專利名稱：一種抗風(fēng)濕藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是涉及一種抗風(fēng)濕的中藥制劑及其制備方法。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等痹病是最常見疾病之一。據(jù)1996年全國組織的抽樣調(diào)查表明，我國風(fēng)濕四病的發(fā)病率高達(dá)18.46％，其中類風(fēng)濕性關(guān)炎為0.72％、風(fēng)濕寒性關(guān)節(jié)痛為16.04％、強直性脊柱炎為0.22％、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為1.47％。
僅管已有眾多中西藥物可用于該病的治療，但迄今仍乏高效低毒藥物。在西藥，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療主要應(yīng)用兩大類藥物，即改善癥狀藥和緩解病情藥，前者主要指非甾體及甾體抗炎藥，它們能一時改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的腫痛癥狀，但不能遏止病情的發(fā)展，最終可造成殘廢。后者則可緩解病情的發(fā)展，但起效較慢。兩類藥物都有明顯甚至嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。故有人把現(xiàn)當(dāng)今風(fēng)濕病的治療及預(yù)后歸納為5D，即死亡、殘廢、痛苦、經(jīng)濟損失和藥物中毒。與此相應(yīng)，抗風(fēng)濕藥的研究開發(fā)一直是世界藥學(xué)研究的熱點，從近年我們收集到的世界各國主要在研或上市的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物信息可見，新合成的或來自天然植物的，單一化合物的或復(fù)方的新藥層出不窮，但其毒副作用仍是一個嚴(yán)重問題。中醫(yī)藥治療痹病有悠久歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》365味中藥可治風(fēng)寒濕痹者59味，張仲景之防已黃芪湯、桂附湯及烏頭湯等均為治痹名方。經(jīng)歷代醫(yī)家發(fā)展，中醫(yī)藥對痹病的治療已有較高的療效和眾多藥物，中國藥典九五版收載可治療痹病的單味藥不少于80味，成藥29種。但也存在一些問題，主要是①對嚴(yán)重的痹病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效尚欠理想，②制劑劑型不能滿足現(xiàn)代生活需要，③少數(shù)藥物療效堪稱佳良，但毒副作用大，如雷公藤制劑。因此研制高效低毒、劑型適合現(xiàn)代生活和用藥習(xí)慣的抗風(fēng)濕藥物，特別是其療效能與抗風(fēng)濕西藥相當(dāng)而毒副作用相對較低的藥物仍有必要。
本發(fā)明目的在于提供一種用于治療風(fēng)濕病的高效低毒、服用方便的中藥藥物；本發(fā)明目的還在于提供一種抗風(fēng)濕藥物的制備方法。
本發(fā)明藥物術(shù)方案是通過選取如下原料藥而實現(xiàn)的淫羊藿1～4重量份昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份菟絲子1～2重量份將上述原料藥按比例稱取，用常規(guī)制劑工藝可制成任何臨床可接受的藥物制劑。
本發(fā)明藥物最優(yōu)選原料藥配比為淫羊藿2重量份昆明山海棠2重量份枸杞子1重量份菟絲子1重量份本發(fā)明藥物的制備方法包括如下步驟
(1)稱取原料藥淫羊藿1～4重量份昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份菟絲子1～2重量份(2)以上四味，淫羊藿、昆明山海棠切碎，分別加水煎煮三次，枸杞子、菟絲子分別用80℃水溫浸1-3次，每味中藥的三次煎煮液或溫浸液分別合并后，各合并液分別上各自對應(yīng)的市售JD-1(WLD)吸附樹脂柱。吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液澄清，然后用70％乙醇洗脫，至流出液顏色變深時開始收集洗脫液，直至洗脫液顏色由深變淺時，用水壓出柱上乙醇液，并與洗脫液合并，總洗脫液約為藥材重量的3倍。每味中藥的洗脫液分別回收、濃縮至比重1.10，并分別噴霧干燥得各藥材提取物。將四種提取物混勻，制成臨床可接受的劑型。
本發(fā)明方法優(yōu)選下述工藝步驟淫羊藿2222g 昆明山海棠2222g枸杞子1111g 菟絲子1111g以上四味，淫羊藿，切段，分別加15、10、10倍水提取三次，每次1小時；昆明山海棠，切成碎塊，分別加13、10、10倍水提取三次，每次1小時；枸杞子粉碎成粗料，用20倍水80℃溫浸1小時；菟絲子粉碎成粗粉，用31倍水80℃溫浸1小時。四味藥材的水煎煮液或水浸液分別濾過，分別通過JD-1(WLD)吸附樹脂柱，然后用70％乙醇洗脫，當(dāng)流出液顏色明顯變深時開始收集洗脫液。當(dāng)洗脫液顏色變得極淺時洗脫完畢。每味藥材的洗脫液分別回收乙醇、濃縮、干燥，最后得到提取物藥粉。將四種提取物藥粉加入藥用淀粉至200g，混勻，裝1000粒膠囊。
