抗逆轉錄病毒治療將患者的血清HIV負荷(load)減到檢測不到的水平時，許多患者仍死于免疫功能的降低。
連續(xù)地用有毒的抗逆轉錄病毒藥物進行長時間治療產生了無法忍受的毒性；許多患者不能繼續(xù)進行這種高毒性治療。因此，提供能有效抵抗惡性腫瘤和病毒感染的無毒治療對該行業(yè)將是有益的。
發(fā)明的公開內容本發(fā)明涉及治療惡性腫瘤和病毒感染以及增強總體免疫功能的一種食物添加劑和給藥方案。該食物添加劑是一種經選擇的植物(SV)組合物，是Sun FarmCorporation(Milford，CT)制備的凍干的商品化蔬菜湯具有輕度甜味的棕色粉末。SV的成分包括大豆、蘑菇、綠豆、紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根(senegal root)、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹。SV并不是一種單一的免疫調節(jié)劑，而是因其特異性活性而被選擇的各種類型的草本植物和蔬菜的組合。因此，免疫功能可能會因其合力而得到增強。
附圖簡要說明

圖1a和1b闡述BALB/c小鼠中肺癌的生長。
圖2是3種轉移性腦病損的CT掃描，表明經SV治療后病損的消失。
圖3顯示在先導(pilot study)研究中IIIB期和IV期非小細胞肺癌患者的存活時間中位數。
圖4a顯示在先導研究中患者#9的右小腦轉移性病灶。
圖4b是先導研究中患者#8的左肩胛骨的放射照片。
圖5闡述進行或未進行所選擇的植物治療的III期和IV期非小細胞肺癌患者的存活時間。
實施本發(fā)明的方式進一步描述的SV的組合包括作為活性組分的大豆、蘑菇和綠豆。加入其余的組分紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹作香料。大豆、蘑菇和綠豆的主要活性組分是染料木黃酮、生原禪寧A、擬雌內酯、肌醇六磷酸、β-葡聚糖和外源凝集素。
根據以下兩個標準選擇用于SV的蔬菜和草本植物沒有毒性和存在一種或多種表1中所列的已知的抗腫瘤組分或免疫增強組分。
本發(fā)明的一個實施例是改進惡性腫瘤或病毒感染的至少一種影響的方法，包括給予需要這種治療的對象有效量的含大豆、香菇和綠豆的食物添加劑，其中，定期給予該組合物一段時間以實現(xiàn)改進。
本發(fā)明的另一實施例是提高免疫功能的方法，包括定期給予對象有效量的含大豆、香菇和綠豆的食物添加劑一段時間，以實現(xiàn)免疫功能的提高。
已在HIV患者、EB病毒患者、皰疹病毒和流感病毒患者身上發(fā)現(xiàn)上述組合物的抗病毒作用，例如能提高CD4+細胞水平。另外，已成功地通過給予本發(fā)明的食物添加劑治療了惡性腫瘤如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、小腸癌、結腸直腸癌、腎細胞癌瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、阿克塞諾締(acrcinoid)腫瘤、骨肉瘤、黑素瘤、成膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、急性淋巴瘤、慢性白血病、不知原發(fā)部位的癌癥、霍奇金病和非霍奇金病。而且，由于此食物添加劑無毒并具有免疫增強特性，因此可用它來預防免疫抑制性疾病。
通常，給予的物質的量相應于25-200g范圍的大豆、香菇和綠豆組分和類似量的可任選的添加劑。
此食物添加劑可以是基本組分和香料的凍干產品形式或抽提物形式?？蓪龈傻奈镔|或抽提物加到水或其他的湯中，以常規(guī)的方式口服?？捎盟驕蠓蠸V，為了方便，也可將其冷凍，使用時再加熱。每50kg體重大約10-50mg的凍干或凈重SV是較佳的，更佳的是每50kg體重約30mg。因此，每50kg體重約100-500mg的10％SV液體混合物是較佳的，更佳的是約300mg。較佳的是，應每天給予該食物添加劑一次或兩次。每周給予3至4次也是可接受的。
在另一實施例中，本發(fā)明涉及含有已知抗腫瘤組分的無毒蔬菜和草本植物的每日服用，這些組分能改善晚期癌癥患者的臨床結果。這些觀察結果表明了SV的效益，并導致了本發(fā)明的產生。
各種種類的蘑菇可用在本發(fā)明的療法中。可接受的種類包括貝葉多孔菌(Polyporus frondosus)、巨大多孔菌(Polyporus giganteus)、豬苓(Polyporusumbellatus)、血株栓菌(Trametes cinnabarina)。但是，下面這些種類更佳小蜜環(huán)菌(Armillariella mellea)、假蜜環(huán)菌(Armillariella tabescens)、水粉杯傘(Clitocybenebularis)、鱗皮香菇(Lentinus lepideus Fr.)、野生革耳(Panus rudis Fr.)、匙形側耳(Pleurotus spodolencus Fr.)、多脂鱗傘(Pholiota adiposa)、Boletus erythropus和褐圓孢牛肝菌(Gyroporus castaneus)。更佳的是金針菇(Flammulina velutipes)、Lepistaluscina(Fr)Sing.、紫丁香蘑〔Lepista nuda(Bull.ex.Fr.)〕、長根奧德蘑(Oudemansiellaradicata)、寬褶擬口蘑(Tricholomopsis platyphylla)、止血扇菇(Panellus stypticus)、糙皮側耳(Pleurotus ostreatus)、裂褶菌(Schizophyllum commune Fr.)、口蘑(Tricholoma gambosum)、野蘑菇(Agaricus arvensis)、墨汁鬼傘(Coprinusatramentarius)、毛頭鬼傘(Coprinus comatus)、Agrocybe paludosa、田頭菇(Agrocybepraecox)、Pholiota lubrica、光帽鱗傘(Pholiota nameko)、皺蓋羅鱗傘(Rozitescaperata)、牛絲膜菇(Cortinarius bovinus Fr.)、藍紫絲膜菌(Cortinarius salor Fr.)、紫絨絲膜菌(Cortinarius violaceus)、條緣裸傘(Gymnopilus liquiritae)、紅盾赤褶菇(Rhodophyllus clypeatus)、毒粉褶菌(Rhodophyllus sinuats)、美味牛肝菌(Boletus edulisBull.)、Boletus pulverulentus、桃紅牛肝菌(Boletus regius Krombh.)、血紅牛肝菌(Boletus rubellus Krombh.)、銅綠乳牛肝菌(Suillus aeruginascens)、粘蓋牛肝菌(Suillusbovinus)、褐環(huán)粘蓋牛肝菌(Suillus luteus)、濕乳菌(Lactarius hygrophoroides)、多汁乳菇(Lactarius volemus Fr.)、煙色紅菇(Russula adusta Fr.)