專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為鋅依賴性金屬蛋白酶抑制劑的一系列取代的α-氨基磺酰基乙酰氧肟酸。具體地說(shuō)，這些化合物是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族某些成員的抑制劑。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)構(gòu)成一族結(jié)構(gòu)上相似的含鋅金屬蛋白酶，無(wú)論是作為正常生理過(guò)程的一部分，或是在病理?xiàng)l件下，它們均與胞外基質(zhì)蛋白的改型和降解有關(guān)。因此它們具有高破壞性潛力，所以MMP通常是處于嚴(yán)密的調(diào)控下，而不能保持MMP調(diào)控被認(rèn)為是許多疾病的癥狀，包括病理癥狀的一個(gè)因素，例如動(dòng)脈粥樣硬化蝕斑破裂、心力衰竭、心瓣再狹窄、牙周病、組織潰瘍、癌癥轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、與年齡有關(guān)的斑狀變性、纖維變性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與遷移炎性細(xì)胞有關(guān)的炎癥。
某些MMP的另一重要功能是通過(guò)將蛋白酶域中的前域裂解掉，使各種酶，包括其它的MMP激活。因此，一些MMP起著調(diào)節(jié)其它MMP的活性的作用，以致于一種MMP的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致胞外基質(zhì)被另一種MMP過(guò)量蛋白酶解。另外，MMP在正常的和病理?xiàng)l件下有不同的底物擇優(yōu)性(對(duì)于選定的家族成員，示于以下表中)和不同的功能。關(guān)于MMP的近期評(píng)論，參見(jiàn)當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)(Current PharmaceuticalDesign)，1996，2，624和治療術(shù)專利專家評(píng)論(Exp.Opin.Ther.Patents)，1996，6，1305。
表
MMP-3的過(guò)量產(chǎn)生被認(rèn)為是構(gòu)成許多疾病和癥狀的基礎(chǔ)的病理組織破壞的原因。例如，在骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜和軟骨中發(fā)現(xiàn)了MMP-3，從而表明MMP-3與這些疾病引起的關(guān)節(jié)損傷有關(guān)見(jiàn)生物化學(xué)(Biochemistry)，1989，28，8691和生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)，1989，258，115。MMP-3還被認(rèn)為在骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)中起重要作用見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室研究(Lab.Invest.)，1997，76，717和關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病(Arthritis Rheum.)，1997，40，1391。
MMP-3的超量表達(dá)還與慢性創(chuàng)傷，例如靜脈潰瘍、糖尿病潰瘍和褥瘡等的組織損傷及長(zhǎng)期性有關(guān)參見(jiàn)英國(guó)皮膚病學(xué)雜志(Brit.J.Dermatology)，1996，135，52。近來(lái)還指出膠原酶-3(MMP-13)與慢性創(chuàng)傷的病理學(xué)有關(guān)(皮膚病學(xué)研究雜志(J.Invest Dermatol.)，1997，109，96-101)。
另外，MMP-13的產(chǎn)生還可能造成存在下述潰瘍的病癥中的組織損傷結(jié)腸潰瘍(如在潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎中見(jiàn)，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)，1997，158，1582和臨床病理學(xué)雜志(J.Clin.Pathol.)，1994，47，113)或十二指腸潰瘍(見(jiàn)，美國(guó)病理學(xué)雜志(Am.J.Pathol.)，1996，148，519)。
再有，還認(rèn)為MMP-3與例如營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(見(jiàn)皮膚病研究紀(jì)事(Arch.Dermatol.Res.)和皰疹樣皮炎(見(jiàn)皮膚病研究雜志(J.Invest.Dermatology)，1995，105，184)等皮膚病有關(guān)。
還提到了MMP-3造成的動(dòng)脈粥樣硬化蝕斑的破壞(例如見(jiàn)循環(huán)(Circulation)，1997，96，396)。因此，MMP-3抑制劑可以用于治療由于栓塞現(xiàn)象引起或加重的病癥，例如心肌梗塞或腦梗塞。
人類癌癥的研究表明，MMP-2在侵襲組織的腫瘤細(xì)胞表面被激活(見(jiàn)生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1993，268，14033)，同時(shí)還報(bào)道，一種非選擇性的肽基異羥肟酸酯MMP抑制劑BB-94能減小攜帶人卵巢癌異種移植物的小鼠的腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)存活期(見(jiàn)癌癥研究(Cancer Res.)，1993，53，2087)。
文獻(xiàn)中已出現(xiàn)各種不同系列的MMP抑制劑，它們帶有羰基(CO)和砜部分(SO2)，二者之間插入一個(gè)兩原子的“間隔基”。例如，在EP-A-0606046、WO-A-9627583和WO-A-9719068中描述了α-芳基氨磺酰取代的乙酰氧肟酸，而EP-A-0780386則公開(kāi)了一些相關(guān)的砜取代的異羥肟酸。
本發(fā)明化合物代表了作為MMP家族一些成員的抑制劑的一類新化合物。具體地說(shuō)，它們是MMP-3和/或MMP-13的抑制劑，某些化合物對(duì)于其它的MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-14顯示出不同程度的選擇性。因此它們可用于治療被MMP、特別是被MMP-3和/或MMP-13介導(dǎo)的疾病和癥狀。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/29667中公開(kāi)了一系列與本發(fā)明有關(guān)的物質(zhì)，該申請(qǐng)?jiān)谶@里全文引用作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面(“A”)，提供了式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中虛線代表任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是H，任選被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或者R是任選被1或2個(gè)選自(可任選被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是H，任選被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6鏈烯基；或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)任選含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分的3-7元環(huán)，且該3至7元環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它們所連接的N原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面(“B”)，提供了一種式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞吡唑基、亞噻唑基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是H，任選被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任選被1或2個(gè)選自(被OH任選取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是H，任選被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6鏈烯基；或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)任選含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分的3-7元環(huán)，且該3至7元環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它們所連接的N原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面(“C”)，提供了一種式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物， 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是被NR4R5取代的C1-4烷基，被NR4R5取代的C1-4烷氧基，或是被選自(任選被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的2個(gè)取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是H，任選被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6鏈烯基；或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)任選含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分的3-7元環(huán)，且該3至7元環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它們所連接的N原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面(“D”)，提供了一種式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是H，任選被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任選被1或2個(gè)選自(被OH任選取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是被OH取代的C1-6烷基；或者R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)任選地含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分，且該3-7元環(huán)被一或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4或R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基，或者R4和R5可以和它們所連接的N原子一起形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)任選地含有選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在以上所有定義A、B、C、D中，除非另外指明，具有3個(gè)或更多碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基等基團(tuán)可以是直鏈或支鏈。
在以上A、B、C和D方面，所有的式(I)化合物均可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以立體異構(gòu)體形式，即，以對(duì)映體或非對(duì)映體，以及它們的混合物的形式存在。本發(fā)明包括式(I)化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體及其任何混合物。非對(duì)映體的分離可以用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)，例如利用式(I)化合物或其合適的鹽或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)的混合物的分級(jí)結(jié)晶或色譜分離(包括HPLC)。式(I)化合物的個(gè)別對(duì)映體可以由相應(yīng)的光學(xué)純度的中間體制備，或者由外消旋物利用合適的手性載體用HPLC方法拆解，或者在適當(dāng)時(shí)將外消旋物與合適的旋光性堿或酸(對(duì)要拆分的具體化合物合適)反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)的鹽分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行拆解。另外，含鏈烯基的式(I)化合物可以以順式或反式幾何異構(gòu)體形式存在。同樣，本發(fā)明包括分離開(kāi)的個(gè)別幾何異構(gòu)體以及它們的混合物。某些式(I)化合物可能是互變異構(gòu)化合物，所有可能的互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些式(I)化合物可能具有兩性離子的性質(zhì)，所有可能的兩性離子都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括適合生物學(xué)研究的式(I)化合物的放射性標(biāo)記衍生物。
所有式(I)化合物的可藥用鹽包括它們的酸加成鹽和堿式鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用”是指適合用于人或非人動(dòng)物的醫(yī)藥。
合適的酸加成鹽是由形成無(wú)毒性鹽的酸形成的，其實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
合適的堿式鹽是由形成無(wú)毒性鹽的堿形成的，其實(shí)例包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、Tris、葡甲胺、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、苯乙芐胺、二芐乙二胺、葡糖胺、煙酰胺、鳥(niǎo)氨酸、胍、鳥(niǎo)嘌呤、精氨酸和普魯卡因鹽。
關(guān)于合適的鹽的評(píng)論，參見(jiàn)例如Berge等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)66，1-19(1977)。
本發(fā)明的A、B、C、D方面的化合物及鹽的溶劑化物是包括在本發(fā)明之中。在某些情形，溶劑化物可以是在溶劑中制備本發(fā)明化合物或鹽的反應(yīng)的直接產(chǎn)物，此時(shí)不需要進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化步驟。在其它情形，溶劑化物可以用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如利用自溶劑中結(jié)晶的方法制備。
本發(fā)明的A、B、C和D方面的化合物的前體藥物、其可藥用鹽及溶劑化物，也在本發(fā)明的設(shè)想之列。關(guān)于如何制備前體藥物，參見(jiàn)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)教材，例如“前體藥物設(shè)計(jì)”，H.Bundgaard編(1985，Elsevier，Amsterdam/New York/Oxford)。
對(duì)于本發(fā)明的C和D方面，X優(yōu)選是亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基或亞噻唑基。
對(duì)于本發(fā)明的C和D方面，X更優(yōu)選是1，3-亞苯基、2，6-亞吡啶基、1，3-亞吡唑基或2，5-亞噻唑基。
對(duì)于本發(fā)明的方面B，X優(yōu)選是亞吡唑基或亞噻唑基。
對(duì)于本發(fā)明的方面B，X更優(yōu)選是1，3-亞吡唑基或2，5-亞噻唑基。
對(duì)于本發(fā)明的方面B和D，R優(yōu)選是H、甲氧基、O(CH2)2OH、C(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、嗎啉基甲基、2-嗎啉乙氧基、2R-2，3-二羥基-1-丙氧基、2S-2，3-二羥基-1-丙氧基或1，3-二羥基-2-丙氧基。
對(duì)于本發(fā)明的方面B和D，R最優(yōu)選是O(CH2)2OH或O(CH2)2NH2。
對(duì)于本發(fā)明的方面C，R優(yōu)選是O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、嗎啉甲基、2-嗎啉乙氧基、2R-2，3-二羥基-1-丙氧基、2S-2，3-二羥基-1-丙氧基或1，3-二羥基-2-丙氧基。
對(duì)于本發(fā)明的方面C，R最優(yōu)選是O(CH2)2NH2。
對(duì)于本發(fā)明的方面B和C，優(yōu)選R1和R2各自獨(dú)立地是任選被OH取代的C1-6烷基，或者R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分，而且可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代。
對(duì)于本發(fā)明的B和C方面，更優(yōu)選R1和R2均為CH3，或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、哌啶-4-亞基、1-甲基哌啶-4-亞基或3，4-二羥基亞環(huán)戊基部分。
對(duì)于本發(fā)明的B和C方面，更加優(yōu)選的是，R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基、反-3，4-二羥基亞環(huán)戊基或哌啶-4-亞基部分。
對(duì)于本發(fā)明的B和C方面，最優(yōu)選R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)，形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、哌啶-4-亞基或順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基，其中羥基取代基與異羥肟酸基部分呈順式關(guān)系。
對(duì)于本發(fā)明的D方面，R1和R2優(yōu)選與它們所連接的C原子一起形成一個(gè)3，4-二羥基亞環(huán)戊基部分。
對(duì)于本發(fā)明的D方面，最優(yōu)選R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個(gè)順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基，其中羥基取代基與異羥肟酸基部分呈順式關(guān)系。
對(duì)于本發(fā)明的A、B、C和D方面，R3優(yōu)選是甲基。
一組優(yōu)選的物質(zhì)是選自實(shí)施例的化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物，尤其是以下實(shí)施例3、6和14的化合物及其鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物、鹽和溶劑化物的合成方法，它們?cè)谙旅婧驮趯?shí)施例中說(shuō)明。技術(shù)人員將會(huì)理解，通過(guò)修改本文所述的方法和/或本領(lǐng)域已知的方法，例如本文提到的技術(shù)，本發(fā)明化合物及其鹽可以用本文所述之外的其它方法制得?？商岬降木唧w方法包括WO 99/29667；R.C.Larock的“綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化反應(yīng)”(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“高等有機(jī)化學(xué)”(Advanced Organic Chemistry)，WileyInterscience(1985)；S.Warren的“有機(jī)合成設(shè)計(jì)”(Designing OrganicSynthesis)，Wiley Interscience(1978)；S.Warren的“有機(jī)合成-分離法”(Organic Synthesis-The Disconnectiom Approach，WileyInterscience(1982)，R.K.Makie和D.M.Smith的“有機(jī)合成指南”(Guidebook to Organic Synthesis)，Longman(1982)；“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wileyand Sons Inc.(1999)和PJ Kocienski“保護(hù)基團(tuán)”(ProtectingGroups)，Georg Thieme，Verlag(1994)；其中的參考文獻(xiàn)，以及上述標(biāo)準(zhǔn)著作的任何最新版本。
如果希望或者需要，可以方便地通過(guò)將式(I)化合物的溶液與所需的酸或堿混合，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它的可藥用的鹽。該鹽可以從溶液中沉淀并以過(guò)濾法收集，或者用其它方法收集，例如將溶劑蒸發(fā)。在某些情形，鹽可能是在溶劑中制備本發(fā)明化合物或鹽的直接產(chǎn)物，此時(shí)不需要進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化步驟。
應(yīng)該明白，這里敘述的合成轉(zhuǎn)化方法可以以各種不同的順序進(jìn)行，以便能有效地組合成所要的化合物。熟練的化學(xué)家將會(huì)在合成指定的目標(biāo)化合物的最有效的反應(yīng)順序方面發(fā)揮其判斷和技巧。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然了解，在合成本發(fā)明化合物期間，敏感的官能基可能需要保護(hù)和去保護(hù)。這可以用常規(guī)方法完成，例如見(jiàn)T.W.Greene和PGM Wuts在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons Inc(1999)中所述的方法。
以下方法是為得到本發(fā)明化合物可以采用的一般合成步驟的示例說(shuō)明。
在下面的合成方法中，除非另外指定，取代基與上面對(duì)于式(I)化合物就A、B、C和D方面所定義的相同。
式(I)化合物可以由式(II)的相應(yīng)的酸或酸衍生物直接制備 其中Z是氯、溴、碘、C1-3烷氧基或HO。
當(dāng)由其中Z是C1-3烷氧基的式(II)的酯直接制備時(shí)，反應(yīng)可以通過(guò)用羥胺(優(yōu)選最高達(dá)3倍過(guò)量)在約室溫至約85℃下于合適的溶劑中處理該酯來(lái)進(jìn)行。羥胺可以方便地由合適的鹽如鹽酸鹽在合適的堿(如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀)存在下進(jìn)行反應(yīng)原位生成。溶劑優(yōu)選是甲醇和四氫呋喃的混合物，反應(yīng)溫度優(yōu)選為約65-70℃。
或者是，該酯(II，其中Z是C1-3烷氧基)可以利用常規(guī)水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸(II，Z是HO)，然后再轉(zhuǎn)化成所要的式(I)異羥肟酸?！踩绻鸕、R1或R2部分含有任何自由羥基，應(yīng)該采用標(biāo)準(zhǔn)方法，用對(duì)這一官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)序列惰性的基團(tuán)將其保護(hù)，并隨后去保護(hù)〕。
酯的水解優(yōu)選在水溶液中，在共溶劑存在或不存在下，于大約室溫至約85℃，在使用約2-6倍過(guò)量的堿金屬氫氧化物的堿性條件下進(jìn)行。典型的共溶劑是甲醇與四氫呋喃的混合物，或甲醇與1，4-二噁烷的混合物，反應(yīng)溫度為約40-70℃。
隨后的偶合步驟可以用常規(guī)的形成酰胺鍵的方法完成，例如，使用?；u衍生物(II，Z是Cl、I或Br)和鹽酸羥胺在作為酸清除劑的過(guò)量叔胺(如三乙胺或吡啶)存在下，加或不加催化劑如4-二甲基氨基吡啶，在約0℃至室溫的溫度于合適的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)。為方便起見(jiàn)，可以用吡啶作為溶劑。上述的?；u可由相應(yīng)的酸通過(guò)常規(guī)方法得到。
特別是，可以使用任何一種氨基酸偶合變化的主體。例如，其中Z是HO的式(II)的酸可以用碳化二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(常稱作“水溶性碳化二亞胺”或“WSCDI”)，進(jìn)行活化，可任選地有1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜-1H-1，2，3-苯并三唑(HOAt)以及/或催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)存在，或者用HOAt或一種鹵代三氨基磷鹽(如六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)磷嗡鹽)活化。每種偶合反應(yīng)均在合適的溶劑如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行，可任選地有吡啶或叔胺如N-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺存在(例如當(dāng)羥胺或活化劑以酸加成鹽的形式存在時(shí))，反應(yīng)溫度為約0℃至約室溫。通常，使用約1.1-2.0分子當(dāng)量的活化劑和約1.0-4.0分子當(dāng)量的存在的任何叔胺。
用于介導(dǎo)該偶合反應(yīng)的優(yōu)選試劑是HOAt、WSCDI和六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(HATU)。
優(yōu)選將該酸(II，Z是HO)和N-乙基二異丙胺在合適的溶劑(如無(wú)水二甲基甲酰胺或無(wú)水1-甲基吡咯烷-2-酮)中的溶液在氮?dú)庀掠米罡哌_(dá)1.5倍過(guò)量的HATU在約室溫下處理，約15-30分鐘后，用最高達(dá)約3倍過(guò)量的鹽酸羥胺和約4倍過(guò)量的N-乙基二異丙胺在相同溫度下處理，可任選地在相同溶劑內(nèi)反應(yīng)。
更優(yōu)選該酸(II，Z是HO)與碳化二亞胺、HOBt和鹽酸羥胺在吡啶和合適的共溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)。
式(II)的酯(其中Z是C1-3烷氧基)可以由合適的式(III)胺與合適的式(IV)化合物進(jìn)行磺酰化反應(yīng)制備 其中R10是C1-3烷氧基，Z1是一個(gè)離去基團(tuán)，例如Br、I或Cl，優(yōu)選為氯。
該反應(yīng)可以在合適的堿存在下于合適的溶劑中在約0℃至室溫下進(jìn)行。例如，當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，合適的堿是1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯，合適的溶劑是二氯甲烷。或者，堿可以是咪唑化鈉。另一種方法是制備(III)的N-三烷基甲硅烷基衍生物，并在室溫下于四氫呋喃(THF)中在催化量的苯磺酸(BSA)存在下與(IV)混合。
其中R1和R2至少一個(gè)不是氫的式(II，Z為C1-3烷氧基)的某些酯，可以方便地由其中R1和R2至少一個(gè)是氫的式(II)的酯的α-碳負(fù)離子用式(VA)或(VB)的烷基化試劑經(jīng)常規(guī)的C-烷基化步驟得到R1Z1或R2Z1(VA)Z2(CH2)qZ3(VB)其中，(VB)的(CH2)q部分可任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分，并可任選地被一個(gè)或多個(gè)任選保護(hù)的OH取代，而且該NR6基可以任選地被保護(hù)，其中R1和R2不是氫，Z2和Z3可以相同或不同，是合適的離去基團(tuán)。例如氯、溴、碘、C1-4烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?q是3、4、5、6或7。其它條件概述如下—第vii)和x)節(jié)。
Z2和Z3優(yōu)選選自溴、碘和對(duì)甲苯磺酰氧基。
該負(fù)碳離子可以用合適的堿在合適的溶劑中產(chǎn)生，可任選地有相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)存在。典型的堿/溶劑組合可以選自氫化鋰、鈉或鉀，二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、鈉或鉀，二異丙基氨基化鋰和丁基鋰，碳酸鉀，叔丁醇鈉或鉀，以及甲苯、乙醚、DMSO、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮及其任何混合物。
優(yōu)選該堿是氫化鈉，溶劑是二甲基甲酰胺(任選以四氫呋喃作為共溶劑)或1-甲基吡咯烷-2-酮。對(duì)于一烷基化反應(yīng)，使用最高約10％過(guò)量的堿，而對(duì)于二烷基化反應(yīng)，一般宜使用約2-3摩爾當(dāng)量的堿。
