專利名稱：作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)硫代氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃體酮受體的促效劑、它們的制備和用途。本發(fā)明還提供用這些化合物來誘發(fā)避孕和治療和/或預(yù)防功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合癥和子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和前列腺的癌和腺癌的方法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但合成的化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮也被用作配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知PR促效劑(天然和合成)在女性的健康中起重要作用。PR促效劑用于節(jié)育制劑(尤其是存在ER促效劑時)，另外也可它們也可與PR拮抗劑聯(lián)用。ER促效劑用于治療絕經(jīng)期的癥狀，但與會導(dǎo)致增加子宮癌癥的危險性的子宮增生作用相關(guān)。與PR促效劑聯(lián)用能減少/除去這種危險性。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出可作為結(jié)合于PR的黃體酮的競爭性抑制劑，且無論在體外和體內(nèi)的功能性模型中都作為促效劑起作用。這些化合物可用于避孕和纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌的治療中，且還可用于絕經(jīng)期后激素代替治療中。
Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述了PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人(美國專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇醚2。 Jones等人(美國專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物3。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)，描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯4、5和6。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Sakata等人(JP07159917，CA 123301431)指出一些苯并噁嗪-2-硫酮化合物如化合物A可用作攝影材料。Kim等人公開了一些咪唑取代的苯并噻嗪如化合物B可用作強(qiáng)心劑(美國專利No.5,171,851和EP 510235)。最近Young等人(WO95/20389)和Christ等人(WO98/14436)公開了苯并噁嗪-2-硫酮如化合物C作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。 Pflegel(Pharmazie，37(10)，714-717(1982))在他們的雜環(huán)化合物極譜分析研究中公開了喹唑啉-2-硫酮如化合物D，但沒有公開化合物D的活性。 發(fā)明詳述本發(fā)明提供下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其中R1和R2各是選自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成選自以下的a)、b)或c)的螺環(huán)，各螺環(huán)任選地被1-3個選自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺環(huán)烷基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)3-8元含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的螺環(huán)，較佳地為含有1-3個雜原子的3-6元螺環(huán)；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自以下的a)、b)或c)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中
X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自以下的環(huán)雜原子O、S、S(O)、SO2或NR6，并含有1-2個各選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)或R5是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) Q2選自如下部分 或 R11、R12和R13各選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、或磺?；?。
在本文所述的化合物中由R11、R12和R13表示的取代基優(yōu)選的是下列H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-S(O)2-(C1-C6烷基)、苯基或芐基。
本發(fā)明的一些優(yōu)選化合物是那些如下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)3-8元螺環(huán)烷基環(huán)，任選地被1-3個選自以下的基團(tuán)H或C1-C3烷基取代；或b)3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)，任選地被1-3個選自以下的基團(tuán)H或C1-C3烷基取代；或c)3-8元螺環(huán)，含有1-3個選自以下的雜原子O、S和N，且該環(huán)任選地被1-3個選自以下的基團(tuán)H或C1-C3烷基取代；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的獨立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有選自1、2、或3個包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) Q2選自如下部分 或 R11、R12和R13各選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；⒒蚧酋；?。
其他優(yōu)選的化合物是那些式I的化合物，其中R1和R2各選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合構(gòu)建的螺環(huán)烷基形成的3-6元螺環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、或C1-C3硫代烷氧基；Y是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是如下所示的5元環(huán) U是O、S、或NR6；R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’選自H和C1-C4烷基；或R5是如下所示的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素、CN、或NO2，Q是S、NR7、或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)或SO2CF3；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；CR8R9是如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其他優(yōu)選化合物是如下所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各選自CH3、和由R1和R2稠合構(gòu)建的螺環(huán)烷基形成的6元螺環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是選自H和F的取代基；或R5是如下所示的5元環(huán) U是O、S、或NH；X選自鹵素、CN、NO2；Y選自H和C1-C4烷基；Q1選自S、NR7、或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、或SO2CF3；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 本發(fā)明的其他優(yōu)選亞群包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各選自CH3、和由R1和R2稠合構(gòu)建的螺環(huán)烷基形成的6元螺環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是選自H和F的取代基；或R5是如下所示的5元環(huán) U是O、S、或NH；X選自鹵素、CN、NO2；Y選自H和C1-C4烷基；Q1選自如下部分 或 R11、R12和R13各選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、或磺?；?br> 本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋和拆解的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和含有1-8個碳原子的脂族烴類基團(tuán)，優(yōu)選地為含有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烷基，較佳地含有2-6個碳原子；“炔基”包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烷基，較佳地含有2-6個碳原子。術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被1個或多個選自以下的取代基取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。本文的術(shù)語“芳基”指芳族系統(tǒng)，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的多芳環(huán)，從而稠合的或連接的環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。術(shù)語“取代的芳基”指被1-4個選自以下的基團(tuán)取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。雜環(huán)還可連接于任何雜原子或碳原子，但生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指被以下1個或多個選自以下的取代基取代的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個碳原子，可以是相同的或不同的，且連接點在同一個氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的化合物可按如下流程制備 如流程I所示，通常本發(fā)明的化合物可用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)作為最后一個步驟來制備。在合適的非質(zhì)子性(nonprotic)溶劑(包括，但不限制于THF或乙醚)中，在惰性氣氛中(如氬氣或氮氣)，-78℃到室溫，將適當(dāng)取代的鄰-氨基苯甲酸或其衍生物如乙酯(X＝Br、I、Cl或潛在的偶聯(lián)前體如烷氧基，它可轉(zhuǎn)化成在偶聯(lián)反應(yīng)中適用的OTf基團(tuán))，與合適的有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑)反應(yīng)，得到鄰氨基甲醇2。在合適的非質(zhì)子性溶劑(如THF)中，溫度范圍為室溫到65℃，通常用縮合劑如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，將甲醇2環(huán)閉合，得到苯并噁嗪-2-酮3。用各種偶聯(lián)反應(yīng)包括Suzuki、Stille反應(yīng)，可將苯并噁嗪-2-酮3芳基化，得到4。這些反應(yīng)通常是在過渡金屬催化劑，如鈀、或鎳通常與膦基配體(如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、1，2-二(二苯基膦基)乙烷)的復(fù)合物、或鈀鹽(如乙酸鈀)存在時進(jìn)行的。在這種催化條件下，適當(dāng)取代的親核試劑(如芳基硼酸、芳基氫化錫或芳基鋅化合物)與苯并噁嗪酮3偶聯(lián)，生成4。如果反應(yīng)需要堿，通常使用的堿包括(但不限制于)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇或醋酸鉀。在這些反應(yīng)中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶劑與水的混合物。通常在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)中，溫度范圍從室溫到95℃，進(jìn)行此偶聯(lián)反應(yīng)。
可將苯并噁嗪酮3轉(zhuǎn)化成親核體如硼酸，它可與合適的親電體(如芳基溴或芳基碘)偶聯(lián)，使用上述的偶聯(lián)反應(yīng)條件生成4。在非質(zhì)子性溶劑如THF或乙醚中，可用有機(jī)金屬試劑如n-BuLi處理3，然后在-78℃到室溫的溫度范圍，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，用合適的親電試劑如硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、或氯化鋅淬滅反應(yīng)溶液，從而將3轉(zhuǎn)化成5。
流程1a 流程Ia說明了另一種生成苯并噁嗪酮3的方法。在適合的溶劑(如THF、乙腈)中，存在或不存在堿(作為催化劑或酸清除劑)時，用適當(dāng)?shù)耐檠趸驶Ｗo(hù)基團(tuán)(包括，但不限制于，烯丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基)保護(hù)合適的苯胺1。然后用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑(如有機(jī)鋰試劑或Grignard試劑)，用與制備化合物2相同的方法處理該被保護(hù)的苯胺，生成甲醇6。在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)下，在室溫至相關(guān)溶劑沸點的溫度范圍，在合適的溶劑(如甲苯、THF、乙醇)中，用合適的堿(如叔丁醇鉀、正丁基鋰、氫氧化鉀)處理2a，生成苯并噁嗪酮3。
流程II顯示了制備在4位帶有兩個不同取代基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在質(zhì)子性溶劑(乙醇、異丙醇)中回流，用N-、O-二甲基羥基-胺鹽酸鹽處理適當(dāng)取代的靛紅酸酐7，可生成Weinreb酰胺8。通過用典型的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki、Stille偶聯(lián)反應(yīng)，以與制備苯并噁嗪酮4相類似的方式，可將酰胺8與芳基親電試劑(如芳基硼酸或芳基氫化錫)偶聯(lián)，生成9。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在-78℃到室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機(jī)金屬化合物(如烷基鋰、炔基鋰、芳基鋰或它們的Grignard對應(yīng)物)處理Weinreb酰胺9，生成氨基酮10。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機(jī)金屬試劑(如烷基、炔基或芳基Grignard化合物)處理10，可將酮10轉(zhuǎn)化成甲醇11。也可在惰性氣氛下，0℃至溶劑沸點的溫度范圍，在合適的溶劑(如THF、乙醚或無水乙醇)中，用適當(dāng)還原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉)將10的酮基團(tuán)還原成11的甲醇部分，從而將酮10轉(zhuǎn)化成甲醇11。在室溫至65℃溫度范圍，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑(如THF)中，用縮合劑(如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)將甲醇11環(huán)閉合，可生成本發(fā)明的化合物。 另外，如流程III所示，還可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在合適溶劑(THF或乙醚)中，用有機(jī)金屬化合物(如有機(jī)鋰試劑或Gringard試劑)處理鄰-氨基芐腈14，可制備鄰-氨基酮10。用合適的偶聯(lián)反應(yīng)(如Stille或Suzuki流程)，以與制備Weinreb酰胺9相似的方式，從適當(dāng)取代的芐腈(如溴代芐腈13)可制備芐腈14。流程III 流程IV顯示了制備在4位有低級全氟烷基取代基的苯并噁嗪酮(如R6是三氟甲基基團(tuán))的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，0℃-70℃溫度范圍中，在適合的溶劑(如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷、或溶劑的混合物如二氯甲烷和水的混合物)中，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)試劑(如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯)保護(hù)適當(dāng)取代的氯苯胺15，得到保護(hù)的苯胺16。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物酸(如鹽酸)時，可能需要加入適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鈉、重碳酸鈉或碳酸鉀。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫，將16與適當(dāng)?shù)耐榛?如正-丁基鋰或仲-丁基鋰)反應(yīng)，然后在非質(zhì)子性溶劑(如乙醚或THF)中，用低級全氟羧基衍生物(如三氟乙酰氯、1-(三氟乙酰基)-咪唑、或三氟乙酸乙酯)反應(yīng)，得到保護(hù)的鄰氨基酮。然后，0℃至溶劑沸點的溫度范圍，在合適溶劑(如二氯甲烷或水)中，用適當(dāng)?shù)乃?如TFA、2N鹽酸水溶液)與保護(hù)的氨基酮反應(yīng)，以除去保護(hù)基團(tuán)，得到鄰-氨基酮17。 用從酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方式可從17制備6-氯苯并噁嗪酮19。通過鎳復(fù)合物催化的偶聯(lián)反應(yīng)，可將19與芳基偶聯(lián)得到12。已證明鈀催化劑在該偶聯(lián)反應(yīng)中不是有效的催化劑。存在適當(dāng)?shù)膲A(如磷酸鉀)和鎳(0或II)復(fù)合物催化劑(如鎳與1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵或三苯基膦的復(fù)合物)時，可進(jìn)行19與適當(dāng)?shù)呐鹚岱蓟サ呐悸?lián)反應(yīng)。在此反應(yīng)中最常用的溶劑包括二噁烷和THF。通常此偶聯(lián)反應(yīng)在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下室溫至95℃的溫度范圍中進(jìn)行。
