治療實體瘤和其它惡性腫瘤的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療實體瘤和其它惡性腫瘤的方法和組合物。具體而言，本發(fā)明公開用于治療癌癥的含有mTOR和下游效應(yīng)子激酶抑制劑以及刺猬通路抑制劑的組合產(chǎn)品，它們可以用于治療實體瘤和其它惡性腫瘤。
【專利說明】治療實體瘤和其"S惡性腫瘤的方法和組合物
[000。 本申請為2010年11月17日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2010/056942、發(fā)明名稱為"治 療實體瘤和其它惡性腫瘤的方法和組合物"的國際申請的分案申請，該申請于2012年5月 16日進(jìn)入中國國家階段，申請?zhí)枮?01080051759. 2。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及用于治療實體瘤和血液惡性腫瘤的mTOR抑制劑和刺酒化edgehog)通 路抑制劑的組合產(chǎn)品。

【背景技術(shù)】
[0003] 刺酒信號通路在本領(lǐng)域中已有描述（參見，例如,Nyba化en等，化rr.化in. Genet. Dev. 2002, 12:503-511 ;和 Lum 等，Science 2003, 299:2039-2045)。簡而言之，在刺酒配體 缺乏時，跨膜受體化tched(Ptch)與Smoothened(Smo)結(jié)合并阻斷Smo的功能。當(dāng)配體存 在時，該抑制作用被解除，該使得Smo能夠啟動信號級聯(lián)，該信號級聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Glis自 融合的細(xì)胞質(zhì)蛋白（化）和融合蛋白的抑制劑6證U)的釋放。在非活性狀態(tài)下，化能夠 阻止Glis易位至細(xì)胞核中。在活性狀態(tài)下，化能夠抑制Su化和Glis的釋放。Gli蛋白易 位至細(xì)胞核中并控制祀基因轉(zhuǎn)錄。
[0004] 正常而言，化信號在細(xì)胞增殖、分化和胚胎形成過程中受到嚴(yán)格的控制。然而，由 于例如能夠結(jié)構(gòu)性激活通路的突變所導(dǎo)致的刺酒信號通路的異?；钚钥赡軐?dǎo)致病理學(xué)后 果的出現(xiàn)。例如，Patched的功能喪失突變被發(fā)現(xiàn)存在于Gorlin綜合征（患有皮膚癌和腦 癌高風(fēng)險的遺傳綜合征，也稱為基底細(xì)胞疲綜合征炬CN巧）和偶發(fā)性BCC W及髓母細(xì)胞瘤 中；Smo和Gli的功能獲得突變與基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤有關(guān)?；准?xì)胞 癌炬CC)是皮膚癌的最常見形式，每年困擾著超過90, 000的美國人。
[0005] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化的結(jié)構(gòu)性激活在下列癌癥中能夠促進(jìn)腫瘤生成；BCC、髓母細(xì)胞瘤 (最常見的兒童腦瘤）、橫紋肌肉瘤、膜腺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和乳癌。除了在腫瘤生 成中的作用外，化信號也與前列腺癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。化信號可能與多種其它類型的腫瘤有 關(guān)，期望能夠繼續(xù)發(fā)掘此類關(guān)聯(lián)性；該是世界多個癌癥研究中也的研究領(lǐng)域。
[0006] 該些癌細(xì)胞的增殖需要化通路的激活，阻斷化信號通路通常能夠抑制癌細(xì)胞增 殖。的確，化枯抗劑環(huán)己胺和抗Glil SiRNA能夠有效地阻斷該些癌細(xì)胞的增殖，能夠減小 異種移植模型中的腫瘤體積，該說明化枯抗劑自身或其與其它藥物的組合能夠為該些癌 癥的治療提供新的化療方案。化枯抗劑環(huán)己胺在動物模型中已經(jīng)顯示能夠抑制前列腺癌的 轉(zhuǎn)移。
[0007] Smo的結(jié)構(gòu)性激活能夠?qū)е掳┌Y（例如，BCC)生成W及由于解除Ptch的抑制而釋 放的Smo可能具有致癌性的證據(jù)都證明了 Smo枯抗劑在治療此類疾病中作為治療藥物的效 用性，無論是單獨使用或者是組合使用（Stone等（1996)化化re 384:129)。因此，能夠調(diào)節(jié) 刺酒信號通路活性（例如，能夠調(diào)節(jié)Smo活性）的分子可W用于治療用途。