用本發(fā)明方法制得的膠囊每粒重0.2g，且每粒膠囊中含淫羊藿甙(C33H40O15)不得少于2.0mg，含昆明山海棠按雷藤甲素(C20H24O6)計，應(yīng)為12～22ug。常規(guī)用量為，口服，一日3次，每次3粒。
本發(fā)明藥物(風(fēng)濕平膠囊)經(jīng)藥效學(xué)研究證明，風(fēng)濕平經(jīng)灌服給藥，可顯著抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)的原發(fā)及繼發(fā)性損傷；明顯抑制2，4-二硝基氟苯(DNFB)所致小鼠耳遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)；明顯抑制小鼠溶血素抗體形成及小鼠巨噬細(xì)胞、脾細(xì)胞IL-1、IL-2、IL-6、TNF的活性；風(fēng)平平可顯著抑制ConA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，對于CD4、CD8細(xì)胞，風(fēng)濕平均可顯著抑制之，但以對CD4的作用為敏感，對CD4/CD8比值無明顯影響。風(fēng)濕平的上述作用均有顯著的劑量—效應(yīng)線性關(guān)系，12～18(生藥)g/kg為最低有效量。對于NK細(xì)胞，風(fēng)濕平也有顯著抑制活性。但風(fēng)濕平在有效劑量下不引起胸腺、脾臟等免疫器官的萎縮，也不抑制巨噬細(xì)胞吞噬活性。
對于炎癥反應(yīng)，風(fēng)濕平有顯著的抑制作用，能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)，抑制巴豆油所致小鼠耳腫脹，抑制鹿角菜膠所致小鼠胸膜炎及大鼠CMC囊中白細(xì)胞的聚集，但對鹿角菜膠性大鼠足爪腫脹及棉球性肉芽組織增生，風(fēng)濕平抑制的作用較弱。此外，對于醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)風(fēng)濕平有明顯抑制制作用。
綜上認(rèn)為，免疫抑制、炎性細(xì)胞因子拮抗及抗炎鎮(zhèn)痛作用是風(fēng)濕平治痹病的主要藥效學(xué)基礎(chǔ)，以體液免疫、TNF、IL-1等細(xì)胞因子對風(fēng)濕平尤為敏感。對于非特異吞噬功能無明顯影響、對NK細(xì)胞抑制較弱，對CD4的抑制效果較對CD8為敏感以及不引起胸腺、脾臟等免疫器官萎縮等是風(fēng)濕平不同于一般免疫抑制劑的特點；對中期炎癥的抑制作用較強及抗炎機制可能與前列腺素系統(tǒng)無關(guān)，表明風(fēng)濕平也不具有激素樣作用或抗炎作用并非通過增強腎上腺皮質(zhì)功能而實現(xiàn)，則是風(fēng)濕平不同于非甾體及甾體抗炎藥的特點。
風(fēng)濕平在中國在中國、日本、澳大利亞進(jìn)行了風(fēng)濕平的初步臨床療效研究，單獨使用風(fēng)濕平膠囊，按國際有關(guān)病種診斷、治療及療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察結(jié)果表明，風(fēng)濕平對RA的有效率為94％左右，顯效率為60％左右，能較快地改善晨僵、腫痛等癥狀及RA相關(guān)檢測指標(biāo)，見表1～8表1 治療組和對照組治療效果的比較組別例數(shù) 緩解顯效 有效無效 顯效率 有效率(臨床治愈) (％)(％)治療組325 1411 2 59.38 93.74對照組303 1012 5 43.33 83.33表2對IgG、IgA、IgM的影響(X±S)組別例 IgGIgA IgM數(shù) 前 后 前 后 前 后正常人 32 12.45±1.482.37±1.00 1.58±0.59治療組 32 16.92±3.49 14.17±1.39**3.65±1.03 2.39±1.18** 1.89±0.88 1.48±1.01對照組 30 17.03±4.12 15.14±2.21**3.45±1.86 2.32±1.75** 2.03±0.95 1.76±1.28與治療前比較**P＜0.01表3對C3、C4的影響(X±S)組別例 數(shù) C3C4(只) 前后 前后正常人320.62±0.130.14±0.15治療組32 1.88±0.72 1.25±0.66** 0.48±0.12 0.26±0.06*對照組30 2.13±0.64 1.56±0.62** 0.40±0.16 0.25±0.07**與治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01表4對ESR、CRP的影響(X±S)組別例數(shù) ESR CRP(只) 前 后前后正常人 32 8.37±5.26 4.12±1.88治療組 32 66.58±9.01 30.31±6.53** 13.35±6.67 8.86±3.34*對照組 30 73.33±9.09 35.83±11.61** 14.21±6.29 9.04±3.15**與治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01