如流程V所示，惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在非質(zhì)子性溶劑(如鄰二甲苯、氯苯或甲苯)中，用適當(dāng)?shù)暮蛟噭?如Lawesson試劑)處理3或12，可實現(xiàn)將苯并噁嗪-2-酮3或12轉(zhuǎn)化成苯并噁嗪-2-硫酮20或21。流程V 流程VI和VII顯示了其他苯并噁嗪酮生物電子等排物(bioisostere)。用與Kondo等人(Kondo等人.J.Med.Chem.33(7)，2012-2015(1990))報道的類似方法，在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)下回流，在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲苯或無水乙醇)中，用合適的乙烯酮-S，S-縮二乙醇處理氨基甲醇11，可形成化合物22。用類似的方法，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下回流，在適當(dāng)溶劑(如乙醇)中，用合適的亞氨基-S，S-乙縮醛或亞氨基乙縮醛(R18是吸電子基團(tuán))與氨基甲醇11反應(yīng)，通過與Evers等人(Evers等人.I.Prakt.Chem.333(5)，699-710(1991))或Haake等人(Haake等人Synthesis-Stuttgart 9，753-758(1991))的流程相類似的流程，可形成化合物23。流程VIIa顯示了可以從20或21生成化合物22或23的其他流程(如Wrobel等人J.Med.Chem.32，2493(1989))。由此，可在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中，用合適的烷化劑(如Meerwein試劑)將化合物20或21烷基化。然后通過適當(dāng)?shù)挠H核試劑(如碳陰離子或胺類堿)的親核取代生成化合物22或23，該方法可以生成化合物22或23的互變異構(gòu)形式。流程VI 如流程VIII所示，可用各種方法在1-位進(jìn)一步衍生化合物21，生成各種新的環(huán)硫代氨基甲酸酯衍生物，包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF)中，用合適的堿(如氫化鈉)處理硫代氨基甲酸酯12或6，然后加入合適的親電試劑如烷基或取代的烷基溴、碘或三氟甲磺酸酯，可以形成烷基或取代的烷基衍生物24?；衔?1的這種在1-位的轉(zhuǎn)化還可用如流程VIII所示的二相條件進(jìn)行，其中在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中，用二相催化劑(如三丁基溴化銨)進(jìn)行。這種修飾的其他例子包括(但不限制于)用原甲酸三乙酯加熱21，生成1-取代的衍生物24。(流程VIII)在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙腈)中存在合適的堿性催化劑(如DMAP)時，用合適的酰化劑或羧化劑(如二碳酸二叔丁酯)處理12或6，易?；螋然衔?1的1-位，生成化合物25。按文獻(xiàn)流程(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF或乙醚)中存在適當(dāng)?shù)膲A(如氫化鈉)，用合適的胺化劑(如氯胺)可將化合物21的1-位胺化生成化合物26。
流程VIII 本發(fā)明的化合物可以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限制于)與如下無機(jī)酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸則指乙酸、草酸、丁二酸和順丁烯二酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明還包括藥物組合物和治療方法，該方法包括給予哺乳動物藥學(xué)有效量的一種或多種上述的黃體酮受體促效劑化合物。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體促效劑，可用于避孕和治療和/或預(yù)防功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合癥和子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和前列腺的癌和腺癌的方法。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝入。
本發(fā)明還包括用本文化合物的藥物組合物，較佳地與與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。當(dāng)本發(fā)明的化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如10-50％糖)、和酏劑(例如以20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有如與載體混合的約25-90％活性成分，更通常約為5％-60％(重量)間。
所用的活性成分的有效劑量可按所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的程度而不同。但通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用于內(nèi)服的劑量形式包括約0.5-500mg的活性化合物，與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體精細(xì)混合?？烧{(diào)節(jié)此劑量以得到最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的需要可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適應(yīng)于活性成分的特性和所需的給藥形式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑包括如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
以下實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。
實施例12-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇-78℃氮氣下，用甲基溴化鎂(3.0M，90ml，270mmol)的乙醚溶液處理2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的干THF(200ml)溶液。將此反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，氮氣下攪拌48小時，然后傾倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300ml)中。用1N氫氧化鈉水溶液中和此混合物，加入乙酸乙酯(300ml)。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×100ml)提取水層。真空除去溶劑后，在硅膠上快速層析殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固體的2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6g，57％)mp62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
實施例26-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d]噁嗪-2-酮氮氣下在2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇的干THF(150ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5g，94mmol)。50℃加熱此反應(yīng)溶液過夜。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用1N鹽酸水溶液(2×40ml)、鹽水(20ml)洗滌此溶液，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑后，得到呈白色固體的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20 g，100％)mp199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H)。
實施例3(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸-78℃氮氣下，在6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2g，7.8mmol)的無水THF(60ml)溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(10M，2.4ml，24mmol)。-78℃攪拌30分鐘，得到漿液，用硼酸三異丙酯(6.5ml，28mmol)處理。將此反應(yīng)物緩慢加熱至室溫，用1N鹽水水溶液(60ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×60ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，硅膠層析純化此殘留物(乙酸乙酯∶己烷/2∶1)，得到呈白色固體的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.4g，81％)mp249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H，D2O可交換的)，7.90-7.95(br s，2H，D2O可交換的)，7.67(m，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z222([M+H]+，87％)。
實施例46-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程A)將DME和水(40ml/10ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，5.9mmol)、3-氯苯基硼酸(1.83g，11.7mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.35g，0.3mmol)和碳酸鈉(2.48g，23.4mmol)混合物脫氣以除去氧氣，然后在85℃氮氣中加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯(50ml)，分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，硅膠上快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到呈淺黃色固體的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，82％)mp158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H，D2O可交換的)，7.75(s，1H)，7.61(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，1.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，1.68(s，6H)；C16H14ClNO2·0.1 H2O的分析值C，66.37，H，4.94，N，4.84。實測值C，66.14，H，4.61，N，4.71。
實施例56-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程B)將DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、1，3-二溴-5-氟苯(3.05g，12mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.6g，0.52mmol)和碳酸鈉(2.2g，21mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在氮氣下85℃加熱3小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯(10ml)，分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，用硅膠快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈白色固體的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，40％)mp182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交換的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)。C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。實測值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
實施例63-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈將干DMF(20ml)中的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1g，2.8mmol)、氰化鋅(0.2g，1.7mmol)和四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.2g，0.17mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在85℃氮氣下加熱6.5小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入冷的飽和氯化銨水溶液(100ml)中。出現(xiàn)白色沉淀，過濾收集。用蒸餾水(3×20ml)洗滌此白色沉淀，溶解于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。將此溶液加到硅膠填料中，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脫。蒸發(fā)后，得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.7g，84％)mp253-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H，D2O可交換的)，8.13(s，1H)，7.92(m，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.68(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.25(m，1F)；MS(EI)m/z 296(M+，65％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實測值C，68.85，H，4.58，N，9.14。
實施例74-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈按實施例5所示的流程，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制備。淺黃色固體mp 230-231℃(分解)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H，D2O可交換的)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61(d，1H，J＝1.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS(EI)m/z283(M-H，100％)。C15H12N2O2S·0.2 H2O的分析值C，62.57，H，4.34，N，9.73。實測值C，62.48，H，4.31，N，9.64。
實施例86-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮氮氣下，加熱回流在無水鄰二甲苯中的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.15g，0.5mmol)和Lawesson試劑(0.24g，0.6mmol)的混合物3小時。除去溶劑，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/6∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(80mg，52％)mp 183-184℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H，D2O可交換的)，7.78(t，1H，J＝1.7Hz)，7.63-7.70(m，3H)，7.49(t，1H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，8.8Hz)，1.72(s，6H)；MS(EI)m/z303(M+，100％)，305(M+，32％)；C16H14ClNOS的分析值C，63.26，H，4.64，N，4.61。實測值C，63.37，H，4.62，N，4.54。
