專利名稱：組織增強材料及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增強軟組織的生物相容材料，更具體地說，本發(fā)明涉及治療失禁的尿道括約肌增強材料，涉及用于填充軟組織的空隙或產(chǎn)生軟組織皰；涉及用于乳房植入物和涉及用于治療一側(cè)聲帶麻痹的增強軟組織的生物相容材料。本發(fā)明也涉及一種用于該生物相容組合物的凝膠載體。
通常，生物材料是通過可注射的包括該生物材料和一種生物可相容的用作潤滑劑以提高該生物材料懸浮液可注射性的流體的組合物注射到要求增強的組織部位。該可注射的生物材料組合物可以用注射器注入組織部位，從皮內(nèi)或皮下進入人體或其它動物以增強軟組織，校正先天畸形物、后天的損傷或整容。生物相容材料也可以注入組織內(nèi)部，例如進入形成括約肌的組織內(nèi)，在治療失禁中增強這種組織，和用于治療一側(cè)聲帶麻痹。
愛爾斯克等的U.K.專利申請?zhí)?227176中涉及在重建外科學(xué)方法中，用于微粒填充瘢痕、非對稱的眶底和骨表面損傷的微小植入方法，其中使用的微粒的粒徑為約20-3000微米，可用皮下注射針頭和注射器，與適當(dāng)?shù)纳碣x形劑一起注射到預(yù)定的部位，例如瘢痕的底部、在瘢痕的皮膚區(qū)域和在骨或軟骨不規(guī)則表面中的軟骨膜或骨膜的下面?？梢允褂玫慕Y(jié)構(gòu)化微粒是聚硅酮、聚四氟乙烯、陶瓷或其它的惰性物質(zhì)。在這些實例中，其中要求是硬的物質(zhì)，可以使用的鈣鹽之類的生物相容材料是羥基磷灰石或結(jié)晶材料、生物相容的陶瓷材料、不銹鋼顆粒之類的生物相容金屬或玻璃。已提出的適當(dāng)?shù)纳碣x形劑是鹽水、各種淀粉、多糖和有機油類或流體。
瓦納斯等的U.S.專利4803075號涉及用于增強軟組織的可注射的植入組合物，該組合物包括粒狀的生物相容的天然和合成的聚合物與潤滑劑的含水懸浮液，其中的潤滑劑用來提高該生物懸浮液的可注射性。
柏格等的U.S.專利4837285號涉及用于增強軟組織修復(fù)的膠原基組合物，其中，膠原是平均孔徑為約50-350微米的可再吸收的基體珠，其中膠原含有高達(dá)約10體積％的珠。
楊納斯等的U.S.專利4280954號涉及一種外科使用的膠原組合物，該膠原組合物是通過膠原與粘多糖在生成反應(yīng)產(chǎn)物和隨后共價鍵地交聯(lián)該反應(yīng)產(chǎn)物的條件下相接觸而生成的物質(zhì)。
李蒙的U.S.專利4352883號公開了以活組織或各個細(xì)胞形式包囊芯材的方法，該方法是多糖樹膠形成膠囊的，而該多糖樹膠可通過改變條件如改變pH或通過將該多糖樹膠置于多價陽離子如鈣離子中膠凝生成成形物質(zhì)。
納密克在“特氟隆糊劑在治療兩例尿失禁中的應(yīng)用”Urol.Int.，39卷，280-282頁(1984)公開了在皮下區(qū)域使用聚四氟乙烯糊劑注射治療尿失禁。
德洛柏克等在“軟組織對植入的羥基磷灰石多面顆粒和圓盤形物反應(yīng)的組織觀察”(口腔上頜面的外科學(xué)雜志，42卷，143-149頁(1984))中公開了在大鼠的皮下和在狗的皮下和骨膜下植入羥基磷灰石陶瓷的長期和短期植入物對軟組織的影響。該發(fā)明是植入不同尺寸和形狀的羥基磷灰石在7天-6年的時間中測定是否發(fā)生遷移和炎癥。
密?？说仍凇败浗M織對不同形狀的羥基磷灰石顆粒的反應(yīng)”(口腔下頜面的外科學(xué)雜志，42卷，155-160頁，(1984))公開了在面頰軟組織囊處植入邊緣鋒利顆?；驁A形顆粒的羥基磷灰石，在兩種顆粒的植入處均產(chǎn)生了炎癥。兩種顆粒重均為0.5克。但是，在植入圓形磷灰石顆粒的部位的炎癥很快消失。
西密周在“在鼠對注射合成羥基磷灰石陶瓷顆粒的皮下組織的反應(yīng)”(生物醫(yī)學(xué)研究，9卷，2號，95-111頁(1988))公開了粒徑為約0.65至幾微米的羥基磷灰石顆粒的皮下注射，通過在極早期的巨噬細(xì)胞的吞噬作用分散在組織中。與此相反，粒徑為幾微米的較大顆粒沒有吞噬作用，但是被許多巨噬細(xì)胞和多核的巨大細(xì)胞包圍。還發(fā)現(xiàn)小組織對羥基磷灰石顆?；旧蠜]有異物反應(yīng)并且沒有任何細(xì)胞或組織損傷。
阿珀爾在“人工尿道括約肌和尿道周注射”(產(chǎn)科學(xué)和婦科學(xué)報，2卷，3號，334-342頁(1990))報道一外科學(xué)論文，公開了治療尿道括約肌失禁的各種各樣的方法，這些方法包括使用粒徑約為4-100微米的形狀不規(guī)則的可注射的甘油聚四氟乙烯微聚合物顆和多乙氧基醚。其它的尿道可注射的方法由可與戊二醛交聯(lián)的并分散在磷酸鹽緩沖生理鹽水中的高純度的牛皮膠原構(gòu)成。
波尼塔羅等在“用于尿失禁的尿道周的特氟隆注射”(泌尿科學(xué)雜志III卷，180-183頁(1974))公開了用聚四氟乙烯糊劑注射入尿道和尿道周組織，大量地增加這些組織，以恢復(fù)雄性和雌性尿失禁病人的尿道控制。
馬里扎等在“在尿道周注射聚四氟乙烯(Teflon)后的遷移和肉牙腫性反應(yīng)”(美國醫(yī)藥協(xié)會雜志，251卷，24號，3277-3281頁，6月22-29(1984))公開了雖然尿失禁的病人通過尿周道注射聚四氟乙烯糊劑已經(jīng)得到成功的治療，但是，在對陸地動物的研究中證實聚四氟乙烯顆粒從注射部位遷移。
克納斯等在“對尿失禁在尿道周注射聚四氟乙烯后肺的遷移”(泌尿科學(xué)雜志，142卷，821-822頁，(9月1989))，報道在尿道周注射后聚四氟乙烯糊劑顆粒有臨床意義的遷移情況中證實了馬里扎的發(fā)現(xiàn)。
愛斯克等在“原生組織(bioplastique)一種新的組織共聚物微粒有望成為軟組織的永久增強材料”成形和重建外科學(xué)，87卷，4號，693-702頁4月1991))公開了使用完全聚合的雙相共聚物和與聚乙烯吡咯烷酮水凝膠混合的硬化的甲基甲基聚硅氧烷，并用于修復(fù)兔唇、水痘的瘢痕和吸脂作用產(chǎn)生的凹陷、眉間生成的皺眉和薄唇軟組織的增強。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雙相聚合物顆粒即不遷移也不被體液吸收成為組織，且粒徑可在100-600微米范圍內(nèi)變化。
倫珀爾等在“用于植入皮內(nèi)的PMMA微球部I動物研究”，(成形外科學(xué)年報，26卷，1號，57-63頁(1991)))公開了粒徑為10-63微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球用于皮內(nèi)真皮小損傷以治療皺紋和粉刺。
克里沙等在“聲帶的水凝膠植入物”，耳鼻喉科學(xué)頭和頸外科，98卷，3號，242-245頁(3月1988))公開了治療調(diào)整不完全閉合聲門的聲帶的方法，包括將預(yù)先干燥成透明狀的固態(tài)的親水凝膠植入聲帶內(nèi)。