一般，負(fù)碳離子在大約室溫和氮?dú)庀庐a(chǎn)生，隨后在同一溫度用所需的烷基化試劑處理。
顯然，在需要二烷基化且R1和R2不同時(shí)，可以在“單釜反應(yīng)”中以串聯(lián)方式引入或以分離的方式引入取代基。
式(III)的胺可以用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法得到。其它的式(III)的胺，在既無(wú)市售品又未在后面說(shuō)明時(shí)，可以用與下面制備例部分中所述類似的方法制備，或者按照標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)教材或先前文獻(xiàn)，利用常規(guī)的合成步驟，采用合適的試劑的反應(yīng)條件，由容易得到的起始物制備。
制備其中ZCO是脂基部分的式(II)化合物的另一方法是利用以下順序的反應(yīng) 合適的磺酰氯(V)與化合物(III，見(jiàn)上)在任選存在的堿和合適的溶劑中反應(yīng)。形成的磺酰胺(VI)與合適的堿(例如正丁基鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀)在合適的無(wú)水非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生處于磺酰胺部分α位的負(fù)碳離子，它隨后在合適的條件下與例如碳酸二甲酯或氯甲酸甲酯反應(yīng)，二者均得到其中Z是甲氧基的化合物(II)。
其中R含有自由NH、NH2和/或OH基(除異羥肟酸部分上的以外)的式(I)化合物，可以方便地由相應(yīng)的N-或O-被保護(hù)化合物(以下的VII)制備。因此，其中RP是相應(yīng)的式(I)化合物的O-和/或N-被保護(hù)形式的那些式(VII)化合物，就本發(fā)明的方面A、B、C和D以及這里所說(shuō)的具體的式(I)化合物(例如在下面制備例部分所述的化合物)而言，屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。合適的保護(hù)/去保護(hù)方法是本領(lǐng)域眾所周知的，例如在TW Greene和PGM Wuts的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protecfive Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&SonsInc(1999)中敘述的那些。
合適的OH-保護(hù)基和方法包括Greene和Wuts在該書(shū)第2章中提到的醚類，例如叔丁氧基、三(C1-4)甲硅烷氧基等，以及酯類，例如碳酸酯、磺酸酯、C1-4丙烯酸酯等。合適的NH-保護(hù)基團(tuán)及方法可以在Greene和Wuts于同書(shū)第7章中查到，包括酰胺，例如“丁氧羰基”，胺類，如芐基等。
式(VII)化合物可以用本文所述的方法和/或?qū)I(yè)人員會(huì)理解為常規(guī)變動(dòng)的本文所述方法的變型來(lái)制備。 合適的OH-保護(hù)基的一個(gè)實(shí)例是三甲基甲硅烷基(TMS)，其保護(hù)、反應(yīng)、去保護(hù)程序可總結(jié)為下面的步驟a)至c)a)ClSiMe3(每個(gè)OH 1.1當(dāng)量)，WSCDI(1.1-1.2當(dāng)量)，HOBT或HOAT(1-1.1當(dāng)量)，b)室溫下，NH2OH·HCl(3當(dāng)量)在DMF/吡啶或CH2Cl2/吡啶(3∶1至1∶1)中4-20小時(shí)。
c)利用酸處理，除去TMS基團(tuán)。
合適的OH-保護(hù)基的另一實(shí)例是叔丁基(tBu)基團(tuán)，它可以在合成過(guò)程中攜帶，而在該過(guò)程的最后步驟中去掉。此途徑的一個(gè)實(shí)例概述于下面的示意圖中(對(duì)實(shí)施例3的化合物合成而言-借助于下述的制備例部分的化合物)。
合適的NH-保護(hù)基的一個(gè)實(shí)例是叔丁氧羰基(Boc)。此基團(tuán)可以用標(biāo)準(zhǔn)方式引入，例如在下面實(shí)施例和制備例部分說(shuō)明的方法。在引入了異羥肟酸單元之后，可以將Boc基團(tuán)除掉，例如在室溫下在HCl氣飽和的甲醇或二氯甲烷中處理N-Boc化合物2-4小時(shí)。
對(duì)于其中R1和/或R2獨(dú)立地或者一起含有一個(gè)自由的NH、NH2和/或OH基團(tuán)(除了異羥肟酸部分上的以外)的式(I)化合物，可以方便地由其對(duì)應(yīng)的N-和/或O-被保護(hù)的化合物(下面的XII)制備。因此，就本發(fā)明的A、B、C和D方面及本文所述的具體的式(I)化合物(例如在下面制備部分提到的那些式(XII)化合物)而言，其中R1P和/或R2P是相應(yīng)的式(I)化合物的O-和/或N-被保護(hù)形式的那些式(VII)化合物，屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。合適的保護(hù)/去保護(hù)方法是本領(lǐng)域所熟知的，例如TW Green和PGM Wuts在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John Wiley & Sons Inc(1999)中提到的方法。
合適的OH-保護(hù)基和方法包括Greene和Wuts在該書(shū)第2章中提到的醚類，例如叔丁氧基、三(C1-4)甲硅烷氧基等，以及酯類，例如碳酸酯、磺酸酯、C1-4丙烯酸酯等。合適的NH-保護(hù)基團(tuán)及方法可以在Greene和Wuts于同書(shū)第7章中查到，包括酰胺，例如“丁氧羰基”，胺類，如芐基等。
式(XII)化合物可以用本文所述的方法和/或?qū)I(yè)人員會(huì)理解為常規(guī)變動(dòng)的本文所述方法的變型來(lái)制備。 合適的OH-保護(hù)基的一個(gè)實(shí)例是三甲基甲硅烷基(TMS)，其保護(hù)、反應(yīng)、去保護(hù)程序可總結(jié)為下面的步驟a)至c)a)ClSiMe3(每個(gè)OH 1.1當(dāng)量)，WSCDI(1.1-1.2當(dāng)量)，HOBT或HOAT(1-1.1當(dāng)量)，b)室溫下，NH2OH·HCl(3當(dāng)量)在DMF/吡啶或CH2Cl/吡啶(3∶1至1∶1)中4-20小時(shí)。
c)利用酸處理，除去TMS基團(tuán)。
合適的OH-保護(hù)基的另一實(shí)例是叔丁基(tBu)基團(tuán)，它可以在合成過(guò)程中攜帶，而在該過(guò)程的最后步驟中去掉。此途徑的一個(gè)實(shí)例概述于下面的示意圖中(對(duì)實(shí)施例3的化合物合成而言-借助于下述的制備例部分的化合物)。
合適的NH-保護(hù)基的一個(gè)實(shí)例是叔丁氧羰基(Boc)。此基團(tuán)可以用標(biāo)準(zhǔn)方式引入，例如在下面實(shí)施例和制備例部分說(shuō)明的方法。在引入了異羥肟酸單元之后，可以將Boc基團(tuán)除掉，例如在室溫下在HCl氣飽和的甲醇或二氯甲烷中處理N-Boc化合物2-4小時(shí)。
上述情形的延伸是式(I)化合物在R1、R2和R中含有自由的OH、NH和/或NH2基團(tuán)(例如某些下面的實(shí)施例)。在這些情形，一種合適的前體可能是以下的式(XIII)化合物 其中各取代基的定義同前。
其中R1和R2合起來(lái)成為3，4-二羥基亞環(huán)戊基的式(I)化合物及其合適的中間體可以借助相應(yīng)的環(huán)戊-3-烯亞基部分的相應(yīng)中間體來(lái)制備，即 亞環(huán)戊基中間體可以用標(biāo)準(zhǔn)方法環(huán)氧化，得到相應(yīng)的環(huán)氧化物。該環(huán)氧化物可以按照許多不同的方法反應(yīng)，得到二醇產(chǎn)物。通過(guò)適當(dāng)選擇試劑、條件等，有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家可以利用眾所周知的方法得到具有任何所要立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的二醇。
因此，就本發(fā)明的A、B、C和D方面及對(duì)于本文所述的各個(gè)合適的式(I)化合物的中間體而言，下面的式(VIII)和(IX)化合物屬于本發(fā)明的范圍。 包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有式(X)和式(XI)中間體，其中RP與以上對(duì)式(VII)化合物的定義相同，P和P1代表Greene和Wuts在其書(shū)第二章中提到的標(biāo)準(zhǔn)的OH和1，2-二醇保護(hù)基，P和P1優(yōu)選合起來(lái)形成一個(gè)丙酮化合物部分。 在下面的制備例部分提到了一些具體的式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物。
另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)了解這里所述的(包括實(shí)施例和制備例部分的)用以得到式(I)化合物的那些方法的變型和替代方法，例如按不同順序進(jìn)行某些成鍵反應(yīng)或官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
下面的合成示意圖中概述了一些中間體和最終化合物的制備實(shí)例，其中所用的縮寫(xiě)是標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。這些方法的常規(guī)變化可以給出本發(fā)明所需的所有化合物。
方法1(吡啶醇) i＝NaH(1.1當(dāng)量)，HOCH2CHR11′OR10(1當(dāng)量)在甲苯中，回流2-5小時(shí)，ii＝正丁基鋰(1.1當(dāng)量)，Bu3SnCl(1.1當(dāng)量)，THF，-70℃至室溫?；蛘?，Pd(PPh3)4(0.01-0.05當(dāng)量)，[SnMe3]2(1.1當(dāng)量)，二噁烷，回流2.5小時(shí)。
iii＝BSA(0.5當(dāng)量)，MeCO2CH2SO2Cl(1.2當(dāng)量)，THF，室溫下18小時(shí)。
iv＝MeSO2Cl(1.2當(dāng)量)，三乙胺(1.4當(dāng)量)，CH2Cl2，室溫1小時(shí)。
v＝Et3SiH(3當(dāng)量)，CF3SO3H(0.1當(dāng)量)，TFA∶CH2Cl2(1∶1)，室溫1-24小時(shí)。
vi＝NaH(2當(dāng)量)，Me2CO3(4當(dāng)量)，甲苯，回流2小時(shí)。
R10-醇保護(hù)基，例如芐基或二氧雜環(huán)戊烷(對(duì)于二醇)R11′-H或被保護(hù)的醇 vii＝(VB)，(1.3當(dāng)量)，K2CO3(3當(dāng)量)，DMSO，室溫18-24小時(shí)，或者KOtBu(2.5當(dāng)量)，(VA)或(VB)(過(guò)量)，在THF中，室溫72小時(shí)。
viii＝Stille偶合-Pd(PPh3)4(0.05當(dāng)量)，錫烷(1.5當(dāng)量)，甲苯，回流4-20小時(shí)；或者PdCl2(PPh3)2(0.05當(dāng)量)，錫烷(1.1當(dāng)量)，THF，回流17小時(shí)。
ix＝NH4+HCO3-(過(guò)量)Pd(OH)2/C，AcOH，MeOH，回流20小時(shí)；或者10％Pd/C，在MeOH或EtOH中，3.3大氣壓，室溫，6-17小時(shí)；兩種方法都將任何芐基去保護(hù)(2N HCl，二噁烷(3∶1)，室溫，75分，室溫下去保護(hù)二氧雜環(huán)戊烷)；或者Pd(OH)2/C，NH4+HCO3-(過(guò)量)，在MeOH二噁烷(2.5∶1)中，60℃2小時(shí)。
R11＝H或去保護(hù)的醇類似地當(dāng)R1和R2合起來(lái)是一個(gè)哌啶基時(shí) x＝NaH(3當(dāng)量)，四正丁基溴化銨(1當(dāng)量)，BnN(CH2CH2Cl)2(0.95當(dāng)量)，NMP，60℃，6小時(shí)。
xi＝當(dāng)R12是Me時(shí)，甲醛(4當(dāng)量)，Na(OAc)3BH(2當(dāng)量)，CH2Cl2，室溫20小時(shí)，當(dāng)R12是Boc時(shí)，(Boc)2O(1.05當(dāng)量)，Et3N(1.1當(dāng)量)，CH2Cl2，室溫下1小時(shí)。
方法2(苯基醇) xii＝正丁基鋰(1.1當(dāng)量)，B[OCH(CH3)2]3(1.5當(dāng)量)，THF，-70℃至室溫。
xiii＝Suzuki偶合-芳基硼酸(1.2-1.5當(dāng)量)，CsF(2至2.6當(dāng)量)，P(o-tol)3(0.1當(dāng)量)，Pd2(dba)2(0.005當(dāng)量)，DME，回流6-50小時(shí)。
xiv＝Et3SiH(3當(dāng)量)，TFACH2Cl2(1∶1)，室溫2-24小時(shí)。
xv＝R/S縮水甘油(1當(dāng)量)，Et3N(催化量)，MeOH，回流20小時(shí)。
或者，Mitsunobu反應(yīng)-DEAD(1.5當(dāng)量)，PPh3(1.5當(dāng)量)，HOCH(R11′)CH2OR13′(1.5當(dāng)量)，在THF，室溫下3小時(shí)。
R11′是H或任選保護(hù)的醇，和R13′是任選保護(hù)的醇。
對(duì)于制備例50至51，需要用ix中所述的條件將Bn去保護(hù)。
替代的方法 xxiv＝i-NaH(2.2當(dāng)量)、Me2CO3(5當(dāng)量)、甲苯、MeOH(催化量)，90℃，過(guò)夜。
ii-O(CH2CH2Br)2(1.3當(dāng)量)，NMP，90℃，20小時(shí)。
xxv＝格氏試劑(1.1當(dāng)量)，THF，-78℃至室溫，約1小時(shí)。
R15′-任選保護(hù)的醇，在制備例48中是叔丁醚。
R15-對(duì)于制備例48是OH。
方法3(苯基氨基醇) 當(dāng)R15是一個(gè)保護(hù)基(例如芐基)時(shí)，可以如下所示地在去保護(hù)之后用另一基團(tuán)如Boc保護(hù) xvi＝1N HCl(1-2.3當(dāng)量)，丙酮∶二噁烷(1∶1)，70℃下2-6小時(shí)。
xvii＝還原性氨基化-胺(5.5當(dāng)量)，Na(OAc)3BH(3至4當(dāng)量)，CH2Cl2，室溫，過(guò)夜。
xviii＝Pd(OH)2/C，MeOH，50psi，室溫，18小時(shí)。
xix＝當(dāng)R16是Boc時(shí)，(Boc)2O(1至1.1當(dāng)量)，Et3N(任選存在，1當(dāng)量)，DMAP(任選存在，催化量)，CH2Cl2，室溫，3小時(shí)。
方法4(氨基烷基苯基) 方法5(雜環(huán))
xx＝iso-PrSO2Cl(1當(dāng)量)，Et3N(1.1當(dāng)量)，CH2Cl2，3小時(shí)，室溫。
xxi＝正丁基鋰(1.1當(dāng)量)，MeOCOCl(1.2當(dāng)量)，THF，-78℃至室溫。
xxii＝2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.5當(dāng)量)，(CF3SO2)2O(2.5當(dāng)量)，CH2Cl2，4℃至室溫，5天。
xxiii＝Pd2(dba)3(0.02當(dāng)量)，三氟甲磺酸乙烯酯(1.1當(dāng)量)，Ph3As(0.21當(dāng)量)，CuI(0.1當(dāng)量)在NMP中，75℃下5小時(shí)。
噻唑 方法6(環(huán)戊二醇) xxvi＝NaH(1.1當(dāng)量)，四正丁基溴化銨(1當(dāng)量)，ClCH2CHCHCH2Cl(1.1當(dāng)量)，NMP，室溫下3小時(shí)，然后，NaH(1.1當(dāng)量)，2天。
xxvii＝NMO(1.1當(dāng)量)，OsO4(3％摩爾)，二噁烷/水，室溫，18小時(shí)，或者(a)AgOAc(2.3當(dāng)量)，AcOH，室溫18小時(shí)(b)1N NaOH，二噁烷/水xxviii＝2，2-二甲氧基丙烷(2當(dāng)量)，TsOH(0.1當(dāng)量)，DMF，50℃下4.5小時(shí)。生物試驗(yàn)方法用以下試驗(yàn)方法測(cè)定本發(fā)明化合物的生物活性，該活性是以化合物對(duì)于由MMP 1、2、3、9、13和14引起的各種熒光肽裂解的抑制能力為基礎(chǔ)。
對(duì)于MMP 2、3、9和14的試驗(yàn)是以歐洲生物化學(xué)聯(lián)合會(huì)會(huì)志(Fed.Euro.Biochem.Soc.)，1992，296，263中所述的原始方案為基礎(chǔ)，作了下述的少量修改。MMP-1的抑制酶制備催化域MMP-1是在Pfizer中心研究實(shí)驗(yàn)室中按照技術(shù)人員知道來(lái)源(包括其中提到的一些參考文獻(xiàn))的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。通過(guò)加入最終濃度為1mM的氨基苯基乙酸汞(APMA)，將MMP-1的貯備液(1μM)在37℃活化20分鐘。然后將MMP-1于Tris-HCl試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnSO4和0.05％Brij 35，pH7.5)中稀釋至濃度為10nM。實(shí)驗(yàn)中使用的酶的最終濃度為1nM。底物試驗(yàn)中使用的熒光底物是Dnp-Pro-β-環(huán)己基-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2，原始說(shuō)明見(jiàn)分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)，1993，212，58。試驗(yàn)中使用的底物最終濃度為10μM。酶抑制作用的測(cè)定將試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中，用試驗(yàn)緩沖液稀釋，使得二甲基亞砜的含量不超過(guò)1％。將試驗(yàn)化合物和酶加到96孔板的各孔中，在37℃下于軋道式搖蕩器中平衡15分鐘，然后加入底物。隨后將板在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)后，用熒光計(jì)(Fluostar，BMG Lab Technologies，Aylesbury，UK)在激發(fā)波長(zhǎng)355nm和發(fā)射波長(zhǎng)440nm下測(cè)定熒光(底物裂解)。由用一系列試驗(yàn)化合物濃度得到的底物裂解量測(cè)定抑制效力，并且由得到的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度)。MMP-2、MMP-3和MMP-9的抑制酶制備催化域MMP-2、MMP-3和MMP-9是在Pfizer中心研究實(shí)驗(yàn)室按照技術(shù)人員知道來(lái)源(包括其中提到的參考文獻(xiàn))的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。加入APMA使MMP-2、MMP-3和MMP-9的貯備液(1μM)活化。對(duì)于MMP-2和MMP-9，加入最終濃度為1mM的APMA，隨后在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。MMP-3通過(guò)加入2mM的APMA活化，隨后在37℃培養(yǎng)3小時(shí)。然后將酶用Tris-HCl試驗(yàn)緩沖液(100mMTris，100mM NaCl，10mM CaCl2和0.16％Brij 35，pH7.5)稀釋至濃度為10nM。實(shí)驗(yàn)中使用的酶的最終濃度為1nM。底物此篩選試驗(yàn)中使用的熒光底物是Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd.，Essex，UK)，其原始描述見(jiàn)生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1994，269，20952。選擇此底物是因?yàn)樗鼘?duì)于MMP 2、3和9有較均衡的水解速度(Kcat/Km分別為54,000、59,400和55,300s-1M-1)。試驗(yàn)中使用的底物最終濃度為5μM。酶抑制的測(cè)定將試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中，用試驗(yàn)緩沖液稀釋，使得二甲基亞砜的含量不超過(guò)1％。將試驗(yàn)化合物和酶加到96孔板的各孔中，在37℃下于軋道式搖蕩器中平衡15分鐘，然后加入底物。隨后將板在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)后，用熒光計(jì)(Fluostar，BMG Lab Technologies，Aylesbury，UK)在激發(fā)波長(zhǎng)328nm和發(fā)射波長(zhǎng)393nm下測(cè)定熒光。由用一系列試驗(yàn)化合物濃度得到的底物裂解量測(cè)定抑制效力，并且由得到的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度)。MMP-13的抑制酶制備人重組MMP-13由Pan Vera Corporation(Madison，Wisconsin)制備，在Pfizer中心研究實(shí)驗(yàn)室鑒定。1.9mg/ml的貯備液在37℃用2mMAPMA活化2小時(shí)。然后將MMP-13用試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2和0.02％Brij 35，pH7.5)稀釋至濃度為5.3nM。實(shí)驗(yàn)中使用的酶的最終濃度為1.3nM。底物此篩選試驗(yàn)中使用的熒光底物是Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2。試驗(yàn)中使用的底物最終濃度為10μM。酶抑制測(cè)定將試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中，用試驗(yàn)緩沖液稀釋，使二甲基亞砜含量不超過(guò)1％。將試驗(yàn)化合物和酶加到96孔板的各孔中，向各孔中加入底物引發(fā)反應(yīng)。用96孔板熒光計(jì)(Cytofluor II；PerSeptiveBiosystems，Inc.，F(xiàn)ramingham，MA)在激發(fā)波長(zhǎng)360nm和發(fā)射波長(zhǎng)460nm下測(cè)定熒光強(qiáng)度。由用一系列試驗(yàn)化合物濃度得到的底物裂解量測(cè)定抑制效力，并由得到的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算出IC50值(抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度)。MMP-14的抑制酶制備催化域MMP-14在Pfizer中心研究實(shí)驗(yàn)室以專業(yè)人員知道來(lái)源(包括其中提到的一些文獻(xiàn))中的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。10μM酶貯備溶液在加入5μg/ml胰蛋白酶(Sigma，Dorset，UK)之后于25℃下活化20分鐘。然后加入50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑(Sigma，Dorset，UK)將胰蛋白酶活性中和，再將此酶貯備液用Tris-HCl試驗(yàn)緩沖液(100mMTris，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.16％Brij 35，pH7.5)稀釋至濃度為10nM。試驗(yàn)中使用的酶的最終濃度為1nM。底物此篩選試驗(yàn)中使用的熒光底物是生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，1996，271，17119中所述的Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd.，Essex，UK)。酶抑制的測(cè)定此試驗(yàn)按照對(duì)于MMP2、3和9所述的相同方式進(jìn)行。
為了用于哺乳動(dòng)物，包括人，式(I)化合物或其鹽或該化合物或鹽的溶劑化物，可以單獨(dú)施用，但一般是與就預(yù)定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐而言是可藥用的或可獸用的選定的稀釋劑或載體以混合物形式給藥。例如，它們可以以含有例如淀粉或乳糖等賦形劑的片劑形式，或者單獨(dú)地或與賦形劑混合地以膠囊或卵泡形式，或者以含有香味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑的形式，口服施用，包括舌下施用?？梢詫⒒衔锘螓}加入到膠囊或片劑中，以便通過(guò)該膠囊或片劑在口服后延緩溶解一段特定的時(shí)間，到達(dá)結(jié)腸或十二指腸。利用制劑對(duì)十二指腸或結(jié)腸中存在的細(xì)菌的敏感性可以控制溶解，使得在到達(dá)胃腸道的目標(biāo)區(qū)域之前不發(fā)生顯著溶解。這些化合物或鹽可以腸道外注射，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。對(duì)于腸道外給藥，它們最好是以無(wú)菌的水溶液或懸浮液形式使用，其中可以含有其它物質(zhì)，例如，含有足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲透壓。它們可以以滅菌的乳膏劑、凝膠劑、懸浮劑、洗劑、軟膏劑、散劑、噴霧劑、加藥的敷料或皮膚貼劑等形式局部給藥。例如，它們可以摻加到由聚乙二醇或液體石蠟的水基或油基乳狀液構(gòu)成的乳膏劑中，或者摻加到由白蠟軟石蠟基料構(gòu)成的軟膏劑中，或者作為含有纖維素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度調(diào)節(jié)劑的水凝膠，或者作為干粉或以含丁烷/丙烷、HFA或CFC推進(jìn)劑的液體噴霧劑或氣溶膠的形式，或者是摻加藥物的敷料形式，所述敷料可以是浸漬著白軟蠟或聚乙二醇的紗布敷料，或是摻加水凝膠、水膠體、藻酸鹽的薄膜敷料?；衔锘螓}也可以以含有適當(dāng)?shù)木彌_劑、粘度調(diào)節(jié)劑(如纖維素衍生物)、防腐劑(如潔而滅(BZK))和調(diào)節(jié)滲透壓劑(如氯化鈉)的滴眼劑形式眼內(nèi)給藥。這些制劑技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的。在某些情形，制劑中還可以有利地含一種抗生素。所有這些制劑均可含有合適的穩(wěn)定劑和防腐劑。
對(duì)于獸醫(yī)應(yīng)用，式(I)化合物或其可獸用的鹽或它們的溶劑化合物，是按照通常的獸醫(yī)操作以合適的可接受的制劑形式施用，獸醫(yī)醫(yī)師將確定對(duì)于特定動(dòng)物最合適的用藥方案和途徑。
所說(shuō)的治療，包括了預(yù)防及已有病癥及其癥狀的緩解。
對(duì)于動(dòng)物(包括人)患者的口服和腸道外給藥，式(I)化合物或其鹽的日劑量水平為0.001-20，優(yōu)選0.01-20，更優(yōu)選0.1-10，最優(yōu)選0.5-5mg/kg(單次給藥或分多次給藥)。因此，化合物的片劑或膠囊將含有0.1-500、優(yōu)選50-200mg活性化合物，以用于在適當(dāng)時(shí)刻一次或兩次或多次服用。
對(duì)于患有慢性傷口的動(dòng)物(包括人)患者的局部給藥，在懸浮劑或其它制劑中的化合物的日劑量水平可以是0.001-30mg/ml，優(yōu)選為0.01-10mg/ml。
在任何情況下都將由醫(yī)師和獸醫(yī)決定最適合個(gè)別患者的急性用藥量，該劑量會(huì)隨具體患者的年齡、體重及響應(yīng)而變。以上的劑量是一般病例的典型情況；當(dāng)然會(huì)有個(gè)別的情形應(yīng)該用更高或更低的劑量，這是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有式(I)化合物或其可藥用鹽，或它們的溶劑化物，以及可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了用來(lái)作為人類醫(yī)藥的式(I)化合物或其可藥用鹽，或它們中任一個(gè)的溶劑化物，或含有上述任何物質(zhì)的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制造用于治療被一種或多種MMP介導(dǎo)的疾病的人用藥物中的應(yīng)用。
再者，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制造用于治療以下疾病的人用藥物中的應(yīng)用動(dòng)脈粥樣硬化蝕斑破裂、心肌梗塞、心力衰竭、心瓣再狹窄、中風(fēng)、牙周病、組織潰瘍、創(chuàng)傷、皮膚病、癌轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、與年齡有關(guān)的斑狀變性、纖維變性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與遷移炎性細(xì)胞有關(guān)的炎癥。
另外，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中需要MMP抑制劑的醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括對(duì)動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，或它們的可藥用的溶劑化物，或含有上述任一物質(zhì)的藥物組合物。
