專利名稱：新的取代的二聚化合物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的二聚化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
在現(xiàn)有技術(shù)(J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1979，(10)，pp.1497-502)中已知二聚萘的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)研究了它們在金屬配合物中的配位性質(zhì)?，F(xiàn)有技術(shù)(Khim.-Farm.Zh.，1984，18(1)，pp.29-31)也描述了吲哚二聚物的“類箭毒”活性。
由于它們新的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物不但是新的，而且在褪黑激素能(melatoninergic)受體方面具有非常有價值的藥理活性。
過去的十年無數(shù)研究表明，在許多病理生理學(xué)現(xiàn)象中和在晝夜節(jié)律的控制中褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)起著非常重要的作用。然而由于它很快被代謝掉，所以半衰期非常短。因此人們更關(guān)心提供給臨床醫(yī)師褪黑激素類似物的可能性，這些類似物在代謝上更穩(wěn)定，具有激動或拮抗活性和可預(yù)期具有優(yōu)于該激素本身的治療效果。
褪黑激素能系統(tǒng)的配體除了在晝夜節(jié)律紊亂(神經(jīng)外科學(xué)雜志，1985，63，321-341頁)和睡眠紊亂方面(精神藥理學(xué)，1990，100，222-226頁)具有有益作用外，它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面具有有價值的藥理活性，特別是抗焦慮和安定的作用(Neuopharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)，具有止痛的作用(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)和可以治療帕金森病(神經(jīng)外科學(xué)雜志，1985，63，pp.321-341)和阿爾茨海默氏病(腦研究，1990，528，pp.170-174)。這些化合物還證明對一些癌癥(褪黑激素-臨床前景(Melatonin-Clinical Perspectives)，牛津大學(xué)出版社，1988，164-165頁)、排卵(科學(xué)，1987，227，714-720頁)、糖尿病(臨床內(nèi)分泌學(xué)，1986，24，359-364頁)和肥胖的治療(InternationalJournalof Eating Disorders，1996，20(4)，443-446頁)具有活性。
通過特異性褪黑激素受體作為媒介，許多的作用得以發(fā)揮。分子生物學(xué)的研究表明，存在許多能夠和該激素結(jié)合的受體亞型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，50頁；WO9704094)。對于包括哺乳動物在內(nèi)的許多物種來說，這些受體中的一些可能已經(jīng)被定位和表征。為了更好的了解這些受體的生理功能，最好利用特異性配體。此外，這些化合物，通過和一個或其它的這些受體選擇性相互作用，也許是醫(yī)師治療其中一些已在上面提到的與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病的很好的藥物。
本發(fā)明的化合物除了是新的外，它們對褪黑激素受體具有非常強(qiáng)的親和力和/或具有對一個或其它褪黑激素能受體亞型的選擇性。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B(I)其中◆A為式
或
的基團(tuán)其中-Q為硫或氧原子，-R1，R2和R3可以相同或不同，代表氫原子或基團(tuán)Ra(其中Ra為未取代或取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈炔基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，未取代或取代的其中烷基部分為直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的多鹵代(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基，其中鏈烯基部分為直鏈或支鏈的芳基(C2-C6)鏈烯基，雜芳基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的雜芳基(C1-C6)烷基，或其中鏈烯基部分為直鏈或支鏈的雜芳基(C2-C6)鏈烯基)，或R2和R3和與它們相連的氮原子形成選自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基團(tuán)，◆B為式
或-NR2R3的基團(tuán)，其中Q、R1、R2和R3定義如上所述，◆G1和G3可以相同也可以不同，為含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它可以被一個或多個相同或不同的選自羥基、羧基、甲酰基、Ra，ORa，COORa和CORa(其中Ra如前所述)的取代基任選取代，◆Cy為-式(II)環(huán)結(jié)構(gòu)
其中*X和Y可以相同或不同，為硫、氧或碳原子，或CH或CH2基團(tuán)，*R4為氫或鹵原子或CF3、羥基、羧基、甲?；?、氨基、NHRa、NRaR1a、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基團(tuán)(其中Ra定義如上所述和R1a可與Ra的定義相同)，*符號…表示該鍵為單鍵或雙鍵，條件是滿足原子的化合價，其中G2取代苯環(huán)和G1(和G3分別)取代含有X和Y的環(huán)，-或式(III)的環(huán)結(jié)構(gòu)
其中*Z為硫或氧原子，或CH、CH2、NH、NSO2Ph或NRa基團(tuán)(其中Ra如上定義)，*D為苯或吡啶環(huán)，*R4如上定義，*符號…表示該鍵為單鍵或雙鍵，條件是滿足原子的化合價，其中G2取代D環(huán)和G1(和G3分別)取代含有Z的環(huán)，應(yīng)理解式(I)化合物的兩個環(huán)(Cy)表示相同的基本環(huán)結(jié)構(gòu)(吲哚/吲哚、萘/萘、苯并呋喃/苯并呋喃等)，但是取代基R4可能不同，◆G2為式(IV)的鏈
其中-W1、W2和W3可以相同或不同，代表鍵、氧或硫原子或CH2、CHRa、NH或NRa基團(tuán)(其中Ra如上定義)，-n為整數(shù)，其中0≤n≤6，-m為整數(shù)，其中0≤m≤6，條件是，不可能含有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的式(IV)的鏈可以有一個或多個不飽和鍵，其中-式(I)化合物不能為2-(乙酰氨基)-2-{[5-({3-[2-(乙酰氨基)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}丙二酸二乙酯，或N-{2-[5-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，-“芳基”應(yīng)理解為萘基、苯基和聯(lián)苯基-“雜芳基”應(yīng)理解為含有5到10個原子和含有1到3個雜原子的任何飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自氮、硫和氧，“芳基”和“雜芳基”可以被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、多鹵代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、甲?；⑶杌?、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中各個烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子，-在術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”中使用的術(shù)語“取代的”意指這些基團(tuán)被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、多鹵代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子，-在術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”中使用的術(shù)語“取代的”意指這些基團(tuán)的環(huán)狀部分被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代(C1-C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中各個烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子。
藥學(xué)上可接受的酸的非限定性例子為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
藥學(xué)上可接受的堿的非限定性例子為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、叔丁基胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為這樣的式(I)化合物，其中Cy為式(II)環(huán)結(jié)構(gòu)，例如萘或四氫萘，或?yàn)槭?III)環(huán)結(jié)構(gòu)，例如吲哚、氮雜吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃。
有利的是，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中G2為單鍵，或基團(tuán)-W4-(CH2)p-W4’-(其中W4和W4’可以相同或不同，可以為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)，p為整數(shù)，其中1≤p≤12)，例如-O-(CH2)p-O-基團(tuán)(其中p如上述定義)，或式-W4-(CH2)p’-W4’-(CH2)p”-W4”-的基團(tuán)(其中W4，W4’和W4”可以相同或不同，為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)，p’和p”為整數(shù)，其中2≤p’+p”≤12)，例如-O-(CH2)p’-O-(CH2)p”-O-基團(tuán)(其中p’和p”如上述定義)。