實施例94-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈(carbonitrile)氮氣下，在無水鄰二甲苯加熱回流4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈(0.230.8g.mmol)和Lawesson試劑(0.38g，0.96mmol)的混合物3小時。真空除去溶劑，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(85mg，35％)mp242-243℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.22(s，1H，D2O可交換的)，8.50(d，1H，J＝1.2Hz)，8.37(d，1H，J＝1.0Hz)，7.71(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，1.69(s，6H)；MS(APCI)m/z 301([M+H]+，100％)；C15H12N2OS2的分析值C，59.97，H，4.03，N，9.33。實測值C，59.67，H，3.85，N，9.14。
實施例106-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮用實施例9的流程，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和Lawesson試劑制備此產(chǎn)物，呈白色固體mp 221-222.5℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H，D2O可交換的)，7.42(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.29(d，1H，J＝2.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，1.76(s，6H)；MS(EI)m/z 272([M+H]+，94％)，274([M+H]+，100％)。
實施例113-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈用實施例9的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈和Lawesson試劑制備此產(chǎn)物，呈黃色固體248-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.15(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝10.48Hz)，7.85-7.78(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.92Hz)，1.71(s，6H)；MS(APCI)m/z313([M+H]+，100％)；C17H13FN2OS的分析值C，65.37，H，4.19，N，8.97。實測值C，65.26，H，4.31，N，8.61。
實施例123-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-芐腈將DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、3-溴芐腈(2.18g，12mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.6g，0.52mmol)和碳酸鈉(2.2g，21mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在85℃的氮氣層中加熱3小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，硅膠快速層析(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)純化殘留物，得到層灰白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.7g，25％)mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H，D2O可交換的)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.71(s，6H)；C17H14N2O2·0.1 H2O的分析值C，72.89，H，5.11，N，10.00。實測值C，72.75，H，5.05，N，9.65。
實施例133-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈將鄰二甲苯(30ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(1g，3.6mmol)和Lawesson試劑(1.8g，4.3mmol)的混合物加熱回流過夜。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入乙酸乙酯(50ml)中，用1N HCl(2×20ml)洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮。快速層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.21g，20％)mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.07Hz)，7.82(d，1H，J＝7.68Hz)，7.74-7.64(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.78Hz)，1.71(s，6H)；MS(APCI)m/z 295([M+H]+，100％)；C17H14N2OS的分析值C，69.36，H，4.79，N，9.52。實測值C，68.35，H，4.91，N，9.07。
實施例14相關(guān)實驗中的效力將本發(fā)明的化合物用如下所述的相關(guān)試驗進(jìn)行測試，在體外試驗中它們的效力范圍為0.01nM到5μM，體內(nèi)試驗中為0.001到300mg/kg。下表1列出了所選的實施例。
表1 hPR CV-1排卵抑制化合物R1R2R3EC50(nM) EC100(mg/kg)1 3-氯苯基 MeMe0.65ND*2 4-(2-氰基硫代-苯基) MeMe0.3 13 3-氰基-5-氟-苯基 MeMe5.1 ND4 3-氰基苯基 MeMe0.4***ND，未測定；**堿性磷酸酯酶數(shù)據(jù)。
(1)T47D細(xì)胞的增殖實驗本實驗的目的是用T47D細(xì)胞的細(xì)胞增殖實驗來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細(xì)胞中DNA合成的作用。以下為本實驗所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實驗而言，將細(xì)胞以10,000個細(xì)胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)將細(xì)胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應(yīng)曲線方式進(jìn)行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記細(xì)胞4小時。
d.細(xì)胞增殖實驗當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)在450nm處用平板讀數(shù)儀讀取光密度。
e.結(jié)果分析平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗，并計算EC50或IC50值。
表2.各研究中的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗(nM)SE下限上限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.017
3 0.019 0.001 0.016 0.024MPA1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表3.抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實驗(nM)SE下限上限RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.0142 0.016 0.001 0.014 0.0203 0.018 0.001 0.014 0.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
(2)大鼠蛻膜化實驗本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用，并對各種測試化合物的相對效力進(jìn)行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發(fā)掉乙醇，從而制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當(dāng)這兩種載體相比較時，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間的差異。
b.動物(RACUC流程#5002)在手術(shù)后，從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進(jìn)行卵巢切除以降低循環(huán)系統(tǒng)中的性類固醇。將這些動物關(guān)養(yǎng)在12小時光亮/黑暗循環(huán)的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重并隨機(jī)分組，每組4或5只。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進(jìn)行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的前3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激后，動物依舊接受黃體酮直至4天后解剖尸體。
d.劑量按基于mg/kg平均組體重制備劑量。在所有研究中，包括僅接受載體的對照組。用半對數(shù)增加值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發(fā)第三次注射約24小時，通過用21G針刮擦反子宮膜(antimesometrial)腔內(nèi)皮，從而在子宮的一個角誘發(fā)蛻膜。對角不進(jìn)行刮擦從而作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結(jié)果分析由D-角/C-角計算蛻膜子宮角重量的增加，并用對數(shù)轉(zhuǎn)換使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用HuberM-估計量來降低劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常的轉(zhuǎn)換值的影響。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗，并計算對于子宮濕重的EC50值。
表4.各實驗的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，s.c.)SE 下限上限黃體酮 1 5.50 0.774.217.202 6.21 1.124.418.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.020.070.162 0.10 0.050.110.253 0.06 0.030.030.14左炔諾孕酮1 0.08 0.030.040.162 0.12 0.020.090.173 0.09 0.020.060.134 0.09 0.020.060.14MPA1 0.42 0.030.290.602 0.39 0.050.220.673 0.39 0.040.250.61
表5.三種對照化合物的劑量應(yīng)答曲線中的預(yù)計平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間EC50 95％CI化合物(mg/kg，s.c.)SE下限上限黃體酮5.620.62 4.557.003-酮去氧孕烯(3- 0.100.02 0.070.14Ketodesogestrel)左炔諾孕酮0.100.01 0.080.12表6.抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間IC50 95％CI化合物實驗(mg/kg，p.o.)SE下限上限RU 486 1 0.210.07 0.050.962 0.140.02 0.080.27濃度實驗中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。
體重動物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發(fā)蛻膜作用的化合物被認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發(fā)的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答最大值增加一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發(fā)的蛻膜應(yīng)答最大值減小一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
(3)CV-1細(xì)胞中的PRE-熒光素酶試驗本試驗的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下
a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sphl和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細(xì)胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮的存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab LineInstrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應(yīng)答曲線中進(jìn)行試驗，并計算EC50或IC50值。
表8.三個獨立研究中對照孕激素的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗 (nM) SE 下限 上限黃體酮 1 0.616 0.026 0.5090.7462 0.402 0.019 0.3230.501
3 0.4860.0280.3710.637曲美孕酮1 0.0075 0.0002 0.0066 0.00852 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表9.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實驗 (nM) SE下限上限RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.0422 0.037 0.002 0.029 0.0483 0.019 0.001 0.013 0.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
實施例15WAY-1664946-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用3-氟苯基硼酸和2-氨基-5-溴芐腈制備4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-甲腈。室溫氮氣下，用逐滴加入的甲基溴化鎂(3.0M，在乙醚中，21ml，63mmol)處理4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-甲腈(6.65g，31.3mmol)的無水THF(100ml)溶液。然后加熱緩慢回流此反應(yīng)混合物1.5小時，冷卻至室溫，用3N鹽酸水溶液(30ml)處理。加熱回流此混合物3小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至5-6。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水層。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層并蒸發(fā)。硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基)乙酮(3.1g，43％)mp156-157℃。
然后室溫氮氣下，分次加入硼氫化鈉來處理1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基-3-基]乙烯酮(3g，13mmol)的無水甲醇(60ml)溶液。添加完畢后，攪拌此反應(yīng)混合物4小時，用飽和硫酸銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)。在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基-3-基]乙醇(2g，67％)mp 136-137℃。
室溫氮氣下攪拌在無水THF(20ml)中的上述醇(0.2g，0.87mmol)和三光氣的混合物。15分鐘后，用飽和重碳酸鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(100ml)處理此混合物。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到呈白色固體的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18g，81％)mp 160-161 ℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.57(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.13-7.20(m 1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，5.57(q，1H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 256[M-H]-。