、黃斑紅菇(Russulacrustosa)、大白菇(Russula delica Fr.)和鱗蓋紅菇(Russula lepida Fr.)。特別優(yōu)選的是香菇(Lentinus edodes)、貝殼狀革耳(Panus conchatus)、松口蘑(Tricholomamatsutake)、蒙古口蘑(Tricholoma monolicum Imai)、Agaricus bisporus、四孢蘑菇(Agaricus campestris)、黃棕絲膜菌(Cortinarius cinnamomeus Fr.)、粘柄絲膜菌(Cortinarius collinitus Fr.)、高絲膜菌(Cortinarius elatior Fr.)、側絲膜菌(Cortinariuslatus Fr.)和紅汁乳菇(Lactarius hatsudake)。各種類的特性列在下表種類名稱 可食用性 抑制腫瘤生長的百分比貝葉多孔菌(Polyporus frondosus) 可98％巨大多孔菌(Polyporus giganteus) 可90％豬苓(Polyporus umbellatus) 可70％血株栓菌(Trametes cinnabarina) 可90％小蜜環(huán)菌(Armillariella mllea) 可 治愈視力衰弱80％假蜜環(huán)菌(Armillariella tabescens) 可70％水粉杯傘(Clitocybe nebularis) 可80％金針菇(Flammulina velutipes) 良好 80-100％香菇(Lentinus edodes) 優(yōu)秀 80-97％鱗皮香菇(Lentinus lepideus Fr.) 可50-75％(Lepista luscina(Fr)Sing.) 美味 可紫丁香蘑〔Lepista nuda(Bull.ex.Fr.)〕 可90-100％長根奧德蘑(Oudemansiella radicata) 可80-90％寬褶擬口蘑(Tricholomopsis platyphyllja)止血扇菇(Panellus stypticus)可70-80％貝殼狀革耳(Panus conchatus) 可100％野生革耳(Panus rudis Fr.) 可70％糙皮側耳(Pleurotus ostreatus) 可80％匙形側耳(Pleurotus spodolencus Fr.) 可72％裂褶菌(Schizophyllum commune Fr.) 可100％口蘑(Tricholoma gambosum) 可70-90％松口蘑(Tricholoma matsutake) 優(yōu)秀 70-100％蒙古口蘑(Tricholoma mognolicum Imai) 優(yōu)秀 70-100％野蘑菇(Agaricus arvensis) 可100％洋蘑菇(Agaricus bisporus) 優(yōu)秀 100％四孢蘑菇(Agaricus campestris) 優(yōu)秀 100％墨汁鬼傘(Coprinus atramentarius)可100％毛頭鬼傘(Coprinus comatus) 可100％(Agrocybe paludosa) 可100％田頭菇(Agrocybe praecox)可100％多脂鱗傘(Pholiota adiposa) 可70-90％(Pholiota lubrica) 可100％光帽鱗傘(Pholiota nameko) 可100％皺蓋羅鱗傘(Rozites caperata) 可70％牛絲膜菌(Cortinarius bovinus Fr.) 可90％粘柄絲膜菌(Cortinarius collinitus Fr.) 可100％高絲膜菌(Cortinarius elatior Fr.) 可80％側絲膜菌(Cortinarius latus Fr.)可100％藍紫絲膜菌(Cortinarius salor Fr.) 可90％紫絨絲膜菌(Cortinarius violaceus) 可100％條緣裸傘(Gymnopilus liquiritae)可90％紅盾赤褶菇(Rhodophyllus clypeatus) 可100％毒粉褶菌(Rhodophyllus sinuats) 可100％美味牛肝菌(Boletus edulis Bull.) 可90-100％(Boletus erythropus) ？100％(Boletus pulverulentus)可90％桃紅牛肝菌(Boletus regius Krombh.) 可90％血紅牛肝菌(Boletus rubellus Krombh.) 可90％褐圓孢牛肝菌(Gyroporus castaneus) 可80％銅綠乳牛肝菌(Suillus aeruginascens)可100％粘蓋牛肝菌(Suillus bovinus)可100％褐環(huán)粘蓋牛肝菌(Suillus luteus) 可90％紅汁乳菇(Lactarius hatsudake) 可100％濕乳菌(Lactarius hygrophoroides) 可70％多汁乳菇(Lactarius volemus Fr.)可90％煙色紅菇(Russula adusta Fr.) 可80％黃斑紅菇(Russula crustosa) 可70％大白菇(Russula delica Fr.) 可100％鱗蓋紅菇(Russula lepida Fr.) 可100％SV中的活性組分包括植物雌激素、β-葡聚糖、皂苷、肌醇六磷酸和外源凝集素。植物雌激素如染料木黃酮、擬雌內酯、黃豆苷原酮和生原禪寧A各以日口服約1mg-5g/100kg體重的量存在于SV中。β-葡聚糖如蘑菇多糖、新茯苓多糖、酵母聚糖、裂裥菌素、KS-2和茯苓多糖各以每日口服約1mg-5g/100kg體重的量存在于SV中。皂苷和肌醇六磷酸各以日口服約1mg-5g/kg體重的量存在于SV中。外源凝集素如植物凝集素和伴刀豆凝集素A各以日口服約1mg-5g/100kg體重的量存在于SV中。
下述實施例用于闡述，而非限制本發(fā)明。
第一個實施例闡述了含有已知抗腫瘤組分的所選擇植物(SV)對III-IV期非小細胞肺癌(NSCLC)患者存活的影響。所有的患者都用常規(guī)的療法進行治療。在毒性研究組(TG)5個I期患者和治療組(SVG)6個III期與IV期患者的每日食物中加入SV，但在對照組(CG)13個III期和IV期患者的食物中不加入SV。開始進行治療時SVG和CG患者的年齡、卡諾夫斯基行為狀況(KPS)和體質指數相當。但在治療后1-3個月，CG患者的KPS下降(從79±8降到55±11)，而SVG患者的增加(從75±8增加到80±13)。CG、SVG和TG患者的體重變化分別為-12±5％、-2±2％和+4±4％。CG患者存活時間中位數和平均存活時間為4和4.8個月，但SVG患者的分別為15.5和15個月(p＜0.01)。在24個月的研究期中沒有發(fā)現(xiàn)TG患者有毒性的臨床信號。發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者的每日食物中加入SV是無毒的，且與III期與IV期NSCLC患者增加的體重維持、KPS和存活時間相關。