還有，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中以下病癥的方法動(dòng)脈粥樣硬化蝕斑破裂、心肌梗塞、心力衰竭、心瓣再狹窄、中風(fēng)、牙周病、組織潰瘍、創(chuàng)傷、皮膚病、癌轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、與年齡有關(guān)的斑狀變性、纖維變性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與遷移炎性細(xì)胞有關(guān)的炎癥，該方法包括，對(duì)該動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用或可獸用的鹽，或它們中任一個(gè)的可藥用溶劑化物，或含有上述任一物質(zhì)的藥物組合物。生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)施例3、4、5、6、7、10和14的化合物在上述試驗(yàn)中的IC50值(以nM濃度為單位)MMP-3MMP-2MMP-1 MMP-14MMP-9＜10 ＞100＞1000＞2000＞70以下實(shí)施例和制備例說(shuō)明了本發(fā)明化合物及其中所用的中間體的合成。實(shí)施例和制備例室溫(rt)是指20-25℃?？焖偕V指在硅膠(Kieselgel 60，230-400目)上的柱色譜。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。1H核磁共振(NMR)譜用BrukerAC 300、Varian Unity Inova-300或Varian Unity Inova-400分光儀記錄，在所有情形均與所提出的結(jié)構(gòu)一致。特征化學(xué)位移以距四甲基硅烷的低磁場(chǎng)ppm為單位給出，使用常規(guī)的縮寫(xiě)表示主峰例如，s代表單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰。質(zhì)譜用Finnigan Mat.TSQ 7000或Fisons Instrument Trio 1000質(zhì)譜儀記錄。LRMS是指低分辨質(zhì)譜，列出的計(jì)算和觀察的離子是指最低質(zhì)量的同位素組成。己烷指各種己烷的混合物(HPLC級(jí))，b.p65-70℃。醚指乙醚。乙酸指冰乙酸。1-羥基-7-氮雜-1H-1，2，3-苯并三唑(HOAt)、六氟磷酸N-〔(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基〕-N-甲基甲烷鎓N-氧化物(HATU)和六氟磷酸7-氮雜苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)磷鎓鹽(PyAOP)是購(gòu)自PerSeptive Biosystems U.K.Ltd.“Me”是甲基，“Bu”是丁基，“Bn”是芐基。其它縮寫(xiě)和術(shù)語(yǔ)遵照標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)用法使用。實(shí)施例1N-羥基2-[(4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-甲基丙酰胺 向制備例70的酸(430mg，0.93mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，隨后加三甲基氯硅烷(130μl，1.03mmol)，將該溶液攪拌1.5小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(215mg，1.11mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(130mg，0.93mmol)，再攪拌2小時(shí)。然后加入鹽酸羥胺(195mg，2.8mmol)，室溫下攪拌過(guò)夜。用2N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH1，攪拌1小時(shí)，再將pH調(diào)節(jié)至pH4。加50ml水，濾出形成的沉淀，用水洗，真空干燥。此固體在硅膠上柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(220mg，49％)。
mp137-140℃1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.50(s，6H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.36(s，3H)，2.68(m，1H)，3.05(m，2H)，3.72(m，4H)，4.25(t，2H)，4.79(t，1H)，6.76(d，1H)，7.05(d，1H)，7.17(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(dd，1H)，9.00(s，1H)，10.55(s，1H).實(shí)施例2N-羥基2-{[4-(4-{6-[2-(甲氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)吡啶-1-基}磺?；鶀-2-甲基丙酰胺 向制備例71的酸(300mg，0.63mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓鹽(425mg，0.95mmol)和N-乙基二異丙基胺(150μl，0.70mmol)，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入鹽酸羥胺(158mg，1.9mmol)和另一份N-乙基二異丙基胺(410μl，1.9mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水(20ml)和pH7緩沖液(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(3x)、水(2x)洗，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(220mg，71％)。
mp134-138℃1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(s，6H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.36(s，3H)，2.66(m，1H)，3.05(m，2H)，3.28(s，3H)，3.62(t，2H)，3.78(m，2H)，4.38(t，2H)，6.78(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(m，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，59.65；H，7.12；N，7.69.C24H33N3O6S；0.2i-Pr2O理論值C，59.59；H，7.04；N，8.04％.實(shí)施例3N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制備例72中的酸(7.55g，14.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和吡啶(150ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(2.1ml，16.46mmol)，將溶液在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢?小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.44g，17.95mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.04g，14.96mmol)，繼續(xù)攪拌45分鐘。然后加入鹽酸羥胺(3.12g，44.8mmol)，在室溫下攪拌72小時(shí)。用鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化至pH2，攪拌30分，然后用1N氫氧化鈉溶液將pH重新調(diào)節(jié)至pH4?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x)，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，自甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(3.75g，48％)。
mp193-194℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.92(m，2H)，2.36(m，5H)，2.62(m，1H)，3.01(m，2H)，3.19(m，2H)，3.70(m，4H)，3.82(m，2H)，4.25(t，2H)，4.75(br，t，1H)，6.70(d，1H)，7.01(d，1H)，7.12(m，2H)，7.30(d，1H)，7.62(dd，1H)，9.10(s，1H)，10.94(s，1H).
LRMSm/z 520(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，57.73；H，6.39；N，7.99.C25H33N3O7S理論值C，57.79；H，6.40；N，8.09％.另一方法向制備例133得到的叔丁醚(3.0g，5.22mmol)在無(wú)水三氟乙酸(30ml)和二氯甲烷(30ml)中的溶液鼓入氯化氫氣10分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向此反應(yīng)混合物中鼓入氮?dú)?小時(shí)，然后加入5NNaOH溶液，直到溶液為pH6。將形成的沉淀冷卻至0℃，過(guò)濾，用冷水洗。得到的固體溶在熱乙酸乙酯(500ml)中，有機(jī)層用水(3×250ml)和鹽水(250ml)洗，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。在0℃冷卻過(guò)夜后，將得到的固體過(guò)濾，用冷的乙酸乙酯過(guò)濾并干燥之。得到標(biāo)題化合物，為棕黃色固體(1.6g，60％)。實(shí)施例4N-羥基4-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制備例73得到的酸(318mg，0.60mmol)在二氯甲烷(6ml)和吡啶(2ml)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(168μl，1.32mmol)，將該溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.72mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(90mg，0.66mmol)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸羥胺(124mg，1.80mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物溶在甲醇中，用鹽酸(2M)將該溶液酸化至pH1，然后攪拌10分鐘。用水稀釋該溶液，將pH調(diào)節(jié)至6，濾出得到的沉淀。在硅膠上用柱色譜法將該固體純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作洗脫劑，并且自甲醇/二異丙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(200mg，60％)。
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.92(m，2H)，2.36(m，5H)，2.63(m，1H)，3.03(m，2H)，3.08-3.31(m，3H)，3.40(m，2H)，3.68-3.89(m，4H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，4.56(br，s，1H)，4.80(br，s，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.14(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，9.14(s，1H)，10.96(s，1H).
LRMSm/z550(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，50.70；H，6.00；N，6.93.C26H35N3O5S；0.6H2O理論值C，50.97；H，6.21；N，6.86％.實(shí)施例5N-羥基4-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 此標(biāo)題化合物是由制備例74得到的酸按照實(shí)施例4中所述步驟制備。粗產(chǎn)物自乙酸乙酯中結(jié)晶純化，得到灰白色固體(180mg，58％)。mp125-130℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.36(m，5H)，2.64(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，3.72(m， 2H)，3.38(m，1H)，3.83(m，2H)，4.14(m，1H)；4.24(m，1H)，4.55(dd，1H)，4.80(d，1H)，6.75(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.75(m，1H)，9.14(s，1H)，10.95(s，1H).LRMSm/z 572(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，55.32；H，6.57；N，7.28.C26H35N3O2S；H2O理論值C，55.02；H，6.57；N，7.40％.實(shí)施例6N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-哌啶-4-甲酰胺二鹽酸鹽 向制備例87中的異羥肟酸(135mg，0.22mmol)在甲醇(20ml)中的冰冷溶液中鼓入氯化氫氣，將該溶液在室溫下攪拌。減壓蒸發(fā)后，殘余物與甲醇共沸蒸餾。將固體自甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(88mg，64％)。
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.63(m，2H)，1.80(m，2H)，2.07(m，2H)，2.35(s，3H)，2.56-2.72(m，5H)，2.08(m，2H)，2.38(m，2H)，3.72(m，4H)，4.24(t，2H)，4.44-4.67(br，s，2H)，6.76(d，1H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，8.97(m，1H)，9.18(m，1H).
LRMSm/z 519(M+1)+實(shí)施例7N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 此標(biāo)題化合物由制備例75的酸和鹽酸羥胺按照與實(shí)施例1中所述的類似步驟制備。用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH2，攪拌該混合物45分，然后用氫氧化鈉(2N)堿化至pH8。用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)萃取液依次用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余物在60℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物(39mg，8％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，4H)，1.86(m，2H)，2.8(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(m，2H)，2.59-2.75(m，3H)，3.01(m，2H)，3.68(m，4H)，4.25(t，2H)，4.75(t，1H)，6.75(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.74(m，1H)，9.06(br，s，1H)，10.88(br，s，1H).LRMSm/z 533(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，57.91；H，6.82；N，10.24.C26H36N4O6S；0.3H2O理論值C，58.04；H，6.86；N，1041％.實(shí)施例8N-羥基2-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺
此標(biāo)題化合物由制備例77的酸按照與實(shí)施例3中所述的類似步驟制備。粗產(chǎn)物自甲醇/二異丙基醚中重結(jié)晶，得到白色固體狀所要產(chǎn)物(75mg，24％)。將母液減壓蒸發(fā)，在硅膠上用柱色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2至95∶5)梯度洗脫，得到另一份(38mg，12％)所要的產(chǎn)物。mp152-154℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(s，3H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.39(m，2H)，3.71(m，3H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，1H)6.82(m，3H)，7.08(m，2H)，7.12(s，1H)，7.26(m，1H)，8.94(s，1H)，10.69(s，1H).LRMSm/z 529(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C.58.10；H，6.70；N，5.09.C25H34N2O7S；0.5MeOH理論值C，58.60；H，6.94；N，5.36％.實(shí)施例9N-羥基4-{4-[4-(3-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-四氫-(2H)-吡喃-4-甲酰胺 向制備例79的酸(90mg，0.17mmol)在二氯甲烷(2ml)和吡啶(1ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(45μl，0.37mmol)，將該溶液在室溫于氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(26mg，0.19mmol)，再攪拌1小時(shí)。然后加入鹽酸羥胺(36mg，0.51mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)。用甲醇(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，用鹽酸酸化至pH1，將該混合物激烈攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷(3×30ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(40mg，43％)。mp141-145℃1H nmr(DMSO-d6，40MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.03(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，2H)，3.66-3.90(m，6H)，4.01(m，1H)，4.60(m，1H)，4.90(m，1H)，6.84(m，3H)，7.14(m，3H)，7.30(m，1H)，9.18(s，1H)，10.98(1H，s).LRMSm/z 571(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，59.22；H，6.80；N，5.11.C27H36N2O3S理論值C，59.11；H，6.61；N，5.11％.實(shí)施例10N-羥基4-{4-[4-(3-{(2S)-2-羥基-2-羥甲基}乙氧基苯基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 此標(biāo)題化合物由制備例80的酸按照與實(shí)施例9中所述的類似步驟制備。粗產(chǎn)物用甲醇/二異丙醚研制，將得到的沉淀過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(158mg，45％)。mp 132-134℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(dd，2H)，3.68-3.90(m，6H)，4.00(m，1H)，4.60(t，1H)，4.97(d，1H)，6.81(m，2H)，6.90(m，1H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.29(dd，1H)，9.14(s，1H)，10.98(s，1H).實(shí)施例11N-羥基4-{4-[4-(3-{1，3-二羥基-2-丙氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例78的酸和鹽酸羥胺用與實(shí)施例9中所述的類似方法得到(25％)，為白色固體。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.39(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(m，2H)，3.57(m，4H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，4.24(m，1H)，4.78(m，2H)，6.82(d，1H)，6.90(m，2H)，7.14(m，3H)，7.28(m，1H)，9.18(br，s，1H).LRMSm/z 570(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，56.98；H，6.65；N，5.15.C27H36N2O3S；H2O理論值C，57.22；H，6.76；N，4.94％.實(shí)施例12N-羥基2-{[4-(4-{3-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽 向制備例88的異羥肟酸(120mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入飽和了氯化氫的二氯甲烷(12ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出形成的沉淀，依次用二氯甲烷和乙醚洗，然后在60℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體(90mg，85％)。
mp 180-184℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.44(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(s，3H)，2.59(m，3H)，3.02(m，2H)，3.28(m，2H)，3.72(m，2H)，4.23(t，2H)，6.90(m，3H)，7.08(s，2H)，7.16(s，1H)，7.34(m，1H)，8.83(br s，2H)，10.80(s，1H).
LRMSm/z 490(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，54.25；H，6.93；N，7.44.C25H35N3O5S；HCl；H2O；0.1CH2Cl2理論值C，54.56；H，6.97；N，7.60％.實(shí)施例13N-羥基2-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽 此標(biāo)題化合物固體由制備例89的異羥肟酸按照實(shí)施例12中所述步驟得到(76％)。mp 204-206℃
1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.64(m，2H)，3.06(m，2H)，3.20(t，2H)，3.75(m，2H)，4.20(t，2H)，6.94(m，3H)，7.12(s，2H)，7.18(s，1H)，7.38(m，2H)，8.01(br s，1H)，8.99(s，1H).
LRMSm/z 476(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，55.21；H，6.74；N，7.83.C24H33N3O5S；HCl；0.5H2O理論值C，55.32；H，6.77；N，8.06％.實(shí)施例14N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺鹽酸鹽 向制備例90的異羥肟酸(4.5g，7.28mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯化氫在二氯甲烷(250ml)中的飽和溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將該混合物在冰浴中冷卻，濾出形成的沉淀，用二氯甲烷洗，然后用乙醚洗。將固體在70℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物(3.1g，77％)。mp 208-210℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.38(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.19(m，6H)，3.70(m，2H)，3.83(m，2H)，4.18(t，2H)，6.92(m，3H)，7.06(s，2H)，7.17(s，1H)，7.35(m，1H)，9.12(s，1H).LRMSm/z 518(M+1)+實(shí)施例15N-羥基2-[4-(4-{3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰]-2-甲基丙酰胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg，0.68mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(80mg，0.59mmol)在氮?dú)夥障录拥街苽淅?3中的酸(270mg，0.55mmol)在吡啶(6ml)和二氯甲烷(6ml)中的溶液里，將該懸浮液攪拌30分，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃得到溶液。加入鹽酸羥胺(115mg，1.65mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和pH7緩沖液(30ml)中，分離兩相。有機(jī)層用水(2×30ml)、鹽水(30ml)洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余物與甲苯(3x)和乙酸乙酯(2x)共沸蒸餾，在60℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物固體(180mg，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，2.19(s，9H)，2.60(m，3H)，3.03(m，2H)，3.76(m，2H)，4.05(t，2H)，6.80(m，2H)，6.86(m，1H)，7.06(m，2H)，7.12(s，1H)，7.28(m，1H).LRMSm/z504(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，60.43；H，7.50；N，8.08.C26H37N3O5S；0.75H2O理論值C，60.38；H，7.50；N，8.12％.實(shí)施例16N-羥基4-{[4-(4-{3-(甲基)氨甲基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺鹽酸鹽 向制備例91的異羥肟酸(347mg，0.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化氫的飽和二氯甲烷溶液(20ml)，室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用熱甲醇/二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(202mg，64％)。
mp 213-214℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.62(m，1H)，3.01(m，2H)，3.18(m，2H)，3.70(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(s，2H)，7.10(m，3H)，7.35(s，1H)，7.43(m，3H)，9.10(br，s，1H)，10.92(s，1H).
LRMSm/z502(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，57.16；H，6.72；N，7.64.C26H35N3O5S；HCl；0.5H2O理論值C，57.08；H，6.82；N，7.68％.實(shí)施例17N-羥基4-{[4-(3-甲基-4-{3-[4-嗎啉基甲基]}苯基)哌啶-1-基}磺酰}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺
在氮?dú)夥障孪蛑苽淅?6的酸(625mg，1.15mmol)在吡啶(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(265mg，1.38mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(157mg，1.15mmol)，將該懸浮液攪拌1小時(shí)。加入鹽酸羥胺(210mg，3.45mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后分配在乙酸乙酯和pH7緩沖液中，分離兩相，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)溶液用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體狀所要產(chǎn)物(398mg，62％)。mp 177-179℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.88(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(m，6H)，2.60(m，1H)，3.00(m，2H)，3.19(m，2H)，3.46(s，2H)，3.53(m，4H)，3.70(m，2H)，3.81(m，2H)，7.06(m，7H)，9.10(s，1H)，10.92(s，1H).