按實施例9的流程，用Lawesson試劑處理6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.15g，0.58mmol)的甲苯溶液，得到呈灰白色固體的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮(0.08g，50％)mp 173-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.15-7.22(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，5.64(q，1H，J＝6.6Hz)，1.67(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI)m/z 272[M-H]-。
實施例165-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈，制備5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈，呈灰白色固體mp 195-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.32(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，2.28(S，3H)，1.64(S，6H)；MS(APCI)m/z 299[M+H]+；C16H14N2O2S的分析值C，64.41；H，4.75；N，8.89。實測值C，64.64；H，4.62；N，9.39。
室溫氮氣下，在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈(5g，16.7mmol)的無水甲苯溶液中加入Lawesson試劑(6g，14.8mmol)。加熱回流此反應(yīng)混合物2小時，然后冷卻至室溫，真空除去溶劑。硅膠柱層析(THF∶己烷/1∶3)純化殘留物，得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(2.4g，46％)mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，2.30(S，3H)，1.68(S，6H)；MS(ESI)m/z 313[M-H]-；C16H14N2OS2的分析值C，61.12；H，4.49；N，8.91。實測值C，60.91；H，4.48；N，8.66。
實施例172-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮氣流中，攪拌6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(5.0g，20mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(580mg，0.5mmol)的甲苯(200)溶液25分鐘。在該溶液中順序加入1-叔丁氧基羰基吡咯-2-硼酸(8.24g，39mmol)的無水乙醇(50ml)溶液和碳酸鉀(5.39g，39mmol)的水(50ml)溶液。將此混合物加熱至80℃16小時，然后冷卻。將此反應(yīng)混合物傾倒入飽和的重碳酸鈉水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)提取。合并有機(jī)層，用水(200ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥。過濾此溶液，真空濃縮，用硅膠快速柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈褐色固體的2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.0g，58％)，mp172-173℃。
-78℃，在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)的THF(無水，50ml)溶液中加入氯磺?；惽杷狨?0.66ml，6.7mmol)。90分鐘后，加入DMF(9ml，116mmol)，然后讓此反應(yīng)物升溫至室溫。將此反應(yīng)混合物傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取產(chǎn)物。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上快速柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化得到白色粉末狀的2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.1g，52％)，mp165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.61(s，6H)，6.44(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.36(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，10.36(s，1H)；MS(EI)m/z 367[M]+。
在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.3g，35mmol，1eq)的甲苯(130ml)溶液中加入Lawesson試劑(1.58g，3.9mmol，1.leq)，將此反應(yīng)混合物加熱至80℃2小時。真空除去溶劑，將殘留物溶解于丙酮/二氯甲烷中，并吸附到硅膠上?？焖僦鶎游?10％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈黃色晶體的產(chǎn)物(0.51g，38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.64(s，6H)，6.47(d，1H，J＝3.6Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝1.8Hz)，12.28(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝382；C20H21N3O3S的分析值C，62.64；H，5.52；N，10.96。實測值C，62.53；H，5.6；N，10.87。
實施例185-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol，1eq)的THF(5ml)溶液中加入NaOEt(0.27g，3.9mmol，3eq)的EtOH(5ml)溶液，將此反應(yīng)物加熱至80℃2小時。真空除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)間分配。將各層分開，用乙酸乙酯(100ml)提取水層。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮?？焖僦鶎游?10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.27g，73％)，mp 261-262℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，6.72-6.73(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66-7.70(m，2H)，12.26(s，1H)，12.62(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝282；C15H13N3OS的分析值C，63.58；H，4.62；N，14.83。實測值C，63.25；H，4.78；N，15.11。
實施例19[6-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和(6-溴-2-吡啶基)乙腈，制備[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈，呈灰白色固體(J.Org.Chem.1988，53，786-790)mp 210-212.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，4.27(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.89-7.96(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝292；C17H15N3O2分析值C，69.61；H，5.15；N，14.33。實測值C，68.49；H，5.19；N，13.74。乙腈(80mg，0.27mmol，1eq)的對二甲苯(10ml)溶液中加入Lawesson試劑(55mg，0.14mmol，0.5eq)，加熱回流此反應(yīng)物2小時。將此反應(yīng)物冷卻至室溫，吸附到硅膠上。在硅膠上快速柱層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(40mg，48％)mp 215-217℃；1H NMR(d6-DMSO，300 MHz)δ1.71(s，6H)，4.28(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(d，1H，J＝7.3Hz)，7.89-7.99(m，2H)，8.04-8.11(m，2H)，12.32(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝308；C17H15N3OS實測值C，66.00；H，4.89；N，13.58。分析值C，64.43；H，4.65；N，12.95。
實施例205-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1g，2.7mmol)置于25ml圓底燒瓶中，該燒瓶用橡皮薄膜塞住并且還帶有氮氣入口和讓氣體流出的噴針。當(dāng)將燒瓶置于油浴中時維持氮氣劇烈流動，并加熱至160℃。在此溫度20分鐘后，將此燒瓶從油浴中移出，冷卻至室溫。用二氯甲烷/乙酸乙酯將黃色殘留物沖洗入一個更大的燒瓶中，吸收到一少量的硅膠上。在硅膠上快速層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)得到黃色粉末狀的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(340mg，47％)mp 241-242℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.65(s，6H)，6.67(d，1H，J＝3.9Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝3.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.65(‘d’，1H，J＝1.6Hz)，10.32(s，1H)，12.54(bs，1H)；MS(EI)m/z 267M+；C15H13N3O2分析值C，67.41；H，4.90；N，15.72。實測值C，67.19；H，4.96；N，15.35。
在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(leq，71mg，0.27mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸鉀(5eq，0.18g，0.135mmol)。10分鐘后，加入碘代甲烷(3eq，0.5ml，0.81mmol)，攪拌此懸浮液2小時，傾倒入水(5ml)中，用乙酸乙酯(3×5ml)提取產(chǎn)物。然后分層，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，在硅膠上快速柱層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(30mg，41％)；MS(ES)m/z 280(M-H)-；C16H15N3O2分析值C，68.3，H，5.37，N，14.9。實測值C，68.4，H，5.51，N，14.6。
在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(6.0g，22mmol，1eq)的甲苯(600ml)溶液中加入Lawesson試劑(5.9g，15mmol，0.65eq)，將此反應(yīng)物加熱至80℃2小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，傾倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。快速柱層析(5-10％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(2.0g，31％)mp 225-228℃.1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.67(s，6H)，3.72(s，3H)，6.37(dd，1H，J＝0.8，4.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝0.8，4.1Hz)，7.13(m，1H)，7.47(m，2H)，12.30(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝296；C16H15N3OS分析值C，64.62；H，5.08；N，14.13。實測值C，64.7；H，5.12；N，14.17。
實施例215-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-硫羰胺(carbothiamide)在4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(6.0g，22.5mmol)的對二甲苯(100ml)溶液中加入Lawesson試劑(5.9g，14.6mmol，0.65eq)，加熱回流此反應(yīng)物3小時。將此反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮，吸附到硅膠上。在硅膠上快速柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.2g，17％)1H NMR(DMSO-d6)1.69(s，6H)，6.65(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，8.92(s，1H)，9.09(s，1H)，11.19(s，1H)，12.22(s，1H)；MS(ESI)[M+H]+＝318，[M-H]-＝316；C15H15N3OS2分析值C，56.76；H，4.76；N，13.24。實測值C，56.78；H，4.87；N，12.54。
實施例225-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-.二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-4-噻吩甲腈制備，5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈，呈灰白色固體mp 255-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.1Hz)，7.88-7.87(d，1H J＝1.3Hz)，7.63(d，1H J＝1.9Hz)，7.56-7.54(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，1.64(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
按與實施例16類似的方法，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈和Lawesson試劑制備標(biāo)題化合物。分離出呈黃色晶體的產(chǎn)物m.p.258-259℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.54(d，1H，J＝0.9Hz)，7.96(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.11-7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，1.69(s，6H)；MS(ESI)m/z 299[M-H]-；C15H12N2OS2·H2O分析值C，58.0；H，4.24；N，9.05。實測值C，58.33；H，3.85；N，8.39。
實施例235-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.3g，5mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸鉀(1g，7.5mmol)和碘代甲烷(0.4ml，5.1mmol)，然后室溫攪拌此混合物3小時。用乙酸乙酯/水研磨此混合物，分開乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥，真空濃縮。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘留物，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈(0.4g，27％)m.p.200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.64(s，6H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，6.29(d，J＝4.1，Hz，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(m，2H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 2 94(M-H)-。
按實施例16的流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈和Lawesson試劑制備標(biāo)題化合物。得到呈白色針狀物的產(chǎn)物mp 212-213℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.68(s，6H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，6.32(d，J＝3.9Hz，1H)，7.07(d，J＝3.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.42(m，2H)，12.33(s，1H)；MS(ESI)m/z 310(M-H)-。