實施例1所選植物性飲食在患腫瘤小鼠和HIB期與IV期非小細胞肺癌患者中的先導研究方法SV制備由Sun Farm Corporation(Milford，CT)采用為保證重金屬和細菌的污染最小化而設計的“良好生產實踐(the Good Manufacturing Practices)”(U.S.Federal Code of Regulations，第21條，100-69部分，1996；U.S.Government PrintingOffice，Washington，D.C.)制備了SV。SV的成分包括大豆、蘑菇、綠豆、紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹。煮沸該混合物，然后在-20℃冷凍保存，在使用之前將其室溫解凍。
營養(yǎng)數據和毒性將SV的隨機樣品送到Northeast Laboratory，Berlin，CT，以分析其營養(yǎng)值、重金屬和細菌。
植物雌激素修改Franke等人的實驗(Franke AA、Custer LJ、Cema CM、NaralaKK，豆類中植物雌激素的HPLC定量測定，J.Agric Food Chem，1994，421905-13)。將1克凍干的SV(DSV)分散在50ml HCL/乙醇/丁基化的羥基甲苯(10/40/0.25，v/v/v)混合物中，回流2小時，過濾，HPLC(Nova-Pak，150mm×3.9mm，反相C18柱，Waters，Milford，MA)分析5μl濾液。用梯度為5-50％的乙腈乙酸-水(1/9，v/v)中的溶液為洗脫液，以1ml/分鐘的速度洗脫15分鐘，接著用50％乙腈相同緩沖液洗滌7.5分鐘。用摩爾消光系數(黃豆苷原在250nm為20.893；染料木黃酮在263nm為37.154；擬雌內酯在339nm為22.300)進行定量測定。
肌醇將DSV(5g)與10ml 0.33N的HCl培育2小時，過濾，用去離子水(1∶1，v/v)稀釋。根據Ellis等人(R.Ellis、ER.Morris和C.Philpot，在高無機磷酸鹽的存在下肌醇六磷酸的定量測定，Anal Biochem，1977，77536-9)測定了肌醇六磷酸。
小鼠肺腫瘤模型將4周齡BALB/c雄性小鼠分成5只一組(實驗I)或8只一組(實驗II)。在腫瘤接種前一周和整個研究過程中給各組小鼠喂用一種食物制品。
在右大腿皮下注射BALB/c系1肺腫瘤細胞(104個細胞，活率大于90％)。每2-4天測量腫瘤的大小。實驗I將Lab Chow粉末與水混合，將其制成丸，在空氣中干燥，從而制得食物#1。食物#2、#3和#4的制備和食物#1的制備一樣，分別與綠豆(#210wt.％，Lab Chow90wt％)、香菇(#3Lentinus edodes，10wt.％)或c兩者(#4)的熱水抽提物相同的濃度混合。實驗II將Lab Chow粉末(#5，對照)與凍干的SV(DSV)粉末(#65％wt/wt)混合。每周測量各組消費的食物。
臨床研究設計16位知情的患者請求將SV作為他們的營養(yǎng)添加劑并自愿參與。本研究歷時60個月，從1992年2月到1997年1月?；颊哂盟麄兊尼t(yī)生所選的常規(guī)療法治療，并在他們的每日食物中加入SV。由他們的醫(yī)生監(jiān)測他們的臨床情況，并由作者驗證。在研究組中僅有14位IIIB和IV期患者每天服食SV達2個月或更久。在食用SV之前和食用之后5個月記錄卡諾夫斯基行為狀況(KPS)。服食SV少于2個月的4位患者排除于分析之外?；颊?1和#2雖提供了回顧性數據，他們也被排除于統(tǒng)計分析之外。
診斷、病期和存活時間所有的患者在他們的當地醫(yī)院進行診斷。病理學玻片由病理學家(TMF)檢查，放射照片由放射科醫(yī)生(YPH和HCY)檢查。根據修訂的International System for Staging Lung Cancer確定病期。從診斷出IIIB和IV期NSCLC的日子到死亡日或到研究截止(cut-off)日計為存活時間。
SV的服食SV是有點甜味的帶灰色的綠色糊狀物。患者每天將其作為早餐或午餐的一部分直接或與其他食物混合服用(大約283g)。
物質所有的化學物質是試劑級的。從Sigma Aldrich Chemical Co.(St.Louis，MO)購得染料木黃酮、黃豆苷原、肌醇、肌醇六磷酸、丁基化的羥基甲苯和O-甲苯胺，從Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)購得擬雌內酯、乙腈、乙酸、三氯乙酸和硫脲，從Purina Mills(Richmond，IN)購得Purina Lab Chow粉末。從Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)得到BALB/c小鼠，從Sun Farm Corporation(Milford，CT)得到SV。
獲得一致同意所有的患者被告知SV中的成分，并且這些成分已廣泛地用在食物和食物香料中。他們以SV為每日的食物添加劑，并寫下許可書允許作者檢查他們的病史記錄。
結果SV的營養(yǎng)值和有害污染凈濕重為283g SV的日劑量含有生理燃料卡路里87+3、蛋白質10+2g、碳水化合物11+2g、總脂肪＜1mg、膽固醇＜1mg、食用纖維12+1g、維生素C＜0.1mg、維生素A＜15IU、維生素B1＜4mg、維生素B245+4mg、鈉45+4mg、鈣9+1mg、鉀＜1mg、鐵＜5mg。SV的重金屬含量和樣品的培養(yǎng)平板計數是砷＜(PPM)、鎘＜1.3、鋇＜1、鉻＜2.7、鉛＜1.7、汞＜0.1、銀＜1.3、酵母和霉菌計數(每克)＜10、大腸桿菌＜1以及標準平板的計數＜10。這些水平很好地低于允許的水平。
SV中的抗腫瘤組分測量了SV(mg/283g SV/日劑量)中的下述組分肌醇六磷酸63+6、染料木黃酮2.6+0.1、黃豆苷原4.4+0.1和擬雌內酯15.5+0.4。
小鼠肺腫瘤模型在實驗I中，接種腫瘤細胞后第10、12、14、17和22天測量了腫瘤的大小(圖1A)。圖1A中的曲線#1、#2、#3和#4描述接種后分別消費食物#1、#2、#2和#4的小鼠的平均腫瘤大小。各點是平均值±標準誤差。在第14天，#2、#3和#4組的腫瘤生長速度的百分比抑制與對照(#1)相比分別是16％、49％和82％，第22天則分別為53％、60％和82％。綠豆抽提物(#2)和蘑菇抽提物(#3)都顯示出清晰的抑制腫瘤生長作用，當聯(lián)合使用兩種抽提物(#4)時，這些效果累加。在實驗II中，腫瘤接種后第14、16、19、21和23天測量了腫瘤的大小(圖1B)。圖1B中的曲線#5和#6是食用食物#5和#6的小鼠的平均腫瘤大小。各點是平均值±標準誤差。在前23天，含有5％DSV的Lab Chow對腫瘤生長率產生了53-74％的抑制。第26天后8只小鼠中有一只顯示腫瘤部分消退，32天后完全消退。腫瘤接種后，第一、第二和第三周每只小鼠每周制品#1到#6的消費為16.9+1.4g、18.9+0.8g、16.0+0.6g。在各組之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。