LRMSm/z 558(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，62.15；H，7.01；N，7.40.C29H39N3O6S理論值C，62.46；H，7.05；N，7.53％.實(shí)施例18N-羥基2-({4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰)-2-甲基丙酰胺 在氮?dú)夥障孪蛑苽淅?03的酸(235mg，0.56mmol)在吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(3ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(129mg，0.67mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(76mg，0.56mmol)，將該懸浮液攪拌30分。加入鹽酸羥胺(78mg，1.12mmol)，室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中，用pH7緩沖液(2×50ml)洗后干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘留的白色固體自熱乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(156mg，64％)。mp 172-173℃1H nmr(CD3OD，400MHz)δ1.58(s，6H)，1.74(m，2H)，1.82(m，2H)，2.20(s，3H)，2.70(m，1H)，3.09(m，2H)，3.87(m，5H)，5.84(s，1H)，7.16(m，1H)，7.20(m，2H)，7.48(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，55.04；H，6.42；N，12.77.C20H25N4O5S理論值C，55.03；H，6.47；N，12.83％.實(shí)施例19N-羥基2-[(4-{4-[3-(2-羥基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基}磺酰)-2-甲基丙酰胺 向制備例104的酸(325mg，0.72mmol)在二氯甲烷(6ml)中的懸浮液加入吡啶(6ml)，將該溶液用氮?dú)獯迪?。加入三甲基氯硅?858mg，0.79mmol)，將溶液攪拌1小時(shí)，依次加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(98mg，0.72mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(166.8mg，0.87mmol)，再攪拌溶液1小時(shí)。然后加鹽酸羥胺(150mg，2.16mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，然后分配在乙酸乙酯和pH7緩沖液之中，用2N鹽酸小心地調(diào)節(jié)混合物的pH至3。分離各層，有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制。將得到的白色固體過(guò)濾，然后溶在乙酸(10ml)、水(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶液倒入pH7緩沖液(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘余物與甲苯和乙酸乙酯共沸蒸餾，用乙醚研制幾次，得到白色固體標(biāo)題化合物(141mg，42％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(s，6H)，1.59(m，2H)，1.77(m，2H)，2.19(s，3H)，2.62(m，1H)，3.00(m，2H)，3.66(m，4H)，4.05(t，2H)，4.72(br，t，1H)，5.84(s，1H)，7.15(m，1H)，7.19(m，2H)，7.72(s，1H)，8.90(s，1H)，10.66(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，53.85；H，6.49；N，11.86.C21H30N4O6S理論值C，54.06；H，6.48；N，12.01％.實(shí)施例20N-羥基2-甲基-2-({4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)丙酰胺 此標(biāo)題化合物由制備例105的酸按照實(shí)施例18中所述步驟制備。粗產(chǎn)物自最小體積的甲醇中結(jié)晶，得到所要的產(chǎn)物，為白色固體(58mg，35％)。mp 199-201℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(s，6H)，1.60(m，2H)，2.44(s，3H)，2.65(m，1H)，3.01(m，2H)，3.14(s，2H)，3.72(m，2H)，7.18(d，1H)，7.20(s，1H)，7.61(d，1H)，7.75(s，1H)，7.90(s，1H)，8.82(br，s，1H)，10.60(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，53.51；H，5.92；N，9.75.C19H25N3O4S2理論值C，53.88；H，5.95；N，9.92％.實(shí)施例21(1α，3α，4α)-N，3，4-三羥基-1-[(4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰]環(huán)戊烷甲酰胺 向制備例121中的叔丁醚(260mg，0.412mmol)在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液鼓入氯化氫氣5分鐘，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，形成的油狀物與甲苯共沸(x2)，然后分配在乙酸乙酯(50ml)和pH7磷酸鹽緩沖液(40ml)中。分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。得到的固體中含有一些起始物，將其重新置于反應(yīng)條件下。在室溫下5小時(shí)后向反應(yīng)混合物中鼓入氮?dú)?5分鐘，然后減壓蒸發(fā)，得到的油狀物與甲苯共沸(x2)，然后分配在乙酸乙酯(50ml)和pH7磷酸鹽緩沖液(40ml)中。分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。得到的固體在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲烷(98∶2至93∶7)作為洗脫劑。分離出標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg，15％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.22(m，2H)，2.32(s，3H)，2.39(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.64(m，4H)，3.90(s，2H)，4.23(m，2H)，4.54(s，2H)，4.75(t，1H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.73(t，1H)，8.95(s，1H)，10.69(s，1H).LRMSm/z 536(M+1)+mp 215-218℃元素分析實(shí)驗(yàn)值C，49.73；H，5.67；N，6.45。C25H33N3O8S；TFA，0.5MeOH理論值C，49.62；H，5.45；N，6.31％。實(shí)施例22(1α，3 ，4α)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰)-N，3，4-三羥基環(huán)戊烷甲酰胺 向制備例122得到的二氧戊環(huán)在二噁烷(2ml)和四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入2N鹽酸(2ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到的固體分配在pH7磷酸鹽緩沖液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。得到的固體自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(95mg，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，3H)，1.58(m，2H)，1.76(m，2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，2.38(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.66(d，2H)，3.85(s，2H)，4.25(q，2H)，4.61(s，2H)，6.71(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.72(t，1H)，9.00(s，1H)，10.78(s，1H).LRMSm/z 520(M+1)+.mp 204-205℃元素分析實(shí)驗(yàn)值C，57.42；H，6.36；N，7.98.C25H33N3O7S；0.25H2O理論值C，57.29；H，6.44；N，8.02％.實(shí)施例23(1α，3β，4β)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰)-N，3，4-三羥基環(huán)戊烷甲酰胺 此標(biāo)題化合物由制備例123的二氧戊環(huán)按照與實(shí)施例22中所述的類似步驟制備，得到白色固體標(biāo)題化合物(50mg，55％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(t，3H)，1.62(m，2H)，1.78(m，2H)，2.09(m，2H)，2.35(s，3H)，2.61(m，1H)，2.74(m，2H)，3.01(t，2H)，3.69(m，4H)，4.29(q，2H)，4.49(s，2H)，6.69(d，1H)，7.02(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.73(t，1H)，8.92(s，1H)，10.71(s，1H).LRMSm/z 520(M+1)+.mp 196-197℃元素分析實(shí)驗(yàn)值C，56.83；H，6.32；N，7.83.C25H33N3O7S；0.5H2O理論值C，56.80；H，6.48；N，7.95％.實(shí)施例24(1α，3α，4α)-N，3，4-三羥基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀環(huán)戊烷甲酰胺 向制備例124的二氧戊環(huán)在二噁烷(3ml)和四氫呋喃(2ml)中的溶液加入2N鹽酸(2ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，形成的固體分配在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之中。水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。形成的固體自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(60mg，46％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.58(m，2H)，1.76(m，2H)，2.19(s，3H)，2.24(m，2H)，2.38(m，2H)，2.60(m，1H)，2.99(t，2H)，3.71(m，5H)，3.79(s，2H)，4.54(s，2H)，6.82(m，3H)，7.11(m，3H)，7.32(t，1H)，8.97(s，1H)，10.70(s，1H).LRMSm/z 527(M+23)+.mp 201-202℃元素分析實(shí)驗(yàn)值C，58.85；H，6.36；N，5.51.C25H32N2O7S；0.25H2O理論值C，58.98；H，6.43；N，5.50％.實(shí)施例25(1α，3β，4β)-N，3，4-三羥基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰}環(huán)戊烷甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例125的二氧戊環(huán)按照與實(shí)施例24中所述類似的步驟制備。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(55mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.17(m，2H)，2.19(s，3H)，2.60(m，1H)，2.71(m，2H)，2.99(t，2H)，3.70(m，7H)，4.61(s，2H)，6.82(m，3H)，7.12(m，3H)，7.32(t，1H)，9.00(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 503(M-1)-.mp 188-189℃元素分析實(shí)驗(yàn)值C，58.97；H，6.50；N，5.49.C25H32O7S；0.25H2O理論值C，58.98；H，6.43；N，5.50％.制備例12-〔2-(芐氧基)乙氧基〕-6-溴吡啶 向2-(芐氧基)乙醇(3.0g，20.0mmol)在甲苯(100ml)中的冰冷溶液中分批加入氫化鈉(900mg，60％礦物油分散體，22.5mmol)，將溶液攪拌30分。加入2，6-二溴吡啶(4.75g，20.0mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ3.82(t，2H)，4.52(t，2H)，4.62(s，2H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.22-7.46(m，6H).制備例22-溴-6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}吡啶 向(R)-(-)-1，2-O-異亞丙基甘油(4.86g，36.8mmol)在甲苯(100ml)中的冰冷溶液中分批加入氫化鈉(1.62g，60％礦物油分散體，40.5mmol)，加完后立即將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。加入2，6-二溴吡啶(8.72g，36.8mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻的混合物用水稀釋，分離兩層，水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.46(m，1H)，6.75(d，1H)，7.06(d，1H)，7.40(dd，1H).制備例32-溴-6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}吡啶 標(biāo)題化合物為黃色油狀物，由(S)-(-)-1，2-O-異亞丙基甘油和2，6-二溴吡啶按照制備例2中所述步驟得到(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.45(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.48(m，1H)，6.76(d，1H)，7.06(d，1H)，7.41(m/dd，1H).制備例42-〔2-(芐氧基)乙氧基〕-6-(三丁基錫烷基)吡啶 向制備例1的溴化物(20.0mmol)在無(wú)水THF(100ml)中的冷(-78℃)溶液中逐滴加入正丁基鋰(13.8ml，1.6M己烷溶液，22.0mmol)，以保持內(nèi)部溫度低于-70℃，將溶液攪拌20分鐘。緩慢加入三正丁基氯化錫(6.0ml，22.0mmol)，以保持溫度低于-70℃，然后令反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。用水稀釋反?yīng)混合物，用乙醚萃取(2×100ml)，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，使用戊烷∶乙醚(98∶2)作為洗脫劑，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(7.0g，67％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，9H)，1.06(m，6H)，1.35(m，6H)，1.58(m，6H)，3.83(t，2H)，4.56(t，2H)，4.62(s，2H)，6.61(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24-7.40(m，6H).制備例52-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-(三丁基錫烷基)吡啶 標(biāo)題化合物為油狀物，由制備例2的溴化物按照與制備例4中所述的類似步驟制備(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.88(t，9H)，1.06(t，6H)，1.25-1.40(m，9H)，1.45(s，3H)，1.50-1.70(m，6H)，3.83(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.52(m，1H)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(dd，1H).制備例62-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-(三丁基錫烷基)吡啶 標(biāo)題化合物由制備例3的溴化物按照與制備例5中所述的類似步驟制備，為無(wú)色油狀物(71％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ0.89(t，9H)，1.07(t，6H)，1.35(m，6H)，1.40(s，3H)，1.48(s，3H)，1.58(m，6H)，3.83(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.52(m，1H)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(dd，1H).制備例73-溴-1-(叔丁氧基)苯 通過(guò)一只干冰/丙酮指形冷凍器，在-30℃向二氯甲烷(70ml)中加入冷凝的異丁烯(100ml)，隨后加入3-溴苯酚(21.5g，125mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。逐滴加入三氟甲磺酸(1.5g，10.0mmol)，將反應(yīng)混合物冷卻至-75℃，攪拌2小時(shí)。然后加三乙胺(1.4ml，10.0mmol)，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后減壓濃縮以除去異丁烯。剩下的溶液用水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，以得到所要的產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(33g，略含雜質(zhì))。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，9H)，6.89(d，1H)，7.04-7.20(m，3H)。制備例83-(叔丁氧基)苯基硼酸 向制備例7中的溴化物(23.9g，90mmol)在四氫呋喃(300ml)中的冰冷(-78℃)溶液逐滴加入正丁基鋰(40ml，2.5M己烷溶液，100mmol)，以保持溫度低于-70℃。將形成的溶液攪拌1小時(shí)，在10分鐘內(nèi)滴加硼酸三異丙酯(30.6ml，135mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用乙?150ml)稀釋，用氫氧化鈉溶液(1N)萃取。合并的水層用乙醚洗，然后用2N鹽酸重新酸化至pH2。用二氯甲烷(3×200ml)萃取該含水混合物，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。得到的固體在戊烷中激烈攪拌，過(guò)濾(兩次)，然后真空干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物(13.1g，75％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.39(s，9H)，7.19(m，1H)，7.37(m，1H)，7.79(m，1H)，7.88(m，1H)。制備例91-溴-3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯 將碳酸鉀(1.5g，10.9mmol)、3-溴苯酚(1.73g，10.0mmol)和溴乙醛縮二乙醇(1.5ml，9.67mmol)在二甲基亞砜(10ml)中的混合物在160℃加熱1.5小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物分配在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之中，分離兩相。水層用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有機(jī)溶液依次用1N氫氧化鈉溶液、水(2x)和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用中壓柱色譜法純化，使用乙醚∶戊烷(0∶100至5∶95)梯度洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(2.01g，72％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.22(t，6H)，3.60(m，2H)3.75(m，2H)，3.97(d，2H)，4.80(t，1H)，6.82(d，1H)，7.07(m，3H).制備例103-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基硼酸 向制備例9的溴化物(11.4g，39.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的冷卻溶液(-78℃)中逐滴加入正丁基鋰(18.5ml，2.5M己烷溶液，46.25mmol)，以保持內(nèi)部溫度低于-70℃。將該溶液攪拌1小時(shí)，然后緩慢加入硼酸三異丙酯(1.13g，6.0mmol)，將反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍⒒旌衔镌诒≈欣鋮s，用2N鹽酸酸化至pH4，用乙酸乙酯(2×500ml)快速萃取。合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物油用中壓柱色譜法在硅膠上純化，用乙醚∶戊烷(0∶100至50∶50)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(8.24g，82％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，6H)，3.58(m，2H)，3.66(m，2H)，3.94(d，2H)，4.80(t，1H)，6.98(m，1H)，7.22(m，1H)，7.37(m，2H)，8.00(s，2H).
制備例111-甲基磺?；哙?4-酮縮乙二醇
向4-哌啶酮縮乙二醇(28.2g，0.197mol)和三乙胺(30.2ml，0.217mol)在乙醚(280ml)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(24.8g，0.217mol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。該混合物依次用水(2x)、鹽酸(1N)和飽和碳酸氫鈉溶液洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用己烷研制，過(guò)濾并干燥，得到所要的產(chǎn)物，為灰白色固體(41.6g，95％)。mp 107-109℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，4H)，2.75(s，3H)，3.32(m，4H)，3.92(s，4H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，43.23；H，6.85；N，6.23.C3H15NO4S理論值C，43.42；H，6.83；N，6.33％.制備例121-異丙基磺酰哌啶-4-酮縮乙二醇 向4-哌啶酮縮乙二醇(6.4ml，50mmol)和三乙胺(7.7ml，55mmol)在二氯甲烷(100ml)中的冰冷卻的溶液逐滴加入異丙基磺酰氯(5.6ml，50mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。用水洗該混合物2次，用MgSO4干燥，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余物自乙醚/戊烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物固體(10.55g，85％)。mp 66-67℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.34(d，6H)，1.77(m，4H)，3.18(m，1H)，3.43(m，4H)，3.98(s，4H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，48.19；H，7.74；N，5.50.C10H19NOS理論值C，48.15；H，7.75；N，5.56％.制備例132-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基磺酰)乙酸甲酯 向制備例11中的酮縮乙二醇(32.3g，146mmol)和碳酸二甲酯(61ml，730mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液分批加入叔丁醇鉀(24.6g，219mmol)，加完后立即將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入鹽酸(1N)和乙醚的混合物中，分離兩相，水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)溶液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物懸浮在二異丙醚中，加熱回流，冷卻后過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物固體(26.7g，65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77(m，4H)，3.42(m，4H)，3.78(s，3H)，3.92(s，2H)，3.95(s，4H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，42.69；H，6.16；N，4.93.C10H17NO6S理論值C，43.00；H，6.14；N，5.02％.制備例142-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基磺酰)-2-甲基丙酸甲酯 向制備例12的磺酰胺(10g，40.1mmol)在四氫呋喃(100ml)中的冷卻(-78℃)溶液逐滴加入正丁基鋰(28ml，1，6M己烷溶液，44.1mmol)，以便保持溫度低于-45℃。加完后立即將溶液溫?zé)嶂?℃，然后再冷卻到-78℃。逐滴加入氯甲酸甲酯(3.7ml，48.1mmol)以保持溫度低于-45℃。將反應(yīng)混合物攪拌30分，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水中，分離兩層。有機(jī)相用水洗，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物固體(9.88g，80％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.60(s，6H)，1.76(m，4H)，3.48(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98(s，4H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，46.80；H，6.87；N，4.49.C12H21NO6S理論值C，46.89；H，6.89；N，4.56％.制備例154-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基磺酰)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制備例11的磺酰胺(2.21g，10mmol)和碳酸二甲酯(4.2ml，50mmol)在無(wú)水甲苯(40ml)中的溶液加入氫化鈉(880mg，60％礦物油分散體，22mmol)，將該混合物在90℃加熱90分鐘。TLC分析表明有起始物存在，因此加入甲醇(20ml)，將反應(yīng)混合物在90℃攪拌過(guò)夜。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)和二(2-溴乙基)醚(1.63ml，13mmol)，將反應(yīng)混合物在90℃再攪拌20小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物分配在1N檸檬酸溶液和乙醚之中，分離各層。有機(jī)相用水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.05g，30％)。替代的方法向制備例13的乙酸酯(27.9g，100mmol)和二(2-溴乙基)醚(16.3ml，130mmol)在四氫呋喃(200ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的溶液逐滴加入叔丁醇鉀(220ml，1M四氫呋喃溶液，220mmol)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。TLC分析表明有殘留的起始物，于是加入碘化四丁銨(3.7g，10mmol)和氫化鈉(2.0g，60％礦物油分散體，50mmol)，再攪拌72小時(shí)。加入另一份1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)、氫化鈉(4.0g，60％礦物油分散體，100mmol)和二(2-溴乙基)醚(12.6ml，100mmol)，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙醚和10％檸檬酸溶液的混合物中，分離各層。水相用乙醚萃取，合并的有機(jī)溶液用水洗，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物懸浮于乙醚中，將混合物加熱回流，冷卻，濾出形成的沉淀，用乙醚洗，干燥，得到標(biāo)題化合物(7.2g，21％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.70(m，4H)，2.16(m，2H)，2.35(m，2H)，3.24(m，2H)，3.41(m，4H)，3.80(s，3H)，3.94(m，6H).LRMSm/z 372(M+23)+制備例164-(4-氧代哌啶-1-基磺酰)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制備例15的酮縮乙二醇(7.1g，20.3mmol)在丙酮(20ml)和1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加入鹽酸(20ml，1N)，將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌6小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜。分批加入碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物中和，將混合物減壓濃縮。殘余物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙醚/二異丙醚研制，得到目標(biāo)產(chǎn)物固體(4.1g，66％)。mp 158-160℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.18(m，2H)，2.38(m，2H)，2.48(m，4H)，3.26(m，2H)，3.60(br，m，4H)，3.82(s，3H)，3.98(m，2H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，47.14；H，6.28；N，4.54.C12H19NO6S理論值C，47.20；H，6.27；N，4.59％.制備例172-甲基-2-(4-氧代哌啶-1-基磺酰)丙酸甲酯 此標(biāo)題化合物為固體，由制備例14的酮縮乙二醇按照與制備例16中所述的類似方法，在用戊烷研制后得到(98％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.67(s，6H)，2.57(m，4H)，3.68(m，4H)，3.80(s，3H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，45.51；H，6.52；N，5.14.C10H17NO5S理論值C，45.61；H，6.51；N，5.32％.制備例184-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯 在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-溴-5-碘甲苯(28g，94mmol)在無(wú)水乙醚(500ml)中的約-75℃的混合物中于大約10分鐘內(nèi)加入2.5M的正丁基鋰/己烷溶液(38ml，94mmol)。再過(guò)15分鐘后，以保持反應(yīng)溫度低于-60℃的速度加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g，85mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在約-75℃下攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂?℃，用氯化銨水溶液使反應(yīng)停止。分離出有機(jī)相，用水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于戊烷中，冷卻到0℃使標(biāo)題化合物結(jié)晶，過(guò)濾收集之，為無(wú)色固體(20.1g，64％)。m.p.102-103℃.1H nmr(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.51(s，1H)，1.70(d，2H)，1.96(m，2H)，2.40(s，3H)，3.22(t，2H)，4.02(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.50(d，1H).LRMSm/z 369/371(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，55.14；H，6.58；N，3.76.C17H24BrNO3理論值C，55.14；H，6.53；N，3.78％.制備例194-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶 在室溫和攪拌下，向制備例18中的溴化物(20g，54mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入三氟乙酸(100ml)。再過(guò)18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物用2M氫氧化鈉水溶液堿化至pH＞12。形成的混合物用乙醚萃取，合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為低熔點(diǎn)固體(13.6g，100％)。1H nmr(CDCl3)δ1.60(br，s，1H)，2.40(m，5H)，3.10(t，2H)，3.52(m，2H)，6.10(br，s，1H)，7.05(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.46(d，1H).LRMSm/z 251/253(M+1)+.替代的方法在室溫和攪拌下，向制備例18中的溴化物(10g，27mmol)的甲苯(130ml)溶液加入對(duì)甲苯磺酸(10.27g，54mmol)。將此膠狀混合物在Dean-Stark裝置中加熱回流90分鐘，然后冷卻至室溫，形成濃密的白色沉淀。用2M氫氧化鈉溶液將混合物堿化，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為低熔點(diǎn)固體(6.8g，100％)。制備例204-(4-溴-3-甲基苯基)-1-甲磺酰-1，2，3，6-四氫吡啶 向三乙胺(34.4ml，247mmol)和制備例19的胺(51.8g，206mmol)在二氯甲烷(400ml)中的冰冷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(17.5ml，227mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。TLC分析表明還殘留著起始物，因此加入另一份甲磺酰氯(1.75ml，22.7mmol)和三乙胺(5ml，35.9mmol)，再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用鹽酸(200ml，2N)和水(300ml)稀釋，分離各相。水層用二氯甲烷(2×250ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水(200ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留的固體用異丙醚研制，過(guò)濾并干燥，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(65.1g，96％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ2.40(s，3H)，2.62(m，2H)，2.85(s，3H)，3.54(m，2H)，3.95(m，2H)，6.04(m，1H)，7.04(dd，1H)，7.21(m，1H)，7.50(d，1H).LRMS m/z 347，349(M+18)+制備例212-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?！骋宜峒柞?在氮?dú)夂褪覝叵?，向制備?9的胺(2.0g，7.9mmol)在無(wú)水四氫呋喃(40ml)中的溶液于攪拌下加入N，O-二(三甲硅烷基)乙酰胺(0.9ml，4.0mmol)。再加入氯磺酰乙酸甲酯(1.64g，9.5mmol)在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將得到的混合物減壓蒸發(fā)，分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之中。分離出有機(jī)層，用水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，使用二氯甲烷作洗脫劑，隨后自二異丙醚中結(jié)晶，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(1.65g，55％)。m.p.110-112℃.1H nmr(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.60(m，2H)，3.60(t，2H)，3.80(s，3H)，4.01(s，2H)，4.07(m，2H)，6.02(br，s，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.50(d，1H).LRMSm/z 404/406(M+18)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，46.32；H，4.62；N，3.55.C15H13BrNO4S理論值C，46.40；H，4.67；N，3.61％.制備例222-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?！?2-甲基丙酸甲酯 在室溫和氮?dú)庀拢瑢⒌饧淄?2ml，32.1mmol)于攪拌下加到制備例21的乙酸酯(5g，12.9mmol)和碳酸鉀(5.4g，39.1mmol)在無(wú)水二甲基亞砜(50ml)中的混合物中。24小時(shí)后將反應(yīng)混合物分配在乙醚和水之中，分離兩相，有機(jī)層用水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，使用乙醚∶戊烷(40∶60至100∶0)作洗脫劑，隨后自二異丙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體(4.7g，87％)。m.p.100-101℃1H nmr(CDCl3)δ1.67(s，6H)，2.40(s，3H)， 2.58(m，2H)，3.60(t，2H)，3.80(s，3H)，4.08(m，2H)，6.00(br，s，1H)，7.03(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，49.00；H，5.33；N，3.28.C17H22BrNO4S理論值C，49.04；H，5.33；N，3.36％.