海拉諾等在“用于單側(cè)聲帶麻痹經(jīng)皮下在皺襞內(nèi)注射功能效果”，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.，99卷，598-604頁(1990))公開了在治療因單側(cè)聲帶麻痹引起的聲門失禁中的經(jīng)皮下在皺襞內(nèi)注射硅氧烷的技術(shù)。硅氧烷的注射是在仰臥位置的病人局麻下進行的，針通過環(huán)甲肌空間插入。
海爾等在“用于在太牙中聲帶內(nèi)層注射自體固有脂肪”，喉鏡，101卷，344-348頁(4，1991))公開了使用自體脂肪象特氟隆膠原那樣作為聲帶內(nèi)層的可植入材料，評價它在聲帶增強材料中用作另一種非自體脂肪的可注射材料。
米卡林等在“單側(cè)聲帶麻痹的脂肪注射”，喉鏡，101卷，頁4654-4668頁(5，1991))公開了注射聚四氟乙烯糊劑的通用方法，在單側(cè)聲帶麻痹中改進聲音校準(zhǔn)儀的許多缺點，它包括由過量注射特氟隆引起的呼吸堵塞和不令人滿意的聲音質(zhì)量。在這種方法中，通常從腹壁得到的脂肪的脂注射物向注射的聲帶提供了軟塊，同時使它保持它的振動質(zhì)量。注射的脂肪是自體固有的材料，如果過度地超量注射，注射的脂肪是可恢復(fù)性的。
史特瓦尼斯克等在“單側(cè)聲帶麻痹的經(jīng)皮下注射特氟隆一種修復(fù)，”喉鏡，101卷，785-787頁(7，1991))公開了在麻痹發(fā)音困難的情況下，注射特氟隆恢復(fù)聲門感應(yīng)性的方法。
該生物相容材料包括一種光滑而圓的基本為球形的彼此相互靠近或接觸的細(xì)分散顆粒的生物相容的陶瓷材料，它為自體固有的脂肪提供了一種支架結(jié)構(gòu)或格構(gòu)，且三維自由定位，在增強部位生長沒有疤痕的軟組織。增強材料可以均勻地懸浮，例如，可均勻地懸浮在一生物相容可再吸收的光滑凝膠載體中，例如一種多糖中。這種載體材料改進通過注射向要增強的組織部位的增強材料的輸送性能。增強材料特別適用于尿道括約肌的增強，適用于治療尿失禁，適宜用于充填軟組織的空隙，適用于產(chǎn)生軟組織皰，適宜治療單側(cè)聲帶麻痹和適宜用作乳房的植入物。它可以皮內(nèi)或皮下注射或者植入。
本發(fā)明的軟組織增強材料包括一注射體系統(tǒng)，可以用于添加大塊物料和對括約肌/尿道定位加壓，由此通過注射一種或一種以上的注射物來減小腔的尺寸，因此，實質(zhì)上減少或排除由于雌性和雄性的括約肌機能不全而引起的尿緊張失禁。
增強材料也可以在充填和弄平痘疤或瘢痕之類的軟組織損傷中使用。增強材料的另一個用途是通過改變這種軟組織體的形狀用于喉發(fā)聲器的聲帶內(nèi)注射。該方法包括將增強材料輸送到治療部位，優(yōu)選通過注射進行。增強材料或凝膠用于乳房植入物。
本發(fā)明的增強材料包括光滑而圓的基本上為球形的陶瓷材料顆粒。術(shù)語“基本上”意指一些顆?？蔀榍蛐?，而大部分顆粒似球形，即它們是球狀的。

圖1中說明了這些球狀的或基本上為球形的顆粒的特征。本文使用的“圓”或“光滑而圓”意指即使顆粒不完全為球形，但是沒有任何鋒利或角形的邊緣。為避免吞噬顆粒必須足夠大，將在下文進一步討論。顆粒粒徑的上限可以是適宜用于所要求的軟組織增強材料的任何尺寸。但是，應(yīng)當(dāng)理解通過注射注入的顆粒粒徑的上限將由所采用的具體注射設(shè)備決定。也就是說，當(dāng)使用注射器注射時，顆粒必須足夠小，以免聚集物堵塞注射器。注射所使用的顆粒粒徑的通用范圍大約為35-150微米，優(yōu)選為不超過約35微米，更優(yōu)選不超過約10-30微米，特別優(yōu)選基本上具有相等的粒徑。例如，陶瓷材料的均勻粒徑分布為35-65微米或75-100微米或100-15微米。這些范圍是示范性的而不是進行限制。也可使用總粒徑范圍為35-150微米內(nèi)的其它窄的粒徑范圍。在討論的這些范圍中，應(yīng)當(dāng)指出，根據(jù)經(jīng)驗，在本發(fā)明的增強材料的樣品中少量顆粒的粒徑在所要求的范圍之外也是允許的。然而，在任何樣品中，大部分顆粒的粒徑必須在所要求的范圍內(nèi)。優(yōu)選90％，更優(yōu)選95-99％的顆粒粒徑在所要求的范圍內(nèi)。
細(xì)分散的陶瓷增強材料基本上是非吸收性的，因此不必重復(fù)校正?！盎旧喜晃铡币庵鸽S時間的推移增強材料雖然會發(fā)生一些溶解，但是，它進行得非常緩慢，因而生長的組織細(xì)胞可以代替它。由于在膠原和纖維蛋白中沒有氨基酸，所以沒有抗原反應(yīng)。陶瓷材料是高度生物相容的，并可以通過18號計器或小孔注射器注射。
優(yōu)選的陶瓷材料是羥基磷灰石鈣，還已知堿性正磷酸鈣或羥基磷灰石鈣，羥基磷灰石鈣是牙齒和骨的天然無機材料。作為植入材料，粒狀的羥基磷灰石鈣(是一種煅燒磷酸鈣的多晶組合物)已被證實在組織中是非常相容的。
制備密實的圓或基本上為球形的陶瓷顆粒如羥基磷灰石鈣的一種方法是通過噴霧干燥約20-40重量％的亞微米粒徑羥基磷灰石鈣的漿料。這種漿料可商購或通過本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的已知的方法制備，如通過低溫結(jié)晶法，水熱結(jié)晶法和固-固反應(yīng)等方法。該漿料也可含工藝添加劑如濕潤劑和粘結(jié)劑，其含有量為約1-5重量％。適用的濕潤劑是聚山梨酸酯、草酸鈉、聚電解質(zhì)銨。適用的粘結(jié)劑是聚乙烯醇、糊精或聚乙二醇。
漿料通過泵送經(jīng)噴咀生成液滴，強制通過空氣加熱的塔除去水分進行噴霧干燥。聚集的干顆?；旧蠟榍蛐尾⒃诩訜崴囊欢耸占?。
然后，基本上為球形的顆粒在坩堝內(nèi)于1050-1200℃溫度下煅燒至少1小時。為將進一步的聚集減至最小，可采用在800-1000℃溫度進行預(yù)煅燒至少1小時。
在預(yù)煅燒之后，球形微?？梢赃M行攪拌或滾動，以防止各個顆粒粘在一起或結(jié)塊。為此目的可以使用旋轉(zhuǎn)煅燒爐。在煅燒過程中，這種類型的爐子旋轉(zhuǎn)，所以在爐內(nèi)的顆粒相互滾動，由此顆粒結(jié)塊的可能性減至最小。這種噴霧干燥的顆?？蓮腃era Med Cop.，Lakewood Colorado購得。
制備密實的球形顆粒的另一種方法是旋轉(zhuǎn)造粒，其中細(xì)的亞微米的陶瓷顆粒例如羥基磷灰石置入一直徑至少為約3英尺的大直徑的旋轉(zhuǎn)輥筒中。
該輥筒在其軸上以約30度的角度旋轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速和旋轉(zhuǎn)角度，使亞微米顆粒跨輥筒面滾動。如上所述，然后將粘結(jié)劑溶液的細(xì)的噴霧噴射在粒子上，其噴灑速率剛好濕潤顆粒。由于跨輥筒面的滾作用和加入粘結(jié)劑溶液，使顆粒生成小的滾動團聚物，在連續(xù)操作中長大。這種操作好比是小的雪球落到山上通過滾動生成大的雪球。操作條件，如輥筒的尺寸、轉(zhuǎn)速、旋轉(zhuǎn)角度和確定所生成的團聚物的尺寸和密度的所使用的噴射的噴霧量都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。團聚的球形顆粒然后以與噴霧干燥團聚物相似的方法進行煅燒。