本發(fā)明中，取代基A和B優(yōu)選為基團(tuán)NR1C(Q)R2，NR1C(Q)NR2R3和C(Q)NR2R3，更加優(yōu)選為基團(tuán)NR1COR2和CONR2R3。本發(fā)明特別涉及以下的式(I)化合物-N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺-2-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-環(huán)丙基甲酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基氨基甲酸叔丁基酯-N-{2-[7-(4-{[8-[2-(氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}-乙酰胺鹽酸鹽-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基}乙基)乙酰胺-N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺-N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映體、非對映異構(gòu)體和它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽構(gòu)成了本發(fā)明整體的一部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(V)化合物作為起始物質(zhì)A-G1-Cy-OMe(V)其中A，G1和Cy定義如式(I)，用常規(guī)試劑例如HBr，AlCl3，AlBr3，BBr3或路易斯酸/親核體二元體系，例如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S將其脫甲基化，得到式(VI)化合物A-G1-Cy-OH(VI)其中A，G1和Cy定義如上所述，◆它以常規(guī)的方式轉(zhuǎn)化，-例如通過N，N-二甲基硫代氨基甲酸鈉的作用得到相應(yīng)的式(VII)硫醇A-G1-Cy-SH(VII)其中A，G1和Cy定義如上所述，-或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)式(VIII)的胺化合物A-G1-Cy-NHR’a(VIII)其中A，G1和Cy定義如上所述，Ra’可以為式(I)定義的任意Ra的含意且也可以為氫原子，式(VI)，(VII)和(VIII)化合物表示為式(IX)化合物A-G1-Cy-W4H (IX)其中W4為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)(其中Ra如上述定義)，式(IX)化合物和下列化合物進(jìn)行縮合·式(X)化合物
其中Hal為溴、氯或碘原子，n，W2和m定義如式(I)所述，(條件是不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，·或式(XI)化合物
其中Hal，W2，n和m定義如上所述和Alk為烷基(條件是不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，然后還原，得到式(XII)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH(XII)其中A，G1，Cy，W2，W4，n和m的定義如式(I)(條件是在W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，用常規(guī)的方法將其羥基變?yōu)殡x去基團(tuán)，例如，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或鹵素化合物，得到式(XII’)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII′)其中其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定義如上所述，E為甲磺?；蚣妆交酋；螓u原子，它與式(XIII)化合物反應(yīng)B-G3-Cy-W′4H(XIII)其中B，G3和Cy的定義如式(I)所述，W4’與上述的W4定義相同，得到式(I/a)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W′4-Cy-G3-B(I/a)其中A，G1，Cy，W4，n，W2，m，W4’，G3和B定義如上，(其中基團(tuán)A-G1-Cy-W4-和W4’-Cy-G3-B相同的式(I/a)化合物可以在堿性介質(zhì)中將式(IX)化合物和式(X’)化合物進(jìn)行縮合而直接得到
其中Hal，n，m和W2定義如上)，◆或例如使用苯基二(三氟甲基磺酰亞胺)在堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(XIV)的三氟甲磺酸酯A-G1-Cy-OSO2CF3(XIV)其中A，G1和Cy如上所述，-在合適的鈀化合物催化下，和硼酸化合物(RbB(OH)2)或錫化合物(RbSnBu3)反應(yīng)(其中Rb為式(XV)基團(tuán)B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2-(XV)其中B，G3，Cy，W3，m，W2，和n定義如上，條件是在-W3-(CH2)m-W2-鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，得到式(I/b)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B(I/b)其中A，G1，Cy，n，W2，m，W3，Cy，G3和B定義如上，(條件是在-W2-(CH2)m-W3-鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，式(I/c)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B (I/c)其中A，G1，Cy，W1，n，W2，m，G3和B定義如上，(條件是在-W1-(CH2)n-W2-中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，可以以式(XIV’)為起始物質(zhì)，用類似的方法得到
B-G3-Cy-OSO2CF3(XIV′)其中B，G3和Cy定義如上，-或在偶合條件下，使用例如鎳或鈀化合物用式(XIV’)化合物處理得到式(I/d)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-Cy-G3-B(I/d)其中A，G1，Cy，G3和B如上所述，式(I/a)到式(I/d)的化合物構(gòu)成了所有的式(I)化合物，如果需要可以用常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，合適的話用常規(guī)的分離技術(shù)進(jìn)行分離，得到其異構(gòu)體，和如果需要轉(zhuǎn)化為其與藥學(xué)上可以接受的酸或堿的加成鹽。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)文獻(xiàn)描述的方法容易地得到式(V)化合物。
已經(jīng)證明本發(fā)明化合物和含有它們的藥物組合物可以治療褪黑激素能系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明還涉及式(XII”)化合物，它們的對映體和非對映異構(gòu)體，以及它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，不但作為合成中間體而且作為化合物用在治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病，A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E′(XII″)其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m如上所述，E’為羥基或鹵原子(氟、氯、溴或碘)，條件為-當(dāng)Cy為萘、同時G1-A為-(CH2)2-NR1C(Q)R2或-(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(其中R1，R2和R3定義如上)時，-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-鏈不能為-O-烷基-鏈，-式(XII”)化合物不能為N-{2-[5-(2-羥基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺。
對本發(fā)明化合物的藥理研究表明，它們無毒，對褪黑激素受體具有非常強(qiáng)的親和力，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有顯著活性，特別是對于睡眠紊亂有治療作用、具有抗焦慮、安定和止痛作用，發(fā)現(xiàn)對微循環(huán)系統(tǒng)有作用，由此本發(fā)明化合物可以用于治療緊張、睡眠紊亂、焦慮、季節(jié)性情感混亂、心血管病變、消化系統(tǒng)病變、由于時差引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠、精神紊亂、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年癡呆、與正?；虿B(tài)年老有關(guān)的各種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病和腦循環(huán)紊亂。在其它的領(lǐng)域，本發(fā)明化合物可以用于治療性功能障礙，它們具有抑制排卵和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，能夠用于治療癌癥。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療季節(jié)性情感混亂、睡眠紊亂、心血管病變、由于時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖。
例如本發(fā)明化合物可以用于治療季節(jié)性情感混亂和睡眠紊亂。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式(I)化合物本身或與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑混合的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，特別提及的藥物組合物為適合于口服，非腸道、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、眼睛或呼吸給藥的那些，特別是片劑、糖錠劑、舌下片劑、香粉、小囊、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠和可飲用或可注射的安瓿。
根據(jù)病人性別、年齡和體重、服藥方式、治療適應(yīng)癥的性質(zhì)或任何相關(guān)的治療措施而改變劑量，每24小時一次或多次服藥的劑量范圍為從0.01毫克到1克。
用下面的實(shí)施例來說明本發(fā)明，但并不是限制本發(fā)明。下面的制備例得到本發(fā)明的化合物或用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
制備例1N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-乙酰胺在惰性氣氛下，27.5毫摩爾的三溴化硼/二甲硫醚配合物被溶于100毫升的二氯甲烷中，并在室溫下攪拌15分鐘。加入13.7毫摩爾N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶于50毫升二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)混合物回流30小時。冷卻后，小心水解反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)除掉二氯甲烷。