[000引 mTOR(雷帕霉素的哺乳動物祀點）為主要存在于細(xì)胞質(zhì)中的激酶蛋白。它作為與 細(xì)胞增殖、血管生成W及細(xì)胞代謝有關(guān)的多種生物學(xué)過程的中樞調(diào)節(jié)劑起作用。mTOR主要 通過打開和關(guān)閉細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制（translational machinery)(包括核糖體W及負(fù)責(zé)蛋白合 成）而發(fā)揮其作用。HiTOR是多種細(xì)胞信號通路在細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵匯聚點。mTOR行使其響應(yīng) 于通過該些通路傳送的激活或抑制信號的調(diào)節(jié)功能，該些通路位于細(xì)胞中mTOR的上游。該 些不同的信號通路通過下列多種因素激活：生長因子（包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs)、血 小板衍生生長因子（PDGF)、表皮生長因子巧GF)、膜島素樣生長因子1 (IGF-I))、激素（雌激 素、雄激素）W及有或無營養(yǎng)素（葡萄糖、氨基酸）或氧的存在?；加卸喾N不同類型癌癥的 患者中的一或多個該些信號通路可能被異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、腫瘤血管生成和細(xì) 胞代謝異常。
[000引發(fā)明簡述
[0010] 本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含能夠抑制刺酒信號通路的第一種藥物和 能夠抑制mTOR(即mTOR及其下游效應(yīng)子的激酶活性）的第二種藥物。另一方面，本發(fā)明 提供了藥用組合物，它包含治療有效量的能夠抑制刺酒信號通路的第一種藥物、能夠抑制 mTOR及其下游效應(yīng)子的激酶活性的第二種藥物W及可藥用的載體。
[0011] 就該一點而言，人體組織中刺酒通路的激活可能導(dǎo)致下列疾病：例如銀屑病和特 定類型的癌癥，包括但不限于，惡性淋己瘤（LM)、多發(fā)性骨髓瘤（MM)、腦癌、肌肉和皮膚癌、 前列腺癌、髓母細(xì)胞瘤、膜腺癌和小細(xì)胞肺癌。刺酒信號通路的激活增強(qiáng)可能造成多種疾病 的病理學(xué)和/或征候?qū)W。因此，能夠調(diào)節(jié)刺酒信號通路活性的分子可W用作治療此類疾病 的治療藥物。
[0012] 另外，本發(fā)明提供了治療有效量的組合產(chǎn)品或其藥用組合物在生產(chǎn)用于治療細(xì)胞 增生性疾病特別是癌癥的藥物中的用途，所述組合產(chǎn)品包含能夠抑制刺酒信號通路的第一 種藥物和能夠抑制mTOR和下游效應(yīng)子的激酶活性的第二種藥物或其可藥用的鹽。
[0013] 在上述組合物和本發(fā)明組合物的使用方法中，本發(fā)明組合物中的第一種藥物可W 與Smo結(jié)合，本發(fā)明組合物中的第二種藥物為mTOR的激酶活性的抑制劑。
[0014] 在上述組合產(chǎn)品、組合物和本發(fā)明組合物的使用方法中，本發(fā)明組合物可W給藥 于包括細(xì)胞或組織的系統(tǒng)。在某些實施方案中，本發(fā)明組合物可W給藥于人類患者或動物 個體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[00巧]圖1顯示了化合物A和化合物1的組合產(chǎn)品對Ptch+/-Hic+/-同種異體移植髓母 細(xì)胞瘤模型的作用，通過腫瘤體積的減小證實了該組合產(chǎn)品能夠阻止或延緩對化合物1的 抗腫瘤活性的耐藥性的出現(xiàn)。
[0016] 圖2顯示了在Ptch+/-Hic+/-同種異體移植髓母細(xì)胞瘤模型中化合物A和化合物 1的組合產(chǎn)品在由初始到終點的時間內(nèi)的作用效果，顯示了阻止或延遲對化合物1的抗腫 瘤活性的耐藥性的出現(xiàn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 通過下列具有代表性的實例進(jìn)一步非限定性地舉例說明了本發(fā)明，所述實例應(yīng)當(dāng) 是用于闡明本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)并非對其加W限定。
[0018] 式I化合物-Smoothened抑制劑
[0019] 一方面，本發(fā)明提供了式I化合物：
[0020]

【權(quán)利要求】
1.藥物組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品含有依維莫司和刺猬通路抑制劑2-甲基-4'-三氟甲氧 基-聯(lián)苯-3-甲酸[6-(順-2, 6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶-3-基]-酰胺或其可藥用 鹽，且不含核苷類似物或抗代謝劑。
【文檔編號】A61P35/00GK104224791SQ201410410334
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月18日
【發(fā)明者】S·博納米奇, M·多施, C·加西亞-埃切維里亞 申請人:諾華股份有限公司