患者特征表2總結了患者的性別、年齡、病期、細胞類型、轉移部位、分別對原發(fā)腫瘤和轉移性病灶的常規(guī)治療、腫瘤反應、并發(fā)癥和KPS。攝取SV后轉移性疾病的發(fā)生、攝取SV的時間長短、無腫瘤狀態(tài)的持續(xù)時間以及存活時間也總結在表2中。
表2.患者特征和使用添加劑SV進行治療的存活時間治療 SV治療 時間(月)*3細胞 原發(fā) 其他 后新生的 KPS*2使用SV 無腫瘤 存活病例/性別/年齡 病期T.N.M. 類型 轉移部位 腫瘤 轉移性腫瘤 腫瘤反應*1并發(fā)癥腫瘤 (a) (b) 時間 時間時間A.先導病例1 女 69 IV2.2.1 Lrg 腎上腺 S C，R，SV，smances 無殘留腫瘤 無 無 40100 27 ＞133 ＞137存活2 女 75 IV2.1.1 adn 腦 S SV，R，smances 完全無 無 4080 12 10 14B.研究組a單獨使用SV后轉移性腫瘤的完全反應以及腫瘤不再發(fā)生3 女 57 IV1.3.1 adn 兩個肺 S SV 完全無 無 50100 ＞35＞30＞39存活4 女 73 IV1.3.1 adn 兩個肺 S SV 完全無 無 90100 ＞27＞12＞28存活b使用SV和其他治療后轉移性腫瘤的完全反應、部分反應或穩(wěn)定5 女 80 IV4.2.1 adn 椎骨、胸膜 R R，SV 穩(wěn)定/發(fā)展 無 無 5090 ＞460 ＞48存活6 男 67 IIIB4.2.0 adn 胸膜 無 PD，SV，R，C部分神經損傷P6是 5090 43 0 457 女 34 IIIB2.3.0 nsc contral I.n. S C，SV，R無殘留腫瘤 無 無 50100 ＞32＞30＞33存活8 女 78 IIIB4.0.0 adn 胸膜 S R，C，SV穩(wěn)定肺炎 無 50100 ＞21＞20＞28存活9 男 69 IV2.0.1 adn 腦、骨 S R，SV 完全無 是 50100 16 na 2210 女 51 IV1.2.1 adn 腦 S，C，R SV，R，S無殘留腫瘤 消退P10是 5090 14 na 2011 女 59 IV1.1.1 adn 腦 無 SV，R 穩(wěn)定/發(fā)展 靜脈血栓癥P11無 6090 10 0 1112 女 58 IV2.3.1 adn 腎上腺 S，CC，SV，C穩(wěn)定/發(fā)展 心臟病P12無 5070 9 0 1213 女 76 IIIB4.3.0 adn 胸膜 S C，R，SV完全無 無 50100 5 2 ＞8存活14 女 47 IIIB4.3.0 adn 胸膜 C C，SV na na 5050 5 0 6平均卡諾夫斯基行為狀態(tài)(Pts#3-#14)54±1290±15c.不合格的患者*415 男 40 IIIA1.2.0 adnC，R SV 惡心、嘔吐 1.5 0 1016 男 56 IV4.0.1 sqm 椎骨 R R，SV 截癱 1.4 0 517 男 64 IV4.0.1 adn 腦、骨 S，C SV 0.2 0 618 男 57 IV4.0.1 adn 脊柱、肋骨 C，R SV 0.5 0 3
腫瘤反應*1無腫瘤進行外科切除術后患者沒有可檢測的腫瘤；完全完全消退；穩(wěn)定腫瘤停止生長；穩(wěn)定/發(fā)展腫瘤先穩(wěn)定后發(fā)展；部分部分消退。
KPS*2卡諾夫斯基行為量表；(a)開始食用SV時的KPS；(b)食用SV5個月以上后的KPS。
時間(月)*3攝取SV、維持無腫瘤或最后觀察時生存的月數。
不合格患者*4患者#15、17、和18攝取SV少于完全劑量，患者#15-18攝取時間少于2個月。這些患者不符合參與的標準，被排除在MST評價之外。
縮寫詞Lrg大細胞癌瘤；nsc非小細胞癌瘤；adn腺癌；sqm.鱗狀細胞癌瘤；S外科手術；C化療；R放療；PD胸膜固定術；pleural eft胸膜滲出液；vert椎骨；V靜脈；I.n.淋巴結；na數據未得到。
P2患者在smancs治療期間厭食，并有嚴重的營養(yǎng)不良，死于吸入性肺炎。
P6由于胸膜固定術相關的胸部神經損傷，患者承受嚴重的疼痛。用Elavil(鹽酸阿米替林)、布洛芬、阿替洛爾、Fentanyl(枸櫞酸芬太尼)、Decadron(地塞米松)和布比卡因治療該患者。
P10用Decadron、Klonopin(氯硝西泮)、鹽酸美沙酮、Elavil和Duragesic(枸櫞酸芬太尼)治療該患者。
P11患者患有廣泛的深部靜脈血栓，在她的腫瘤穩(wěn)定后用Decadron和苯巴比妥治療。
P12患者進行過冠狀動脈分流術。
先導病例病例#1一個IV期患者，化療和放療時其腫瘤發(fā)展，在攝取SV、進行SMANCS治療并將轉移性病灶切除后133個月沒有腫瘤。
患者#1 RLL中的大細胞癌瘤分化很差(2.2×2cm)，隆凸下淋巴結呈陽性(表2)。1985年1月肺葉切除術，接著用甲氨蝶呤、阿霉素、CCNU和環(huán)磷酰胺治療。她的疾病轉移到左腎上腺(4×3cm，1985年5月)發(fā)生，右胸膜滲出，KPS降到40。她的腎上腺腫瘤對放療沒有反應并繼續(xù)生長(5×4cm，1985年11月)。她從1985年9月開始每日攝取SV。她還接受了SMANCS治療并在1985年12月進行了腎上腺切除術。SMANCS是一種抗腫瘤蛋白新制癌素，與聚苯乙烯-馬來酸共聚物(35)偶聯(lián)。其腎上腺腫瘤被很好地包裹，主要含有壞死的組織。她繼續(xù)SMANCS治療4個月，并每日攝取SV直到1987年12月?，F(xiàn)在她仍沒產生腫瘤。
病例#23種轉移性腦腫瘤的完全消退患者#2在RUL中具有分化良好的腺癌(表2)。她在1986年3月進行了肺葉切除術。1986年10月，CT掃描顯示3個轉移性腦病灶(圖2)。KPS是40。她開始SV、SMANCS治療以及療程為1個月的放療。在4個月中所有的3個腫瘤完全消失。她繼續(xù)SV和SMANCS治療，直到1987年6月。在此期間她產生了厭食和嚴重的營養(yǎng)不良，接著發(fā)生吸入性肺炎和膿毒癥，在1987年12月死亡，沒有腫瘤再生的臨床信號。
生存時間中位數5個IIIB期和7個IV期的患者符合分析的條件(患者#3-14)。一半患者在結束日仍活著；因此，根據Kaplan和Meier(Kaplan EL和Meier P.，不完全觀察的非參數判斷，J Am Stat Assoc，1958，53457-82)，并未達到MST。選擇33.5個月的保守估計作為MST，也即是存活曲線上22和45個月之間的中點(圖3)。如圖3所示，將12個患者(#3-#14，表2)的存活時間作圖，并根據Kaplan和Meier的方法分析。MST應是45個月，95％置信區(qū)間有12個月的下限，沒達到上限。對于保守的估計，選擇存活曲線上的中點作為MST，即22和45個月之間中位數或33.5個月。95％置信區(qū)間有12個月的下限，沒有上限。一年存活率為75％。
新發(fā)生的腫瘤14個患者(#1-5、7、8、11-13，表2)中的10個在接受常規(guī)治療和SV治療后沒有新的轉移性病灶?；颊?14承受嚴重的化療并發(fā)副作用，故沒對其進行新腫瘤的評估。