制備例234-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺酰基〕四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 在氮?dú)夂褪覝叵?，將?2-碘乙基醚(3.9g，12.0mmol)于攪拌下加到制備例21的乙酸酯(3.9g，9.3mmol)和碳酸鉀(3.8g，27.8mmol)在無(wú)水二甲基亞砜(50ml)中的混合物里。18小時(shí)后將反應(yīng)混合物分配在乙醚和水之中，分離兩相，有機(jī)層用水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，使用二氯甲烷和甲醇的(99∶1)混合物作為洗脫劑，隨后自二異丙醚中結(jié)晶，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(3.43g，80％)。mp.128-130℃.1H nmr(CDCl3)δ2.23(m，2H)，2.40(s，3H)，2.42(m，2H)，2.58(m，2H)，3.30(m，2H)，3.58(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.10(m，4H)，6.00(br，s，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H).LRMSm/z 477(M+18)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，49.92；H，5.40；N，2.90.C19H24BrNO5S理論值C，49.78；H，5.28；N，3.06％.制備例244-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(甲基磺酰)哌啶 向制備例20的磺酰胺(65.0g，197mmol)在二氯甲烷(300ml)和三氟乙酸(300ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(47.2ml，296mmol)和三氟甲磺酸(1.73ml，19.7mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。TLC分析表明有剩余的起始物，因此加入另一份三乙基硅烷(75.2ml，471mmol)和三氟甲磺酸(0.86ml，9.8mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物倒入飽和的碳酸鉀水溶液中，混合物用二氯甲烷(3×650ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(500ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用熱甲醇/己烷研制，過(guò)濾后干燥，得到標(biāo)題化合物(52.43g，80％)，為暗黃色固體。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.52(m，1H)，2.77(m，5H)，3.94(m，2H)，6.83(m，1H)，7.02(s，1H)，7.42(m，1H).LRMSm/z 354，356(M+23)+制備例252-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；骋宜峒柞?向制備例24的磺酰胺(50.61g，152mmol)和碳酸二甲酯(63.8ml，760mmol)在甲苯(600ml)中的溶液加入氫化鈉(12.2g，60％礦物油分散體，305mmol)，加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(1000ml)和冷鹽酸(600ml，1N)之中，分離兩層。水層用乙酸乙酯(500ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水(3×300ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物用己烷研制，濾出固體。將該固體自二異丙醚中重結(jié)晶，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為暗黃色晶體(40.9g，69％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77(m，2H)，1.84(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.96(m，4H)，6.84(m，1H)，7.02(s，1H)，7.42(d，1H).LRMS m/z 412，414(M+23)+制備例262-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?！?2-甲基丙酸甲酯 向制備例22的1，2，3，6-四氫吡啶(1.25g，3.0mmol)和三氟乙酸(15ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(1.43ml，9.0mmol)和三氟甲磺酸(0.02ml，0.3mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷(25ml)稀釋，然后分配在乙酸乙酯(150ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(150ml)之中，分離開(kāi)兩層。水相用乙酸乙酯(2×35ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘留的固體用二異丙醚研制，得到白色固體標(biāo)題化合物(963mg，77％)。mp 103-106℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(m，8H)，1.77(m，2H)，2.28(s，3H)，2.63(m，1H)，3.00(m，2H)，3.70(m，5H)，6.98(dd，1H)，7.20(s，1H)，7.42(dd，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，48.42；H，5.74；N，3.27.C17H24BrNSO4理論值C，48.81；H，5.78N，3.35％.制備例274-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?！乘臍?2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在室溫和氮?dú)庀孪蛑苽淅?5的乙酸酯(10.14g，26.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(60ml)中的溶液于攪拌下加入氫化鈉(60％礦物油中分散體，1.16g，29.0mmol)。45分鐘后，在攪拌下向混合物中加二-2-溴乙基醚(4.26ml，33.8mmol)，再過(guò)150分鐘后，加入另一份氫化鈉(60％礦物油分散體，1.16g，29mmol)，將混合物攪拌18小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和水中。收集有機(jī)層，用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。殘余物自乙酸乙酯和二異丙醚中結(jié)晶，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(7.34g，61％)。將濾液蒸發(fā)，以二氯甲烷作洗脫劑，用快速色譜法純化，自乙酸乙酯和二異丙醚中結(jié)晶，得到另一批標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體(1.86g，15％)。取少量樣品自乙酸乙酯中重結(jié)晶，用于進(jìn)一步鑒定。m.p.162-163℃.1Hnmr(CDCl3)δ1.65-1.83(m，4H)，2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.40(m，2H)，2.57(m，1H)，3.00(m，2H)，3.29(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87-4.00(m，4H)，6.83(d，1H)，7.02(s，1H)，7.41(d，1H).LRMSm/z 460/462(M+1)+.元素分析實(shí)驗(yàn)值C，49.49；H，5.68；N，2.93.C19H26BrNO5S理論值C，49.57；H，5.69；N，3.04％.另一方法在0℃和氮?dú)庀?，將三乙基硅?50ml，0.30mol)于2分鐘內(nèi)逐滴加到制備例130的甲醇(60g，0.12mol)在二氯甲烷(150ml)和三氟乙酸(150ml)中的溶液里。在10分鐘內(nèi)逐滴加入三氟甲磺酸(0.53ml，6.0mmol)，形成的混合物在0℃攪拌4小時(shí)。加入二氯甲烷(300ml)和軟化水(300ml)，分離出水相。有機(jī)相用水(200ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×200ml)和軟化水(200ml)洗，然后減壓濃縮成無(wú)色固體。將該固體在熱乙酸乙酯(300ml)中漿化20分鐘，然后冷卻到0℃過(guò)濾。將殘余物真空干燥，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(53g，92％)。制備例281-芐基-4-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?！?4-哌啶羧酸甲酯 在將制備例25的乙酸酯(41.7g，10.7mmol)分批加到氫化鈉(994mg，60％礦物油分散體，33.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的懸浮液里，攪拌該溶液1小時(shí)。分批加入溴化四丁銨(3.44g，10.7mmol)和N-芐基二(2-氯乙基)胺(2.73g，10.1mmol)，加完后立即將反應(yīng)混合物在60℃攪拌6小時(shí)。冷卻的反應(yīng)液分配在水和乙酸乙酯之中，分離各層，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化兩次，用二氯甲烷∶乙醚(100∶0至90∶10)作梯度洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(3.04g，52％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63-1.81(m，4H)，1.88(m，2H)，2.16(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42(m，2H)，2.55(m，1H)，2.88(m，2H)，2.98(m，2H)，3.40(s，2H)，3.82(m，5H)，6.83(d，1H)，7.00(s，1H)，7.22(m，5H)，7.40(d，1H).LRMS m/z 549，551(M+1)+制備例292-甲基-2-{4-〔三氟甲磺酰氧基〕-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺酰}丙酸甲酯 向制備例17的酮(3.8g，14.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.7g，18mmol)，然后將溶液冷卻到4℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(2.95ml，17.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。TLC分析表明有起始物剩余，因此在隨后4天內(nèi)于攪拌下分批加入另一份2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.7g，18mmol)和三氟甲磺酸酐(2.7ml，16mmol)。將該混合物過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘余物用乙醚研制。濾出得到的固體，將濾液減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，使用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)作為梯度洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(4.25g，74％)，為白色固體。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.64(s，6H)，2.56(m，2H)，3.60(m，2H)，3.79(s，3H)，4.06(m，2H)，5.80(m，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，33.62；H，4.03；N，3.43.C11H16F3NO7S2理論值C，33.42；H，4.08；N，3.54％.制備例302-〔4-(4-{3-甲酰苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰〕四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將制備例27的溴化物(4.02g，8.73mmol)、3-甲酰苯基硼酸(1.83g，11.56mmol)、氟化銫(3.46g，22.8mmol)、三(二亞芐基丙酮)合鈀(O)(430mg，0.47mmol)和三(鄰甲苯基)膦(284mg，0.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中的混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用MgSO4干燥，過(guò)濾后減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(25∶75至40∶60)梯度洗脫，并用二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物固體(2.69g，63％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.95(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.03(m，2H)，3.30(m，2H)，3.82-4.02(m，7H)，7.07(m，2H)，7.16(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(m，2H)，10.02(s，1H).LRMSm/z508(M+23)+制備例312-〔4-(4-{6-[2-芐氧基]乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺酰〕-2-甲基丙酸甲酯 將制備例4的錫烷(2.8g，5.4mmol)和制備例22的溴化物(1.5g，3.62mmol)以及四(三苯膦)合鈀(O)(205mg，0.18mmol)在甲苯(35ml)中的混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻的混合物減壓蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，使用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25)作為洗脫劑，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.7g，83％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.69(s，6H)，2.42(s，3H)，2.64(m，2H)，3.62(t，2H)，3.82(m，5H)，4.14(m，2H)，4.56(t，2H)，4.62(s，2H)，6.06(s，1H)，6.77(d，1H)，7.0(d，1H)，7.22-7.42(m，8H)，7.62(m，1H).LRMSm/z565(M+1)+制備例324-〔4-(4-{6-〔2-芐氧基〕乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?！乘臍?2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將制備例4的錫烷(1.74g，3.36mmol)和制備例23的溴化物(1.1g，2.4mmol)及四(三苯膦)合鈀(O)(138mg，0.14mmol)在甲苯(16ml)中的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚萃取該混合物3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用MgSO4干燥，經(jīng)Arbocel(一種纖維素濾膜)過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余的黃色油狀物在硅膠上用柱色譜法純化，使用戊烷∶乙醚(50∶50至25∶75)作梯度洗脫劑，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.18g，81％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.22(m，2H)，2.42(m，5H)，2.62(m，2H)，3.34(m，2H)，3.60(m，2H)，3.82(t，2H)，3.88(s，3H)，4.01(m，2H)，4.09(m，2H)，4.55(t，2H)，4.61(s，2H)，6.05(m，1H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.21-7.41(m，78H)，7.61(m，1H).LRMSm/z 607(M+1)+制備例331-芐基-4-{[4-(4-{6-[2-芐氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}哌啶-4-羧酸甲酯 向制備例28的溴化物(3.91g，7.1mmol)的甲苯(50ml)溶液依次加入制備例4的錫烷(4.05g，7.8mmol)和三(三苯膦)合鈀(O)(410mg，0.35mmol)，將反應(yīng)混合物脫氣，然后在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入氟化鉀水溶液(20ml，25％)，室溫下攪拌20分鐘，然后經(jīng)Arbocel過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化兩次，使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60至60∶40)作梯度洗脫液，得到所要的產(chǎn)物，為黃色晶狀固體(2.77g，56％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.74-1.95(m，6H)，2.17(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44(m，2H)，2.60(m，1H)，2.88(m，2H)，3.00(m，2H)，3.40(s，2H)，3.80(m，5H)，3.88(m，2H)，4.52(t，2H)，4.59(s，2H)，6.70(d，1H)，6.95(d，1H)，7.03(m，2H)，7.18-7.37(m，11H)，7.58(m，1H).LRMSm/z699(M+1)+制備例342-〔4-(4-{3-[2，2-二乙氧基乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?！?2-甲基丙酸甲酯 將氟化銫(1.81g，11.92mmol)、三鄰甲苯基膦(180mg，0.59mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(280mg，0.31mmol)和制備例10的烴基硼酸(1.83g，7.2mmol)及制備例22的溴化物(2.5g，6.0mmol)在無(wú)水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的混合物加熱回流5.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之中，該混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，分離出濾液，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余的綠色油狀物在硅膠上用中壓柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至85∶15)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.04g，93％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，6H)，1.69(s，6H)，2.28(s，3H)，2.64(m，2H)，3.62(m，4H)，3.80(m，5H)，4.04(d，2H)，4.12(m，2H)，4.84(t，1H)，6.06(m，1H)，6.92(m，3H)，7.14-7.38(m，4H).LRMS；m/z 563(M+18)+制備例352-[(4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰]-2-甲基丙酸甲酯
將制備例31的芐基醚(1.7g，3mmol)、甲酸銨(3.0g，50.0mmol)、氫氧化鈀/碳(500mg)和乙酸(10ml)在甲醇(30ml)中的混合物加熱回流過(guò)夜。加入另一份甲酸銨(1.5g，25.0mmol)和氫氧化鈀/碳(1.5g)，將反應(yīng)混合物再加熱回流72小時(shí)。冷卻的混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙酸乙酯洗濾墊。合并的濾液用碳酸氫鈉飽和溶液中和，分離各層，水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(1.2g，84％)。mp 108-111℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.64(s，6H)，1.78-1.94(m，4H)，2.40(s，3H)，2.65(m，1H)，3.07(m，2H)，3.82(s，3H)，3.97(m，4H)，4.50(t，2H)，6.7(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10(m，2H)，7.38(d，1H)，7.65(m，1H).LRMSm/z 477(M+1)+制備例364-{[4-(4-{6-〔2-羥基乙氧基〕哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此標(biāo)題化合物由制備例32的芐基醚按照與制備例35中所述的類似步驟制備，產(chǎn)率93％。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.95(m，4H)，2.22(m，2H)，2.40(m，5H)，2.64(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，2H)，3.92(m，7H)，4.00(m，2H)，4.50(t，2H)，6.78(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10(m，2H)，7.38(d，1H)，7.65(m，1H).LRMSm/z519(M+1)+制備例374-({4-[4-(6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將制備例5的錫烷(2.0g，4.97mmol)和制備例27的溴化物(1.76g，3.82mmol)及四(三苯膦)合鈀(O)(242mg，0.21mmol)在甲苯(50ml)中的混合物加熱回流7小時(shí)。將冷卻的混合物減壓濃縮，殘余物用柱色譜法在硅膠上純化三次，使用乙醚∶戊烷(66∶34至34∶66)作為梯度洗脫劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.29g，57％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，1.77-1.95(m，4H)，2.21(m，2H)，2.40(m，5H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.34(m，2H)，3.81-4.04(m，8H)，4.15(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.50(m，1H)，6.75(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(m，2H)，7.38(d，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z 611(M+23)+制備例384-({4-[4-(6-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺酰基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物為白色固體，由制備例6的錫烷和制備例27的溴化物按照制備例37中所述的類似步驟在自甲醇中重結(jié)晶后得到(65％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，1.78-1.95(m，4H)，2.21(m，2H)，2.42(m，5H)，2.65(m，1H)，3.08(m，2H)，3.35(m，2H)，3.81-4.05(m，8H)，4.14(dd，1H)，4.40(m，2H)，4.50(m，1H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z 589(M+1)+制備例394-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向冰冷卻的鹽酸溶液(30ml，2N)中加入制備例37的二氧雜環(huán)戊烷(799mg，1.36mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，攪拌75分鐘。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)中，濾出形成的沉淀并過(guò)濾之。將該固體自乙酸乙酯/二異丙醚中重結(jié)晶，得到所要的產(chǎn)物，為白色粉末(642mg，86％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-2.42(m，12H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.34(m，2H)，3.63(m，6H)，3.84-4.19(m，5H)，4.50(m，2H)，6.77(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(m，2H)，7.35(d，1H)，7.68(m，1H).制備例404-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物為白色晶狀固體，由制備例38的二氧雜環(huán)戊烷按照制備例39中所述步驟得到(86％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.92(m，4H)，2.21(m，2H)，2.40(m，5H)，2.50(t，1H)，2.64(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，2H)3.64(m，2H)，3.72(m，5H)，4.00(m，3H)，4.12(d，1H)，4.50(m，2H)，6.78(d，1H)，7.01(d，1H)，7.10(m，2H)，7.36(d，1H)，7.68(m，1H).LRMSm/z 571(M+23)+制備例414-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸甲酯 將制備例33的芐基哌啶(3.32g，4.76mmol)、甲酸銨(3.0g，47.6mmol)和氫氧化鈀/碳的混合物在乙酸∶甲醇∶四氫呋喃(2∶2∶1)的溶液中加熱回流2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用四氫呋喃充分洗，將濾液減壓濃縮。殘余物分配在水和乙酸乙酯之中，分離各層。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10至80∶15)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.28g，52％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.73-1.88(m，4H)，2.00(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42-2.64(m，5H)，3.02(m，2H)，3.16(m，2H)，3.85(m，7H)，4.46(t，2H)，6.73(d，1H)，6.98(d，1H)，7.05(m，2H)，7.34(d，1H)，7.60(m，1H).LRMSm/z 518(M+1)+制備例424-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-甲基哌啶-4-羧酸甲酯
向制備例41的哌啶(634mg，1.22mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入甲醛(0.49ml，37％水溶液，4.9mmol)，將該溶液在室溫下激烈攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(519mg，2.45mmol)，在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用柱色譜法在硅膠上純化，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(559mg，86％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.95(m，6H)，2.20(m，5H)，2.38(s，3H)，2.50(m，2H)，2.62(m，1H)，2.90(m，2H)，3.03(m，2H)，3.84(s，3H)，3.94(m，4H)，4.48(m，2H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.06(m，2H)，7.35(d，1H)，7.63(m，1H).LRMSm/z 554(M+23)+制備例431-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸甲酯 向制備例41的胺(594mg，1.15mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入三乙胺(175μl，1.26mmol)，隨后分批加入二碳酸二叔丁酯(262mg，1.20mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮至體積為20ml。用乙醚(150ml)稀釋該溶液，用0.5N鹽酸和鹽水洗，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(653mg，92％)，為白色泡沫狀物。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.75-1.90(m，4H)，2.01(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45(m，2H)，2.63(m，3H)，3.02(m，2H)，3.50(m，1H)，3.87(m，7H)，4.17(m，2H)，4.46(m，2H)，6.75(m，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，2H)，7.35(m，1H)，7.62(m，1H).LRMSm/z640(M+23)+制備例442-[4-(4-{3-叔丁氧基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠乙酸甲酯 向氟化銫(3.71g，24.44mmol)、三鄰甲苯基膦(34mg，0.11mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(50mg，0.05mmol)、制備例25的溴化物(4.27g，11.0mmol)和制備例8的烴基硼酸(3.2g，16.5mmol)在無(wú)水1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的混合物鼓入氮?dú)?。然后將該反?yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱50小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水(3x)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5至50∶50)梯度洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物，它在放置時(shí)結(jié)晶(3.15g，62％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.83(m，2H)，1.97(m，2H)，2.22(s，3H)，2.62(m，1H)，2.98(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，4H)，6.94(m，3H)，7.04(m，2H)，7.17(d，1H)，7.23(m，1H).LRMSm/z 582(M+23)+制備例452-[4-(4-{3-叔丁氧基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 向制備例44的乙酸酯(2.5g，5.45mmol)和甲基碘(3.4ml，54.5mmol)在四氫呋喃中的溶液逐滴加入叔丁醇鉀(13.63ml，1M四氫呋喃溶液，13.63mmol)，加完后立即將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將該混合物分配在乙酸乙酯和水之中，分離各層。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物粗品，使用前不作進(jìn)一步純化(3.1g)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.63(s，6H)，1.77-1.94(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，3.05(m，2H)，3.80(s，3H)，3.95(m，2H)，6.90-7.10(m，5H)，7.18(m，1H)，7.24(m，1H).LRMSm/z 488(M+1)+制備例464-[4-(4-{3-叔丁氧苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向氟化銫(2.19g，14.43mmol)、三鄰甲苯基膦(20mg，0.065mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(30mg，0.032mmol)、制備例27的溴化物(2.9g，6.5mmol)和制備例8的烴基硼酸(1.78g，8.75mmol)在無(wú)水1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中的混合物鼓入氮?dú)猓缓笤诘獨(dú)庀录訜峄亓?，反?yīng)24小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)液分配在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物用二異丙醚研制，濾出固體真空干燥，得到所要的產(chǎn)物，為奶油色固體(2.0g，58％)。將濾液減壓濃縮，殘余的油狀物在硅膠上柱色譜法純化，用己烷∶二氯甲烷∶甲醇(50∶50∶0至100∶0至0∶99∶1)梯度洗脫，得到另一份(630mg，18％)標(biāo)題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，9H)，1.76-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.60(m，1H)，3.02(m，2H)，3.29 (m，2H)，3.86(m，5H)，3.98(m，2H)，6.94(m，3H)，7.02(m，2H)，7.14(m，1H)，7.22(m，1H).LRMSm/z 552(M+23)+制備例472-[4-(4-{3-羥基苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酸甲酯 向制備例45的叔丁氧基醚(4.8g，9.80mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入三氟乙酸(25ml)，將該溶液攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物在硅膠上柱色譜法純化兩次，用二氯甲烷∶甲醇(10∶0至95∶5)作為梯度洗脫劑，得到所要的產(chǎn)物(536mg，13％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.62(s，6H)，1.76-1.92(m，4H)，2.22(s，3H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，6.78(m，2H)，6.83(m，1H)，7.03(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21(m，1H).LRMSm/z 454(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，63.70；H，6.70；N，3.20.C23H29NO5S理論值C，64.01；H，6.77；N，3.25％.制備例484-[4-(4-{3-羥苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制備例46的叔丁醚(2.3g，4.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液依次加入三乙基硅烷(2ml，13.05mmol)和三氟乙酸(5ml)，將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。然后減壓濃縮，殘余物與甲苯共沸。形成的泡沫狀物與二異丙醚一起研磨，過(guò)濾后干燥，得到標(biāo)題化合物固體(1.94g，94％)。另一種方法將乙酸鈀(II)(300mg，1.34mmol)和三苯膦(708mg，2.70mmol)懸浮在丙酮(90ml)中，超聲2分鐘。然后將該懸浮液加到5-溴-2-碘甲苯(7.9g，27mmol)和制備例8的烴基硼酸(5.7g，29.4mmol)在碳酸鈉水溶液(42ml，2N)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻并用水(300ml)稀釋。該混合物用乙醚(2×250ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上柱色譜法純化，使用己烷∶乙醚(99∶1)作為洗脫劑，得到3-(4-溴-2-甲基苯基)苯基叔丁醚7.9g。
將該中間體醚(480mg，1.5mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液和碘晶體依次加到鎂(45mg，1.8mmol)中，將該混合物加熱回流2小時(shí)。該溶液用四氫呋喃(3ml)稀釋，冷卻至-78℃，逐滴加入制備例16的酮(425mg，1.4mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入氯化銨水溶液，該混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脫，得到4-[4-(4-{3-叔丁氧苯基}-3-甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯，為透明的油狀物，280mg。