實施例234-(1，2-二氫-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按實施例1的流程，用2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard試劑(從1，5-二溴戊烷制備)制備1-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇，無色油1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，5.49(s，2H，D2O可交換的)，5.00(s，1H，D2O可交換的)，2.01(d，2H，J＝1.8Hz)，1.66-1.77(m，2H)，1.44-1.61(m，4H)，1.16-1.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+，98％/100％)。
按實施例2的流程，用1-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇和羰基二咪唑制備6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮]。分離得呈灰白色固體的產(chǎn)物mp 208-210℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，1.90-1.97(m，2H)，1.80-1.85(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(APCl)m/z 296([M+H]+，68％)。
按實施例4的流程，用6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮制備螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸，呈灰白色固體mp 223-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H，D2O可交換的)，7.92(s，2H，D2O可交換的)，7.67(S，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.57-1.88(m，7H)，1.24-1.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
按實施例5的流程，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基噻吩制備4-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈，白色晶體mp 230-232℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.69-7.63(m，2H)，6.93-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.87(m，4H)，1.73-1.64(m，5H)，1.38-1.31(m，1H)；MS(+)APCI m/z 325(M+H)+；C18H16N2O2S1/4H2O分析值C，65.73；H，5.06；N，8.52。實測值C，65.55；H，5.06；N，8.22。
按實施例16的流程，用4-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 225-227℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.83(d，1H，J＝1.47Hz)，7.63(d，1H，J＝1.47Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.2，1.91Hz)，7.32(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.19Hz)，2.28-2.29(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.83-1.70(m，5H)，1.37-1.3(m，1H)；MS(ES)m/z 339([M-H]-)。
實施例255-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟芐腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟芐腈，制備呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實測值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
按實施例16的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 258-259℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.72-7.7(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.07Hz)，1.7(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 311([M+H]+，100％)；C17H13FN2OS分析值C，64.99，H，4.24，N，8.66。分析值C，64.7，H，4.09，N，8.66。
實施例266-(5-溴吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例6的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴吡啶，制備呈白色固體的6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.66(d，1H，J＝2.09Hz)，8.40(t，1H，J＝2.02Hz)，7.72-7.68(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 333([M+H]+，100％)，335([M+H]+，100％)；C15H13BrN2O2分析值C，54.07，H，3.93，N，8.41。實測值C，54.15，H，3.89，N，8.31。
按實施例16的流程，用6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 252-253℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.94(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，1.7(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 347/349([M-H]-)；C15H13BrN2OS分析值C，51.32，H，3.79，N，7.98。實測值C，50.95，H，3.56，N，7.72。
實施例276-(3-氯-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯-5-氟苯，制備呈白色固體的6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.72Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 306([M+H]+，100％)；C16H13ClFNO2分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實測值C，62.98，H，4.1，N，4.6。
按流程16的方法，以6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物制備標(biāo)題化合物mp 204-205℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.49(m，1H)，7.31(bs，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.23Hz)，1.9(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 320/322([M-H]-)。
實施例286-(3-溴-5-甲基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴甲苯，制備呈白色固體的6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 231-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.67 Hz)，2.37(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z 344/346([M-H]-，100％)；C17H16BrNO2分析值C，58.98，H，4.66，N，4.05。實測值C，58.82，H，4.62，N，3.94。
按實施例16的流程，用6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 183-184℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.8(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，2.4(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 360/362([M-H]-)。
實施例296-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯，制備呈白色固體的6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，1.68(s，6H)；MS(ESI)m/z 414([M-H]-，100％)；C17H13BrF3NO3分析值C，49.06，H，3.15，N，3.37。實測值C，49.16，H，3.05，N，3.30。
按實施例16的流程，以6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 192-193℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，2H)，6.96(d，1H，J＝8.22 Hz)1.9(s，6H)；MS(ES)m/z 431/433([M-H]-)。
實施例303-(1，2-二氫-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基-5-氟芐腈按實施例5的流程，從螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟芐腈，制備白色粉末狀的3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈mp 250-253℃；IR(KBr)2220cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，1H，J＝10.6Hz)，7.80-7.7(m，3H)，6.98-6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.97(m，4H)，1.76-1.65(m，6H)，1.37-1.33(m.1H)。MS(EI)m/z 336(M+)；C20H17FN2O2H2O分析值C，67.78；H，5.40；N，7.90。實測值C，67.9；H，4.93；N，7.67。
按實施例16的流程，用3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈制備標(biāo)題化合物mp 235-237℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.50-7.33(m，3H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，2.3-1.26(m，10H)；MS(ES)m/z 351([M-H]-)。
實施例313-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基芐腈按實施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-甲基芐腈，制備呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈mp 256-258℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s.1H)，7.67-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.11Hz)，2.42(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(APCI)m/z 293([M+H]+，100％)；C18H16N2O2分析值C，73.96，H，5.52，N，9.58。實測值C，73.26，H，5.46，N，9.24。
按實施例16的流程，以6-(3-氰基-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備標(biāo)題化合物mp 230-231℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.32-7.31(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.2)，2.5(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 307([M-H]-)。
實施例326-(3，5-二氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3，5-二氯苯基硼酸，制備呈白色固體的6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.77(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(bs，1H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 321([M+H]+，40％)；C16H13Cl2NO2分析值C，59.32，H，4.1 1，N，4.32。實測值C，59.13，H，4.29，N，4.17。
按實施例16的流程，以6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備標(biāo)題化合物mp 206-208℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.3-7.29(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.23)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 336/338([M-H]-)。
實施例33WAY-1649045-(4，4-二甲基-1，2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)間苯二腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴間苯二腈，制備呈白色固體的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二腈mp 288-289℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.58(s，2H)，8.40(d，1H，J＝0.77 Hz)，7.80-7.75(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 303([M+]，20％)；C18H13N3O2·1.65 H2O分析值C，64.92，H，4.93，N，12.62。實測值C，64.74，H，4.69，N，12.32。
按實施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二腈制備標(biāo)題化合物mp 240-242℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s，1H)，8.03(d，2H，J＝1.25Hz)，7.92(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.22，1.89Hz)，7.33(d，1H，J＝1.8Hz)，7.01(d，1H，J＝8.24Hz)，1.84(s，6H)；MS(ES)m/z 318([M-H]-)。
實施例345-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈(furonitrile)按實施例5的流程，用2-溴-5-氰基呋喃(1.0g，5.6mmol)(J.Med.Chem.(1997)，40(23)，3804-3819)和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.8g，8.18mmol)，制備呈白色固體的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈(0.39g，1.45mmol，17％)mp 257-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.19(d，1H，J＝3.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，1.66(s，6H)；MS((+)-APCI)m/z＝269(M+H)+。
按實施例16的流程，用5-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈，制備標(biāo)題化合物mp 200℃分解；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.26，1.68Hz)，7.53(d，1H，J＝1.59Hz)，7.19(d，1H，J＝3.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.31Hz)，6.71(d，1H，J＝3.72Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 283([M-H]-)。