用乙酸乙酯提取混合物，合并的有機(jī)相用1M的碳酸氫鉀水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并濃縮得到白色固體的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)125-126℃用類似制備例1的方法，以合適的物質(zhì)作為起始物質(zhì)，得到制備例2-19的化合物制備例2N-丁基-N’-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-脲制備例3N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-環(huán)丙基甲酰胺制備例44-(7-羥基-1-萘基)-N-甲基丁酰胺制備例5N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺制備例6N-[2-(7-羥基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺制備例7N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺制備例82，2，2-三氟-N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制備例94-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)-N-甲基丁酰胺制備例10N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]環(huán)丙基甲酰胺制備例11N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-丙基脲制備例12N-{2-[5-羥基-2-(3-甲氧基芐基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺制備例13N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N’-丙基硫脲制備例14N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]環(huán)丁基甲酰胺制備例15N-[2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制備例16N-[2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-N’-丙基脲制備例17N-[2-(6-羥基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]乙酰胺制備例18N-[(6-羥基-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]丁酰胺制備例19N-[(7-羥基-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基]-N’-丙基脲制備例20N-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺步驟AN-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺以N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺為起始物質(zhì)，用制備例1的方法制備。
步驟BN-[2-(7-巰基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺邊攪拌邊將步驟A得到的產(chǎn)品(9毫摩爾)加入到氫氧化鉀(10毫摩爾)溶于15毫升水和16毫升四氫呋喃的溶液中。用冰鹽浴冷卻溶液，邊攪拌邊將二甲基硫代氨甲酰氯(9毫摩爾)溶于四氫呋喃(15毫升)的溶液逐滴加入。在低溫下攪拌半小時后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物?；旌嫌袡C(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物溶于二苯基醚中(10毫升)，在氮?dú)夥障禄亓?小時。減壓下蒸發(fā)去除二苯基醚直到得到約2毫升的溶液。將該2毫升仍然熱的蒸餾物小心傾倒入50毫升的己烷中，冷卻后，過濾分離得到固體。將以此方式收集得到的固體加入氫氧化鉀(380毫克)溶于水/甲醇混合物(1毫升/10毫升)的溶液中，溶液回流12小時，然后冷卻，并減壓濃縮。將殘留物溶于20毫升的氯仿中，用水萃取3次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)品。
制備例212-苯基-N-[2-(5-巰基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺以2-苯基-N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，用類似于制備例20的方法制備。
制備例22N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺步驟AN-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺為起始物質(zhì)，用類似于制備例1的方法制備。
步驟BN-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺向裝有一個滴液漏斗、一個頂端裝有氯化鈣填充管的冷卻器和一個機(jī)械攪拌器的150毫升三頸燒瓶中傾倒入三苯基膦(10毫摩爾)和乙腈(70毫摩爾)。將該溶液在攪拌下用冰浴冷卻，加入溴(10毫摩爾)。完成加入后，撤掉冰浴，將步驟A得到的產(chǎn)品(8毫摩爾)加入到上述溶液中，在60-70℃下攪拌反應(yīng)混合物直到起始物質(zhì)消失。反應(yīng)結(jié)束后，過濾混合物，減壓濃縮濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗，然后用飽和碳酸氫鉀溶液洗滌，再用水洗，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物在硅膠上過濾得到標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟CN-[2-(5-碘-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺在氮?dú)夥障拢?50-160℃條件下，邊攪拌邊將步驟B的產(chǎn)物(2毫摩爾)、碘化鉀(30毫摩爾)和碘化亞銅(10毫摩爾)在六甲基磷酰胺(6毫升)中的混合物加熱，直到達(dá)到90％的轉(zhuǎn)化率。加入釋鹽酸，接著加入乙醚，然后過濾混合物以去除不溶性亞銅鹽。分離有機(jī)相，用亞硫酸鈉溶液洗滌，再用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到的殘留物在硅膠上色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟DN-[2-(5-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺將15毫摩爾步驟C的產(chǎn)品、16毫摩爾乙烯基三丁基錫和0.43毫摩爾的四(三苯基膦)鈀在30毫升N-甲基吡咯烷酮中于110℃加熱攪拌3小時。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物溶于20毫升的二氯甲烷中，用10％的氟化鉀水溶液處理。萃取并減壓濃縮，在硅膠上色譜分離得到純的標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟EN-[2-(5-甲?；?1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺在室溫下，將溶于2-甲基-2-丙醇的1.10克四氧化鋨和8.70克高碘酸鈉加入到10毫摩爾步驟D的產(chǎn)物在50毫升二噁烷和25毫升水的混合物中的溶液中，在室溫下攪拌過液，過濾懸浮液，并減壓濃縮濾液。得到的殘留物溶于二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗，干燥并蒸發(fā)，在硅膠上色譜分離純化殘留物，得到標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟F3-{2-[(環(huán)己基羰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-甲酸在室溫下，將2.7克溶于50毫升丙酮/水混合物(50/50)中的高錳酸鉀加入到6.88毫摩爾步驟E的產(chǎn)物溶于30毫升丙酮的溶液中，在室溫下攪拌溶液2小時，并過濾。在減壓下濃縮濾液，并在硅膠上色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟G3-{2-[(環(huán)己基羰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-甲酰氯將5毫摩爾步驟F的產(chǎn)品溶解于40毫升的亞硫酰氯中，在惰性氣氛中攪拌1小時，減壓蒸發(fā)去掉亞硫酰氯得到標(biāo)題產(chǎn)品。
步驟HN-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]環(huán)己基甲酰胺將步驟G得到的產(chǎn)品(20毫摩爾)溶于含有四丁基溴化銨(20毫克)的二氯甲烷(30毫升)中的溶液在冰浴中冷卻，加入溶于5毫升水的疊氮化鈉(25毫摩爾)，在0℃下，激烈攪拌該溶液2小時。分離有機(jī)相，并用水洗(2×5毫升)，用硫酸鎂干燥。過濾后，加入三氟乙酸(30毫摩爾)，邊回流邊攪拌溶液60小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相(2×5毫升)，然后減壓濃縮。殘留物溶于甲醇(20毫升)中，再加入水(80毫升)和碳酸鉀(30毫摩爾)。在室溫下攪拌20小時，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物到約60毫升，然后用乙醚萃取三次(3×50毫升)。用硫酸鈉干燥，過濾有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，殘留物在硅膠上色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)品。
制備例232-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)-N-己基乙酰胺方法類似于制備例22。
制備例24三氟甲基磺酸8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基酯60毫升三乙基胺加入到0.07摩爾制備例1中得到的化合物溶于1升二氯甲烷的溶液中，回流反應(yīng)混合物至溶解，然后加入0.1摩爾的苯基二(三氟甲基磺酰亞胺)和0.75摩爾的碳酸鉀?；亓?小時后，混合物用1升1M的碳酸氫鈉洗滌，然后用1升的1M鹽酸洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮，在硅膠上色譜分離純化，得到標(biāo)題產(chǎn)品。
制備例25三氟甲基磺酸3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基酯以制備例10的產(chǎn)品為起始物質(zhì)，按照制備例24的方法制備。
制備例26三氟甲基磺酸3-[2-[(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基酯以制備例15的產(chǎn)品為起始物質(zhì)，按照制備例24的方法制備。
制備例27N-[2-(7-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘基)乙基]-乙酰胺以N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，按照制備例1的方法制備。
熔點(diǎn)149-150℃制備例28N-{2-[5-羥基-1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺步驟AN-{2-[5-甲氧基-1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺將5克(21.5毫摩爾)褪黑激素溶于150毫升的二氯甲烷中，攪拌下加入3.41克(84毫摩爾)的氫氧化鈉和0.35克(0.9毫摩爾)的四丁基硫酸氫銨。用冰浴冷卻反應(yīng)混合物，逐滴加入4.06毫升(31.5毫摩爾)的苯基磺酰氯。在室溫下攪拌過夜，過濾掉剩余的氫氧化鈉和催化劑。真空蒸發(fā)去除溶劑，重結(jié)晶得到的固體。
熔點(diǎn)140-141℃步驟BN-{2-[5-羥基-1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺以步驟A的化合物為起始物質(zhì)，按照制備例1的方法進(jìn)行制備。
熔點(diǎn)205-206℃制備例29N-[2-(5-羥基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，按照制備例1的方法制備。
熔點(diǎn)140℃制備例30N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺以褪黑激素為起始物質(zhì)，按照制備例1的方法制備。