單獨用SV治療患者#3和#4在單獨用SV治療5和15個月后，他們的兩側肺中的多個轉移性病灶完全消退，并在診斷后分別維持39和28個月無腫瘤。放療失敗后和當單獨服用SV時，患者#5的肺部和錐體病灶穩(wěn)定了40個月，接著慢慢發(fā)展。在結束此研究時她仍然活著。
SV治療和放療在患腦轉移瘤的4個患者中，3個(#2、#9、#10)在進行SV治療和放療后達到完全消退?；颊?9放療后腦和骨中的病灶完全消退。圖4是該患者的右小腦轉移瘤。圖4A中的A圖顯示在1992年12月17日拍攝的軌道網膜(orbitomeatal)平面上部的柱對比CT掃描(post contrast)圖。一個1.5×1.2×約1.2cm大小的增大的轉移性病灶(T)位于右小腦的四角形小葉中，伴有周圍區(qū)域尤其是前部相當的水浮(低密度區(qū)域)。第四腦室(4)前面被移位到左邊。蚓部(V)也被移位到其相對側。右邊的小腦后窩池狹窄(未標記的雙箭頭)。圖4A還顯示了B和C，它們是94年6月16日拍攝的放大的下部軌道網膜平面中釓柱(post)的MR截面圖。因為在A、B和C圖之間截面角度存在相當大的差異，所以選擇了兩個連續(xù)的MR截面圖(B和C)以用來包括最初的小腦轉移部位。增大的腫瘤減弱了，并且在釓柱軸MR T1加權圖像(weighted image)中不再檢測到。在兩個連續(xù)的MR圖像中的未標記的單箭頭指出了A中最初的小腦轉移病灶的假定位點。第四腦室(4)和蚓部(V)已回到它們正常的位置。未見到治療前所見的腫瘤周圍水腫。圖4B是患者#8的左肩胛骨的放射照片。在A圖中，左肩胛骨的放射照片顯示關節(jié)盂突起(glenoidprocess)的下面由于轉移性癌癥而產生的混合成骨細胞病灶和溶骨病灶(白色箭頭)。在B圖中，12.5個月后的左肩胛骨放射照片顯示關節(jié)盂突起中的病灶大大改善。對患者#11的左小腦病灶進行放療；在不進行放療的10個月中，她的原發(fā)腫瘤和腦干中的多個病灶維持穩(wěn)定。
毒性和行為狀況患者每日攝取SV 5-46個月。除了患者#14的病況受到同時進行的化療的不利影響外，組中其余所有的患者(#3-#13)沒有顯示由于SV治療而致的有毒并發(fā)癥。他們的血液化學測定值揭示血液、腎臟、肝和代謝功能沒有受損；在攝取SV 5個月后他們顯示KPS都有所改善(表2)。平均KPS值從54±12增加到90±15(p＜0.01)。
討論NCI和ACS強調了水果和蔬菜預防癌癥的優(yōu)點，并認為它們是降低癌癥發(fā)生率和相關死亡的主要原因。本報告描述一種預料的臨床觀察活動，提供的資料揭示，根據其抗腫瘤作用而特別送出的可食用植物的一種混合物可能有利于晚期癌癥患者。
近幾十年來IIIB和IV期NSCLC患者的MST變化很少。因此，可采用歷史對照來比較本研究所觀察到的結果。在對8位隨機化療試驗患者對照III-IV期NSCLC的支持性護理的回顧中，未治療組的MST為5個月以下，化療組(4)為7-8.5個月。12位服用SV2個月以上的患者的MST為33.5個月。取樣數目雖小，但所有的患者都患有晚期疾?。欢?，觀察到這組患者和一只患腫瘤的小鼠對SV有客觀反應。
患有CNS轉移瘤的NSCLC患者放療后的MST為3-4個月，罕見完全消退(39-91)。在4位患CNS的患者中，3位(#2、9、10)的CNS病灶完全緩解，第四個(#11)在放療和使用SV后有部分反應。腦和骨中的轉移性腫瘤(#9)以及多個腦病灶(#2)的完全消退是意想不到的。惡性胸膜滲出和新的轉移瘤的復發(fā)在III-IV期患者常見。14位患者中的10位在此研究過程中沒有產生新的轉移部位。
患者選擇偏見是臨床試驗應主要考慮的一個問題。有必要考慮偏見的可能來源，尤其是當臨床結果與歷史對照明顯不同時。4位攝取SV少于2個月的患者(#15-18)被排除在存活分析之外；它們的存活時間(3-10個月)在預期的歷史范圍內。在常規(guī)的治療失敗后尋找新的治療、以及常常在家人的強烈支持下愿意承諾每日食用SV的非常積極的患者的自我選擇可能導致其他的可能偏見。Cassilech等人報道癌癥生存和社會關系之間的連系脆弱，但這些作者的結論是認為臨床因素(如病期、KPS、體重喪失)而非心理因素(如“信心”)是存活的預報指標。而患者順從性可能與治療效果相關，單單心理因素不可能導致僅食用SV的患者MST增加3倍，或者腫瘤完全消退。大鼠模型中觀察到的腫瘤生長抑制作用進一步支持SV中一些成分的組合可能具有直接的抗腫瘤或免疫調節(jié)活性的假設。
晚期NSCLC的大規(guī)模臨床試驗中常常有少數患者長時間存活?？赡艿臓幷撌怯捎谂既恍曰蜻x擇偏見該組中這類患者人數比例過高。但當開始SV治療時這是不可能的，因為在這組中有許多預后狀況差和有治療失敗歷史的病例。此外，單獨食用SV后全部的和部分的腫瘤消退以及KPS的改善是對SV治療的客觀反應，這種反應并不受到不同患者或患者數量的影響。長時間存活的可能原因受到相對少的注意，雖然這些研究可能得到改善癌癥治療的線索。在這些可能的原因中，食物添加劑的可廣泛得到的，一些還得到科學研究的支持。故將服用具體食物添加劑的這種方法用于那2例先導病例和本組患者的治療。
眾所周知NSCLC患者存活的的預后指標包括疾病的病期、KPS和體重喪失。使用SV 5個月后，KPS值從54±12增加到90±15。在先前的研究中，SV治療組中III期和IV期NSCLC患者的KPS也得到改善，但在未治療對照組中該值下降；類似地，MST也有顯著增加(3倍)。本研究中沒獲得體重數據。但是，在先前的研究中SV治療組的體重變化是-2.1+2.3％，但對照組是-11.6+4.9％。在兩個研究中，血液化學物質測定揭示，每日服食SV 5-46個月的患者沒有中毒的證據。顯著地改善了行為狀況和無毒性與這些患者存活時間延長相一致。
純化的β-葡聚糖(如蘑菇多糖、新茯苓多糖、酵母聚糖、裂裥菌素)和肽甘露聚糖(KS-2)的免疫刺激作用和抗腫瘤作用已有良好記錄。其他研究已確定大豆組分如蛋白酶抑制劑、肌醇六磷酸、擬雌內酯、黃豆苷原、生原禪寧A和染料木黃酮的抗腫瘤作用。定量確定了SV中這些組分的4種，據報道其他的存在于SV所含的蔬菜中。SV中最豐富的成分是大豆、蘑菇和綠豆。因為Purina Lab Chow已經含有大豆蛋白，所以單獨或混合測試了蘑菇和綠豆的抗腫瘤活性。混合的蘑菇和綠豆抽提物在小鼠模型中產生了對腫瘤生長的最大抑制作用(82％)，這表明食物的某些組合可能更制癌。
存活時間增加、疾病發(fā)展減弱和行為狀況一致改善有關的多種腫瘤反應表明，應在對NSCLC患者進行大規(guī)模隨機研究中進一步評價作為外科手術和放療輔助方法的SV治療。