實施例354，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸，制備呈灰白色固體的4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 193-194℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H，D2O可交換的)，8.38(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，2.09(q，4H，J＝7.4Hz)，0.96(t，6H，J＝8.3Hz)；MS(EI)m/z 325([M-H]-，100％)。C18H18N2O4·0.3 H2O分析值C，65.17，H，5.65，N，8.44。實測值C，65.31，H，5.60，N，8.10。
按實施例16的流程，用4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備標(biāo)題化合物mp 180-181℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，8.38(t，1H，J＝1.94Hz)，8.25-8.22(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.64(t，1H，J＝7.99Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.24，1.89Hz)，7.25(d，1H，J＝1.71Hz)，6.93(d，1H，J＝8.25Hz)，2.2-2.03(m，4H)，0.96(t，6H，J＝7.33Hz)；MS(ES)m/z341([M-H]-)。
實施例366-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮將DME和水(150ml/30ml)中的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(7.78g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(1.73g，1.5mmol)和碳酸鈉(7.63g，72mmol)混合物脫氣以除去氧氣，然后在85℃氮氣中加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用鹽水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×40ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。除去溶劑后，硅膠上快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到褐色油性的5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5g，57％)。-78℃氮氣下，在該苯甲酰胺的無水THF溶液中逐滴加入甲基鋰(methyllithium)(1.4M，28.6ml，40ml)的乙醚溶液。攪拌30分鐘后，-78℃用飽和氯化銨水溶液(50ml)處理此反應(yīng)混合物。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純化殘留物得到呈黃色固體的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70。實測值C，68.40，H，4.89，N，5.61。
由1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙烯和溴化苯基鎂制備，然后在THF中用CDI處理，得到呈白色固體的6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H，D2O可交換的)，7.51-7.57(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-，100％)；C21H16ClNO2分析值C，72.10，H，4.61，N，4.00。實測值C，71.72，H，4.86，N，3.91。
按實施例16的流程，用6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 202-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.49-7.30(m，9H)，6.91(d，1H，J＝8.19Hz)，2.2(s，3H)；MS(ES)m/z 364([M-H]-)。
實施例374-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮0℃氮氣下，在1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙烯酮(0.2g，0.82mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入烯丙基溴化鎂(1.0M，3ml，3mmol)的乙醚溶液。將此反應(yīng)溶液緩慢加熱至室溫，在氮氣下攪拌1小時。加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)，然后再加入乙酸乙酯(50ml)。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水層。用鹽水提取合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯3/1)純化殘留物，得到氨基甲醇中間體，其無需進(jìn)一步純化可直接使用。
室溫氮氣下，在上述氨基甲醇的無水THF溶液中加入CDI(0.38g，2.3mmol)。在55℃加熱此反應(yīng)溶液12小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(130mg，52％)mp128-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.31-7.40(m，3H)，7.25(d，1H，J＝1.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，5.70-5.85(m，1H)，5.17(m，2H)，2.76(m，2H)，1.79(s，3H)；MS(ESI)m/z314([M+H]+，40％)；C18H16ClNO2分析值C，68.90，H，5.14，N，4.46。實測值C，68.90，H，5.18，N，4.43。
按實施例16的流程，用4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備標(biāo)題化合物mp 150-151℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.27(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.22Hz)，5.81-5.72(m，1H)，5.19-5.13(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，1.82(s，3H)；MS(ES)m/z328([M-H]-)。
實施例383-氯-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)芐腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯芐腈，制備呈白色固體的3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.74-7.71(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.09Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 311([M-H]-，100％)；C17H13ClN2O2分析值C，65.29，H，4.19，N，8.96。實測值C，65.25，H，3.92，N，8.71。
按實施例16的流程，以3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈制備標(biāo)題化合物mp 249-251℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.24，1.86Hz)，7.3(d，1H，J＝1.73Hz)，7.01(d，1H，J＝8.24Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 327/329([M-H]-)。
實施例396-(3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二氟苯，制備呈白色固體的6-(3，5-二氟-苯基)-4，6-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.49(d，2H，J＝7.73Hz)，7.19(t，1H，J＝9.29Hz)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 290([M+H]+，100％)；C16H13F2NO2分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84、實測值C，66.01，H，4.46，N，4.67。
按實施例16的流程，用6-(3，5-二氟-苯基)-4，6-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備標(biāo)題化合物mp 224-225℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.16，1.74Hz)，7.31(d，1H，J＝1.66Hz)，7.08-7.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.23Hz)，6.85-6.78(m，1H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
實施例406-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苯甲醚，制備呈白色固體的6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.89Hz)，6.80(dt，1H，J＝10.95，2.12Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C17H16FNO3·0.1 H2O分析值C，67.36，H，5.39，N，4.62。實測值C，67.11，H，5.44，N，4.48。
按實施例16的流程，以6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 170-171℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.18，1.84Hz)，7.32(d，1H，J＝1.66Hz)，6.91(d，1H，J＝8.23Hz)，6.84(d，1H，J＝2.11Hz)，6.82-6.81(m，1H)，6.66-6.61(m，1H)，3.9(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 316([M-H]-)。
實施例413-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲氧基芐腈50℃氮氣下，攪拌在DME(50ml)和水(25ml)中的(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(4.2g，19.0mmol)、3-氰基-5-甲氧基芐基三氟甲烷磺酸酯(triflate)(5.1g，19.0mmol)、四(三芐基膦)合鈀(O)(1.1g，0.95mmol)、碳酸鈉(4.0g，38.0mmol)、溴化鋰(5g，57mmol)的混合物15分鐘。在85℃加熱此溶液1小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用飽和氯化銨水溶液(100ml)洗滌此有機(jī)層2次，用鹽水洗滌1次，硫酸鎂干燥并濃縮。通過層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈(0.69g，53％)mp 254-255℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.4(bs 1H)6.99(d，1H，J＝7.94Hz)，3.88(s，3H)，1.67(s，6H，)；MS(EI)m/z308([M+H]+，30％)；C18H16N2O3分析值C，68.13，H，5.40，N，8.83。實測值C，68.03，H，5.22，N，8.46。
按實施例16的流程，以3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈為起始物，制備呈灰白色固體的標(biāo)題化合物mp201-202℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.16，1.8Hz)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H，J＝1.69Hz)，7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，3.9(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 323([M-H]-)。
實施例426-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氟苯，制備呈淺黃色固體的6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.16(t，1H，J＝2.22Hz)，6.97(d，1H，J＝8.83)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 271([M+H]+，40％)；C16H14FNO2分析值C，69.91，H，5.3，N，5.1。實測值C，70.0，H，5.32，N，4.92。
按實施例16的流程，用6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 194-195℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.15，1.73Hz)，7.46-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.21Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
實施例436-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-三氟甲基苯，制備呈白色固體的6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.73-7.7(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.58Hz)，6.99(d，1H，J＝8.68Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 339([M+]，60％)；C17H13F4NO2分析值C，60.18，H，3.86，N，4.13。實測值C，59.9，H，3.99，N，4.06。
按實施例16的流程，以6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 204-206℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，7.56(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝8.14，1.97Hz)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.14Hz)，1.83(s，6H)；MS(ES)m/z 354([M-H]-)。
實施例446-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苯，制備呈灰白色晶體的6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(s，6H)。
按實施例16的流程，以6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 171-173℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.5-7.13(m，6H)，6.88(d，1H，J＝8.14Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
實施例456-(3，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，4-二氟苯，制備呈灰白色晶體的6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(m，1H)，7.40-7.63(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，1.62(s，6H)。
按實施例16的流程，以6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 209-211℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.35，1.98Hz)，7.36-7.22(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.35Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
實施例466-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-4-氟苯，制備呈灰白色晶體的6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 232-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，1.63(s，6H)。
按實施例16的流程，用6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 221-223℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.5-7.44(m，3H)，7.5(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8.14Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