然后，生成的煅燒過的球形顆粒用眾所周知的篩分操作通過一定規(guī)格的篩網(wǎng)按大小進行分級。也可以對密度和粒徑分布進行評價，以保證對具體應(yīng)用的適用性。這種旋轉(zhuǎn)團聚的顆粒可從荷蘭林德CAM植入物購得。
通過研磨操作如球磨可以實現(xiàn)精制或光滑顆粒表面?？梢允褂猛鈦淼难心ソ橘|(zhì)，但是要使污染減至最小，球形顆?？梢宰陨硌心ァ＿@可以在一標(biāo)準(zhǔn)的瓷制球磨罐或一傾斜的旋轉(zhuǎn)磨機中添加足夠量的純水以保證顆粒相互滾動來進行。這種操作要在一長時間中進行，例如7天以使圓形團聚物的表面光滑。如果起始團聚物不是圓形，它們也可以被制成光滑表面，但是不能滾制成圓形。不規(guī)則形狀的團聚物，雖然有光滑的表面，但是，當(dāng)注入組織時，可能阻礙、防礙或明顯增加對注射器針頭的注射阻力。
通過傾斜的旋轉(zhuǎn)磨機，團聚的球形顆粒也可以從小顆粒中清除。這是通過將團聚物放入內(nèi)裝純水的磨機中，滾動一足夠長的時間例如1小時。然后，清除上浮物后添加更純的水。重復(fù)這一過程直到一個旋轉(zhuǎn)循環(huán)后上浮物較干凈為止，通常要進行3次或4次操作。
上述的方法是適用于所采用的任何陶瓷物料。
為降低和使表面孔隙率減至最小，對各個圓形球形顆粒來說光滑表面是重要的。通過本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)已知的精制操作如表面研磨等可以提高表面的光滑度。優(yōu)選這種光滑表面的操作能夠使各個顆粒的表面不規(guī)則度減至最小，因此當(dāng)在一顯微鏡下以40倍進行評價時，表面的外觀與光滑圓珠相似。這從圖1可以清楚看出，它是粒徑分布為38-63微米的磷灰石鈣顆粒的顯微照片。很容易證實光滑而基本上為球形和非多孔性表面。
陶瓷顆粒優(yōu)選光滑硬而圓形的顆粒，密度約為所要求的陶瓷材料例如羥基磷灰石鈣的理論密度的75-100％，優(yōu)選為95-100％。精制操作也可以使羥基磷灰石鈣的表面孔隙率減小到小于約30％，優(yōu)選小于約10％。由于使表面孔隙率減小，可以得到光滑的表面，由此排除了有缺口的不規(guī)則的表面和得到了相互接觸易于流動的光滑而圓形顆粒的可能性，因而是優(yōu)選的。
雖然本發(fā)明是以羥基磷灰石為例進行描述，但是其它適宜的材料也可使用，這些材料包括但不限于磷酸鈣材料、氧化鋁材料等。這些材料的實例包括但不限于磷酸四鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、磷酸八鈣、氟磷石灰鈣、碳酸石灰鈣和它們的混合物。其它的等效的鈣組合物例如碳酸鈣等也可使用。
應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明中所使用的各個陶瓷顆粒一般為光滑而圓形的顆粒，優(yōu)選為球形的顆粒，相反，顆粒具有結(jié)構(gòu)多孔的表面或通孔表面不整齊，為不規(guī)則形狀或帶直邊的形狀。光滑而圓形的表面能夠使陶瓷顆粒較易于擠出，流動時降低與注射器的磨擦進入要求增強軟組織的組織部位。一旦在組織部位時，陶瓷顆粒為自體固有組織的生長提供一基體或結(jié)構(gòu)構(gòu)架。
如上所述，粒徑約為35-150微米是最佳的，吞噬作用引起的遷移的可能性減至最小，并提高了可注射性。被細(xì)胞吞入的吞噬作用在粒徑小于15微米時發(fā)生，一般通過注射將增強材料注入組織，從該組織通過淋巴系統(tǒng)排除。
顆粒粒徑的最低值要大于15微米，而通常為35微米或35微米以上，太大不被吞噬，通過已知的分級技術(shù)易于分離。因此，在本發(fā)明的使用中較簡單的是生產(chǎn)窄的或相等粒徑分布范圍的顆粒材料是最令人滿意的。
由于這種光滑而圓形的基本上為球形的顆粒分布降低了磨擦，使通過注射器的針頭將顆粒易于注入到要求增強部位的皮膚組織的注射容易，所以希望使用窄的或相等的粒徑分布的陶瓷顆粒。相反，使用多孔的結(jié)構(gòu)不規(guī)則形狀的顆粒，傾向提高磨擦力，因而通過注射輸送就困難得多。
如上所述，在陶瓷材料的粒徑分布的總范圍為35-150微米的范圍內(nèi)優(yōu)選較窄或相等的粒徑范圍。通過存在的增強材料進入組織促進自體組織的生長，這種最大的顆粒間的空隙體積或間隙體積可能出現(xiàn)。與不定的粒徑分布的顆粒相比，在相等尺寸的顆粒之間存在較大的間隙體積。在本發(fā)明中，間隙體積是相互靠近或相互接觸的增強材料的粒子之間存在的空隙體積。
例如，在晶格結(jié)構(gòu)中，如面心立方體、體心立方體和簡單立方體中，間隙空隙空間(稱為原子填充因子)分別為26％、33％和48％。它與原子的直徑或在這種情況下與粒徑無關(guān)。因為陶瓷顆粒決不是象在晶格結(jié)構(gòu)中的原子那樣緊密填充，空隙體積甚至可能更大，因此自體組織最大的生長。結(jié)晶結(jié)構(gòu)再深入一步類似延伸，間隙孔形成顆?？蛇m合進入的一般存在于結(jié)構(gòu)中的空隙空間的最大尺寸。最大的間隙空間是粒徑分布中平均陶瓷顆粒粒徑的約0.4倍。
因此，如果粒徑分布在約35-65微米，平均粒徑將是50微米。最大的空隙空間50×0.4＝20微米。因為在粒徑分布中沒有20微米大小的顆粒存在，填充將被減至最少。同樣，粒徑分布為75-125微米時，平均粒徑為100微米，而最大的間隙空間將為100×0.4＝40微米。因為在粒徑分布中沒有40微米大小的顆粒存在，填充也將被減至最少。所以，如果陶瓷顆粒的粒徑分布限制到窄的粒徑分布范圍或相等的粒徑分布范圍，將有最大的空隙空間值，自體固有的組織可以進入其中生長。
其它適宜的粒徑分布范圍是35-40微米、62-74微米和125-149微米，然而，也可以使用任何其它相應(yīng)的窄的范圍。
反之，寬范圍的粒徑分布，有顆粒成為緊密填充的更大傾向，這是因為較小的顆粒傾向于結(jié)團或遷移進入大顆粒之間的空間。這就產(chǎn)生了較少的顆粒間可用的間隙空間，不利于自體固有的組織如纖維細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞的滲入和生長。
在一廣泛粒徑分布的增強材料處的組織生長是密實而堅固的，這是因為在大小顆粒之間產(chǎn)生了填充效果。反之，使用尺寸相當(dāng)或粒徑均勻分布的窄粒徑范圍的顆粒提高了顆粒間的空隙空間體積。這能夠使自體固有的或三維自由定位的非疤痕軟組織的最大量生長，以滲入顆粒之間位置間的空間。可利用的較多的間隙空間使其非常類似于通過增強材料生成的基體或支架中的增強材料刺激的隨后自體固有組織的生長會與在增強組織附近或部位的中間物中的原來組織非常相似。