向該中間體(350mg，0.64mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液依次加入三乙基硅烷(0.5ml，3.14mmol)和三氟乙酸(5ml)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮，殘余物與甲苯共沸，形成的固體在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(300mg)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.74-1.90(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.29(m，2H)，3.87(m，5H)，3.98(m，2H)，6.77(m，2H)，6.83(d，1H)，7.02(m，2H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H).制備例492-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 將制備例47的醇(800mg，1.86mmol)、S-縮水甘油(0.12ml，1.86mmol)和三乙胺(10μl，0.09mmo1)在甲醇(10ml)中的混合物加熱回流過(guò)夜。TLC分析表明有起始物剩余，于是將混合物濃縮至小體積，再回流加熱4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠上柱層析法純化，用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)梯度洗脫。得到所要的油狀產(chǎn)物，在真空干燥后得到白色泡沫狀物(391mg，42％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.50(s，6H)，1.58(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(s，3H)，2.67(m，1H)，3.02(m，2H)，3.40(m，2H)，3.74(m，6H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.55(m，1H)，4.80(m，1H)，6.80(m，2H)，6.84(m，1H)，7.05(m，3H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 528(M+23)+制備例504-[4-(4-{3-[1，3-二芐氧基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將制備例48(300mg，0.63mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(150μl，0.95mmol)、三苯膦(250mg，0.95mmol)和1，3-二芐氧基-2-丙醇(260mg，0.95mmol)在四氫呋喃(6ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。TLC分析表明剩余了一些起始物，因此加入另一份1，3-二芐氧基-2-丙醇(80mg，0.3mmol)、三苯膦(80mg，0.3mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(50μl，0.32mmol)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該混合物減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，使用戊烷∶乙酸乙酯(66∶34)作洗脫劑，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(400mg，87％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.94(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.89(m，5H)，3.99(m，2H)，4.57(m，5H)，6.89(m，3H)，7.02(m，2H)，7.14(d，1H)，7.24(m，11H).制備例514-[4-(4-{3-[1，3-二羥基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 將制備例50的二芐基醚(770mg，1.06mmol)、甲酸銨(1.4g，11.0mmol)和氫氧化鈀/碳(400mg)在甲醇(40ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。TLC分析表明留有一些起始物，因此加入另一份氫氧化鈀(300mg)，將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻的混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，將濾液減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(84∶16)作為洗脫劑，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(375mg，65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.94(m，6H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.29(m，2H)，3.90(m，10H)，3.39(m，2H)，6.94(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.30(m，1H).制備例524-[4-(4-{3-[(2R)-2，3-二羥基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
標(biāo)題化合物由制備例48的化合物和R-縮水甘油按照與制備例49中所述的類似步驟得到(17％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.97(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.28(m，2H)，3.58-4.14(m，12H)，6.84(m，3H)，7.02(m，2H)，7.15(m，1H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 570(M+23)+制備例534-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此標(biāo)題化合物為白色固體，由制備例48的醇和S-縮水甘油，按照與制備例49中所述類似的步驟，自二異丙醚中重結(jié)晶后得到(52％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)61.50-1.66(m，2H)，1.81(m，2H)，1.99(m，2H)，2.19-2.34(m，5H)，2.70(m，1H)，3.06(m，2H)，320(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70-3.98(m，9H)，4.00(dd，1H)，4.60(t，1H)，4.90(d，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.15(m，3H)，7.31(m，1H).LRMSm/z 570(M+23)+制備例542-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 向制備例34的1，2，3，6-四氫吡啶(3.0g，5.5mmol)和甲酸銨(1.04g，16.5mmol)在甲醇(70ml)和1，4-二噁烷(28ml)中的溶液加入20％氫氧化鈀/碳(250mg)，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌2小時(shí)。加入另一份甲酸銨(1.0g，15.8mmol)和氫氧化鈀/碳(250mg)，再攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻，經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用甲醇充分洗濾墊。合并的濾液減壓蒸發(fā)，殘余物分配在水和乙醚之中。分離各層，有機(jī)相用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(2.8g，93％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，6H)，1.68(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.25(s，3H)，2.64(m，1H)，3.08(m，2H)，3.60-3.82(m，7H)，3.94-4.05(m，4H)，4.84(t，1H)，6.90(m，3H)，7.09(m，2H)，7.18(d，1H)，7.29(d，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，63.43；H，7.75；N，2.46.C29H41NO7S理論值C，63.60；H，7.55；N，2.56％.制備例554-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
將氟化銫(4.3g，28.3mmol)、三鄰甲苯基膦(352mg，1.15mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(535mg，0.59mmol)、制備例10的烴基硼酸(3.89g，14.95mmol)和制備例27的溴化物(5.0g，10.86mmol)在無(wú)水1，2-二甲氧基乙烷(70ml)中的混合物加熱回流4.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓濃縮至一半體積，然后分配在水和乙酸乙酯中。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取(3x)，合并的有機(jī)溶液經(jīng)Arbocel過(guò)濾。濾液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘留的綠色油在硅膠上用柱色譜法純化兩次，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)梯度洗脫，然后用二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.38g，37％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.31(m，2H)，3.61(m，2H)，3.74(m，2H)，3.90(m，5H)，4.00(m，3H)，4.80(m，1H)，6.85(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.24(m，2H).LRMSm/z 612(M+23)+制備例562-甲基-2-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠丙酸甲酯 向制備例54中的酮縮二乙醇(4.43g，8.1mmol)在丙酮(19ml)和1，4-二噁烷(22ml)中的溶液加入鹽酸(19ml，1N，19mmol)，在70℃攪拌2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉中和，減壓濃縮，殘余物分配在乙醚和水中。分離各層，有機(jī)相用水和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物與乙酸乙酯共沸，得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.67(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.26(s，3H)，2.66(m，1H)，3.09(m，2H)，3.82(s，3H)，3.98(m，2H)，4.60(s，2H)，6.86(m，2H)，6.98(d，1H)，7.09(m，2H)，7.17(d，1H)，7.35(m，1H)，9.90(s，1H).LRMSm/z 491(M+18)+制備例574-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 此標(biāo)題化合物由制備例55的酮縮二乙醇按照制備例56中所述步驟得到，為白色泡沫體(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.77-1.93(m，4H)，2.21(m，5H)，2.40(d，2H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.30(m，2H)，3.88(m，5H)，3.99(m，2H)，4.57(s，2H)，6.83(m，2H)，6.94(d，1H)，7.03(m，2H)，7.15(d，1H)，7.30(m，1H)，9.83(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，61.79；H，6.66；N，2.46.C27H33NO7S；0.25CH3CO2C2H5；0.4H2O理論值C，61.72；H，6.62；N，2.57％.制備例582-甲基-2-[4-(4-{3-(2-甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠丙酸甲酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5g，7.08mmol)分批于1小時(shí)內(nèi)加到制備例56的醛(1.0g，2.1mmol)和甲胺(5.8ml，2N四氫呋喃溶液，11.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里，加完后立即將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和溶液之中，分離各層。有機(jī)相用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，得到無(wú)色的油狀物。將其在硅膠上用中壓柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脫，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(650mg，63％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.62(s，6H)，1.76-1.90(m，4H)，2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，2.61(m，1H)，3.04(m，4H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，4.12(t，2H)，6.83(m，3H)，7.03(m，2H)，7.14(d，1H)，7.24(m，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，58.39；H，6.90；N，4.97.C26H36N2O5S；0.75CH2Cl2理論值C，58.17；H，6.84；N，5.07％.制備例59至63由相應(yīng)的醛和胺，按照與制備例58中所述的類似步驟，制備通式如下的化合物 1＝利用自乙酸乙酯/二氯甲烷/二異丙醚中結(jié)晶純化。
2＝在硅膠上柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25)作洗脫劑，并且由乙酸乙酯中重結(jié)晶。制備例642-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)(N-甲基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 將制備例58的化合物(640mg，1.31mmol)、三乙胺(180μl，1.30mmol)、二碳酸二叔丁酯(290mg，1.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)在二氯甲烷(10ml)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水、鹽水洗，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余的油狀物在硅膠上用中壓柱色譜法純化，用戊烷∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0至0.99∶5∶0.5)梯度洗脫，得到膠狀的標(biāo)題產(chǎn)物(590mg，77％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.62(s，6H)，1.77-1.90(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，6.82(m，3H)，7.04(m，2H)，7.16(d，1H)，7.25(m，1H).LRMSm/z 611(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，60.51；H，7.19；N，4.47.C31H44N2O7S；0.4CH2Cl2理論值C，60.56；H，7.25；N，4.50％.制備例652-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 將制備例60的胺(1.2g，2.12mmol)和20％氫氧化鈀/碳(250mg)在甲醇(75ml)中的混合物在室溫和50psi下加氫18小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，濾墊用甲醇充分洗。將合并的濾液減壓蒸發(fā)，得到油狀物。將其用中壓柱色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(610mg，60％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.66(s，6H)，1.78-1.97(m，4H)，2.28(s，3H)，2.66(m，1H)，3.10(m，4H)，3.82(s，3H)，3.99(m，4H)，6.88(m，3H)，7.10(m，2H)，7.19(d，1H)，7.30(m，1H).LRMSm/z 475(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，61.26；H，7.09；N，5.63.C25H34N2O5S；0.25CH2Cl2理論值C，61.16；H，7.01；N，5.65％.制備例664-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物為固體，由制備例61的化合物按照制備例65中所述步驟得到(65％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.76-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.62(m，1H)，3.04(m，4H)，3.30(m，2H)，3.88(m，5H)，3.98(m，4H)，6.82(m，3H)，7.03(m，2H)，7.16(d，1H)，7.22(m，1H).LRMSm/z 517(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，62.30；H，6.98；N，5.40.C27H36N2O6S；0.05CH2Cl2理論值C，62.37；H，6.99；N，5.38％.制備例672-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸甲酯 標(biāo)題化合物由制備例65的胺按照與制備例64中所述的類似步驟得到，為白色泡沫體(69％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，9H)，1.65(s，6H)，1.78-1.95(m，4H)，2.25(s，3H)，2.64(m，1H)，3.08(m，2H)，3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.97(m，2H)，4.04(t，2H)，4.99(br，s，1H)，6.80-6.94(m，3H)，7.08(m，2H)，7.18(d，1H)，7.32(m，1H).LRMSm/z 597(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，62.49；H，7.46；N，4.78。C30H42N2O7S理論值C，62.69；H，7.37；N，4.87％。制備例684-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 向制備例66的胺(650mg，1.26mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(2x)和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用中壓柱色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5至99∶1)梯度洗脫，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(710mg，91％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.40(s，9H)，1.78-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(d，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3.30(m，2H)，3.50(m，2H)，3.88(m，5H)，4.00(m，4H)，4.86(br s，1H)，6.82(m，3H)，7.02(m，2H)，7.15(d，1H)，7.05(m，1H).LRMSm/z 639(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，62.15；H，7.20；N，4.47.C32H44N2O6S理論值C，62.32；H，7.19；N，4.54％.制備例694-[4-(4-{3-([N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基]甲基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
標(biāo)題化合物由制備例62的胺利用與制備例64中所述類似的步驟得到。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75至50∶50)梯度洗脫，并用二異丙醚研制，得到白色固體標(biāo)題化合物(714mg，65％)。mp 122-123℃.1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.75-1.92(m，4H)，2.20(m，5H)，2.40(m，2H)，2.61(m，1H)，2.82(s，3H)，3.03(m，2H)，3.30(m，2H)，3.85(m，5H)，3.99(m，2H)，4.42(s，2H)，7.03(m，2H)，7.17(m，4H)，7.35(m，1H).LRMSm/z 623(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，63.92；H，7.36；N，4.57.C32H44N2O7S理論值C，63.98；H，7.38；N，4.66％.制備例702-[4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基磺酰]-2-甲基丙酸 將制備例35的甲酯(4.1g，8.6mmol)和氫氧化鈉水溶液(17ml，1N，17.0mmol)在甲醇(50ml)中的混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶于水(200ml)中，將溶液酸化至pH4。濾出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(3.15g，79％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.42-1.70(m，8H)，1.80(m，2H)，2.37(s，3H)，2.70(t，1H)，3.06(m，2H)，3.68(m，2H)，3.80(m，2H)，4.25(t，2H)，4.80(br，s，1H)，6.77(d，1H)，7.06(d，1H)，7.17(m，2H)，7.35(d，1H)，7.77(m，1H)，13.38(br，s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，58.35；H，6.38；N，5.83.C23H30N2O4S；0.5H2O理論值C，58.85；H，6.62；N，5.94％.制備例712-(4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基丙酸 向制備例35的甲酯(300mg，0.63mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫化鈉(60mg，60％礦物油分散體，1.5mmol)，攪拌15分鐘。加入甲基碘(200μl，3.3mmol)，加熱回流45分鐘。然后加氫氧化鈉水溶液(2ml，1N，2.0mmol)和甲醇(5ml)，將該混合物再加熱回流30分，冷卻至室溫后用水(20ml)稀釋，酸化至pH 4。將此溶液用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。mp 142-146℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.68(s，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.41(s，3H)，2.66(m，1H)，3.09(m，2H)，3.43(s，3H)，3.78(t，2H)，4.00(m，2H)，4.52(t，2H)，6.78(d，1H)，6.98(d，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H)，7.6(d，1H).LRMSm/z 433(M-CO2)+制備例724-[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸 向制備例36的甲酯(720mg，1.39mmol)的甲醇(20ml)溶液加入氫氧化鈉水溶液(5.56ml，1N，5.56mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，再在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物減壓濃縮除去甲醇，用乙酸溶液將溶液酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余的固體自乙酸乙酯/二異丙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物固體(517mg，74％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，2H)，1.82(m，2H)，1.98(m，2H)，2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.74(m，1H)，3.09(t，2H)，3.22(m，2H)，3.64-3.82(m，4H)，3.94(dd，2H)，4.28(t，2H)，4.80(br s，1H)，6.78(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(m，2H)，7.36(d，1H)，7.78(m，1H)，13.82(br s，1H).LRMSm/z 527(M+18)+制備例734-[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸
向制備例39的甲酯(640mg，1.17mmol)在甲醇(15ml)和1，4-二噁烷(15ml)中的溶液加入氫氧化鈉水溶液(3.5ml，1M，3.5mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。TLC分析表明有起始物剩余，因此加入另一份氫氧化鈉(2ml，1M，2mmol)，再加熱回流3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶在水中，用鹽酸(2N)調(diào)節(jié)至pH4。濾出形成的沉淀并干燥，濾液用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取液用(MgSO4)干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)，將產(chǎn)物與過(guò)濾出的固體合并。將其自二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次，得到白色固體標(biāo)題化合物(579mg，92％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.92(m，2H)，2.23(d，2H)，2.34(s，3H)，2.66(m，1H)，3，08(m，2H)，3.17-3.42(m，3H)，3.78(m，3H)，3.88(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.26(dd，1H)，4.60(br，s，1H)，4.85(br，s，1H)，6.76(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(m，2H)，7.34(m，2H)，7.74(dd，1H).LRMSm/z557(M+23)+制備例744-[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸 標(biāo)題化合物為白色固體，由制備例40的甲酯按照制備例73中所述步驟得到(87％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(m，1H)，3.06(m，2H)，3.14-3.44(m，4H)，3.78(m，3H)，3.93(m，2H)，4.14(m，1H)，4.26(m，1H)，4.89(m，1H)，4.84(m，1H)，6.96(d，1H)，7.06(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.76(m，1H)，13.80(br，s，1H).LRMSm/z 557(M+23)+制備例754-[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-1-甲基哌啶-4-羧酸 將制備例42的甲酯(200mg，0.38mmol)和氫氧化鈉水溶液(1.5ml，1N，1.5mmol)在甲醇(8ml)和1，4-二噁烷(8ml)中的混合物加熱回流過(guò)夜。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用乙酸酸化至pH4，嘗試用乙酸乙酯萃取。在有機(jī)層中形成了沉淀，將其濾出，與分液漏斗中的殘留固體合并，得到所要的化合物，為白色粉末(定量產(chǎn)率)。
LRMSm/z 518(M+1)+制備例761-(叔丁氧羰基)-4-[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]哌啶-4-羧酸 標(biāo)題化合物為白色固體，由制備例43的甲酯按照與制備例75中所述類似的步驟得到(87％)。mp 148-149℃1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，1.80(m，4H)，2.00(m，2H)，2.36(s，3H)，2.41(m，2H)，2.58-2.79(m，4H)，3.02(m，4H)，3.92(m，5H)，4.44(m，2H)，6.76(m，1H)，6.99(m，1H)，7.07(m，2H)，7.34(m，1H)，7.65(m，1H).制備例772-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸 向制備例49的甲酯(391mg，0.77mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1.55ml，1M，1.55mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，混合物分配在乙酸乙酯和鹽酸(2N)之中，分離各相。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余的固體用二異丁醚研制，過(guò)濾后真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(320mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(s，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(s，3H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.40(m，2H)，3.78(m，3H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.57(br，s，1H)，4.82(br，s，1H)，6.80(m，2H)，6.85(m，1H)，7.05(m，2H)，7.12(m，1H)，7.27(m，1H)，13.25(br，s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，60.77；H，6.89；N，2.78。C25H33NO7S理論值C，61.08；H，6.77；N，2.85％。制備例784-[4-(4-{3-[2，3-二羥基-2-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-四氫-2H-吡喃-4-羧酸 將制備例51的甲酯(370mg，0.68mmol)和氫氧化鈉水溶液(3ml，1M，3mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加熱回流6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后用水稀釋。該水溶液用2N鹽酸酸化至pH2，濾出形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到所要的產(chǎn)物(270mg，74％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，1.95(m，2H)，2.19(m，5H)，2.63(m，1H)，3.02(m，4H)，3.56(m，4H)，3.76(m，2H)，3.88(m，2H)，4.22(m，1H)，4.68(m，2H)，6.78-6.95(m，3H)，7.08(m，3H)，7.25(m，1H).制備例794-[4-(4-{3-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-(2H)-吡喃-4-羧酸 將制備例52的甲酯(110mg，0.20mmol)、氫氧化鈉水溶液(1ml，1M，1mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物溶在水中，用鹽酸(1N)酸化至pH1，濾出形成的沉淀，用水洗該固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(91mg，85％)，為白色固體。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.94(m，2H)，2.20(m，5H)，2.65(m，1H)，3.05(m，2H)，3.18-3.48(m，4H)，3.77(m，3H)，3.88(m，3H)，4.00(m，1H)，6.81(m，2H)，6.89(m，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H).LRMSm/z 556(M+23)+制備例804-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-(2H)-吡喃-4-羧酸 標(biāo)題化合物為固體，由制備例53的甲酯按照制備例79中所述步驟制備(66％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，2.22(m，5H)，2.68(m，1H)，3.06(m，2H)，3，21(m，2H)，3.42(d，2H)，3.78(m，3H)，3.90(m，3H)，4.00(m，1H)，6.81(m，2H)，6.90(d，1H)，7.12(m，3H)，7.31(dd，1H).制備例812-[4-(4-{3-(2-[N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酸 將制備例64的甲酯(540mg，0.92mmol)和氫氧化鈉水溶液(6ml，1N，6.0mmol)在1，4-二噁烷(2.3ml)和甲醇(6ml)中的混合物加熱回流3.5小時(shí)。冷卻的混合物減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，殘余的水溶液用乙酸酸化至pH4。將其用乙酸乙酯(2x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物依次與甲苯、乙酸乙酯及二氯甲烷共沸，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(520mg，98％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.64(s，6H)，1.78-1.94(m，4H)，2.22(s，3H)，2.63(m，1H)，2.97(s，3H)，3.06(m，2H)，3.59(m，2H)，3.98(m，2H)，4.08(t，2H)，6.83(m，3H)，7.04(m，2H)，7.16(d，1H)，7.26(m，1H).LRMSm/z 597(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，61.17；H，7.27；N，4.65.C30H42N2O7S；0.2CH2Cl2理論值C，61.30；H，7.22；N，4.73％.制備例82至86由相應(yīng)的甲酯，按照與制備例81中所述類似的方法，得到以下通式的化合物 1＝由乙酸水溶液中過(guò)濾分離。
2＝自乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶。