實施例473-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-氟芐腈按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟芐腈，制備呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟芐腈mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實測值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
按實施例16.的流程，以3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟芐腈，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 250-251℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.34，2.19Hz)，7.68-7.64(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.34Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 311([M-H]-)。
實施例486-(2，3-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2，3-二氟芐基三氟甲烷磺酸酯，制備呈黃色固體的6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z289([M+H]+)；C16H13F2NO2分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。實測值C，66.15，H，4.37，N，4.64。
按實施例16的流程，以6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 197-19g℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.2-7.13(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.14 Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
實施例493-(8-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈室溫氮氣下，在乙酸(5ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.5g，1.7mmol)和乙酸鈉(0.2g，2.4mmol)的混合物中加入溴(0.12ml，2.34mmol)。攪拌此反應(yīng)混合物20小時，然后傾倒入冰水(30ml)中。過濾收集沉淀，用水(3×5ml)洗滌，得到呈灰白色固體的3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.48g，75％)mp 216-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.08(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，1.66(s，6H).MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
按實施例16的流程，以3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈為起始物，制備標(biāo)題化合物mp 219-220℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.70(d，1H，J＝1.98 Hz)，7.6(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.4-7.36(m，1H)，7.26(m，1H)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
實施例504，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸，制備呈淺黃色固體的4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H，D2O可交換的)，8.47(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，1.68(s，6H)；MS(EI)m/z 297([M-H]-，100％)；C16H14N2O4分析值C，64.42，H，4.73，N，9.39。實測值C，63.93，H，4.91，N，8.71。
按實施例16的流程，以4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 224-226℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26-8.22(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.64(t，1H，J＝7.97Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.21，1.3Hz)，7.40(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.22Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 313([M-H]-)。
實施例516-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-氯苯基硼酸，制備呈白色固體的6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 150-151℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz)，2.03(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(EI)m/z 315(M+，53％)。C18H18ClNO2分析值C，68.46，H，5.75，N，4.44。實測值C，68.16，H，5.81，N，4.32。
按實施例16的流程，以6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 148-150℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.17(d，1H，J＝1.64Hz)，6.94(d，1H，J＝8.22Hz)，2.18-2.01(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.33Hz)；MS(ES)m/z303/332([M-H]-)。
實施例526-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸，制備呈黃色固體的6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.89Hz)，7.20(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.13，2.35Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 284([M+H]+，30％)；C17H17NO3分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。實測值C，70.58，H，5.73，N，4.67。
按實施例16的流程，以6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 142-143℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.2，1.84Hz)，7.40-7.35(m，2H)，7.13-7.10(m，1H)，7.05(t，1H，J＝2.21Hz)，6.90(dd，1H，J＝8.09，2.46Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，3.87(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 298([M-H]-)。
實施例536-(2-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和2-氯苯基硼酸，制備呈白色固體的6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。實測值C，66.78，H，4.82，N，4.55。
按實施例16的流程，以6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.87(d，1H，J＝8.14Hz)，1.79(s，6H)；MS(ES)m/z 302/304([M-H]-)。
實施例544-芐基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮氮氣下攪拌攪拌在干THF(10ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-芐基-乙醇(按上述流程，用1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮和芐基溴化鎂，0.14g，0.42mmol制備)和三光氣(0.04g，0.14mmol)的混合物10分鐘。除去THF，快速層析(硅膠，35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈灰白色固體的4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.045g，30％)mp 187-188℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.70(t，1H，J＝2.3Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.06-7.0(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.14Hz)，3.24(d，1H，J＝14.3Hz)，3.06(d，1H，J＝14.3Hz)，1.68(s，3H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+，100％)；C22H18ClNO2分析值C，72.63；H，4.99；N，3.85。實測值C，71.82；H，5.09；N，3.58。
按實施例16的流程，以4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.03，1.83Hz)，7.38-7.22(m，7H)，7.04-6.97(m，3H)，6.83(d，1H，J＝8.22Hz)，3.22(s，2H)，1.86(s，3H)；MS(ES)m/z 378/380([M-H]-)。
實施例556-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按實施例5的流程，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟苯，制備呈白色固體的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交換的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)；C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。實測值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
按實施例16的流程，以6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 221-222℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.30(d，1H，J＝1.71Hz)，7.24(t，1H，J＝2.07Hz)，7.17(dt，1H，J＝9.54，1.99Hz)，6.93(d，1H，J-＝8.25Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 364/366([M-H]-)。
實施例565-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈按實施例5的流程，用5-溴-2-噻吩甲腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸，制備呈灰白色固體的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈mp 264-266℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(m，3H)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，1.65(s，6H)；MS(APCI)m/z 285(M+H)+，302(M+NH4)+。C15H12N2O2S分析值C，63.36；H，4.25；N，9.85。實測值C，63.01；H，4.36；N，9.39。
按實施例16的流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 242-244℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.61(d，1H，J＝3.89Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.23，1.56Hz)，7.35(m，1H)，7.24(d，1H，J＝3.89Hz)，6.88(d，1H，J-＝8.26Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M-H]-)。
實施例573-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)芐腈用三氟乙酸將N-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯甲酸(Takagishi等人.Synlett 4，360-2(1992)；mp 159-161℃)去保護(hù)，得到鄰-氨基苯甲酸然后用甲基溴化鎂處理，生成鄰-氨基二甲基甲醇。50℃用在THF(20ml)中的1，1’-羰基二咪唑(2.8g，17.2mmol)處理此鄰-氨基二甲基甲醇(2.23g，13.2mmol)12小時。反應(yīng)完畢后，將其冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用10％HCl水溶液(2×25ml)洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，并濃縮。層析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.3g，50％)mp127-128℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，1.6(s，6H)；MS(APCI)m/z 196([M+H]+，100％)；C10H10FNO2的分析值C，61.53，H，5.16，N，7.18。實測值C，61.27，H，5.37，N，7.02。
按實施例4的流程，用6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。
按實施例5的流程，用8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-3-氟芐腈，制備呈白色固體的3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈mp256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.06(dt，1H，J＝10.48，2.16Hz)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝11.89，1.81Hz)，7.63(s，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 314([M+]，60％)。
按實施例16的流程，用3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.61(d，1H)，7.47(dt，1H，J＝9.25，2.0Hz)，7.39(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.13(s，1H)，1.8(s，6H)。
實施例583-(1，2-二氫-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)芐腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴芐腈，制備褐色粉末狀的3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈mp 245-247℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.61(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，1.98-1.96(m，4H)，1.75-1.64(m，5H)，1.40-1.32(m，1H)；MS(EI)m/z 318[M+]；C20H18N2O2·1/2 H2O分析值C 73.38；H，5.85；N，8.56。實測值C，73.86；H，5.81；N，8.22。
按實施例16的流程，用3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 222-224℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.77(dt，1H，J＝7.79，1.35Hz)，7.67-7.64(m，1H)，7.58(d，1H，J＝7.77Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.2，1.93Hz)，7.35(d，1H，J＝1.78Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，2.30-2.26(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1，39-1.24(m，2H)；MS(ES)m/z 333([M-H]-)。
