專利名稱：藥物組合物及其用于鎮(zhèn)痛的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有烏頭烷衍生物、四氫原小蘗堿衍生物的藥物組合物及其用于鎮(zhèn)痛的用途。它具體講，本發(fā)明涉及用于鎮(zhèn)痛的藥物組合物。
鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制痛覺，而對(duì)其它感覺無影響并保持意識(shí)清醒的藥物。疼痛是許多疾病的癥狀，其是機(jī)體受到不良刺激產(chǎn)生的一種信號(hào)或反應(yīng)，以使機(jī)體免受傷害。疼痛又是一種主觀感覺，易受心理因素及強(qiáng)烈暗示的影響。巨烈的疼痛可引起病理變化，如肌肉緊張、出汗，血壓升高，甚至休克和死亡。疼痛廣泛存在于各種疾病或癥狀中，如癌癥、創(chuàng)傷、手術(shù)后疼痛等。目前所用的代表性鎮(zhèn)痛藥有嗎啡、阿片、度冷丁、芬太尼及美沙酮等，但這些鎮(zhèn)痛藥由于依賴性在臨床使用及日常使用上受到了極大限制。因此，尋找無依賴性的鎮(zhèn)痛仍是十分必要的。
本發(fā)明的目的在于尋找無藥物依賴性，療效高，副作用小的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明者經(jīng)廣泛深入研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)含有下列式Ⅰ或式Ⅱ的烏頭烷衍生物或其無機(jī)酸鹽、式Ⅲ的四氫原小蘗堿衍生物或其無機(jī)酸鹽的藥物組合物具有良好的鎮(zhèn)痛效果且無藥物依賴性。
其中，在式Ⅰ中，R=αOCH3,αOH或βOCH3,R1=OAcABz,OH,OABz或H,R2=H或OH,R3=H或OH,R4=H或OH,R5=H或OH,R6=OCH3,OBz,OAc或OH, 在式Ⅱ中,R1=H或OH,R2=OH或OAc,R3=OH或H,R4不存在或?yàn)镺Bz-OCH3或OH,在式Ⅲ中，R1=OCH3或OH,R2=OCH3,R3=OCH3或H,R4=OCH3或OH,R5=H或OCH3,R6=H或CH3。
本發(fā)明的主題之一涉及的是用于鎮(zhèn)痛的含式Ⅰ和/或式Ⅱ?yàn)躅^烷衍生物或其無機(jī)酸鹽及式Ⅲ四氫原小蘗堿衍生物或其無機(jī)酸鹽的藥物組合物，
其中，在式Ⅰ中，R=αOCH3,αOH或βOCH3,R1=OAcABz,OH,OABz或H,R2=H或OH,R3=H或OH,R4=H或OH,R5=H或OH,R6=OCH3,OBz,OAc或OH, 在式Ⅱ中,R1=H或OH,R2=OH或OAc,R3=OH或H,R4不存在或?yàn)镺Bz-OCH3或OH,在式Ⅲ中，R1=OCH3或OH,R2=OCH3,R3=OCH3或H,R4=OCH3或OH,R5=H或OCH3,
R6=H或CH3。
本發(fā)明還涉及含式Ⅰ和/或式Ⅱ?yàn)躅^烷衍生物或其無機(jī)酸鹽及式Ⅲ四氫原小蘗堿衍生物或其無機(jī)酸鹽的藥物組合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及鎮(zhèn)痛的方法，其包括對(duì)需鎮(zhèn)痛的患者給予鎮(zhèn)痛有效量的本發(fā)明藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物可含或不含抗膽堿類藥物，如氫溴酸東茛菪堿及氫溴酸山茛菪堿等。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ和/或式Ⅱ?yàn)躅^烷衍生物選自表1和表2中的烏頭烷衍生物，式Ⅲ的四氫原小蘗堿衍生物選自表3中的四氫原小蘗堿衍生物。