無色油。
制備例312-(7-羥基-1-萘基)乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升的園底燒瓶中，將8-(2-氨基乙基)-2-萘酚氫溴酸鹽(3克，1.12毫摩爾)懸浮于30毫升的二氯甲烷中，加入三乙基胺(3.88毫升，2.8毫摩爾)，將反應(yīng)混合物冰浴冷卻到0℃，逐滴加入溶于10毫升二氯甲烷的重碳酸二叔丁基酯(2.2克，1毫摩爾)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，用0.5M的鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)混合物，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，從環(huán)己烷/甲苯(1/10)重結(jié)晶所得殘留物。
熔點(diǎn)72-73℃制備例32N-[2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，按照制備例1制備。
制備例33三氟甲基磺酸3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基酯以制備例30的產(chǎn)品為起始物質(zhì)，按照制備例24來制備。
制備例34N-[2-(5-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，按照制備例1來制備。
熔點(diǎn)166-168℃制備例35N-[2-(7-羥基-2-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺以N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺為起始物質(zhì)，按照制備例1來制備。
實(shí)施例1N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟AN-{2-[7-(2-溴代乙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺將制備例1得到的化合物(0.009摩爾)溶于20毫升的二甲亞砜(6毫升)和丁酮(14毫升)的混合物中，加入0.027摩爾的碳酸鉀和0.036摩爾的二溴代乙烷，加熱混合物并回流48小時。然后冷卻反應(yīng)混合物并傾倒入水中。用乙醚提取水相，有機(jī)相用水洗滌，直到洗滌的水為中性，接著用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)。得到的殘留物在硅膠上色譜分離純化(洗脫液∶丙酮/環(huán)己烷(2/8))，重結(jié)晶得到白色固體。
熔點(diǎn)110-111℃元素微分析％C H N計算值57.155.404.17實(shí)測值57.285.383.91步驟BN-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將0.003摩爾的制備例1得到的化合物和0.003摩爾步驟A得到的化合物溶于3毫升二甲亞砜和20毫升丁酮的混合物中，加入0.009摩爾的碳酸鉀和一粒碘化鉀晶體，然后加熱回流12小時，冷卻反應(yīng)混合物，并傾倒入100毫升的水中。吸濾沉淀并重結(jié)晶，得到米色固體。
熔點(diǎn)220-222℃元素微分析％ CHN計算值71.69 6.61 5.57實(shí)測值72.03 6.60 5.53實(shí)施例2N-{2-[7-(2-{[8-(2-{[(丁基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘基]氧基}乙氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行，在步驟B中用制備例2的化合物代替制備例1得到的萘酚。
實(shí)施例3N-(2-{7-[2-({8-[2-(3-丁烯?；被?乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照實(shí)施例1的方法，用制備例5的化合物代替制備例1得到的化合物。
實(shí)施例4N-[2-(7-{[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙基]硫}-1-萘基}乙基]苯甲酰胺按照實(shí)施例1的方法，在步驟B中用制備例20的化合物代替制備例1得到的萘酚。
實(shí)施例5N-[2-(5-{[2-({3-[2-(丁基氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)乙基]氨基}-1-苯并噻吩-3-基}乙基]環(huán)己基甲酰胺按照實(shí)施例1的方法，
-在步驟A中以制備例7得到的化合物替代制備例1得到的化合物，-在步驟B中以制備例22得到的化合物替代制備例1得到的化合物。
實(shí)施例6N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟AN-{2-[7-(3-羥基丙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將0.022摩爾制備例1得到的化合物溶于30毫升的二甲基甲酰胺中，加入0.066摩爾的碳酸鉀和0.033摩爾的3-溴代丙-1-醇，在80℃條件下，加熱混合物4小時。然后冷卻反應(yīng)混合物并傾倒入100毫升的1M鹽酸溶液中。用乙醚提取水相3次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)品。
熔點(diǎn)141-142℃步驟B甲基磺酸3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙基酯在250毫升的園底燒瓶中，將步驟A中得到的醇溶于50毫升的二氯甲烷中，加入0.012摩爾的三乙基胺。在-10℃條件下，用冰/鹽浴冷卻混合物，然后邊用磁力攪拌器攪拌，邊逐滴加入0.012摩爾的甲磺酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后加入100毫升水，接著用二氯甲烷提取，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到的油狀物在硅膠上色譜分離純化(洗脫液丙酮/環(huán)己烷(2/8))。
步驟CN-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺在100毫升含30毫升甲醇的園底燒瓶中，將0.06克鈉以小部分加入，當(dāng)鈉完全用完之后，加入0.0033摩爾制備例1得到的化合物，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，在減壓下蒸發(fā)去除甲醇，將殘留物溶于15毫升的DMF中，然后加入0.0027摩爾步驟B得到的化合物，然后加熱混合物并回流12小時，冷卻，再傾倒入100毫升的水和10毫升的3M的鹽酸中，用乙酸乙酯提取后，有機(jī)相用10％的氫氧化鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)去除溶劑，重結(jié)晶得到米色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)101-103℃
元素微分析％C H N計算值74.676.875.18實(shí)測值74.316.875.15實(shí)施例7N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-3-苯基-1-萘基}乙基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例6的制備方法，在步驟C中以制備例6得到的化合物代替制備例1得到的化合物。
實(shí)施例8N-甲基-4-{7-[3-({8-[4-(甲基氨基)-4-氧代丙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}丁酰胺根據(jù)實(shí)施例6的制備方法，以制備例4得到的化合物代替制備例1得到的化合物。
實(shí)施例9N-(2-{5-[3-({3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例6的制備方法，-在步驟A中用制備例9的化合物代替制備例1的化合物，-在步驟C中用制備例10的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例10N-{2-[1-甲基-5-(3-{[1-甲基-3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]氧基}丙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例6的制備方法，-在步驟A中用制備例15的化合物代替制備例1的化合物，-在步驟C中用制備例16的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例11N-(2-{6-[3-({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丙氧基]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基}乙基)乙酰胺按照實(shí)施例6的制備方法，用制備例17的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例12N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟A4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁酸乙酯在100毫升的園底燒瓶中，將0.022摩爾的制備例1得到的化合物溶于50毫升的乙腈中，加入0.066摩爾的碳酸鉀，在80℃條件下，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中逐滴加入0.033摩爾1-溴代丁酸乙酯，并在80℃條件下攪拌1小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于1N的鹽酸溶液中，用乙酸乙酯提取有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，重結(jié)晶純化得到米色固體的標(biāo)題產(chǎn)品。
熔點(diǎn)64-66℃步驟BN-{2-[7-(4-羥基丁氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺在250毫升的園底燒瓶中，將步驟A制備得到的酯(0.009摩爾)溶于100毫升的無水乙醚中，分批加入0.009摩爾的氫化鋁鋰，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌6小時，然后用幾滴1M的氫氧化鈉水解，過濾掉形成的沉淀，濾液用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，從乙醚/石油醚混合物(1/1)中沉淀所得殘留物，吸濾，并重結(jié)晶，得到白色的固體。
熔點(diǎn)82-84℃元素微分析％C H N計算值71.737.694.64實(shí)測值72.007.584.45步驟C甲磺酸4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁基酯以步驟B得到的化合物為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例6的步驟B進(jìn)行。
步驟DN-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺方法類似于實(shí)施例6的步驟C，得到米色固體。