實施例2III期和IV期非小細胞肺癌患者的I/II期研究患者的選擇所有首次參加Lung Clinic(School of Medicine，University of Palacky，1992年6月到1994年1月)的III期和IV期并且符合參與標準的NSCLC患者被邀請參加此研究。沒有服用SV的所有合格患者作為對照組(13位患者)。合作組II-III期研究參與標準為≤70歲，能很好地進食，可勝任的(adequate)胃腸、肝、腎和心肺功能，KPS≥70。排除標準是白細胞＜4000/ml，血小板＜100000/ml，膽紅素＞1.5mg/dl，肌酸＞1.5mg/dl，血糖＞200mg/dl，先前患有惡性腫瘤、心肌梗塞、不能控制的高血壓、心律失常、嚴重感染、精神病、不可靠性(unrelibility)或不順從性。除了參與標準外，比較了所有組中的存活預后因素，包括病期、先前的和目前的治療、腫瘤細胞類型、年齡、性別、KPS和體質指數(BMI)。允許12位患者攝取SV；6位是治療組(SVG)的III期和IV期患者，5位是毒性研究組(TG)的I期患者；一位患者先診斷為患有腺癌，但被排除在分析之外，因為后來確定她在1983年患過結腸癌。所有患者給予標準常規(guī)治療。從開始治療起直到死亡或24個月后停止治療。研究期、存活時間和統(tǒng)計分析設計本研究來測試以下零假設(H0)，即治療組(SVG)III期和IV期患者與對照組(CG)的存活時間中位數將相同。替代的假設(H2)是兩組的MST將不同。研究期從開始日(診斷日)算起，為24個月。存活時間從開始日算起到死亡日或停止研究日。采用Kaplan-Meier方法和對數秩次(log-rank)檢驗計算和比較存活時間中位數和95％置信區(qū)間。使用威爾克森秩次和檢驗比較兩組之間的存活時間中位數。使用“Student”t-檢驗比較年齡、KPS和體重變化百分比。癌癥診斷、分期和存活時間采用組織病理學和細胞病理學方法診斷NSCLC，并由病理學家復查。由治療醫(yī)師和放射科醫(yī)師通過放射照片確定腫瘤的尺寸和位置并由另一放射科醫(yī)師復查。按照美國肺癌聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Lung Cancer)規(guī)定給癌癥分期。采用最保守的解釋進行分析。治療由主治醫(yī)生給所有的患者選擇獨立于服食SV之外的常規(guī)治療，包括放療、外科手術和/或化療。SV包括在治療組患者的部分日飲食中。計劃用SV治療24個月；鼓勵患者在診斷后立即服食SV，并且在整個過程中都服食。所有服食SV的合格的患者都包括在此分析中。
每天服食30克凍干的SV粉末與一杯水或其他湯的混合物。每月訪問和檢查患者一次，除了4個(患者5、6、8和10)不能保持臨床約會的患者外。在開始治療時以及之后每6個月或者如果臨床需要時，進行計算機X線斷層照相掃描。在研究開始時和之后的1-3個月評價體重和KPS。開始治療時和臨床需要時或每兩個月拍照胸片(chest film)、測量肺活量和血液化學物質。營養(yǎng)數據將SV的隨機樣品送到Northeast Laboratories，測定他們的營養(yǎng)值。在每日所需2000卡路里食物的百分比基礎上，每日攝入SV(干重)30克含有11g(4％)碳水化合物、11g(24％)蛋白質、脂肪＜1mg、食用纖維8g(36％)、膽固醇＜1mg、102-110卡的總食物能量和84-90卡的生理燃料值。毒性評估了所有服食SV的患者的SV毒性。為使晚期疾病和治療毒性的混淆影響最小，邀請5位I期NSCLC患者每日服食SV。每月評估他們的臨床狀況，在開始治療時和每兩月評估血液化學物質。評估毒性的臨床癥狀如疲勞、嘔吐、反胃、腹瀉、發(fā)熱、頭痛、脫發(fā)、粘膜潰瘍和皮膚粗糙。另外，還評估了診斷NSCLC前后以及日服食SV前后食欲、性行為頻率和鍛煉的變化。獲得一致同意臨床試驗方案由Palacky大學醫(yī)學院(Pakacky University，School of Medicine)人體研究委員會(Committee for Research on Human Subjects)批準。得到治療和毒性研究組所有患者的一致同意。
結果患者特征對照組(CG)由5位IV期患者、4位IIIB期患者和4位IIIA患者組成(表2)?；颊吣挲g40-65歲，平均54.3±8.8歲。在開始治療時他們的體質指數(BMI)為19.5-36.5，平均為26.7±5.5；他們的KPS是70-90，平均為78.5±8.0。CG患者中31％為婦女。治療組(SVG)中，6位患者是合格的，一位是婦女，兩位是IV期患者，3位是IIIB患者，一位是IIIA患者(表3)。他們的年齡41-55歲，平均49.2±4.7歲。在開始治療時他們的BMI是24-30.7，平均為27.0±2.7；他們的KPS是70-90，平均為75±8.4。采用“Student”t-檢驗比較開始治療時SVG患者和CG患者的年齡、BMI和KPS，得到的p大于0.1。
毒性研究組(TG)中有5位I期患者(表3)。在研究開始時，他們的年齡為41-68歲，平均54.6±11.3歲；他們的BMI是22.2-27.7，平均為24.7±2.4；他們的KPS是70-90，平均為78.0±8.4。另一患者(患者12，表3)1983年患結腸癌，在檢查時推測患有轉移性結腸癌，被排除在分析之外。體重變化開始治療時，CG、SVG和TG組患者的BMI分別為26.7±5.5、27±2.7和24.7±2.4(p＞0.1，“Student”t-檢驗)。沒有哪位患者的體重嚴重不足，所有患者的BMI都大于19。在開始治療后1-3個月測量了9位CG患者的體重(除了患者1外)，他們都喪失了3.7-17.7％的體重，平均喪失11.6±4.9％(表2)。開始治療后的前7月中，SVG組中沒有接受化療的患者體重沒有變化或者喪失少于1.5％；那些同時進行化療的患者體重減少了4.8％和5.2％(表3)。類似地，2位進行化療的CG患者(患者9和13，表2)喪失的體重(分別為17.7％和16.4％)超過平均數(11.6％)。SVG患者在開始治療后前7個月內的平均體重喪失是2.1±2.3％。當比較兩組之間體重的變化時，p＜0.01。
開始治療后4-12個月TG患者的體重增加或者沒有變化，平均體重增加為4.0±3.9％。不合格的患者(患者12)體重未變。行為狀態(tài)開始治療后3個月內，實際上所有CG患者的病情迅速惡化，即他們的KPS下降到40-70，平均為55.5±11.3(p＜0.01，與開始治療時的KPS相比)(表3)。SVG患者中除一位患者外，其余患者的病況得到改善或維持原來水平，他們的KPS是60-90，平均為80±13(p＞0.1，與開始治療時的KPS相比)(表4)。比較了開始治療后CG和SVG患者的KPS，得到的p小于0.01。
4位沒有接受化療的SVG患者的KPS增加或不變。兩位同時進行化療的患者的KPS下降或沒有改變(表4)。所有TG患者以及不合格患者(患者12)的病況得到改善，所有的患者都活著，24個月中良好，KPS是90。
表3.患者特征沒服食SVaKPS 生存時間患者編號 年齡 性別細胞類型 病期TNMh治療 開始治療時 治療后cBMI(kg/m3) ％體重變化d(月)165男 鱗狀 IV3.2.1 R80 60(3)27.1 -11.0(7) 8259女 腺癌 IV2.2.1 R80 50(3)36.5 -3.7(1)5354男 鱗狀 IV2.2.1 R70 50(3)23.6 -13.2(2) 4445男 鱗狀 IV1.3.1 R80 50(2)28.0 -7.7(3)3546女 未分化 IV2.1.1 S，R 70 40(2)22.9 NA 3650男 鱗狀 IIIB4.2.0 R80 70(1)26.1 NA 1756女 分化差 IIIB3.3.0 R80 60(3)31.2 -8.2(1)7860男 鱗狀 IIIB4.0.0 S，R 70 40(3)26.6 NA 4962男 腺癌 IIIB4.1.0 C90 40(2)27.5 -17.4(2)410 65男 鱗狀 IIIA3.2.0 SC 90 70(1)21.1 NA 211 62男 鱗狀 IIIA3.1.0 R70 60(3)22.5 -17.7(3)1212 42男 腺癌 IIIA2.2.0 R70 60(1)36.3 -8.7(1) 213 10女 腺癌 IIIA3.2.0 C，R 90 70(3)19.5 -16.4(3)7平均±標準誤差 54.3±8.8 78.5±8.055.4±11.3 26.7±5.5-11.6±4.94.8±3.0a縮寫詞分別為SV經選擇的植物；R放療；C化療；S外科手術；SC不進行R、S或C的支持性護理；NA未得到；KPS卡諾夫斯基行為評分；BMI體質指數。