3＝用二異丙醚研制。制備例87N-羥基1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀哌啶-4-甲酰胺 向制備例76的酸(300mg，0.5mmol)在二氯甲烷(4ml)和吡啶(2ml)中的溶液加入三甲基氯硅烷(70μl，0.55mmol)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg，0.60mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(75mg，0.55mmol)，再攪拌1小時(shí)。加入鹽酸羥胺(104mg，1.50mmol)，室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用2M鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯研制，濾出形成的沉淀，將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(148mg，48％)。mp 180-181℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.39(s，9H)，1.55-1.81(m，6H)，2.36(s，3H)，2.42(m，2H)，2.62(m，3H)，3.03(m，2H)，3.70(m，4H)，3.95(m，2H)，4.24(t，2H)，4.78(br，t，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，9.16(s，1H)，11.00(s，1H).LRMSm/z 617(M-1)+制備例88N-羥基2-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]-2-甲基丙酰胺 向制備例81的酸(520mg，0.90mmol)和N-乙基二異丙胺(193μl，1.12mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的溶液加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲瘆鹽(540mg，1.42mmol)，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。加入鹽酸羥胺(210mg，3.02mmol)和另一份N-乙基二異丙胺(730μl，4.23mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物分配在乙酸乙酯和pH緩沖液中，分離各層。有機(jī)相依次用水和鹽水洗，用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用中壓柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶0.5至98∶2至80∶20)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(180mg，34％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.40(s，9H)，1.63(s，6H)，1.78(m，2H)，1.86(m，2H)，2.22(s，3H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.94(m，2H)，4.08(m，2H)，6.60(s，1H)，6.64(m，2H)，7.02(m，2H)，7.17(d，1H)，7.26(dd，1H)，8.99(s，1H)，10.75(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，60.96；H，7.33；N，7.11.C30H43N3O7S理論值C，61.10；H，7.35；N，7.12％.制備例89N-羥基2-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺 標(biāo)題化合物由制備例82的酸按照與制備例88中所述類似的步驟得到(49％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(s，9H)，1.48(s，6H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.20(s，3H)，2.64(m，1H)，3.04(m，2H)，3.28(m，2H)，3.75(m，2H)，3.98(t，2H)，6.80-6.98(m，4H)，7.10(s，2H)，7.15(s，1H)，7.30(dd，1H)，8.99(s，1H)，10.55(s，1H).LRMSm/z 598(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，59.25；H，7.09；N，7.38.C29H41N3O7S；0.1CH2Cl2理論值C，59.83；H，7.11；N，7.19％.制備例90N-羥基4-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制備例84的酸(620mg，1.03mmol)在吡啶(2ml)和二氯甲烷(6ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg，1.36mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(150mg，1.1mmol)，在室溫下攪拌30分。加入鹽酸羥胺(155mg，2.25mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和pH7緩沖液中，分離各層。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)溶液再次用pH7緩沖液洗，然后用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物與甲苯共沸，然后在硅膠上用中壓柱色譜法純化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脫。產(chǎn)物自乙酸乙酯/戊烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物固體(340mg，53％)。mp 181-182℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.35(s，9H)，1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.28(m，2H)，2.61(m，1H)，3.02(m，2H)，3，20(m，2H)，3.22(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，3.98(t，2H)，6.79-6.95(m，4H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(m，1H)，9.10(s，1H)，10.93(s，1H).LRMSm/z 640(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，60.27；H，7.04；N，6.63.C51H43N3O3S理論值C，60.27；H，7.02；N，6.88％.制備例91N-羥基4-[4-(4-{3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨甲基)苯基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制備例85的酸(550mg，0.94mmol)在吡啶(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(216mg，1.12mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(128mg，0.94mmol)，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。加入鹽酸羥胺(195mg，2.82mmol)，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和pH 7緩沖液中，分離各層。水相用乙酸乙酯萃取(×2)，合并的有機(jī)溶液用2N鹽酸洗，干燥(MgSO4)、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物自甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物固體(393mg，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(s，9H)，1.59(m，2H)，1.78(m，2H)，1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.27(m，2H)，2.61(m，1H)，2.76(s，3H)，3.00(m，2H)，3.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.82(m，2H)，4.38(s，2H)，7.09(m，3H)，7.18(m，3H)，7.38(m，1H)9.10(s，1H)，10.92(s，1H).LRMSm/z 624(M+1)+制備例921-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇 向1-(4-溴-2-甲基苯基)肼(英國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Chem.Soc.)，109，1916，582)(2.01g，10.0mmol)中加入叔丁醇鉀(20ml，1M叔丁醇溶液，20.0mmol)，生成深棕色懸浮液。隨后在10分鐘內(nèi)于冷卻下逐滴加入丙炔酸乙酯(1.02ml，10mmol)，加完后立即將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。用水(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(2×50ml)洗。水相用2N鹽酸酸化，用二氯甲烷(5×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用(MgSO4)干燥、過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，再用乙醚/二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物(615mg，24％)固體。mp 208-210℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ2.26(s，3H)，5.75(s，1H)，7.22(d， 1H)，7.44(d，1H)，7.57(s，1H)，7.74(s，1H)，10.00(s，1H).LRMSm/z 253，255(M+1)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，47.31；H，3.52；N，10.99.C10H9BrN，O理論值C，47.46；H，3.58；N，11.07％.制備例931-(4-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑 將制備例92的吡唑(1.52g，6.0mmol)、碳酸鉀(828mg，6.0mmol)和硫酸二甲酯(624ml，6.6mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的混合物在90℃加熱5小時(shí)。TLC分析表明留有起始物，于是加入另一份碳酸鉀(828mg，6.0mmol)和二甲基亞砜(624ml，6.6mmol)，在90℃再攪拌18小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(3×100ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到所要的產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(970mg，61％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.30(s，3H)，3.95(s，3H)，5.30(s，1H)，5.85(s，1H)，7.19(d，1H)，7.38(m，1H)，7.43(s，1H).LRMSm/z 267，269(M+1)+制備例941-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(2-羥基乙氧基)-1H-吡唑 向制備例92的醇(2.76g，10.9mmol)和碳酸鉀(3.01g，21.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物加入2-溴乙醇(1.55ml，21.8mmol)，在80℃攪拌5小時(shí)。將冷卻的混合物減壓濃縮，殘余物懸浮在乙酸乙酯(250ml)中，混合物用水(5×50ml)洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷∶乙醚(80∶20)作為洗脫劑，自二異丙醚中結(jié)晶，得到所要的產(chǎn)物，為暗黃色晶體(1.61g，50％)。mp104-105℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.58(br，s，1H)，3.92(m，2H)，4.36(t，2H)，5.84(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(m，2H)，7.40(s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，48.38；H，4.30；N，9.34.C12H13BrN2O2理論值C，48.50；H，4.41；N，9.43％。制備例953-(2-芐氧基乙氧基)-1-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-吡唑 將制備例94的醇(1.55g，5.2mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液加到氫化鈉(229mg，60％礦物油分散體，5.73mmol)在四氫呋喃(10ml)中的懸浮液里，在氮?dú)夥障聦⑿纬傻幕旌衔飻嚢?分鐘。然后加入芐基溴(681μl，5.73mmol)，加熱回流16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入鹽水(70ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)溶液用(MgSO4)干燥、過(guò)濾，減壓濃縮，得到黃色油狀物。該粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10至80∶20)梯度洗脫，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.93g，96％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，3.80(t，2H)，4.38(t，2H)，4.60(s，2H)，5.66(s，1H)，7.12(d，1H)，7.21(m，2H)，7.32(m，5H)，7.40(s，1H).LRMSm/z409，411(M+23)+制備例963-甲氧基-1-〔(2-甲基-4-三甲基錫烷基)苯基〕-1H-吡唑 向制備例93的溴化物(659mg，2.47mmol)和六甲基二錫(889mg，2.71mmol)在1，4-二噁烷(8ml)中的溶液加入四(三苯膦)合鈀(O)(30mg，0.026mmol)，向形成的混合物中鼓入氮?dú)?。將反?yīng)混合物加熱回流4.5小時(shí)，TLC分析表明此時(shí)仍留有起始物。加入另一份四(三苯膦)合鈀(O)(48mg)，再回流加熱16小時(shí)。向冷卻后的反應(yīng)混合物中加入50％氟化鉀水溶液(5ml)，攪拌15分鐘，然后經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙醚洗。濾液用鹽水(30ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化，用戊烷∶乙醚(90∶10)作為洗脫劑，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(598mg，69％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.27(s，9H)，2.26(s，3H)，3.92(s，3H)，5.80(s，1H)，7.21(m，2H)，7.35(m，2H).制備例973-(2-芐氧基乙氧基)-1-〔2-甲基-4-(三甲基錫烷基)苯基〕-1H-吡唑 向制備例95的溴化物(1.92g，4.96mmol)和六甲基二錫(1.78g，5.45mmol)在1，4-二噁烷(18ml)中的溶液加入四(三苯膦)合鈀(O)(286mg，0.25mmol)，向形成的混合物中鼓入氮?dú)狻⒎磻?yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻。加入氟化鉀溶液(5ml，10％)，將混合物攪拌30分，經(jīng)Aebocel過(guò)濾，用乙酸乙酯(150ml)徹底洗。濾液用鹽水(2×30ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用己烷∶乙醚(84∶16)作為洗滌劑，得到所要的產(chǎn)物，為晶態(tài)固體(1.87g，80％)。mp 50-52℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.28(s，9H)，2.24(s，3H)，3.80(t，2H)，4.40(t，2H)，4.60(s，2H)，5.82(s，1H)，7.22(m，3H)，7.33(m，6H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，56.21；H，5.97；N，5.95.C23H2N2O2Sn理論值C，56.08；H，5.99；N，5.95％.制備例982-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?；鶀-2-甲基丙酸甲酯 向制備例29的三氟甲磺酸乙烯酯(727mg，1.84mmol)、制備例96的錫烷(590mg，1.68mmol)和三苯胂(104mg，0.36mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(30.7mg，0.034mmol)，在氮?dú)夥障聰噭?dòng)該溶液。加入碘化銅(I)(16mg，0.17mmol)，將溶液脫氣，然后在60℃攪拌30分，在75℃再攪拌4.5小時(shí)。向冷卻的溶液中加入氟化鉀溶液(3ml，50％)，繼續(xù)攪拌15分鐘?；旌衔锝?jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙酸乙酯洗(150ml)。濾液用水(30ml)、鹽水(30ml)洗，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。殘余的橙色泡沫狀物在硅膠上用柱色譜法純化，用戊烷∶乙醚(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色膠狀物(588mg，81％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，6H)，2.30(s，3H)，2.59(m，2H)，3.60(t，2H)，3.79(s，3H)，3.94(s，3H)4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，6.00(m，1H)，7.21(m，3H)，7.36(s，1H).LRMSm/z 434(M+1)+制備例992-{4-[4-(3-[2-芐氧基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?；鶀-2-甲基丙酸甲酯 標(biāo)題化合物為黃色油狀物，由制備例29的三氟甲磺酸酯和制備例97的錫烷，用與制備例98中所述類似的方法得到(75％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.64(s，6H)，2.27(s，3H)，2.58(m，2H)，3.59(m，2H)，3.78(s，3H)，3.80(t，2H)，4.09(m，2H)，4.39(t，2H)，4.60(s，2H)，5.85(s，1H)，6.00(m，1H)，7.21(m，4H)，7.34(m，5H).LRMSm/z 576(M+23)+制備例1002-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]吡啶-1-基磺?；鶀-2-甲基丙酸甲酯 將10％鈀/碳(60mg)加到制備例98的1，2，3，6-四氫吡啶(580mg，1.38mmol)的甲醇(20ml)溶液中，在室溫和50 psi下將該混合物氫化6小時(shí)。TLC分析表明殘留有起始物，因此加入另一份10％鈀/碳(50mg)，將混合物再氫化18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，將濾液懸浮在二氯甲烷(50ml)中，再經(jīng)Arbocel過(guò)濾，將濾液減壓蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物，為無(wú)色固體(365mg，61％)。mp109-110℃1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.61(s，6H)，1.75-1.86(m，4H)，2.25(s，3H)，2.62(m，1H)，3.02(m，2H)，3.79(s，3H)，3.94(m，5H)，5.80(d，1H)，7.06(m，2H)，7.21(m，2H).LRMSm/z 458(M+23)+制備例1012-{4-[4-(3-{2-羥基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯 將制備例99的芐基醚(790mg，1.42mmol)和10％鈀/碳(160mg)在乙醇(35ml)中的混合物在50psi和室溫下氫化17小時(shí)。TLC分析表明留有起始物，因此加入另一份10％鈀/碳(80mg)和乙酸(2ml)，再反應(yīng)48小時(shí)，再分批加入10％鈀/碳(160mg)。反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙醇洗，濾液減壓濃縮。殘余物分配在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中。分離各層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(630mg，95％)。1H nmr(DMSO-d6，4MHz)δ1.46-1.62(m，8H)，1.80(m，2H)，2.19(s，3H)，2.71(m，1H)，3.02(m，2H)，3.10(m，2H)，3.62-3.79(m，5H)，4.10(m，2H)，4.60(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，2H)，7.69(s，1H).LRMSm/z 488(M+23)+制備例1022-甲基-2-{4-〔3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基〕哌啶-1-基磺酰基}丙酸甲酯 向制備例26的溴化物(577mg，1.38mmol)和2-(三甲基錫烷基)-1，3-噻唑(合成(Synthesis)，1986，757)(372mg，1.5mmol)在四氫呋喃(3.5ml)中的溶液加入氯化二(三苯膦)合鈀(II) (49mg，0.07mmol)，將形成的混合物脫氣，置于氬氣氛下。將反應(yīng)混合物加熱回流17小時(shí)。TLC分析表明還留有起始物，因此加入另一份2-(三甲基錫烷基)-1，3-噻唑(173mg，0.8mmol)和氯化二(三苯膦)合鈀(II) (49mg，0.07mmol)，將混合物脫氣，然后再加熱回流17小時(shí)。將冷卻的混合物減壓濃縮，殘余物用柱色譜法在硅膠上純化，用己烷∶乙酸乙酯(91∶9至66∶34)梯度洗脫。產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法再純化，使用乙醚作為洗脫劑，得到暗黃色固體標(biāo)題化合物(240mg，40％)。mp 111-114℃1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(s，6H)，1.58(m，2H)，1.81(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74(m，1H)，3.04(m，2H)，3.74(m，5H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.62(d，1H)，7.78(d，1H)，7.92(d，1H).LRMSm/z 445(M+23)+元素分析實(shí)驗(yàn)值C，56.64；H，6.19；N，6.55.C20H26N2S2O4理論值C，56.85；H，6.20；N，6.63％.制備例1032-{4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2-甲基丙酸 將制備例100的甲酯(355mg，0.82mmol)和氫氧化鈉水溶液(5.9ml，1M，5.9mmol)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻的溶液用水稀釋，用鹽酸(2N)酸化至pH3。濾出形成的沉淀，用水洗，在75℃真空干燥，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(281mg，82％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，6H)1.70-1.90(m，4H)，2.24(s，3H)，2.62(m，1H)，3.04(m，2H)，3.90(s，3H)，3.98(m，2H)，5.80(s，1H)，7.04(m，3H)，7.32(m，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，56.78；H，6.40；N，9.71.C20H27N3O5S理論值C，56.99；H，6.46；N，9.97％.制備例1042-{4-[4-(3-{2-羥基乙氧基}-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2-甲基丙酸 將制備例101的甲酯(520mg，1.2mmol)和氫氧化鈉水溶液(3.6ml，1M，3.6mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用2N鹽酸酸化至pH 2，分離各相。水層用乙酸乙酯(2×35ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用(MgSO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物用乙醚研制兩次，得到白色固體標(biāo)題化合物(338mg，62％)。1H nmr(DMSO-d6，300MHz)δ1.47(s，6H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，2.19(s，3H)，2.70(m，1H)，3.02(m，2H)，3.64(m，2H)，3.79(m，2H)，4.09(t，2H)，4.62(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.69(s，1H)，13.1(br，s，1H).LRMSm/z474(M+23)+制備例1052-甲基-2-{4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基磺?；鶀丙酸 標(biāo)題化合物為白色固體，由制備例102的甲酯按照與制備例104中所述類似的步驟得到(92％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(s，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，2H)，2.45(s，3H)，2.70(m，1H)，3.03(m，2H)，3.78(m，2H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.63(d，1H)，7.78(s，1H)，7.92(s，1H)，13.37(br，s，1H).元素分析實(shí)驗(yàn)值C，55.28；H，5.90；N，6.70.C19H24N2O4S2理論值C，55.86；H，5.92；N.6.86％.制備例1061-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-3-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯 在氮?dú)庀聦浠c(1.1g，60％礦物油中分散體，28mmol)在無(wú)水N-甲基吡咯烷酮(30ml)中的懸浮液冷卻至0℃。在攪拌下逐滴加入制備例25的酯(10g，26mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液，攪拌該反應(yīng)混合物，令其在50分內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。向此反?yīng)混合物中加入1，4-二氯丁-2-烯(3.0ml，28mmol)和溴化四丁銨(8.3g，26mmol)，再過(guò)3小時(shí)后加入另一份氫化鈉(1.1g，60％礦物油分散體，28ml)。再攪拌該混合物兩天。將其分配在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)中，分離各層。水層用乙酸乙酯(300ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到白色標(biāo)題化合物(7.4g，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.64(m，1H)，2.95(m，4H)，3.14(d，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，5.63(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 464/466(M+23)+.制備例107(1α，3α，4α)-1-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基}磺?；鶀-3，4-二羥基環(huán)戊烷羧酸甲酯
向制備例106的環(huán)戊烯(2.0g，4.52mmol)在二噁烷(2.0ml)和水(0.1ml)中的溶液里加入N-甲基嗎啉N-氧化物(580mg，4.97mmol)和四氧化鋨(2.5wt％在叔丁醇中，1.1ml，0.136mmol)，室溫下攪拌該溶液18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(200ml)和水(300ml)中，分離各層。水層用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0至97∶3)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.2g，56％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(m，2H)，1.77(m，2H)，2.28(m，5H)，2.42(s，2H)，2.63(m，1H)，2.91(m，2H)，3.75(m，5H)，3.85(s，2H)，4.62(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 498/500(M+23)+.制備例108(1 α，3β，4β)-1-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基}磺?；鶀-3，4-二羥基環(huán)戊烷羧酸甲酯 向制備例106的環(huán)戊烯(2.45g，5.54mmol)的冰乙酸(125ml)溶液中加入乙酸銀(2.1g，12.46mmol)和碘(1.5g，5.81mmol)，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入含水乙酸(2.5ml，1∶25水/冰乙酸混合物)，將反應(yīng)混合物在95℃加熱3小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。向該混合物中加氯化鈉，經(jīng)Arbocel濾出形成的沉淀，用甲苯洗。將得到的濾液減壓濃縮，與甲苯共沸，得到的固體用二異丙醚研制。將該固體用快速色譜法進(jìn)一步純化，用二氯甲烷洗脫，得到黃棕色固體的中間體一乙酸酯化合物(1.35g，50％)。向該一乙酸酯化合物中間體在二噁烷/甲醇(12ml/8ml)中的溶液加入1N NaOH(4ml)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(75ml)中，分離各層。水層用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(875mg，70％)1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.55(m，2H)，1.87(m，2H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63(m，3H)，2.98(t，2H)，3.72(m，7H)，4.68(s，2H)，6.98(d，1H)，7.22(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 498/500(M+23)+.制備例109(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 在氮?dú)庀孪蛑苽淅?07的二醇(1.43g，3mmol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入2，2-二甲氧基丙烷(0.74ml，6mmol)和對(duì)甲苯磺酸(60mg，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃溫?zé)?.5小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)稀釋，分開(kāi)各層。水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓濃縮。將得到的固體自乙酸乙酯/二異丙醚中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.05g，70％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.47(m，2H)，1.77(m，2H)，2.23(m，2H)，2.32(s，3H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.72(m，5H)，4.64(s，2H)，6.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 538/540(M+23)+.制備例110(3aβ，5α，6aβ)-5-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 此標(biāo)題化合物由制備例108的二醇按照與制備例109中所述的類似步驟制備。分離出標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.3g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.11(s，3H)，1.42(s，3H)，1.57(m，2H)，1.78(m，2H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.78(m，2H)，2.98(t，2H)，3.72(m，5H)，4.58(m，2H)，6.98(d，1H)，7.22(s，1H)，7.43(d，1H).LRMSm/z 538/540(M+23)+.制備例111(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]哌啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 將制備例127的錫烷(2.3g，4.78mmol)和制備例109的芳基溴(1.9g，3.68mmol)及四(三苯膦)合鈀(O)(213mg，0.18mmol)在甲苯(25ml)中的混合物在氮?dú)庀禄亓?0小時(shí)，然后在室溫下攪拌7小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)，向形成的油狀物中加入乙酸乙酯(30ml)和氟化鉀水溶液(20ml)，快速攪拌10分鐘。經(jīng)Arbocel濾出形成的沉淀，用乙酸乙酯洗。分離出濾液，水層用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥、過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯(98∶2至60∶40)作洗脫劑。得到的固體自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.4g，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.23(m，2H)，2.32(s，3H)，2.69(m，3H)，2.95(t，2H)，3.60(m，2H)，3.72(m，5H)，4.29(m，2H)，4.68(s，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H).LRMSm/z 654(M+23)+.制備例112(3aα，5α，6aα)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物由制備例109的芳基溴和制備例129的錫烷按照與制備例111中所述的相似步驟制備。將標(biāo)題化合物分離，為白色固體(1.1g，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，3H)，1.19(s，3H)，1.25(t，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.23(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.65(m，2H)，3.72(m，3H)，4.28(q，2H)，4.66(d，2H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.33(d，1H)，7.72(t，1H).LRMSm/z 581(M+23)+.制備例113(3aβ，5α，6aβ)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物由制備例110的芳基溴和制備例129的錫烷按照與制備例111中所述類似的步驟制備。分離出標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(413mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.21(s，3H)，1.28(t，3H)，1.42(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.75(m，2H)，3.77(s，3H)，4.28(q，2H)，4.56(m，2H)，6.68(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.72(t，1H).LRMSm/z 559(M+1)+.制備例114(3aα，5α，6aα)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 將制備例109的芳基溴(1.03g，1.99mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(364mg，2.40mmol)、氟化銫(606mg，4.00mmol)、四(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(91mg，0.1mmol)和三(鄰甲苯基)膦(61mg，0.2mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25ml)中的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用水和乙酸乙酯洗。分離出有機(jī)層，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5至60∶40)作洗脫劑。得到白色固體標(biāo)題化合物(630mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，3H)，1.18(s，3H)，1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(m，5H)，2.65(m，3H)，2.95(t，2H)，3.65(m，8H)，4.64(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(m，1H).LRMSm/z 566(M+23)+.制備例115(3aβ，5α，6aβ)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物由制備例110的芳基溴按照與制備例114中所述類似的步驟制備，分離出為白色泡沫體(310mg，45％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.57(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，5H)，2.67(m，1H)，2.81(m，2H)，2.95(t，2H)，3.75(m，8H)，4.57(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(m，1H).LRMSm/z 566(M+23)+.制備例116(3aα，5α，6aα)-5-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸 將制備例111的甲酯(1.4g，2.22mmol)和氫氧化鈉水溶液(5.5ml，2N，11.1mmol)在甲醇(7ml)和二噁烷(7ml)中的混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶在水(20ml)中，用冰乙酸將溶液調(diào)節(jié)至pH4。水溶液用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，收集的有機(jī)層用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。形成的油狀固體與甲苯共沸，然后用冷乙酸乙酯研制，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.0g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.16(s，3H)，1.28(s，3H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，2.26(m，5H)，2.59(m，3H)，3.05(t，2H)，3.60(m，2H)，3.72(d，2H)，4.28(m，2H)，4.58(m，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H)12.9(s，1H).LRMSm/z 617(M+1)+.制備例117(3aα，5α，6aα)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]吡啶-1-基}磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸 將制備例112的甲酯(780mg，1.40mmol)和氫氧化鈉水溶液(3.5ml，2N，6.98mmol)的混合物溶在甲醇(5ml)和二噁烷(5ml)中，加熱回流1.5小時(shí)后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶在水(20ml)中，用冰乙酸將溶液調(diào)至pH4。形成的混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，收集的有機(jī)層用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。得到白色固體標(biāo)題化合物(240mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ0.93(s，3H)，1.14(m，6H)，1.41(m，2H)，1.58(m，2H)，2.01(m，2H)，2.13(s，3H)，2.43(m，3H)，2.78(m，2H)，3.50(m，2H)，4.08(m，2H)，4.43(m，2H)，6.48(m，1H)，6.80(d，1H)，6.91(m，2H)，7.10(m，1H)，7.51(m，1H)13.10(s，1H).LRMSm/z 545(M+1)+.制備例118(3aβ，5α，6aβ)-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸 標(biāo)題化合物由制備例113的甲酯按照與制備例117中所述類似的步驟制備，分離出白色泡沫體(250mg，65％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.21(s，3H)，1.28(t，3H)，1.42(s，3H)，1.61(m，2H)，1.80(d，2H)，2.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.80(m，2H)，3.00(t，2H)，3.78(d，2H)，4.28(q，2H)，4.56(m，2H)，6.68(d，1H)，7.01(d，1H)，7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.72(t，1H)，13.65(s，1H).LRMSm/z 545(M+1)+.制備例119(3aα，5α，6aα)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸
將制備例114的甲酯(630mg，1.16mmol)和氫氧化鈉水溶液(3.0ml，2N，5.80mmol)的混合物溶于甲醇(5ml)和二噁烷(5ml)中，加熱回流1小時(shí)后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶在水(20ml)中，溶液用2N鹽酸酸化至pH1。形成的混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，收集的有機(jī)層用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(500mg，83％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.22(s，3H)，1.58(m，2H)，1.79(m，2H)，2.18(m，5H)，2.62(m，3H)，2.97(t，2H)，3.71(m，5H)，4.64(m，2H)，6.82(m，3H)，7.06(m，2H)，7.14(s，1H)，7.29(t，1H).LRMSm/z 528(M-1)-.制備例120(3aβ，5α，6aβ)-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸 標(biāo)題化合物由制備例115的甲酯按照與制備例119中所述類似的步驟制備，分離得到白色泡沫體(250mg，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.58(m，2H)，1.80(m，2H)，2.15(m，2H)，2.18(s，3H)，2.65(m，1H)，2.78(m，2H)，2.99(t，2H)，3.77(m，5H)，4.56(m，2H)，6.82(m，3H)，7.10(m，3H)，7.29(t，1H)，13.78(s，1H).LRMSm/z 528(M-1)-.制備例121(3aα，5 α，6aα)-N-羥基-5-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 向制備例116的酸(500mg，0.811mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和吡啶(3ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.973mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(121mg，0.892mmol)，在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入鹽酸羥胺(170mg，2.43mmol)，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(50ml)稀釋后，用pH7磷酸鹽緩沖液(30ml)洗。水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液依次用鹽水和水洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。形成的固體自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(260mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(s，9H)，1.16(s，3H)，1.20(s，3H)，1.59(m，2H)，1.75(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.59(m，1H)，2.66(d，2H)，2.99(t，2H)，3.59(m，2H)，3.64(d，2H)，4.28(m，2H)，4.62(m，2H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(m，2H)，7.29(d，1H)，7.70(t，1H)，8.85(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 632(M+1)+.制備例122(3aα，5α，6aα)-N-羥基-5-{[4-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基]磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例117的酸按照與制備例121中所述類似的步驟制備，分離得到白色固體(150mg，60％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.25(t，3H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，2.18(m，2H)，2.32(s，3H)，2.60(m，1H)，2.77(d，2H)，2.99(t，2H)，3.63(d，2H)，4.25(q，2H)，4.63(m，2H)，6.68(d，1H)，7.02(d，1H)，7.14(m，2H)，7.30(d，1H)，7.71(t，1H)，8.86(s，1H)，10.82(s，1H).LRMSm/z 560(M+1)+.制備例123(3aβ，5α，6aβ)-N-羥基-5-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例118的酸按照與制備例121中所述的類似步驟得到。經(jīng)柱色譜分離后(用二氯甲烷/甲醇99∶1作為洗脫劑)得到白色固體標(biāo)題化合物(107mg，45％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.28(t，3H)，1.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.80(d，2H)，2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62(m，1H)，2.97(m，4H)，3.70(d，2H)，4.28(q，2H)，4.45(m，2H)，6.68(d，1H)，7.01(d，1H)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H)，7.72(t，1H)，9.00(s，1H)，10.39(s，1H).LRMSm/z 560(M+1)+.制備例124(3aα，5α，6aα)-N-羥基-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺酰基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例119的酸按照與制備例121中所述類似的步驟制備，分離得到白色固體(110mg。43％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，3H)，1.22(s，3H)，1.58(m，2H)，1.77(m，2H)，2.18(m，5H)，2.58(m，1H)，2.75(d，2H)，2.98(t，2H)，3.65(d，2H)，3.75(s，3H)，4.63(m，2H)，6.82(m，3H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(t，1H)，8.85(s，1H)，10.82(s，1H).制備例125(3aβ，5α，6aβ)-N-羥基-5-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺 標(biāo)題化合物由制備例120的酸按照與制備例121中所述類似的步驟制備。在柱色譜分離(用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑)后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(130mg，50％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(s，3H)，1.40(s，3H)，1.58(m，2H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.18(s，3H)，2.60(m，1H)，2.95(m，4H)，3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.42(m，2H)，6.82(m，3H)，7.08(s，2H)，7.13(s，1H)，7.29(t，1H)，9.09(s，1H)，10.49(s，1H).LRMSm/z 543(M-1)-.制備例1262-〔2-(叔丁氧基)乙氧基〕-6-溴吡啶 在氮?dú)庀孪?-(叔丁氧基)乙醇(20.0g，0.16mmol)在甲苯(500ml)中的冰冷溶液中分批加入氫化鈉(6.8g，60％礦物油分散體，0.169mol)，將溶液攪拌30分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。加?，6-二溴吡啶(40.0g，0.169mol)，加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(1000ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.21(s，9H)，3.67(t，2H)，4.40(t，2H)，6.68(d，1H)，7.05(d，1H)，7.38(t，1H).LRMSm/z 296/298(M+23)+.制備例1272-〔2-(叔丁氧基)乙氧基〕-6-(三丁基錫烷基)吡啶 在氮?dú)夥障拢蛑苽淅?26的溴化物(46.3g，0.169mol)在無(wú)水THF(1000ml)中的冷卻(-78℃)溶液逐滴加入正丁基鋰(71ml，2.5M己烷溶液，0.177mol)，以便保持內(nèi)部溫度低于-70℃，將溶液攪拌10分鐘。緩慢加入三正丁基氯化錫(48ml，0.177mol)以保持內(nèi)溫低于-70℃，然后將反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟?1000ml)稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚(2×1000ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用(Na2SO4)干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，使用戊烷∶乙醚(100∶1至98∶2)作為洗脫劑，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(45.5g，55％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.86(t，9H)，1.04(m，6H)，1.21(s，9H)，1.35(m，6H)，1.58(m，6H)，3.69(t，2H)，4.43(t，2H)，6.58(d，1H)，6.97(m，1H)，7.37(m，1H).LRMSm./z 506/508(M+23)+.制備例1282-溴-6-乙氧基吡啶 在室溫和氮?dú)庀?，?，6-二溴吡啶(15g，63mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入乙醇鈉(1.5g，63mmol鈉，在30ml乙醇中)，加熱回流5小時(shí)。冷卻的混合物用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用戊烷/乙酸乙酯(100∶0至95∶5)作為洗脫劑，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ1.37(t，3H)，4.35(q，2H)，δ.62(d，1H)，7.01(d，1H)，7.38(t，1H)。LRMSm/z 202/204(M+1)+。制備例1292-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶 標(biāo)題化合物由制備例128中的溴化物按照與制備例127中所述類似的步驟制備，分離得到無(wú)色油狀物(1.3g，6％)。1H nmr(CDCl3，400MHz)δ0.86(t，9H)，1.04(m，6H)，1.36(m，9H)，1.57(m，6H)，4.38(q，2H)，6.52(d，1H)，6.95(m，1H)，7.37(m，1H).LRMSm/z 434/436(M+23)+.制備例1304-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羥基-1-哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯 在氮?dú)夂蛿嚢柘聦惐?20ml，0.21mol)于1小時(shí)內(nèi)逐滴加到鎂(4.7g，0.19mol)在THF(50ml)和甲苯(50ml)中的混合物里。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻到0℃。在30分鐘內(nèi)逐滴加入溫度為0-5℃的2-溴-5-碘甲苯(57g，0.19mol)的甲苯(50ml)溶液，將該混合物于0℃攪拌30分鐘。然后在氮?dú)夂蛿嚢柘掠?5分鐘內(nèi)逐滴加到0-5℃的制備例16的酮(50g，0.16mol)在甲苯(250ml)中的懸浮液中。將形成的混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后加入檸檬酸溶液(10％，400ml)和乙酸乙酯(200ml)。分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)再萃取。合并的有機(jī)相用水(200ml)洗，減壓濃縮成固體，將其自甲苯(500ml)中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體(66g，84％)。1H nmr(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.77(m，2H)，2.02-2.26(m，4H)，2.38-2.42(m，5H)，3.30(t，2H)，3.45(t，2H)，3.67-3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99(dd，2H)，7.14(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.50(d，1H).制備例1314-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯
在氮?dú)夂?78℃下，向制備例126的溴吡啶(2.0g，7.3mmol)的THF(20ml)溶液于5分鐘內(nèi)逐滴加入正丁基鋰己烷溶液(2.5M，3.1ml，7.7mmol)。將該混合物在-78℃攪拌10分鐘，然后在10分鐘內(nèi)逐滴加入硼酸三異丙酯(1.9ml，8.0mmol)。將混合物在-78℃攪拌10分鐘，然后于1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。加入制備?7的芳基溴化物(2.7g，5.8mmol)、乙酸鈀(82mg，0.36mmol)、三苯膦(191mg，0.73mmol)、乙醇(20ml)和碳酸鈉水溶液(2M，20ml)，將該混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)，然后冷卻。加入乙酸乙酯(50ml)和軟化水(50ml)，分離出有機(jī)相。水相再用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有機(jī)相用軟化水(50ml)洗，然后減壓濃縮成固體。自甲醇(30ml)中重結(jié)晶純化，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(2.0g，60％)。1H nmr(CD3OD，300MHz)δ1.12(s，9H)，1.50-1.69(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.91-2.05，(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.34(m，3H)，2.65-2.78(m，1H)，3.00-3.23(m，4H)，3.61(t，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.80(s，3H)，3.87-3.95(m，2H)，4.30(t，2H)，6.74(d，1H)，7.05(d，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.33(d，1H)，7.73(t，1H).LCMSm/z 575(M+H)+制備例1324-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-羧酸 將制備例131的甲酯(9.1g，16.0mmol)和氫氧化鈉水溶液(80ml，1N，80.0mmol)在二噁烷(250ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。加入甲醇(100ml)和氫氧化鈉水溶液(40ml，1N，40.0mmol)，將混合物再回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)物減壓濃縮，殘余物溶在水(200ml)中，用冰乙酸將溶液酸化至pH4。水層用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液依次用鹽水(200ml)和水(2×200ml)洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。將形成的油狀固體與甲苯共沸，然后用冷的二異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(7.66g，85％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，1.95(m，2H)，2.22(d，2H)，2.32(s，3H)，2.66(m，1H)，3.05(t，2H)，3.20(t，2H)，3.60(t，2H)，3.76(d，2H)，3.88(m，2H)，4.28(t，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.75(t，1H)，13.77(s，1H).LRMSm/z 583(M+23)+.制備例133N-羥基-4-[(4-{4-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向制備例132的酸(7.66g，14mmol)在無(wú)水二氯甲烷(80ml)和吡啶(80ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.15g，16.0mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.05，15.0mmol)，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。然后加入鹽酸羥胺(2.85g，41.0mmol)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷(200ml)稀釋，用pH7磷酸鹽緩沖液(200ml)洗。水層用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用稀乙酸水溶液(150ml)、鹽水(150ml)和水(150ml)洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓濃縮。形成的固體與甲苯共沸，然后自乙酸乙酯和二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(6.3g，75％)。1H nmr(DMSO-d6，400MHz)δ1.13(s，9H)，1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，1.91(m，2H)，2.37(m，5H)，2.62(m，1H)，3.05(t，2H)，3.20(t，2H)，3.60(t，2H)，3.73(d，2H)，3.83(m，2H)，4.28(t，2H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H)，7.72(t，1H)，9.05(s，1H)，10.90(s，1H).LRMSm/z 598(M+23)+.
權(quán)利要求
1. N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺及其可藥用鹽，以及它們的溶劑化物。
2.一種化合物，選自N-羥基2-[(4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-甲基丙酰胺；N-羥基2-{[4-(4-{6-[2-(甲氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-甲基丙酰胺；N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基4-{[4-(4-{6-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基4-{[4-(4-{6-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-哌啶-4-甲酰胺二鹽酸鹽；N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；N-羥基2-[4-(4-{3-[(2S)-2，3-二羥基-1-丙氧基〕苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺；N-羥基4-{4-[4-(3-[(2R)-2，3-二羥基-1-丙氧基〕苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺?；鶀-四氫-(2H)-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基4-{4-[4-(3-{(2S)-2-羥基-2-羥甲基}乙氧基苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺?；鶀-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基4-{4-[4-(3-{1，3-二羥基-2-丙氧基苯基)-3-甲基苯基]-哌啶-1-基磺?；鶀-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基2-{[4-(4-{3-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基]磺?；鶀-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽；N-羥基2-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽；N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基2-[4-(4-{3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-2-甲基丙酰胺；N-羥基4-{[4-(4-{3-(甲基)氨甲基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基4-{[4-(3-甲基-4-{3-[4-嗎啉基甲基]}苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基2-({4-[4-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-2-甲基丙酰胺；N-羥基2-[(4-{4-[3-(2-羥基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-甲基丙酰胺；N-羥基2-甲基-2-({4-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?丙酰胺；(1α，3α，4α)-N，3，4-三羥基-1-[(4-{4-[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺酰基]環(huán)戊烷甲酰胺；(1α，3α，4α)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-N，3，4-三羥基環(huán)戊烷甲酰胺；(1α，3β，4β)-1-({4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基}磺?；?-N，3，4-三羥基環(huán)戊烷甲酰胺；(1α，3α，4α)-N，3，4-三羥基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀環(huán)戊烷甲酰胺；和(1α，3β，4β)-N，3，4-三羥基-1-{4-[4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基苯基]哌啶-1-基磺?；鶀環(huán)戊烷甲酰胺；和其可藥用鹽及它們的溶劑化物。
3.N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-4-甲酰胺及其可藥用鹽，以及它們的溶劑化物。
4. N-羥基4-{[4-(4-{6-[2-氨基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺及其可藥用鹽，以及它們的溶劑化物。
5.式(I)化合物及其可藥用鹽以及它們的溶劑化物 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞吡唑基、亞噻唑基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是H，任選被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任選被1或2個(gè)選自(被OH任選取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是H，任選被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6鏈烯基；或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)任選含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分的3-7元環(huán)，且該3至7元環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它們所連接的N原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
6.式(I)化合物及其可藥用鹽，以及它們的溶劑化物 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是被NR4R5取代的C1-4烷基，被NR4R5取代的C1-4烷氧基，或是被選自(任選被OH取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的2個(gè)取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是H，任選被OH或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或是C2-6鏈烯基；或者R1和R2與它們所連接的C原子一起，形成一個(gè)任選含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分的3-7元環(huán)，且該3至7元環(huán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基；或者R4和R5可以和它們所連接的N原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
7.式(I)化合物及其可藥用鹽，以及它們的溶劑化物 其中虛線代表一個(gè)任選存在的鍵；X是一個(gè)單環(huán)芳族連接基團(tuán)，選自亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞吡咯基、亞噁唑基、異亞噁唑基、亞噁二唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞三唑基或亞四唑基；R是H，任選被C1-4烷氧基、NR4R5或OH取代的C1-4烷基，或是任選被1或2個(gè)選自(被OH任選取代的C1-4烷基)、C1-4烷氧基、OH和NR4R5的取代基取代的C1-4烷氧基；R1和R2彼此獨(dú)立地是被OH取代的C1-6烷基；或者R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)任選地含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分，且該3-7元環(huán)被一或多個(gè)OH取代；R3是H、鹵素、甲基或甲氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地是H，或是任選被OH、C1-C4烷氧基或芳基取代的C1-C6烷基，或者R4和R5可以和它們所連接的N原子一起形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)任選地含有另一個(gè)選自O(shè)、S、SO2和NR7的雜原子部分；R6和R7彼此獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求6或7的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是亞苯基、亞吡啶基、亞吡唑基或亞噻唑基。
9.權(quán)利要求8的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是1，3-亞苯基、2，6-亞吡啶基、1，3-亞吡唑基或2，5-亞噻唑基。
10.權(quán)利要求5的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是亞吡唑基或亞噻唑基。
11.權(quán)利要求10的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是1，3-亞吡唑基或2，5-亞噻唑基。
12.權(quán)利要求5或7的化合物，鹽或溶劑化物，其中R是H、甲氧基、O(CH2)2OH、C(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙氧基、2R-2，3-二羥基-1-丙氧基、2S-2，3-二羥基-1-丙氧基或1，3-二羥基-2-丙氧基。
13.權(quán)利要求12的化合物，鹽或溶劑化物，其中R是O(CH2)2OH或O(CH2)2NH2。
14.權(quán)利要求6的化合物，鹽或溶劑化物，其中R是O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)2NHCH3、O(CH2)2NH2、CH2NHCH3、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙氧基、2R-2，3-二羥基-1-丙氧基、2S-2，3-二羥基-1-丙氧基或1，3-二羥基-2-丙氧基。
15.權(quán)利要求14的化合物，鹽或溶劑化物，其中R是O(CH2)2NH2。
16.權(quán)利要求5或6的化合物、鹽或溶劑化物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是任選被OH取代的C1-6烷基，或者R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)3-7元環(huán)，該環(huán)可任選地含有選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子部分，并可任選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，鹽或溶劑化物，其中R1和R2均為CH3，或者R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、哌啶-4-亞基、1-甲基哌啶-4-亞基或3，4-二羥基亞環(huán)戊基部分。
18.權(quán)利要求17的化合物，鹽或溶劑化物，其中R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基、反-3，4-二羥基亞環(huán)戊基或哌啶-4-亞基部分。
19.權(quán)利要求18的化合物，鹽或溶劑化物，其中R1和R2與它們所連接的C原子合起來(lái)形成一個(gè)四氫吡喃-4-亞基、哌啶-4-亞基或順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基，其中的羥基取代基與異羥肟酸根部分呈順式關(guān)系。
20.權(quán)利要求7的化合物，鹽或溶劑化物，其中R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個(gè)3，4-二羥基亞環(huán)戊基部分。
21.權(quán)利要求20的化合物，鹽或溶劑化物，其中R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個(gè)順-3，4-二羥基亞環(huán)戊基，其中的羥基取代基與異羥肟酸根部分呈順式關(guān)系。
22.權(quán)利要求5至21中任一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中R3是甲基，式(I)中用虛線表示的任選存在的雙鍵不存在。
23.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的物質(zhì)和一種可藥用的稀釋劑、輔劑或載體。
24.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的物質(zhì)作為藥物使用。
25.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的物質(zhì)在制造用于治療MMP介導(dǎo)的疾病、癥狀或過(guò)程的藥物中的應(yīng)用。
26.一種治療由MMP介導(dǎo)的疾病、癥狀或過(guò)程的方法，該方法包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的物質(zhì)。
27.一種化合物，選自4-(4-氧代哌啶-1-基磺?；?四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-溴-3-甲基苯基)-4-羥基-1-哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-(叔丁氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-叔丁氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-四氫-2H-吡喃-4-羧酸；和N-羥基-4-[(4-{4-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺。
28.一種化合物，選自N-羥基1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-哌啶-4-甲酰胺；1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠哌啶-4-羧酸；1-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-哌啶羧酸甲酯；4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-哌啶-4-羧酸甲酯；1-芐基-4-{[4-(4-{6-[2-芐氧基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-哌啶-4-羧酸甲酯；1-芐基-4-[4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；鵠-4-哌啶羧酸甲酯；和2-〔4-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺?；骋宜峒柞?。
29.一種化合物，選自N-羥基4-[4-(4-{3-(2-[(N-叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺酰基]-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；制備例84；4-[4-(4-{3-(2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-[4-(4-{3-(2-氨基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；制備例61；4-[4-(4-{3-(2-氧代乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；和4-[4-(4-{3-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯基}-3-甲基苯基)-哌啶-1-基磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。
30.一種化合物，選自4-[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基磺酰基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸；4-{[4-(4-{6-[2-羥基乙氧基]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；4-[4-(4-{6-[2-芐氧基]乙氧基吡啶-2-基}-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；和4-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基磺?；鵠四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。
31.式(VI)化合物 其中取代基R1、R2、R3、X和R同以上關(guān)于權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義。
32.式(VII)化合物 其中R1、R2、R3和X同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義，RP是如同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)定義的、相應(yīng)的式(I)化合物的NH-和/或OH-被保護(hù)的形式，其中的權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)定義的相應(yīng)的式(I)化合物含有自由的NH、NH2或OH基團(tuán)。
33.一種制備權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物的方法，其中R含有自由的NH、NH2或OH基團(tuán)，該方法包括將權(quán)利要求32定義的相應(yīng)的式(VII)化合物去保護(hù)。
34.式(VIII)或(IX)化合物 其中R3、X和R同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義。
35.式(X)或(XI)化合物 其中R3、X和R同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義，RP同權(quán)利要求32中的定義，P和P1是OH-保護(hù)基團(tuán)，它們可以獨(dú)立地或者合起來(lái)起作用。
36.式(XII)化合物 其中R3、X和R同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義，R1P和R2P是N-和/或O-被保護(hù)的前體，它們?cè)谌ケＷo(hù)后將得到在相應(yīng)的權(quán)利要求5、6或7中定義的相應(yīng)的式(I)化合物。
37.一種制造權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物的方法，其中R1和/或R2含有自由的NH、NH2或OH基團(tuán)，該方法包括使權(quán)利要求36中定義的相應(yīng)的式(XII)化合物去保護(hù)。
38.式(II)化合物 其中R1、R2、R3、X和R如同權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)的定義，Z是一個(gè)離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、C1-3烷氧基或HO。
39.一種制造權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)中定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求38中定義的式(II)化合物與羥胺反應(yīng)。
40.式(XIII)化合物 其中R3、X和R同權(quán)利要求5、6或7的任一項(xiàng)中的定義，R1P、R2P和R獨(dú)立地是N-和/或O-被保護(hù)的前體，它們?cè)谌ケＷo(hù)后得到如相應(yīng)的權(quán)利要求5、6或7中定義的相應(yīng)的式(I)化合物，其中R1、R2和R含有自由NH、NH2和/或OH基團(tuán)。
全文摘要
式(I)化合物及其可藥用的衍生物是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,可用于治療由基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的病癥,例如慢性皮膚潰瘍。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1365281SQ00810888
公開(kāi)日2002年8月21日 申請(qǐng)日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月3日
發(fā)明者K·N·達(dá)克, M·J·弗雷, G·A·懷特洛克, M·L·路易斯, N·M·湯姆森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司