熔點(diǎn)176-178℃元素微分析％C H N計算值74.977.085.46實(shí)測值75.177.015.21實(shí)施例13N-(2-{7-[4-({8-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照實(shí)施例12的制備方法，在步驟A中，用制備例4的化合物代替制備例1的化合物，在步驟D中用制備例5的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例14N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)環(huán)丙基甲酰胺按照實(shí)施例12的方法，在步驟D中用制備例3的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例152，2，2-三氟-N-[2-(5-{4-[(3-{2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基]丁氧基}-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺按照實(shí)施例12的方法，用制備例8的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例16N-({6-[4-({3-[(丁酰氨基)甲基]-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丁氧基]-2H-苯并呋喃-3-基}甲基)丁酰胺按照實(shí)施例12的方法，用制備例18的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例17N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺步驟AN-(2-{7-[(6-羥基己基)氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例6步驟A的方法，用6-溴代己-1-醇代替3-溴代丙-1-醇，得到白色固體。
熔點(diǎn)58-61℃元素微分析％C H N計算值72.918.414.25實(shí)測值73.228.174.02步驟B甲基磺酸6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基酯按照實(shí)施例6步驟B的方法，得到白色固體。
熔點(diǎn)66-67℃步驟CN-[2-(7-{[6-({8-[(2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照實(shí)施例6步驟C的方法，得到白色固體。
熔點(diǎn)142-144℃
元素微分析％C H N計算值75.527.465.18實(shí)測值75.327.594.96實(shí)施例18N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}氧基)己基]氧基}-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺按照實(shí)施例17的方法，用制備例6的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例192-苯基-N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(2-苯基乙?；?氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)硫]己基}硫)-1-苯基呋喃-3-基]乙基}乙酰胺按照實(shí)施例17的方法，用制備例21的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例20N-己基-2-{5-[(6-{[(3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}已基)氨基]-1-苯基呋喃-3-基}乙酰胺按照實(shí)施例17的方法，-在步驟A中用制備例23的化合物代替制備例1的化合物，-在步驟C中用制備例11的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例21N-{2-[5-[(6-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(3-甲氧基芐基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}己基)氧基]-2-(3-甲氧基芐基)-1-苯基呋喃-3-基}乙酰胺按照實(shí)施例17的方法，用制備例12的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例22N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(環(huán)丁基羰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)氧基]己基}氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}環(huán)丁基甲酰胺按照實(shí)施例17的方法，用制備例14的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例23N-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(丙基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}己基)氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)環(huán)丁基甲酰胺按照實(shí)施例17的方法，-在步驟A中用制備例14的化合物代替制備例1的化合物，-在步驟C中用制備例13的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例24N’-丙基-N-({7-[(6-{[3-({[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烯-6-基]氧基}己基)氧基]-1，4-苯并二噁烯-2-基}甲基)脲按照實(shí)施例17的方法，用制備例19的化合物代替制備例1的化合物。
實(shí)施例25N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在氮?dú)夥障?，?.53毫摩爾的制備例24得到的化合物、1.94毫摩爾二氯二(三苯基膦)鎳、3.87毫摩爾三苯基膦和8.30毫摩爾鋅懸浮于20毫升的無水DMF中。在氮?dú)夥罩校?20℃條件下，加熱48小時，濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘留物在二氯甲烷和1M的碳酸氫鈉中分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，在硅膠上色譜分離得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)192.2-193.4℃實(shí)施例26N-(2-{5-(3-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)-1-苯基呋喃-3-基}乙基)環(huán)丙基甲酰胺按照實(shí)施例25的方法，用制備例25的化合物代替制備例24的化合物。
實(shí)施例27N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺按照實(shí)施例25的方法，用制備例26得到的化合物代替制備例24得到的化合物。
實(shí)施例28N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺步驟A5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊酸甲酯在250毫升的園底燒瓶中，將制備例1得到的化合物(4.6克；20毫摩爾)溶于70毫升的乙腈中，加入碳酸鉀(8.3克；60毫摩爾)，用磁力攪拌器在回流下攪拌30分鐘，然后逐滴加入5-溴戊酸甲酯(3.4毫升，24毫摩爾)，并加熱回流12小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用1M的鹽酸水溶液洗滌，接著用水洗，直到洗滌水呈中性，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，從乙醚/石油醚混合物(1/2)中沉淀所得油狀物，吸濾沉淀，并從甲苯/環(huán)己烷混合物(1/2)中重結(jié)晶，得到白色固體。
步驟BN-(2-{7-[(5-羥基戊基)氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將步驟A得到的化合物(3.42克，10毫摩爾)溶于50毫升的無水四氫呋喃中，分批加入氫化鋁鋰(379.5毫克，10毫摩爾)，在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌6小時，然后用100毫升的1M鹽酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取水相3次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，在下一步中直接使用得到的油狀產(chǎn)物。
步驟C甲基磺酸5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基酯在250毫升的園底燒瓶中，將步驟B得到的化合物(3.15克，10毫摩爾)溶于50毫升的二氯甲烷中，并加入三乙基胺(1.6毫升，12毫摩爾)，在0℃用冰/鹽浴冷卻，然后邊使用磁力攪拌器攪拌，邊逐滴加入甲磺酰氯(0.93毫升，12毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)混合物回到室溫后，攪拌5小時。加入100毫升的水，用二氯甲烷萃取水相3次，用1M的鹽酸水溶液洗滌有機(jī)相(3×20毫升)，然后再用水洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠上色譜分離(洗脫劑∶丙酮/環(huán)己烷(3/7))純化得到的油狀物。
無色油狀物。
步驟DN-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升含有30毫升甲醇的園底燒瓶中，將鈉(0.07克，0.0030at.g)分批加入其中，當(dāng)鈉完全用完之后，加入萘酚(0.82克，3.6毫摩爾)。用磁力攪拌器攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，在減壓下蒸發(fā)去除甲醇，將殘留物溶于15毫升的二甲基甲酰胺中，然后加入步驟C得到的化合物(1.2克，3毫摩爾)，然后加熱混合物并回流12小時，冷卻反應(yīng)混合物，再傾倒入100毫升的水和10毫升的3M鹽酸的混合物中，水相用乙酸乙酯提取2次后，有機(jī)相用10％的氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)去除乙酸乙酯，從乙腈中重結(jié)晶得到的固體殘留物。
熔點(diǎn)134-136℃。