可通過注射或植入生物相容增強材料進行軟組織的增強過程，該生物增強材料包括所要求粒徑的陶瓷材料，使它在要求增強的部位進入組織生成皰或水皰。進入增強材料生成的基體隨后生長的自體固有組織與結(jié)構(gòu)中包圍組織和性質(zhì)將是極其相似的物質(zhì)。反之，使用現(xiàn)有技術(shù)的方法，已知發(fā)生異體反應(yīng)，一般使用的特氟隆增強材料，已知生成肉芽瘤。
異體反應(yīng)是對外來材料的一種身體反應(yīng)。異體組織反應(yīng)一般在材料附近出現(xiàn)多形核白細(xì)胞隨后是巨噬細(xì)胞。如果材料是非生物活性的，如硅酮僅形成一薄層膠原包圍組織。如果材料是一種刺激物，將出現(xiàn)炎癥，最后將導(dǎo)致肉芽組織的形成。在陶瓷材料如羥基磷灰石鈣的情況下，由于有優(yōu)良的生物相容性，在顆粒的表面直接生長組織細(xì)胞，使包圍物減至最少或基本上不產(chǎn)生包圍物。
在本申請中所述的自體固有組織是在全身的具體位置的任何組織，通過在要求增強的軟組織處的生物相容增強材料的自體固有材料存在的基體的刺激而生長。來自在尿道括約肌區(qū)域的這種增強組織與尿道括約肌中的組織非常相似。來自喉部處增強材料的自體固有組織與位于喉部處的發(fā)聲設(shè)備的聲門中的組織非常相似。來自乳房增強材料的自體固有組織與存在于乳房中的組織相似等等。在真皮間注射的情況下，自體固有組織將與真皮相似。同樣，由三維晶格提供的增強材料可在外科切開或外傷使用，避免線狀、層狀收縮物的形成。
如上所述，用作增強材料的羥基磷灰石鈣是生物相容且基本上不吸收的。因此，軟組織增強是永久的。而且，使用羥基磷灰石鈣不要求象使用其它增強材料時那樣必須嚴(yán)格地謹(jǐn)慎，例如膠原需要冷凍貯藏、運送和抗原性試驗。
圓球形的光滑的羥基磷灰石鈣顆粒增強了進入顆?；w對自體固有組織響應(yīng)的生物相容性，基本上排除了鈣化的潛在危險。有缺口的或不規(guī)則的顆?？赡艽碳そM織，因而產(chǎn)生鈣化作用。此外，表面孔隙率為約為0％或30％以上也可以引起鈣化，因為在顆粒中的孔較穩(wěn)定。光滑而圓基本上非多孔的顆粒保持在組織內(nèi)移動。因此，在顆?；w中生長的自體固有組織保持移動，不鈣化。反之，相對于顆粒的各個顆粒的多孔部分飽和，滲入孔中的組織不進行移動可能發(fā)生鈣化。
顆粒陶瓷材料可以被懸浮在生物相容的可吸收的潤滑劑例如多糖凝膠中，增強該材料通過注射輸送到要求增強的組織部位的性能。適用的多糖類對本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說明是顯而易見的。在本發(fā)明中可以使用的多糖包括如下述各類多糖中的任何適用的多糖，它們是纖維素/淀粉、甲殼質(zhì)和脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、疏水膠體改性的體系、藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓊脂、瓊脂糖、分子間配合物、寡糖和大環(huán)體系。多糖類的實例可分為四個基本的類，包括1.非離子的多糖類，它們包括纖維素的衍生物、淀粉、瓊脂、甲殼質(zhì)、瓊脂糖和右旋糖酐葡萄糖復(fù)合制劑；2.陰離子多糖，它們包括纖維素衍生物、淀粉衍生物、角叉菜聚糖、藻酸、羧甲基殼摶/脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和黃原膠；3.陽離子多糖，它們包括纖維素衍生物、淀粉衍生物、瓊脂衍生物、脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物(包括脫乙酰殼多糖的乳酸鹽)和4.疏水膠體改性的多糖，它們包括纖維素衍生物和α乳化膠。在本發(fā)明中優(yōu)選使用的多糖包括例如瓊脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、氧化纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、藻酸、海藻酸鈉和黃原膠。
纖維素多糖凝膠特別有利，這是因為它們的粘彈性質(zhì)。在這些特性中是剪切稀化的特性。即纖維素多糖凝膠如果施加力易于流動。這就簡化了固體粒狀物加入凝膠時的混合。剪切稀化也使得粘性物料更易輸送，反之亦然。物料的其它特性是它的彈性，這使得它在變形后易于恢復(fù)其原來的形狀。這是非常有意義的，因為凝膠的彈性允許凝膠基本上無限期地懸浮在增強材料中，所以，基本上達(dá)到了無限期的貯藏壽命。通過凝膠懸浮較高密度的物料。例如，直徑為75-125微米，密度為3.10克/厘米3的顆粒狀球形的羥基磷灰石鈣可以無限期地懸在組成為14.53份甘油，82.32份水和3.15份CMC鈉的凝膠中。
本發(fā)明中的凝膠彈性還有其它的優(yōu)點，這是因為組織增強材料和纖維素多糖凝膠可以使用傳統(tǒng)的混合設(shè)備進行混合將組織增強材料懸浮在凝膠中而對凝膠載體沒有不利的影響。即凝膠載體不被破壞或損失其彈性。一旦水凝膠形成，在幾秒鐘內(nèi)凝膠彈性的恢復(fù)速率增強了這些過程。由于彈性使形狀迅速恢復(fù)對植入活體組織中的材料轉(zhuǎn)換和保持也有非常大的意義。一旦注射力排除，較粘性的恢復(fù)有助于物料保持在一個地方，外滲減少。
在本發(fā)明中，對纖維素多糖凝膠適用的任何溶劑都可使用。例如，凝膠可以是一種纖維素多糖水凝膠。可替代的是，溶劑可以是一種含水的醇，實例包括丙三醇、異丙醇、乙醇和乙二醇或其混合物。對凝膠載體其它適用的溶劑對本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說明是顯而易見的。表面活性劑、穩(wěn)定劑、pH緩沖劑和其它的添加劑也可以使用，這對本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說也是顯而易見的。藥用活性劑如生長因子、抗菌素、鎮(zhèn)痛劑等也可有利地加入，這對本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員也是顯而易見的。
此外，雖然本發(fā)明參考組織陶瓷增強材料進行了描述，但在本發(fā)明中的纖維素多糖凝膠載體對其它的組織增強材料也有用。例如，本發(fā)明的纖維素多糖凝膠載體也可用作組織非陶瓷增強材料的載體，這些組織非陶瓷增強材料例如是玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯、硅酮、鈦和其它的金屬等。利用本發(fā)明的載體可以懸浮的其它適宜的組織非陶瓷增強材料對本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見的。