實施例595-(1，2-二氫-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-甲基-5-氰基噻吩，制備白色粉末狀的5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈mp 200-203℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(s，3H)，2.00-1.62(m，9H)，1.42-1.23(m，1H)；MS(EI)m/z 338(M+)；C19H18N2O2S分析值C，67.43；H，5.36，N，8.28。實測值C，67.12；H，5.45；N，8.05。
按實施例16的流程，以5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-硫代苯甲腈為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 199-201℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.5(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.17，1.9Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.18Hz)，2.3(s，3H)，2.05-1.70(m，7H)，1.36-1.25(m，3H)；MS(ES)m/z 353([M-H]-)。
實施例605-(1，2-二氫-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-5-氰基噻吩，制備褐色粉末狀的5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈mp 243-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.67-7.60(m，3H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.92(m，4H)，1.74-1.64(m，5H)，1.45-1.21(m，1H)；MS(EI)m/z324(M+)。C18H16N2O2S 1/2 H2O分析值C，65.08；H，5.04；N，8.18。實測值C，64.84；H，5.09；N，8.40。
按實施例16的流程，以5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈為起始物，制備呈黃色固體的標(biāo)題化合物mp 232-233℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.6(d，1H，J＝3.93Hz)，7.36(d，1H，J＝1.8Hz)，7.24-7.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝ 8.25Hz)，2.28-2.23(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.90-1.70(m，5H)，1.38-1.33(m，2H)；MS(ES)m/z 339([M-H]-)。
實施例616-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氯-4-氟苯，制備呈白色固體的6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.13，2.19Hz)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.95Hz)，6.96(d，1H，J＝8.01Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 305([M+H]+，20％)；C16H13ClFNO2分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實測值C，62.52，H，4.45，N，4.42。
按實施例16的流程，以6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮為起始物，制備呈白色固體的標(biāo)題化合物mp 196-197℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝6.89，2.28Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.21，1.91Hz)，7.41-7.27(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.22(t，1H，J＝8.66Hz)，6.92(d，1H，J＝8.22 Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 320([M-H]-)。
實施例625-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-丙基噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丙基-5-噻吩甲腈，制備5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈。白色晶體mp 160-162℃；IR(KBr)2220 cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59-2.48(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz)。MS[-ESI)m/z[M-H]-325；C18H18N2O2S·3/4H2O分析值C，63.60；H，5.78，N，8.24。實測值C，63.48；H，5.59；N，8.04。
按實施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈為起始物，制備標(biāo)題化合物。黃色固體mp174-175℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.17，1.8Hz)，7.19(d，1H，J＝1.62Hz)，6.95(d，1H，J＝8.18Hz)，2.56(t，2H，J＝7.53Hz)，1.79(s，6H)，1.60(m，2H，J＝7.56Hz)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/z341([M-H]-)。
實施例634-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)呋喃-2-甲腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-呋喃甲腈，制備4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈?；野咨腆wmp 255-256℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/z 269(M+H，72％)。C15H12N2O3分析值C，67.16，H，4.51，N，10.44。實測值C，67.14，H，4.59，N，10.07。
按實施例16的流程，以4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈為起始物，制備標(biāo)題化合物?；野咨腆wmp 214-216℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.83(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝8.2，1.87Hz)，7.35(s，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，1.79(s，6H)；MS(ES)m/z 283([M-H]-)。
實施例644-丁基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丁基-5-噻吩甲腈，制備5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈。白色晶體mp 167-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59(t，2H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)，1.58-1.51(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz). MS(-ESI)m/z[M-H]-339。C19H20N2O2S·1/4 H2O分析值C，66.16；H，5.99；N，8.12。實測值C，66.33；H，5.92；N，7.85。
按實施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈為起始物，制備標(biāo)題化合物。黃色固體mp174-175℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.19，1.84Hz)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，6.96(d，1H，J＝8.18Hz)，2.58(t，2H，J＝7.61Hz)，1.80(s，6H)，1.61-1.54(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.29Hz)；MS(ES)m/z 355([M-H]-)。
實施例656-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴苯，制備6-(3-溴-苯基)-4，4-二就-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。白色固體mp 174-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.6-7.51(m，3H)，7.4(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.57Hz)，1.64(s，6H)；MS(EI)m/z 331([M+]，60％)，333([M+]，60％)；C16H14BrNO2分析值C，57.85，H，4.25，N，4.22。實測值C，57.7，H，4.36，N，4.09。
將甲苯(30ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二就-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(3g，9.04mmol)和Lawesson試劑(1.83g，4.51mmol)的混合物加熱至110℃24小時。冷卻此反應(yīng)物，真空除去甲苯，快速層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈黃色固體的6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮(1.93g，61％)mp 191-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.57-7.54(m，1H)；7.45-7.39(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(ES)m/z 347([M-H]-，100％)；C16H14BrNOS分析值C，55.18，H，4.05，N，4.02。實測值C，55.17，H，3.93，N，3.97。
實施例662-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-噻吩甲腈，制備2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈。灰白色固體mp 200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
按實施例16的流程，用2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈制備標(biāo)題化合物。黃色固體mp 194-195℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.39Hz)，7.30(d，1H，J＝5.33Hz)，6.98(d，1H，J＝8.18Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M-H]-)。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種如下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或 其特征在于，其中R1和R2各是選自以下的獨立的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成選自以下的a)、b)或c)的螺環(huán)，各螺環(huán)任選地被1-3個選自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺環(huán)烷基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)3-8元含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的螺環(huán)，較佳地為含有1-3個雜原子的3-6元螺環(huán)；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自以下的a)、b)或c)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、S(O)、S(O2)或NR6，并含有1-2個各選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)或R5是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) Q2選自如下部分 或 R11、R12和R13各選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；⒒蚧酋；?br> 2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成如下a)、b)或c)的螺環(huán)，各螺環(huán)任選地被1-3個選自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺環(huán)烷基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)烷基化；或b)3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)3-8元含有1-3個選自雜原子O、S和N的螺環(huán)，較佳地為含有1-3個雜原子的3-6元螺環(huán)；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨立的取代基H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、或SO2CF3；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu) R1和R2各選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合構(gòu)建的螺環(huán)烷基形成的3-6元螺環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、或C1-C3硫代烷氧基；Y是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；Q1是S、NR7、或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)或SO2CF3；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9是如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2各選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合構(gòu)建的螺環(huán)烷基形成的3-6元螺環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、或C1-C3硫代烷氧基；Y是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；U是O、S、或NR6；R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；Q是S、NR7、或CR8R9；R7選自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)或SO2CF3；R8和R9各是選自以下的獨立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9是如下所示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2各選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或R1和R2稠合形成3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種誘導(dǎo)哺乳動物避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括給予有此需要的哺乳動物權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有藥物有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了為黃體酮受體促效劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其具有式(I)或(II)結(jié)構(gòu),其中R
文檔編號A61K31/5355GK1349516SQ00807099
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者張普文, A·芬森, E·A·捷烈弗柯, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林, M·A·柯林斯 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司