實(shí)施例29N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氮基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將制備例1得到的化合物(1.14克，5毫摩爾)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸鉀(0.83克；6毫摩爾)，用磁力攪拌器在回流下攪拌30分鐘，然后逐滴加入二(2-溴乙基)醚(0.25毫升，2毫摩爾)，并加熱回流12小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于1M的氫氧化鈉水溶液中，過濾掉沉淀，用水洗，先從乙腈，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)135-138℃實(shí)施例30N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基}乙基)-乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將制備例27得到的化合物(0.8克，3.4毫摩爾)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸鉀(0.57克；4.1毫摩爾)，用磁力攪拌器在回流下攪拌30分鐘，然后逐滴加入1，4-二溴丁烷(0.16毫升，1.4毫摩爾)，并加熱回流12小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于1M的氫氧化鈉水溶液中，過濾掉沉淀，用水洗，從乙腈中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)119-121℃實(shí)施例312-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升含有30毫升甲醇的園底燒瓶中，將鈉(0.07克，0.0030at.g)分批加入其中，當(dāng)鈉完全用完之后，加入制備例31得到的化合物(1克，3.6毫摩爾)。用磁力攪拌器攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，在減壓下蒸發(fā)去除甲醇，將殘留物溶于15毫升的二甲基甲酰胺中，然后加入實(shí)施例12步驟C得到的化合物(1.1克，3毫摩爾)，然后加熱混合物并回流12小時，冷卻反應(yīng)混合物，再傾倒入100毫升的水和10毫升的3M鹽酸的混合物中，水相用乙酸乙酯提取2次后，有機(jī)相用10％的氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)去除乙酸乙酯，從甲苯中重結(jié)晶得到的固體殘留物。
熔點(diǎn)101-103℃。
實(shí)施例32N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺將1克(2.79毫摩爾)的制備例28得到的化合物溶于20毫升乙腈中，邊攪拌，邊加入碳酸鉀0.38克(2.79毫摩爾)和0.13毫升(1.11毫摩爾)1，4-二溴丁烷，回流過夜，將反應(yīng)混合物傾倒入200毫升的水和冰中，過濾掉沉淀，用乙醚洗滌，并干燥，從二噁烷/水混合物中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)203-204℃實(shí)施例33N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-乙酰胺將0.70克(3.19毫摩爾)的制備例29得到的化合物溶于20毫升乙腈中，邊攪拌，邊加入碳酸鉀0.44克(3.19毫摩爾)和0.15毫升(1.28毫摩爾)1，4-二溴丁烷，回流過夜，將反應(yīng)混合物傾倒入200毫升的水和冰中，過濾掉沉淀，用乙醚洗滌，并干燥，從甲苯中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)171-172℃實(shí)施例34N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)-乙酰胺將1克(4.58毫摩爾)的制備例30得到的化合物溶于20毫升乙腈中，邊攪拌，邊加入碳酸鉀0.63克(4.58毫摩爾)和0.22毫升(1.83毫摩爾)1，4-二溴丁烷，回流過夜，將反應(yīng)混合物傾倒入200毫升的水和冰中，過濾掉沉淀，用丙酮洗滌，并干燥。
熔點(diǎn)208-209℃。
實(shí)施例35N-{2-[7-(4-{[8-(2-氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺鹽酸鹽在100毫升的燒瓶中，將實(shí)施例31得到的化合物懸浮于甲醇中，鼓入氯化氫氣體直到得到透明的相，在室溫下攪拌5小時，吸濾形成的沉淀，從乙腈/甲醇混合物(3/1)中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)188-189℃實(shí)施例36N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺步驟A2-(7-{4-[(8-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基)]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升的園底燒瓶中，將制備例31得到的化合物(5毫摩爾)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸鉀(0.83克；6毫摩爾)，用磁力攪拌器在回流下攪拌30分鐘，然后逐滴加入1，4-二溴丁烷(0.37毫升，2毫摩爾)，并加熱回流12小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相用先用1M的氫氧化鈉水溶液洗滌，再用1M的鹽酸水溶液洗滌，接著用水洗，直到洗滌水呈中性，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，從甲醇中重結(jié)晶所得殘留物。
熔點(diǎn)139-140℃步驟B2-[7-(4-{[8-(2-氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙胺二鹽酸鹽在100毫升的燒瓶中，將步驟A得到的化合物(2克，3.2毫摩爾)懸浮于甲醇中，鼓入氯化氫氣體直到得到透明的相，在室溫下攪拌5小時，吸濾形成的沉淀，從乙腈中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)＞240℃步驟CN-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)糠酰胺在250毫升的燒瓶中，將步驟B得到的化合物(10毫摩爾)懸浮于氯仿/水(3/2)的混合物中，邊攪拌邊加入碳酸鉀(50毫摩爾)，用冰浴冷卻反應(yīng)混合物至0℃，然后加入2-糠酰氯(22毫摩爾)。在0℃保持?jǐn)嚢?小時，在室溫分離兩相，用1M的鹽酸水溶液洗滌有機(jī)相，然后用水洗，直到洗滌水呈現(xiàn)中性，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)，從乙腈中重結(jié)晶所得殘留物。
熔點(diǎn)179-180℃實(shí)施例372-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照實(shí)施例36的方法，在步驟C中用溴代乙酰氯代替2-糠酰氯。
熔點(diǎn)155-157℃實(shí)施例38N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]環(huán)丙基甲酰胺按照實(shí)施例36的方法，在步驟C中用環(huán)丙基甲酰氯代替2-糠酰氯。
熔點(diǎn)177-179℃實(shí)施例39N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照實(shí)施例36的方法，在步驟C中用3-丁烯酰氯代替2-糠酰氯。
熔點(diǎn)146-148℃實(shí)施例40N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺在250毫升的園底燒瓶中，將制備例33得到的化合物溶于乙腈中，加入碳酸鉀并回流30分鐘，逐步加入1，4-二溴丁烷，并加熱回流15小時。蒸餾至干，加入水，再過濾，從二噁烷中重結(jié)晶所得沉淀。
熔點(diǎn)202-204℃實(shí)施例41N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升的園底燒瓶中，將制備例1得到的化合物(1.14克，5毫摩爾)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸鉀(0.83克；6毫摩爾)，用磁力攪拌器在回流下攪拌30分鐘，然后逐滴加入1，8-二溴辛烷(0.25毫升，2毫摩爾)，并加熱回流12小時。通過減壓蒸發(fā)去除乙腈，將殘留物溶于1M的氫氧化鈉水溶液中，過濾掉沉淀，用水洗，從乙腈中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)137-139℃實(shí)施例42N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照實(shí)施例40的方法，1，10-二溴癸烷代替1，8-二溴辛烷。
熔點(diǎn)134-135℃實(shí)施例43{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯步驟A2-(7-羥基萘-1-基)乙酸在250毫升的園底燒瓶中，將2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酸溶于乙酸中。加入氫溴酸并回流4小時，通過減壓蒸發(fā)去除乙酸和氫溴酸，將固體溶于水中，并將其析出，用石油醚洗滌沉淀，從甲苯中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)151-152。
步驟B2-(7-羥基萘-1-基)乙酸甲酯將步驟A得到的化合物溶于100毫升的甲醇中，在冰浴中冷卻混合物，逐滴加入亞硫酰氯。滴加完畢后，反應(yīng)混合物在該溫度下放置20分鐘。在室溫攪拌1小時，減壓蒸發(fā)去除甲醇，從甲苯/環(huán)己烷(4/1)混合物中重結(jié)晶得到的固體。
熔點(diǎn)115℃。
步驟C{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯在250毫升的園底燒瓶中，將化合物溶于乙腈中，加入碳酸鉀并回流反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入溴化合物，并加熱回流12小時。吸濾反應(yīng)混合物，濾液在減壓下蒸發(fā)，邊攪拌邊將得到的油溶于乙醚中，吸濾所得沉淀，從甲醇中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)109-110℃。
實(shí)施例44{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸在100毫升的園底燒瓶中，將實(shí)施例43的化合物溶于四氫呋喃中，加入甲醇、水和氫氧化鈉。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時，濃縮溶液，用濃鹽酸水解并使溶液呈酸性，吸濾所得沉淀，從甲苯/環(huán)己烷(4/1)混合物中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)131-132℃實(shí)施例45N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙酰胺以制備例35得到的化合物為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例34的方法進(jìn)行。
實(shí)施例46N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺以制備例32得到的化合物為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例34的方法進(jìn)行。
實(shí)施例47N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺以制備例32得到的化合物為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例34的方法進(jìn)行，并用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷。
實(shí)施例48N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺按照實(shí)施例25的方法，用制備例33得到的化合物代替制備例24得到的化合物。
熔點(diǎn)237-238℃。
藥理學(xué)研究實(shí)施例A急性毒性研究在對每組包括8只小鼠(26±2克)的數(shù)組動物口服給藥之后，評價急性毒性。在第一天以固定間隔去觀察這些動物，治療后的兩個星期里每天觀察，計算LD50(導(dǎo)致50％動物死亡的劑量)，它顯示了本化合物的低毒性。