凝膠的配制取決于許多因素，這些因素包括1)多糖的分子量、取代度和其它的性質(zhì)；2)所采用的溶劑體系和3)增強材料具體應(yīng)用所要求的最終性質(zhì)?？偟膩碚f，纖維素多糖與溶劑的比可以從0.5-10∶95-90的范圍內(nèi)改變例如，在85∶15的水∶甘油的混合物中，其比率分別優(yōu)選為1.5-5∶98.5-95，更優(yōu)選為2.5-3.5∶97.5-96.5。凝膠優(yōu)選包括水、甘油和羧甲基纖維素鈉。
凝膠能夠使陶瓷顆粒保持懸浮而直到使用前的無限期間內(nèi)更具體來說，至少約6個月不沉淀。本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)已知的其它適宜的潤滑劑也可采用。
總的來說，水(或其它的溶劑例如鹽水Ringer溶液等)與甘油之比分別可以在10-100∶90-0，優(yōu)選約20-90∶80-10和更優(yōu)選約85∶15的范圍內(nèi)改變。
凝膠的粘度可在20000-350000厘泊，優(yōu)選150000-250000厘泊，更優(yōu)選20000-250000厘泊的范圍內(nèi)改變，粘度是用Bookfield粘度計于25℃時RU7#主軸16轉(zhuǎn)/分測量的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，凝膠的粘度小于約20000厘泊，顆粒不能保持在懸浮液中，因此，凝膠的粘度在約350000厘泊以上，太粘混合困難。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，多糖是羧甲基纖維素鈉，包括在凝膠中的羧甲基纖維素鈉是高粘性的。更具體地說，羧甲基纖維素鈉優(yōu)選的粘度約為1000-4000厘泊，更優(yōu)選的粘度約為2000-3000厘泊，每一方法中用1％的水溶液(Hercules/Agualon Division Brochure 250-10FEV.7-952M，“羧甲基纖維素鈉的理化性質(zhì)”26-27頁)。羧甲基纖維素的量為水(85份)和甘油(15份)總量的約0.25-5重量％，優(yōu)選為2.5-3.50重量％。
本發(fā)明的纖維素多糖凝膠載體已經(jīng)就優(yōu)選的羧甲基纖維素鈉凝膠載體進行了討論。然而，如上所述，任何適宜的多糖凝膠都可在本發(fā)明的載體中使用，條件是基本上無限期地將組織增強材料均勻地懸浮，且具有如上所述的剪切稀化和彈性。更具體地說，多糖凝膠載體優(yōu)選具有如下的剪切稀化和彈性1)當(dāng)用200Pa剪切力加壓時粘度為1000000-5000000厘泊，而用500Pa剪切力加壓時粘度為300000-100000厘泊；2)在100Pa的壓力下，于1赫最大力測量時，彈性模量為50-1000Pa；3)在100Pa壓力下于1赫最大力測量時，彈性模量與粘性模量之比為0.2-1.0；4)在經(jīng)受100Pa變形力120秒鐘后，變形恢復(fù)為5-75％；和5)在4)中的變形大部分恢復(fù)應(yīng)當(dāng)在2-10秒鐘內(nèi)出現(xiàn)。
上述的測量是用一控制應(yīng)力流變器進行，例如帶一2厘米平行板的Haake RS100，在應(yīng)力勻變下操作，振動式，蠕變/恢復(fù)模式。上述的剪切稀化和彈性值將取決于預(yù)計的應(yīng)用和分散顆粒的性質(zhì)(例如密度等)。
在本發(fā)明的組織增強材料和方法中，也可以包括或獨立使用其它多糖，例如纖維素、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、氧化纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、藻酸、藻酸鈉、黃原膠和其它等同的材料。
令人驚奇的是，配制的本發(fā)明的增強材料顆粒，特別是羥基磷石鈣與羧甲基纖維素鈉，提供了顆粒表面形態(tài)學(xué)方面的變化，且認(rèn)為提高了材料的物理和生物相容性質(zhì)。
在優(yōu)選配方中的甘油提供了幾個優(yōu)點。首先，當(dāng)甘油存在時該組合物較潤滑。其次，對一定量的多糖凝膠前體用了一些甘油，相對于純水凝膠明顯提高了粘度。第三，甘油的存在，通過干燥減少了凝膠水分的損失。
凝膠是通過在室溫下各凝膠成分的混合直到所有成分為溶液來制備。優(yōu)選首先將甘油與CMC鈉混合在一起直到得到完全混合的溶液。然后，甘油/CMC鈉溶液與水混合直到所有的成分為溶液生成凝膠。在凝成分完全混合后，凝膠靜置至少4小時，此后，進行粘度讀數(shù)，保證凝膠是要求的粘度。
雖然任何潤滑劑或載劑均可以使用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些物料是不能無限期地懸浮陶瓷顆粒和允許進行進一步處理，或是象優(yōu)選的羧甲基纖維素鈉一樣易于以相同方式進行注射的，這些物料如多乙氧基醚表面活性劑、果膠、硫酸軟骨素和明膠。因此，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉。
優(yōu)選的多糖凝膠是生物相容的，并能保持陶瓷顆粒適量永久的懸浮態(tài)，這樣包括組合物不需要增強材料的陶瓷顆粒/凝膠在使用前混合。如上所述，多糖凝膠的潤滑特性降低了注射器將增強材料注入組織部位輸送時產(chǎn)生的磨擦力。
此外，多糖凝膠不產(chǎn)生象含氨基酸產(chǎn)物那樣的抗原反應(yīng)。多糖凝膠易于消毒且在室溫下穩(wěn)定，不需要冷凍貯藏和運輸，反之，含膠原的物料要使用這些系統(tǒng)。
消毒通常通過在約115-130℃，優(yōu)選約120-125℃溫度下30分鐘-1小時的時間中經(jīng)高壓來完成。γ-射線不適宜用來消毒因為它傾向于破壞凝膠。還發(fā)現(xiàn)消毒通常會降低凝膠的粘度。然而，這不是對懸浮液起不利的作用，所以，只要凝膠的粘度保持在所述的范圍內(nèi)，通過注射器施加給增強材料的擠出力也不影響凝膠保持羥基磷灰石鈣懸浮態(tài)的能力。
在增強材料注射進入組織后，多糖凝膠被組織無害地吸收，在特定的區(qū)域的地方留下不被吸收的羥基磷灰石鈣基體或團狀物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)留下的團狀物沒有遷移到身體的其它地方。通常要平均2周的時間多糖才能完全被吸收。
圖2示出了兔組織區(qū)域10的組織切片50倍的顯微照片，已經(jīng)滲入自體固有組織的三維空間，自由定位，沒有疤痕的軟肌肉組織，這是由注射具有均勻粒徑分布為38-63微米的羥基磷灰石鈣顆粒產(chǎn)生的結(jié)果。顯微照片示出了12周后的生長。由于在顆粒表面細(xì)胞的生長，組織切片還證實了羥基磷灰石鈣的生物相容性，很小或基本上沒有異體反應(yīng)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，按包括凝膠和陶瓷顆粒的增強材料的總體積計，在增強材料中羥基磷灰石鈣顆粒的量可在約15-50體積％的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選在約25-47.5體積％，更優(yōu)選在約35-45體積％的范圍內(nèi)變化。