表5 握力與行走時間治療前后的比較(X±S)組別 治療組 治療組前 后 前后握力 左(mmHg)39.13±20.24(15) 80.47±34.61**(15)24.00±17.63(21) 55.15±23.27**(21)右35.85±22.46(15) 85.32±36.32**(15)22.80±12.32(21) 58.17±20.59**(21)行走(秒)18.40±6.43(12) 11.59±3.82*(12) 23.12±4.17(9)6.25±3.08*(9)與治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01表6對關(guān)節(jié)腫痛、晨僵的影響(X±S)項目 治療組治療組前 后 前 后關(guān)節(jié)腫痛 5.79±0.523.14±0.83*5.56±2.15 3.92±0.26*晨僵時間(分) 50.33±6.47 20.24±3.27** 48.75±8.3427.50±3.78**與治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01表7 對RF陰轉(zhuǎn)的影響組別例數(shù) RF陰性治前治后轉(zhuǎn)陰率(％)治療組3224 11 54.2對照組3018 10 44.4在取得顯著療效的同時，風(fēng)濕平還可使患者血清sIL-2R、sTNF、sIL-6R等指標(biāo)下降，見表8表8對sIL-2R、sTNF、sIL-6R等主要指標(biāo)的影響(X±S)組別 例數(shù) sIL-2R(u/ml)sTNF R1(ng/ml) sIL-6R(ng/ml)(只)前 后 前 后 前后正常人 32 299±68 1.56±0.48 72.05±18.26(n＝32)(n＝24) (n＝22)風(fēng)濕平 15 683±189 381±157** 2.87±0.66 1.75±0.54** 136.18±28.57 90.15±20.12**對照組 10 765±203 412±167** 2.63±0.72 2.38±0.39148.21±30.31 99.02±26.70**(n＝8)與治療前比較**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種抗風(fēng)濕病的藥物，其特征在于該藥物由下述原料藥制成淫羊藿1～4重量份 昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份 菟絲子1～2重量份
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于該藥物由下述原料藥制成淫羊藿2重量份昆明山海棠2重量份枸杞子1重量份菟絲子1重量份
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟稱取原料藥淫羊藿1～4重量份、昆明山海棠1～4重量份、枸杞子1～2重量份、菟絲子1～2重量份。以上四味，淫羊藿、昆明山海棠切碎，分別加水煎煮三次，枸杞子、菟絲子分別用80℃水溫浸1-3次，每味中藥的三次煎煮液或溫浸液分別合并后，各合并液分別上各自對應(yīng)的市售JD-1(WLD)吸附樹脂柱。吸附完畢，用水沖洗樹脂柱至流出液澄清，然后用70％乙醇洗脫，至流出液顏色變深時開始收集洗脫液，直至洗脫液顏色由深變淺時，用水壓出柱上乙醇液，并與洗脫液合并，總洗脫液約為藥材重量的3倍。每味中藥的洗脫液分別回收、濃縮至比重1.10，并分別噴霧干燥得各藥材提取物。將四種提取物混勻，制成臨床可接受的劑型。
4.如權(quán)利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟淫羊藿2222g 昆明山海棠2222g枸杞子1111g 菟絲子1111g以上四味，淫羊藿，切段，分別加15、10、10倍水提取三次，每次1小時；昆明山海棠，切成碎塊，分別加13、10、10倍水提取三次，每次1小時；枸杞子粉碎成粗料，用20倍水80℃溫浸1小時；菟絲子粉碎成粗粉，用31倍水80℃溫浸1小時。四味藥材的水煎煮液或水浸液分別濾過，分別通過JD-1(WLD)吸附樹脂柱，然后用70％乙醇洗脫，當(dāng)流出液顏色明顯變深時開始收集洗脫液。當(dāng)洗脫液顏色變得極淺時洗脫完畢。每味藥材的洗脫液分別回收乙醇、濃縮、干燥，最后得到提取物藥粉。將四種提取物藥粉加入藥用淀粉至200g，混勻，裝1000粒膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療抗風(fēng)濕的藥物及其制備方法,該藥物以淫羊藿、昆明山海棠、枸杞子、菟絲子為原料藥制成,本發(fā)明藥物具有服用方便、高效低毒的特點。
文檔編號A61P29/00GK1347711SQ00129548
公開日2002年5月8日 申請日期2000年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月9日
發(fā)明者鄧文龍 申請人:四川省中藥研究所