實(shí)施例B關(guān)于綿羊的結(jié)節(jié)部細(xì)胞的褪黑激素受體結(jié)合研究根據(jù)傳統(tǒng)的技術(shù)，研究本發(fā)明化合物與綿羊的結(jié)節(jié)部細(xì)胞的褪黑激素受體結(jié)合。事實(shí)上，在哺乳動物中，腺垂體的結(jié)節(jié)部的特征為含有高密度的褪黑激素受體(Journal of Neuroendocrinology，1，1-4頁，1989)。
方案1)制備綿羊的結(jié)節(jié)部膜，在飽和試驗(yàn)中作為目標(biāo)組織，來測定結(jié)合力和2-[125I]-碘代褪黑激素的親和力。
2)在競爭結(jié)合試驗(yàn)中，以綿羊的結(jié)節(jié)部膜作為目標(biāo)組織，用各種試驗(yàn)化合物和褪黑激素相比較。
每個試驗(yàn)重復(fù)3次，每種化合物試驗(yàn)不同的濃度范圍，通過統(tǒng)計加工的結(jié)果來測定被測化合物的結(jié)合親和力。
結(jié)果試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物對褪黑激素受體具有強(qiáng)的親和力。
實(shí)施例C褪黑激素mt1和MT2受體結(jié)合的研究以2-[125I]-碘代褪黑激素作為參考放射配體來進(jìn)行mt1或MT2受體結(jié)合試驗(yàn)。用液體閃爍計數(shù)法來檢測放射性的保留。
對于每種試驗(yàn)化合物，競爭結(jié)合的試驗(yàn)進(jìn)行三次，每種化合物試驗(yàn)不同的濃度范圍。結(jié)果顯示了被測化合物的親和力(IC50)。
本發(fā)明化合物的IC50值表明對mt1和MT2受體亞型中的一個或另一個具有結(jié)合性，這些IC50值≤10μM。
實(shí)施例D本發(fā)明化合物對于大鼠運(yùn)動行為晝夜節(jié)律的影響通過日夜更替，褪黑激素影響許多生理、生化和行為的晝夜節(jié)律，這樣可以為褪黑激素能配體的研究建立藥理學(xué)模型。
檢測化合物的效力涉及許多參數(shù)，特別涉及運(yùn)動行為晝夜節(jié)律，其為內(nèi)部晝夜節(jié)律鐘的可靠指示。
在這個研究中，評估本發(fā)明化合物對特定試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即被暫時隔離(永久黑暗)的大鼠的影響。
試驗(yàn)方案使用一個月大的雄性大鼠，一進(jìn)入試驗(yàn)室，接受每24小時12小時光照的光照循環(huán)(LD1212)。
適應(yīng)2到3周后，放置在具有輪子的籠子中，輪子上連有記錄系統(tǒng)，以檢測運(yùn)動行為的階段并監(jiān)測nychthemeral節(jié)律(LD)或晝夜節(jié)律(DD)。
一旦在光照循環(huán)LD1212下，所記錄的節(jié)律顯示穩(wěn)定的模式后，將大鼠放置在永久的黑暗中。
2到3周后，當(dāng)自由階段(free course)(反映內(nèi)部時鐘的節(jié)律)清晰建立后，使大鼠每天服用試驗(yàn)化合物。
通過記錄行為的節(jié)律來進(jìn)行觀察-光節(jié)律對行為節(jié)律的影響；-在永久的黑暗中對節(jié)律的影響消失；-每天服用化合物的影響；短暫的或持久的影響。
使用軟件包可以-檢測行為的持續(xù)期和強(qiáng)度，在自由階段和在治療期間動物節(jié)律的周期，-通過光譜分析顯示晝夜和非晝夜(例如次晝夜)成分的存在。
結(jié)果通過褪黑激素能系統(tǒng)，本發(fā)明化合物明顯對晝夜節(jié)律有很強(qiáng)的影響。
實(shí)施例E明/暗籠子試驗(yàn)檢測本發(fā)明化合物對于明/暗籠子試驗(yàn)行為模型的影響，揭示這些化合物的抗焦慮活性。
裝置包括兩個用Plexiglas覆蓋的聚乙烯盒子，一個盒子放置在黑暗中，在另一個盒子的上方放置一個燈，使得該盒子的中心光強(qiáng)度大約為4000lux。用不透明的塑料通道分開亮盒子和黑盒子。分別檢測動物5分鐘。在每次試驗(yàn)間隔清理盒子的地板，在試驗(yàn)開始，將小鼠放置在面對黑盒子的通道中，記錄小鼠在亮盒子中停留的時間和在第一次進(jìn)入黑盒子后，通過通道的次數(shù)。
在試驗(yàn)開始前30分鐘給藥化合物后，本發(fā)明化合物使得小鼠在亮盒子中的停留時間明顯增長，使得通過通道的次數(shù)明顯增多，這說明本發(fā)明化合物具有抗焦慮活性。
實(shí)施例F本發(fā)明化合物對大鼠尾動脈的作用進(jìn)行本發(fā)明化合物對大鼠尾動脈的體外試驗(yàn)。褪黑激素能受體存在于那些脈管中，所以提供一個研究褪黑激素能配體活性的相關(guān)藥理學(xué)模型。由于研究的動脈部分的不同，受體的刺激可以導(dǎo)致血管收縮或擴(kuò)張。方案使一個月大的大鼠習(xí)慣于2到3周的12小時/12小時明/暗周期。
在解剖后，取出尾動脈，并將其放置在高氧的介質(zhì)中。將導(dǎo)管插入動脈的兩端，垂直懸掛于含有合適介質(zhì)的器官室中，通過近端灌注。灌注流的壓力變化用于評估本發(fā)明化合物的血管收縮或擴(kuò)張作用。
在通過用苯腎上腺素(1μM)預(yù)收縮的部分上評估本發(fā)明化合物的活性。注入一定濃度的測試化合物到預(yù)收縮部分得到非累積的濃度/響應(yīng)曲線。當(dāng)觀察到的作用達(dá)到平衡后，變換介質(zhì)，保持20分鐘，然后再注入相同濃度的苯腎上腺素和其他濃度的測試化合物。結(jié)果本發(fā)明化合物明顯改變了被苯腎上腺素預(yù)收縮的尾動脈的直徑。
實(shí)施例G藥物組合物片劑1000片片劑，含有5毫克的N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)5克丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺(實(shí)施例12)小麥淀粉 20克玉米淀粉 20克乳糖 30克硬脂酸鎂 2克二氧化硅 1克羥丙基纖維素 2克
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B(I)其中◆A為式
或
的基團(tuán)其中-Q為硫或氧原子，-R1，R2和R3可以相同或不同，代表氫原子或基團(tuán)Ra(其中Ra為未取代或取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈炔基，未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，未取代或取代的其中烷基部分為直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的多鹵代(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基，其中鏈烯基部分為直鏈或支鏈的芳基(C2-C6)鏈烯基，雜芳基，其中烷基部分為直鏈或支鏈的雜芳基(C1-C6)烷基，或其中鏈烯基部分為直鏈或支鏈的雜芳基(C2-C6)鏈烯基)，或R2和R3和與它們相連的氮原子形成選自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基團(tuán)，◆B為式
或-NR2R3的基團(tuán)，其中Q、R1、R2和R3定義如上所述，◆G1和G3可以相同也可以不同，為含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它可以被一個或多個相同或不同的選自羥基、羧基、甲酰基、Ra，ORa，COORa和CORa(其中Ra如前所述)的基團(tuán)任選取代，◆Cy為-式(II)環(huán)結(jié)構(gòu)
其中*X和Y可以相同或不同，為硫、氧或碳原子，或CH或CH2基團(tuán)，*R4為氫或鹵原子或CF3、羥基、羧基、甲?；?、氨基、NHRa、NRaRa1、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基團(tuán)(其中Ra定義如上所述和Ra1可與Ra的定義相同)，*符號…表示該鍵為單鍵或雙鍵，條件是滿足原子的化合價，其中G2取代苯環(huán)和G1(和G3分別)取代含有X和Y的環(huán)，-或式(III)的環(huán)結(jié)構(gòu)
其中*Z為硫或氧原子，或CH、CH2、NH、NSO2Ph或NRa基團(tuán)(其中Ra如上定義)，*D為苯或吡啶環(huán)，*R4如上定義，*符號…表示該鍵為單鍵或雙鍵，條件是滿足原子的化合價，其中G2取代D環(huán)和G1(和G3分別)取代含有Z的環(huán)，應(yīng)理解式(I)化合物的兩個環(huán)(Cy)表示相同的基本環(huán)結(jié)構(gòu)(吲哚/吲哚、萘/萘、苯并呋喃/苯并呋喃等)，但是取代基R4可能不同，◆G2為式(IV)的鏈
其中-W1、W2和W3可以相同或不同，代表鍵、氧或硫原子或CH2、CHRa、NH或NRa基團(tuán)(其中Ra如上定義)，-n為整數(shù)，其中0≤n≤6，-m為整數(shù)，其中0≤m≤6，條件是，不可能含有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的式(IV)的鏈可以有一個或多個不飽和鍵，其中-式(I)化合物不能為2-(乙酰氨基)-2-{[5-({3-[2-(乙酰氨基)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}丙二酸二乙酯，或N-{2-[5-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}乙酰胺，-“芳基”應(yīng)理解為萘基、苯基和聯(lián)苯基，-“雜芳基”應(yīng)理解為含有5到10個原子且含有1到3個雜原子的任何飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自氮、硫和氧，“芳基”和“雜芳基”可以被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、多鹵代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、甲酰基、氰基、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中各個烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子，-在術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”中使用的術(shù)語“取代的”意指這些基團(tuán)被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、多鹵代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中各個烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子，-在術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”中使用的術(shù)語“取代的”意指這些基團(tuán)的環(huán)狀部分被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代(C1-C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氨基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的二(C1-C6)烷氨基和鹵原子。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為式(II)的環(huán)結(jié)構(gòu)。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為萘。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為式(III)環(huán)結(jié)構(gòu)。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為苯并噻吩或苯并呋喃。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為吲哚。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Cy為氮雜吲哚。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G2為單鍵。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G2為基團(tuán)-W4-(CH2)p-W4’-，其中W4和W4’可以相同或不同，為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)，p為整數(shù)，其中1≤p≤12。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G2為基團(tuán)-O-(CH)p-O-，其中p為整數(shù)，其中1≤p≤12。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G2為基團(tuán)-W4-(CH2)p’-W4’-(CH2)p”-W4”-，其中W4，W4’和W4”可以相同或不同，為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)，p’和p”為整數(shù)，其中2≤p’+p”≤12。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中G2為-O-(CH2)p’-O-(CH2)p”-O-基團(tuán)(其中p’和p”如上述定義)。