b國際肺癌分期系統(tǒng)(International staging system for Lung cancer)。
c括號中所示為開始治療后的月數。
d第一次和最后一次隨訪之間的體重喪失百分比，括號中的數字是兩次測量間的月數；將第一次測得的體重作為分母。
表4.服食Sva的患者的特征

a參見表2縮寫詞定義的附注。
b國際肺癌分期系統(tǒng)(International staging system for Lung eancer)。
c治療括號中所示治療后的月數。
d第一次和最后一次隨訪之間的體重喪失百分比，括號中的數字是兩次測量之間的月數；將第一次測得的體重作為分母。
e患者7在兩個腎上腺上都有病灶，但沒有進行活檢。
f患者121983年患結腸癌，被排除在分析之外。推測她的肺腫瘤為轉移性結腸癌。N/A不適用。存活時間CG患者在1-12個月都活著，在結束治療前都死亡，平均存活時間是4.8±3.0個月(表3)。存活時間中數是4個月，有3-7個月的95％置信區(qū)間(圖5)。如果將最差的生存者(患者6、10和12)排除在評估外，余下的患者存活了3-12個月，存活時間中位數是4.5個月，有4-7個月的95％置信區(qū)間，平均存活時間是5.7±3.0個月。
SVG患者服食SV 4-17個月。存活時間中位數是15.5個月，95％置信區(qū)間是9-18個月，一個患者生存時間超過24個月(圖5)。在比較SVG和CG患者(包括或排除患者6、10和12)存活時間中位數的對數秩次檢驗中，得到p＜0.01，這表明SVG患者存活時間中位數明顯長于CG患者。因此，H0沒得到數據的支持，因此被舍棄，但H2得到數據的支持，因此被接受。如果假定患者1在停止治療日(表4)死亡，那么可采用小樣本的威爾克森秩次和檢驗。SVG和CG患者的平均存活時間分別是15和4.8個月(若排除最差的生存者則為5.7個月)，p＜0.01，這表明前者顯著長于后者。同樣H0也得不到數據的支持而被舍棄，但H2得到支持而被采用。
一位患者(7號)兩個腎上腺都有病灶，但沒有進行活檢。他被歸為I期患者進行毒性評估研究。另一患者(患者12)1983年患結腸癌，并在檢查時被推斷為患有轉移性結腸癌。兩位患者都健康地活著，并且都超過24個月，但他們不包括在存活分析之內。服食SV患者的毒性評估所有服食SV的患者(表4)沒有顯示毒性的臨床征象(見材料和方法部分)。他們的血液化學物質數據表明沒有產生顯著的血液學、腎臟或肝臟毒性。5位I期TG患者每日服食SV17-24個月(表4)。所有的患者都進行放療和/或外科手術，但沒有進行化療。這些患者沒有誰顯示出體重喪失、出血或任何胃腸道、神經或心肺功能紊亂的臨床癥狀。24個月的研究期中，所有的患者都活著，并能很好地保持腫瘤穩(wěn)定。他們維持著或恢復了正常的活動，包括每日的全職工作、鍛煉和性行為。沒有檢測到毒性的臨床征象。在研究期間沒有患者發(fā)生新的腫瘤。一些患者報告說在服食SV后有飽脹感或膨脹感，一些患者發(fā)現(xiàn)難以每日消費30g的SV。少數患者并不介意SV的味道。但是，所有5位TG患者每日攝取SV的時間都超過17個月。
討論這種探索性研究檢驗了以下假設即每日服食含不同類型抗腫瘤組分的食物組合物對III期和IV期NSCLC患者有益。幾種植物含有具有免疫調節(jié)或抗腫瘤活性的分子上明確的組分(表1)。雖然它們單獨的活性已有良好記載，但僅僅具有有限效力。它們具有不同的作用機制，因而當一起使用時可能起協(xié)同作用。這些抗腫瘤物質沒有毒性。將它們加到癌癥患者的每日食物中產生的風險簋小。
常規(guī)的治療僅為IIIB期和IV期NSCLC患者提供邊緣性益處。通常，IIIB期和IV期NSCLC患者的存活時間中位數短暫。因此，在患者的每日飲食中加入食物添加劑而不干擾常規(guī)治療被認為是合理的(ethical)，且在24個月中可進行足夠長的臨床觀察。
SVG患者的數量少，但CG和SVG患者的存活時間中位數差異大(3倍)。對數秩次檢驗顯示p＜0.01，且兩組存活時間中位數的95％置信區(qū)間不重疊，這表明SVG和CG患者之間有顯著的差異。此外，使用威爾科克森秩次和檢驗(該檢驗也可以用來比較小樣本各組)，SVG患者的存活時間中位數在統(tǒng)計學上也長于CG患者(p＜0.01)。而且，如果將存活時間最短的CG患者(患者6、10和12)排除在分析之外，使用更保守的評估得到的CG患者的存活時間中位數和平均存活時間仍與SVG患者的顯著不同(p＜0.01)。
大多數患者沒有按計劃時間服食SV，但是所有患者服食SV都在4個月以上。沒有按計劃時間服食SV主要是因為缺乏對SV效果的興奮和信心、對每日服食30g的SV粉感到厭倦和單調、患者的味道偏愛不習慣于高纖維、低脂肪食物、發(fā)脹、脹滿感以及與癌癥相關的厭食。SVG患者(III-IV期)除了患者3外，其余的比TG患者(I期)更早地停止食用SV，可能是因為他們更虛弱或對一種或多種上述所列的因素更敏感。沒有嘗試將這些因素的重要性分等級。因為沒有得到關于食用SV不同持續(xù)時間效果的先前數據，故將所有這些患者都包括在分析中，以避免偏見。
建議使用非隨機的試驗進行II期的研究。通過對對照組和研究組患者使用相同的臨床參與標準和預后因素，可將患者選擇中的偏見減到最小。在本研究中，CG和SVG患者的腫瘤細胞類型、病期、先前的和同時進行的治療、年齡、性別、KPS和BMI都是相當的。KPS、體重的變化和病重程度被認為是癌癥患者主要的存活指標。在開始進行治療時CG和SVG患者的這些預后指標都是相當的，但是CG患者的指標快速下降。相反，在SVG患者中，這些指標常常得到改善或維持不變，或者它們的下降得比較慢、比較緩和。因此，SV的服食和KPS以及體重的維持或改善相關連。
CG患者存活時間中位數在期望的歷史范圍內。SVG患者的存活時間中位數和平均存活時間顯著長于CG患者。對于KPS和體重的變化，各患者與自身作對照。各患者中的這些變化并不受患者之間的差異或患者數量的影響，這些變化是患者存活的主要預后指標。CG而非SVG患者這些存活指標快速下降與所觀察到的兩組之間的存活差異相一致。