含50體積％以上陶瓷顆粒的制劑變得很粘，應(yīng)當(dāng)重視注射設(shè)備的選擇。含提供自體固有組織生長有效基體的陶瓷顆粒足夠量(體積)顯然是本發(fā)明增強材料的下限。在許多應(yīng)用中，這個量至少是15體積％。通過保持體積％為約35-45體積％，修正因子可達(dá)到約1∶1，即自體固有組織生長的體積大致與注入的顆粒體積相當(dāng)，因此在軟組織增強的部位，一般不會出現(xiàn)皺紋或擴張。
在這些參數(shù)的范圍內(nèi)，增強材料通過18號或更小的注射器易于從皮下或皮內(nèi)注射。因為降低了通過注射將生物相容增強材料注射到所要求組織部位需要的磨擦力，所以用于輸送或注射生物相容增強材料的注射器的尺寸可以明顯地減小。這就實質(zhì)上排除了在抽出注射針后，可發(fā)生通過針的痕跡從注射部位洩漏增強材料的可能性。因此，使用注射器注射增強材料可以使孔的孔徑降到小于1000微米至178微米或更小。
例如，根據(jù)需要增張材料的組織部位的需要，可以使用18號的注射器，其直徑為約838微米，20號的注射器，其直徑為約584微米，或22號的注射器，其直徑為約406微米，甚至28號的注射器，其直徑為約178微米。
通過要求量的陶瓷顆粒與光滑凝膠的簡單混合直到產(chǎn)生均勻懸浮液來制備增強材料光滑的懸浮液。為了所有實用的目的，懸浮在光滑凝膠中的陶瓷顆粒的相容性與草莓醬相似，其中，草莓的種籽和其它固形物部分與陶瓷顆粒相似并基本上永久懸浮在凝膠凍基體中。
在光滑凝膠中的陶瓷材料的懸浮物是這樣穩(wěn)定，在500gs力作用下離心，即施加于重力500倍的力也不影響懸浮物的穩(wěn)定性使它產(chǎn)生沉淀。即使有這種傾向，也是在125微米或125微米以上的大粒徑更易發(fā)生。因此，在注射或植入時，增強材料根本不用再進行混合。此外，多糖凝膠光滑懸浮陶瓷顆粒，結(jié)果在注射增強材料時，對注射器的注射力可以減到最小。
本發(fā)明的組織增強材料在骨質(zhì)疏松癥或相關(guān)疾病例如由于外傷或外科切口的股骨或骨性損傷的治療中非常有效。在這些應(yīng)用中這種材料的優(yōu)點包括生物相容性，容易使用和都優(yōu)于目前所使用的材料。
特別是，由于材料可以通過細(xì)導(dǎo)管或針注射，在骨的部位可以用于如小于4.5毫米孔的小的切口部位，結(jié)果小梁骨的直接損失減至最小，否則會造成長期損傷(-opposite of the intended longer termresult)。由于在本發(fā)明使用的組織增強材料要求較小的針，因此孔徑可以大在地減小，深度也能夠極在地大減小。
有時，甚至在液體環(huán)境中本發(fā)明的顆粒被凝膠載體團聚在一起。在骨性部位，凝膠將提供一種長期“固定”顆粒的裝置。
而且，由于顆粒較小，可注射的部位分布更廣泛。如所希望的那樣，凝膠載體的粘性可被制成“稀流”狀相容性介質(zhì)或“濃稠”狀相容性介質(zhì)。這可能通過組合物中其它成分的量的改變來進行，這些其它成分如甘油和羧甲基纖維素鈉。
在組織增強材料中陶瓷顆粒粒徑可以隨具體應(yīng)用而變化。即可以使用的材料的粒徑將是37-63微米的CaHA顆粒。在軟組織中粒徑大尺寸范圍的主要優(yōu)點是保證不因?qū)㈩w粒輸送到遠(yuǎn)離器官組織的細(xì)胞機理，而發(fā)生遷移。但是，這種情況發(fā)生的機會將大大減少所包含的顆粒，例如，在小梁骨腔內(nèi)。已知CaHA連接骨也進一步減少了相關(guān)的遷移。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組織增強材料可能在植入應(yīng)用方面成為有用新材料的基礎(chǔ)。具體地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果本發(fā)明的組織增強材料允許曝露到空氣中干燥，就發(fā)現(xiàn)了它的一些驚人的特性。如果從注射器直接或通過頭或?qū)Ч軘D出，在曝露到空氣中后，令人驚奇粘附成“一串”顆粒并將產(chǎn)生柔韌性。很清楚，物料基本上脫水，如所希望的那樣，可能生成不同形狀或成片狀的物料。材料用適宜的工具，可以模制和象粘土一樣成形或切割成形用于制備植入的成型品。這種材料的優(yōu)點包括粘附、可模制性和每單位體積內(nèi)的顆粒高濃度。
下面的實施例是說明本發(fā)明的具體方案的。除非另有說明，所有的份和百分?jǐn)?shù)都是按重量計算的。
按下述方法制備15％甘油，85％水(按甘油和水的總重量計)和3.25％NaCMC(再按液體成分的總重量計)的混合物9.303克甘油和2.016克NaCMC在一容器中混合。然后在一大到足以容納一批物料并允許混合的且利用電動攪拌器的容器中，將混合物緩慢地加入到52.718克攪動的水中，以中等速度攪拌30分鐘。凝膠靜置至少4小時。
這是用動物試驗校正的數(shù)據(jù)，甚至將固體物百分含量降低到低于25體積％或使用16號的時都不可能將不規(guī)則顆粒注入組織。
表5凝膠和聚苯乙烯增強材料，用Haake RS100利用2厘米平行板的控制應(yīng)力流變儀測量的流變結(jié)果。
實施例10增強組合物的制備使用聚甲基丙烯酸甲酯微珠按實施例1所述的方法制備由9.80％甘油，88.24％水和1.96％NaCMC組成的凝膠。將粒徑分布范圍為100-180微米的球形聚甲基丙烯酸甲酯珠(12.78克)，用電行星混合器低速徹底混合5分鐘，直到全部顆粒均勻分布在含28.84克凝膠的均勻懸浮物中。用氦比重瓶測量，聚甲基丙烯酸甲酯微珠的密度為1.21克/厘米3?；旌衔锪涎b入10毫升聚丙烯注射器筒內(nèi)，在壓熱器內(nèi)于121℃消毒60分鐘。在凝膠載體中聚苯乙烯珠保持均勻分布。按實施例6所述的方法測量流變特性。在測量應(yīng)力勻變的情況下，于100Pa測定粘度。在振動力為20Pa1赫茲頻率條件下測定彈性模量。非彈性模量與彈性模量之比的正切δ是在振動力為20Pa1赫茲頻率條件下測定的。最大撓度γ最大是在施加的應(yīng)力保持在20Pa120秒后測定。在施加的應(yīng)力保持在20Pa120秒松馳200秒后測定恢復(fù)％。結(jié)果示于表6中。
表6凝膠和聚苯乙烯增強材料，用Haake RS100利用2厘米平行板的控制應(yīng)力流變儀測量的流變結(jié)果。