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其對映體和非對映異構(gòu)體，以及和藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其中A和B可以相同或不同，表示基團(tuán)NR1COR2或CONR2R3。
14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們選自N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，和N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙基)-乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
15.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
16.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們選自N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺，2-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙?；?氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-環(huán)丙基甲酰胺，和N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
17.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基}乙基)乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
18.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們選自N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
19.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們選自N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
20.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們選自N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
21.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
22.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
23.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(V)化合物為起始物質(zhì)A-G1-Cy-OMe(V)其中A，G1和Cy定義如式(I)，用常規(guī)試劑例如HBr，AlCl3，AlBr3，BBr3或路易斯酸/親核體二元體系，例如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S將其脫甲基化，得到式(VI)化合物A-G1-Cy-OH(VI)其中A，G1和Cy定義如上所述，◆它以常規(guī)的方式轉(zhuǎn)化，-例如通過N，N-二甲基硫代氨基甲酸鈉的作用得到相應(yīng)的式(VII)硫醇A-G1-Cy-SH(VII)其中A，G1和Cy定義如上所述，-或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)式(VIII)的胺化合物A-G1-Cy-NHR’a(VIII)其中A，G1和Cy定義如上所述，Ra’可以為式(I)定義的任意Ra的含意且也可以為氫原子，式(VI)，(VII)和(VIII)化合物表示為式(IX)化合物A-G1-Cy-W4H(IX)其中W4為氧或硫原子或NH或NRa基團(tuán)(其中Ra如上述定義)，式(IX)化合物和下列化合物進(jìn)行縮合·式(X)化合物
其中Hal為溴、氯或碘原子，n，W2和m定義如式(I)所述，(條件是不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，·或式(XI)化合物
其中Hal，W2，n和m定義如上所述和Alk為烷基(條件是不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，然后還原，得到式(XII)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH(XII)其中A，G1，Cy，W2，W4，n和m的定義如式(I)(條件是在W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，用常規(guī)的方法將其羥基變?yōu)殡x去基團(tuán)，例如，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或鹵素化合物，得到式(XII’)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E(XII′)其中其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定義如上所述，E為甲磺?；蚣妆交酋；螓u原子，它與式(XIII)化合物反應(yīng)B-G3-Cy-W′4H(XIII)其中B，G3和Cy的定義如式(I)所述，W4’與上述的W4定義相同，得到式(I/a)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W′4-Cy-G3-B(I/a)其中A，G1，Cy，W4，n，W2，m，W4’，G3和B定義如上，(其中基團(tuán)A-G1-Cy-W4-和W4’-Cy-G3-B相同的式(I/a)化合物可以在堿性介質(zhì)中將式(IX)化合物和式(X’)化合物進(jìn)行縮合而直接得到
其中Hal，n，m和W2定義如上)，◆或例如使用苯基二(三氟甲基磺酰亞胺)在堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(XIV)的三氟甲磺酸酯A-G1-Cy-OSO2CF3(XIV)其中A，G1和Cy如上所述，-在合適的鈀化合物催化下，和硼酸化合物(RbB(OH)2)或錫化合物(RbSnBu3)反應(yīng)(其中Rb為式(XV)基團(tuán))B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV)其中B，G3，Cy，W3，m，W2，和n定義如上，條件是在-W3-(CH2)m-W2-鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，得到式(I/b)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B(I/b)其中A，G1，Cy，n，W2，m，W3，Cy，G3和B定義如上，(條件是在-W2-(CH2)m-W3-鏈中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，式(I/c)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B (I/c)其中A，G1，Cy，W1，n，W2，m，G3和B定義如上，(條件是在-W1-(CH2)n-W2-中不可能有兩個連續(xù)的雜原子和如此定義的鏈可以有一個或多個不飽和鍵)，可以以式(XIV’)為起始物質(zhì)，用類似的方法得到B-G3-Cy-OSO2CF3(XIV′)其中B，G3和Cy定義如上，-或在偶合條件下，使用例如鎳或鈀化合物用式(XIV’)化合物處理得到式(I/d)化合物，它為式(I)化合物的特例A-G1-Cy-Cy-G3-B(I/d)其中A，G1，Cy，G3和B如上所述，式(I/a)到式(I/d)的化合物構(gòu)成了所有的式(I)化合物，如果需要可以用常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，合適的話用常規(guī)的分離技術(shù)進(jìn)行分離，得到其異構(gòu)體，和如果需要轉(zhuǎn)化為其與藥學(xué)上可以接受的酸或堿的加成鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的(XII”)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E′(XII″)其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定義如上所述，E’為羥基或鹵原子(氟、氯、溴或碘)，條件為-當(dāng)Cy為萘，同時G1-A為-(CH2)2-NR1C(Q)R2或-(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(其中R1，R2和R3定義如上)時，-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-鏈不能為-O-烷基-鏈，-式(XII”)化合物不能為N-{2-[5-(2-羥基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，其對映體和非對映異構(gòu)體，以及它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，不但作為合成中間體，而且作為化合物用在治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病。
25.藥物組合物，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到22或24中任一項(xiàng)的化合物或它們與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽作為活性成分，及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物在制備治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,及藥物:A－G
文檔編號A61P37/02GK1273967SQ00108628
公開日2000年11月22日 申請日期2000年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月25日
發(fā)明者D·萊西厄, S·尤斯, C·德斯坎普斯－弗蘭克斯, F·勒弗隆, G·吉爾勞邁特, M-C·維奧德, C·貝恩杰恩, P·德拉格蘭格, P·雷納德 申請人:阿迪爾公司