生活質量和避免藥物毒性、惡病質和復發(fā)以及轉移性疾病仍是NSCLC治療中的重要挑戰(zhàn)。在24個月的研究期中，所有5個I期患者沒有產生可檢測的毒性，他們的KPS和體重也得到改善。而且，雖然I期NSCLC患者的腫瘤復發(fā)是導致死亡的一個主要原因，但是所有5位I期TG患者在兩年研究期中沒有復發(fā)腫瘤。他們都以放療為主，有一人還進行外科手術。與他們24個月無復發(fā)存活相比，僅進行放療的I期NSCLC患者的兩年復發(fā)率為59％，由于肺癌的死亡率是52％；或者，僅進行外科手術的I期NSCLC患者兩年復發(fā)率為35％。
SV的明顯好處可能是其中的一種或多種抗腫瘤成分(表1)。已良好記載了β-葡聚糖純化形式的抗腫瘤作用，這種作用是宿主介導的。大豆含有各種抗腫瘤成分，如蛋白酶抑制劑、皂苷、肌醇六磷酸、染料木黃酮和其它植物雌激素。此外，NSCLC是一種免疫抑制性疾病，已很好地鑒定了NSCLC細胞產生的免疫抑制因子的特征。對SV和其它用于癌癥患者的含有不同抗腫瘤和增強免疫物質的食物組合物的益處作進一步研究應得到保證。這種方法因其簡單、成本低和沒有毒性而吸引人。
本研究表明，每日服食SV是安全無毒的，并且能被所有病期的NSCLC患者所容忍。在此I/II期研究中所觀察到的III/IV期NSCLC患者的存活延長是值得注意的，這保證了進一步開展大的、以安慰劑為對照的(placebo-controlled)隨機研究。鑒于肺癌的高發(fā)病率和預后差，生存時間的適當改善可以被折算成NSCLC患者增的數千年的有用年齡。
此外，在BALB/c小鼠的肺癌系I和A/J(H-2a)小鼠的肉瘤S1509a(2.3)兩個腫瘤模型中也觀察到SV強大的抗腫瘤效力。
實施例2；結腸癌隨后，一位患IV期結腸癌的捷克患者進行常規(guī)治療和每日攝取SV，他存活得異乎尋常地長(＞4年)。
在下述日子進行了4組CT掃描1986年10月13日、1986年11月11日、1986年12月26日和1987年2月10日。鑒定到3個顱內增大的病灶(圖2A、2B和2C)；測量了它們的橫向長度(mm)。
圖2A中，位于中前額腦回左后外側向的病灶在前面和中間被水腫包圍。沒有觀察到明顯的病灶凹痕、畸形或腦室系統(tǒng)移位。病灶分別為13mm(A1)、13.6mm(A2)、8.6mm(A3)，在該區(qū)域(A4)沒有鑒定到清楚的切面增大的塊狀病灶。低密度區(qū)域代表的水浮腫顯示已顯著縮小。與病灶仍能清楚地看到的第一、二和三次的CT掃描不同，最后一次掃描用較高質量的掃描儀(GE 9800掃描儀)進行。因此，即使小的增大病灶，如果存在，應能更好地顯示。
圖2B中，測得位于緊靠鐮左側的中央前腦回中部的病灶為7.7mm(B1)，B2為11.5mm，B3為6.7mm，在該區(qū)域(B4)中沒有鑒定到清楚的切面增大的塊狀病灶。
圖2C中，病灶位于中央前腦回中(上部凸面)?？吹搅酥械瘸潭鹊乃[，包括上額頂葉白質。中央腦前回和中央腦后回變寬，毗鄰腦溝變窄。測得病灶為11.5mm(C1)。C2為12.1mm，C3為6.0mm，在該區(qū)域(C4)中沒有鑒定到清楚的切面增大的塊狀病灶。
實施例3AIDS治療當一位AIDS患者的CD4+下降到危險的低水平(95個細胞/mm3)、病情惡化并患有多種感染病時，給予他SV。服食SV2個月后，不僅他的健康改善到正常水平，他的CD4+細胞計數也增加到正常水平，即在2個月中達到475，6個月中超過600。在此期間，這個患者除了每日服食SV外，沒有接受任何其它的治療。因此，僅僅服食SV后他的CD4+細胞計數和健康狀況的改變被認為是對SV的客觀反應。
權利要求
1.一種改善惡性腫瘤或病毒感染的至少一種影響的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的食物添加劑，該添加劑含有大豆、蘑菇和綠豆或其抽提物，其中，按時給予所述組合物足夠長的時間以實現(xiàn)此改善。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述食物添加劑還包括下列物質中的至少一種或它們的混合物紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹。
3.一種提高免疫功能的方法，其特征在于，該方法包括給予對象有效量的食物添加劑，該添加劑含有大豆、蘑菇和綠豆或其抽提物，以足以實現(xiàn)增強免疫功能的時間按時給予所述組合物。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述食物添加劑還包括下列物質中的至少一種或它們的混合物紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法能增加所述對象體內的CD4+細胞水平。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述食物添加劑還包括下列物質中的至少一種或它們的混合物紅棗、蔥、大蒜、扁豆、韭蔥、山楂、洋蔥、人參、當歸根、甘草、蒲公英根、美遠志根、生姜、橄欖、芝麻種子和歐芹。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述惡性腫瘤選自非小細胞肺癌癥、小細胞肺癌癥、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、小腸癌、結腸直腸癌、腎細胞癌瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、阿克塞諾締腫瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、成膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、急性淋巴瘤、慢性白血病、不知原發(fā)部位的癌癥、霍奇金病和非霍奇金病。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒感染選自HIV、EB病毒、皰疹和流感病毒。
9.一種改善惡性腫瘤或病毒感染的至少一種影響的方法，其特征在于，該方法包括給予需要該治療的對象以有效量的一種食物添加劑，該添加劑含有至少一種植物雌激素、至少一種β-葡聚糖、至少一種皂苷、肌醇六磷酸和至少一種外源凝集素。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述至少一種植物雌激素選自染料木黃酮、擬雌內酯、黃豆苷原和生原禪寧A中的至少一種；所述至少一種β-葡聚糖選自蘑菇多糖、新茯苓多糖、酵母聚糖、裂裥菌素、KS-2和茯苓多糖中的至少一種；所述至少一種外源凝集素選自植物凝集素和伴刀豆球蛋白中的一種。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述食物添加劑含有染料木黃酮、生原禪寧A、擬雌內酯、肌醇六磷酸、至少一種β-葡聚糖和至少一種外源凝集素。
全文摘要
一種在改善至少一種惡性腫瘤或病毒感染的影響或提高免疫功能的方法中使用的含有作為其活性組分的大豆、蘑菇和綠豆的食物添加劑。該食物添加劑的活性組分包括植物雌激素、β－葡聚糖、皂苷、肌醇六磷酸和外源凝集素。
文檔編號A61K36/25GK1370074SQ00811781
公開日2002年9月18日 申請日期2000年7月7日 優(yōu)先權日1999年7月9日
發(fā)明者A·S·孫 申請人:太陽農場股份有限公司