實施例11增強組合物的制備使用玻璃微珠按實施例1所述的方法制備由14.56％甘油，82.52％水和2.91％NaCMC組成的凝膠。將粒徑均勻分布范圍為30-90微米的球形玻璃珠(30.42克)，用電行星混合器低速徹底混合5分鐘，直到全部顆粒均勻分布在含29.27克凝膠的均勻懸浮物中。用氦比重瓶測量，玻璃珠的密度為2.54克/厘米3?；旌衔锪涎b入10毫升聚丙烯注射器筒內(nèi)，在壓熱器內(nèi)于121℃消毒60分鐘。在凝膠載體中玻璃珠保持均勻分布。按實施例3所述的方法測量流變特性。在測量應(yīng)力勻變的情況下，于500Pa測定粘度。在振動力為100Pa1赫茲頻率條件下測定彈性模量。非彈性模量與彈性模量之比的正切δ是在振動力為100Pa1赫茲頻率條件下測定的。最大撓度γ最大是在施加的應(yīng)力保持在100Pa120秒后測定的。在施加的應(yīng)力保持在100Pa120秒松弛200秒后測定恢復(fù)％。結(jié)果示于表7中。消毒的增強材料裝入3毫升注射器筒中并通過3.5英寸刻度骨髓針擠出。平均擠出力為14.63磅，標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.09磅。
表7凝膠和玻璃增強材料，用Haake RS100利用2厘米平行板的控制應(yīng)力流變儀測得的流變結(jié)果。
實施例12增強組合物的制備使用不銹鋼微珠按實施例1所述的方法制備由4.76％甘油，90.48％水和4.76％NaCMC組成的凝膠。在該制劑中，混合時間從30分鐘延長到1小時。將均勻粒徑分布范圍為60-125微米的球形不銹鋼珠(95.19克)，用電行星混合器低速充分混合5分鐘，直到全部顆粒均勻分布在含28.69克凝膠的均勻懸浮物中。用氦比重瓶測量，不銹鋼珠的密度為7.93克/厘米3?；旌衔锪涎b入10毫升聚丙烯注射器筒內(nèi)，在壓熱器內(nèi)于121℃消毒60分鐘。在凝膠載體中玻璃珠保持均勻分布。按實施例3所述的方法測量流變特性。在測量應(yīng)力勻變的情況下，于500Pa測定粘度。在振動力為100Pa1赫茲頻率條件下測定彈性模量。非彈性模量與彈性模量之比的正切δ是在振動力為100Pa1赫茲頻率條件下測定的。最大撓度γ最大是在施加的應(yīng)力保持在100Pa120秒后測定的。在施加的應(yīng)力保持在100Pa120秒松馳200秒后測定恢復(fù)％。結(jié)果示于表8。消毒的增強材料裝入3毫升注射器筒中并通過3.5英寸20刻度骨髓針擠出。平均擠出力為30.84磅。標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.37磅。
表8凝膠和不銹鋼增強材料，用Haake RS100利用2厘米平行板的控制應(yīng)力流變儀測得的流變結(jié)果。
實施例13增強組合物的制備使用黃原膠凝膠形成物按實施例1所述的方法制備由13.8份甘油，78.2份水和8份黃原膠多糖組成的凝膠。利用Brookfield流變儀測量凝膠的粘度為51250厘泊。將均勻粒徑分布范圍為75-125微米的羥基磷灰石鈣顆粒，用電行星混合器低速充分混合5分鐘，直到全部顆粒均勻分布在凝膠的均勻懸浮物中。混合物料裝入聚丙烯注射器筒內(nèi)，在壓熱器內(nèi)于121℃消毒60分鐘。在凝膠載體中羥基磷灰石鈣顆粒保持均勻分布。注射器筒在IEC Clinical離心機(型號OM428)以1016xg力離心5分鐘，在凝膠載體中的顆粒沒有產(chǎn)生沉淀。(這個結(jié)果暗示，只要延長的時間不超過凝膠的彈性極度限顆粒不沉淀。)增強材料通過1.5英寸長18刻度針的注射器筒擠出.所需要的力為3.90磅。
雖然本發(fā)明就優(yōu)選的方案進行了描述，但是，在不背離本發(fā)明精神的情況下，顯然，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明可以做出許多其它的修改和改進以及發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它的應(yīng)用。所以，上述的方案是優(yōu)選的，本發(fā)明不受這些公開的限制，本發(fā)明僅受附屬權(quán)利要求書的限制。
權(quán)利要求
1.一種生物相容的可吸收的光滑載體，用于在組織增強材料中懸浮生物材料，所述的載體包括粘度大于200000-約350000厘泊的多糖凝膠，其中，在所要求的組織部位增強前和組織增強材料引入所要求的部位的過程中，多糖凝膠保持生物材料均勻地懸浮在組織增強材料中。
2.權(quán)利要求1所述的載體，其中多糖凝膠是一種多糖水凝膠。
3.權(quán)利要求1所述的載體，其中多糖凝膠包括選自由纖維素多糖、淀粉、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、疏水膠體改性的多糖、藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓊脂、瓊脂糖、多糖分子間的配合物、寡糖和大環(huán)多糖組成的組。
4.按權(quán)利要求3所述的載體，其中多糖凝膠包括纖維素多糖。
5.按權(quán)利要求4所述的載體，其中纖維素多糖選自由羧甲基纖維素鈉、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和氧化纖維素組成的組。
6.按權(quán)利要求5所述的載體，其中纖維素多糖是羧甲基纖維素鈉。
7.按權(quán)利要求1所述的載體，其中多糖凝膠包括選自由水和醇水溶液組成組中的一種溶劑。
8.按權(quán)利要求7所述的載體，其中醇水溶液選自由甘油水溶液、異丙醇水溶液、乙醇水溶液、乙二醇水溶液和它們的混合物組成的組。
9.按權(quán)利要求2所述的載體，進一步包括丙三醇。
10.按權(quán)利要求9所述的載體，其中在多糖水凝膠中水與丙三醇的比為約20-90∶80-10。
11.按權(quán)利要求10所述的載體，其中凝膠中水與丙三醇之比為85∶15。
12.按權(quán)利要求1所述的載體，其中生物材料選自由陶瓷、塑料和金屬組成的組。
13.按權(quán)利要求12所述的載體，其中生物相容材料是陶瓷。
14.按權(quán)利要求13所述的載體，其中陶瓷包括圓而基本上為球形的生物相容的基本上不可吸收的細(xì)分散的陶瓷顆粒。
15.按權(quán)利要求14所述的載體，其中陶瓷顆粒選自由磷酸鈣顆粒、硅酸鈣顆粒、碳酸鈣顆粒和氧化鋁顆粒組成的組。
16.按權(quán)要求15所述的載體，其中陶瓷顆粒是磷酸鈣顆粒。
17.按權(quán)利求16所述的載體，其中磷酸鈣顆粒選自由羥基磷灰石鈣顆粒、磷酸四鈣顆粒、焦磷酸鈣顆粒、磷酸三鈣顆粒、磷酸八鈣顆粒、氟磷灰石鈣顆粒、碳磷灰石鈣顆粒和它們的混合物。
18.按權(quán)利要求17所述的載體，其中，磷酸鈣顆粒是羥基磷灰石鈣顆粒。
19.按權(quán)利要求1所述的載體，其中所要求的組織部位是骨性的組織部位。
20.按權(quán)利要求19所述的載體，其中所要求的組織部位是骨質(zhì)疏松癥的骨性的組織部位。
21.一種用于增強組織的生物相容組合物，包括一種用于增強所要求組織的生物相容材料和用于生物材料的生物相容的可吸收的光滑的載體，所述的載體包括粘度大于200000-約350000厘泊的多糖凝膠，其中在所要求的組織部位增強前和組織增強材料引入所要求的部位的過程中，載體保持生物材料均勻地懸浮在生物相容組合物中。
22.按權(quán)利要求21所述的組合物，其中多糖凝膠是多糖水凝膠。
23.按權(quán)利要求21所述的組合物，其中多糖凝膠包括選自由纖維素多糖、淀粉、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、疏水膠體改性的多糖、藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓊脂、瓊脂糖、多糖分子間的配合物、寡糖和大環(huán)多糖組成組的一種多糖。
24.按權(quán)利要求23所述的組合物，其中多糖凝膠包括一種纖維素多糖。
25.按權(quán)利要求24所述的組合物，其中纖維素多糖選自由羧甲基纖維素鈉、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和氧化纖維素組成的組。
26.按權(quán)利要求25所述的組合物，其中纖維素多糖是羧甲基纖維素鈉。
27.按權(quán)利要求21所述的組合物，其中多糖凝膠包括選自由水和醇水溶液組成組的一種溶劑。
28.按權(quán)利要求27所述的組合物，其中醇水溶液選自由甘油水溶液、異丙醇水溶液、乙醇水溶液、乙二醇水溶液和它們的混合物組成的組。
29.按權(quán)利要求22所述的組合物，進一步包括丙三醇。
30.按權(quán)利要求29所述的組合物，其中在多糖水凝膠中水與丙三醇之比為約20-90∶80-10。
31.按權(quán)利要求30所述的組合物，其中在多糖水凝膠中水與丙三醇之比為約85∶15。
32.按權(quán)利要求21所述的組合物，其中生物材料選自陶瓷、塑料和金屬。
33.按權(quán)利要求32所述的組合物，其中生物材料是陶瓷。
34.按權(quán)利要求33所述的組合物，其中陶瓷包括圓而基本上為球形的生物相容的基本上非吸收而細(xì)分散的陶瓷顆粒。
35.按權(quán)利要求34所述的組合物，其中陶瓷顆粒是選自由磷酸鈣顆粒、硅酸鈣顆粒、碳酸鈣顆粒和氧化鋁顆粒組成的組。
36.按權(quán)利要求35所述的組合物，其中陶瓷顆粒是磷酸鈣顆粒。
37.按權(quán)利要求36所述的組合物，其中磷酸鈣顆粒選自羥基磷灰石鈣顆粒、磷酸四鈣顆粒、焦磷酸鈣顆粒、磷酸三鈣顆粒、磷酸八鈣顆粒、氟磷灰石鈣顆粒、碳磷灰石鈣顆粒和它們的混合物。
38.按權(quán)利要求37所述的組合物，其中磷酸鈣顆粒是羥基磷灰石鈣顆粒。
39.按權(quán)利要求21所述的組合物，其中所要求的組織部位是骨性組織部位。
40.按權(quán)利要求39所述的組合物，其中所要求的組織部位是骨質(zhì)疏松癥的骨性組織部位。
41.在增強組織的生物相容組合物中，生物相容組合物包括一種用于增強所要求組織部位的生物材料和一種生物相容可吸收的用于生物材料的光滑載體，其特征是包括一種多糖凝膠載體，其粘度為大于200000-約350000厘泊，在增強所要求的組織部位前和在生物相容組合物注入所要求的部位的過程中，載體保持生物材料均勻地懸浮在生物相容組合物中。
42.一種基本上脫水的生物相容組合物，包括一種用于增強所要求的組織部位的生物材料和一種脫水的生物相容可吸收的用于生物材料的懸浮介質(zhì)，該懸浮介質(zhì)包括一種脫水多糖凝膠，用于保持生物材料懸浮在植入組合物中。
43.按權(quán)利要求42所述的組合物，其中將該組合物成形為植入所要求的組織部位的預(yù)成型品。
44.按權(quán)利要求42所述的組合物，其中多糖凝膠包括選自由纖維素多糖、淀粉、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、疏水膠體改性的多糖、藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓊脂、瓊脂糖、多糖分子間的配合物、寡糖和大環(huán)多糖的一種多糖。
45.按權(quán)利要求44所述的組合物，其中多糖凝膠是一種纖維素多糖。
46.按權(quán)利要求45所述的組合物，其中纖維素多糖選自由羧甲基纖維素鈉、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和氧化纖維素組成的組。
47.按權(quán)利要求46所述的組合物，其中纖維素多糖是羧甲基纖維素鈉。
48.按權(quán)利要求42所述的組合物，其中生物材料選自由陶瓷、塑料和金屬組成的組。
49.按權(quán)利要求48所述的組合物，其中生物材料是陶瓷。
50.按權(quán)利要求49所述的組合物，其中陶瓷包括圓而基本上為球形的生物相容的基本上不可吸收的細(xì)分散的陶瓷顆粒。
51.按權(quán)利要求50所述的組合物，其中陶瓷顆粒選自由磷酸鈣顆粒、硅酸鈣顆粒、碳酸鈣顆粒和氧化鋁顆粒組成的組。
52.按權(quán)利要求51所述的組合物，其中陶瓷顆粒是磷酸鈣顆粒。
53.按權(quán)利要求52所述的組合物，其中磷酸鈣顆粒選自羥基磷灰石鈣顆粒、磷酸四鈣顆粒、焦磷酸鈣顆粒、磷酸三鈣顆粒、磷酸八鈣顆粒、氟磷灰石鈣顆粒、碳磷灰石鈣顆粒和它們的混合物。
54.按權(quán)利要求53所述的組合物，其中碳酸鈣顆粒是羥基磷灰石鈣顆粒。
55.一種制備用于植入所要求的組織部位的基本上脫水的生物相容組合物的方法，包括干燥生物相容組合物的步驟，該生物相容組合物包括一種用于增強所要求組織部位的生物材料和一種生物相容可吸收的用于該生物材料的光滑載體，所述的載體包括一種粘度為約20000-約350000厘泊的多糖凝膠。
56.按權(quán)利要求55所述的方法，進一步包括將基本上脫水的生物相容組合物制成用于植入所要求組織部位的預(yù)成型品的成形步驟。
全文摘要
一種用于增強軟組織的永久的生物相容材料。該生物相容材料包括一光滑而圓的細(xì)分散的基本上為球形的生物相容的陶瓷顆粒,彼此相互靠近或接觸,它為自體固有的組織提供一支架結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu),三維自由定位,在增強部位生長沒有疤痕的軟組織。增強材料可以均勻地懸浮在生物相容的可吸收的包括一種多糖的光滑凝膠載體中。它用于改進通過注射進入所要求增強的組織部位的增強材料的輸送性能。增強材料特別適用于增強尿道括約肌,治療尿失禁,填充軟組織空隙,產(chǎn)生軟組織皰,治療單側(cè)聲帶麻痹和用于乳房的植入物。它可以皮下、皮內(nèi)注射或可以植入。
文檔編號A61L27/50GK1370084SQ00811750
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月13日
發(fā)明者威廉·G·哈伯德, 蒂莫西·R·德萬 申請人:白奧佛姆公司