更確切講，本發(fā)明的藥物組合物含有式Ⅰ和/或式Ⅱ?yàn)躅^烷衍生物或其無機(jī)酸鹽及式Ⅲ四氫原小蘗堿衍生物或其無機(jī)酸鹽，含或不含抗膽堿類藥物，以及藥用賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ或式Ⅱ的烏頭烷衍生物或其無機(jī)酸鹽優(yōu)選自氫溴酸刺烏頭堿，氫溴酸刺烏頭原堿，氫溴酸N-脫乙酰刺烏頭堿，氫溴酸高烏頭總生物堿；式Ⅲ的四氫原小蘗堿衍生物或其無機(jī)酸鹽優(yōu)選為l-四氫巴馬汀、dl-四氫巴馬汀硫酸鹽及氫溴酸千金藤立定；抗膽堿類藥物優(yōu)選為氫溴酸東茛菪堿及氫溴酸山茛菪堿。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選從下面的配方中選擇1．配方包括氫溴酸刺烏頭堿及l(fā)-四氫巴馬汀或dl-四氫巴馬汀硫酸鹽或氫溴酸千金藤立定、氫溴酸東茛菪堿及氫溴酸山茛菪堿，以及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑；2．配方包括氫溴酸刺烏頭原堿及l(fā)-四氫巴馬汀或dl-四氫巴馬汀硫酸鹽或氫溴酸千金藤立定、氫溴酸東茛菪堿及氫溴酸山茛菪堿，以及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑；3．配方包括氫溴酸N-脫乙酰刺烏頭堿及l(fā)-四氫巴馬汀或dl-四氫巴馬汀硫酸鹽或氫溴酸千金藤立定、氫溴酸東茛營(yíng)堿及氫溴酸冊(cè)茛菪堿，以及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑；4．配方包括氫溴酸高烏頭總生物堿及l(fā)-四氫巴馬汀或dl-四氫巴馬汀硫酸鹽或氫溴酸千金藤立定、氫溴酸東茛菪堿及氫溴酸山茛菪堿，以及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑；5．配方包括滇西嘟拉堿甲或?qū)ξ?甲氧基苯甲酰滇西嘟拉堿甲原堿或滇西嘟拉堿甲原堿及l(fā)-四氫巴馬丁或dl-四氫巴馬汀硫酸鹽或千金藤立定，含或不含氫溴酸東茛菪堿，或氫溴酸山茛菪堿，以及制領(lǐng)域中常用的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物可制成片劑，散劑，膠囊劑，或注射劑。優(yōu)選的制劑劑型為片劑或膠囊劑。
本發(fā)明另一主題涉及的是用本發(fā)明藥物組合物鎮(zhèn)痛的方法，其包括將本發(fā)明藥物組合物給藥于需鎮(zhèn)痛的患者，給藥途徑可為口服，皮下注射，肌肉注射，靜脈滴注等。優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明治療方法中，給藥途徑一般為口服，口服劑量范圍一般為烏頭烷衍生物或其無機(jī)酸鹽為2.0-2.5mg/kg體重/次，四氫原小蘗堿或其無機(jī)酸鹽衍生物為2.5-40mg/kg體重/次，氫溴酸東茛菪堿為0.0083-0.0117mg/kg體重/次，氫溴酸山茛菪堿為0.16-0.333mg/kg體重/次。
一般情況下，本發(fā)明藥物以口服形式給藥，給藥方法是疼痛時(shí)服一片或一粒，根據(jù)需要可再服，但需與上一次給藥間隔5-6小時(shí)。
本發(fā)明用下面的試驗(yàn)來進(jìn)一步說明，但這不意味著以任何方式限制本發(fā)明。試驗(yàn)例1．氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀組合物的鎮(zhèn)痛效果(ED50)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品與材料藥品與試劑氫溴酸刺烏頭原堿和四氫巴馬汀組合物由蘭州雪蓮藥物資源研究開發(fā)有限公司提供，為白色粉末，四氫巴馬汀不溶于水，臨用時(shí)取氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀以1∶1.5混合，其中刺烏頭原堿100mg，左旋四氫巴馬汀150mg，所述組合物重250mg，用0.7％羧甲基纖維素鈉配制成一定濃度的混懸液。度冷丁注射液(100mg/2ml)，沈陽(yáng)第一制藥廠生產(chǎn)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小白鼠，昆明種，體重18-22g，雌雄兼有，由桂林醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。
方法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)按參考文獻(xiàn)[1,2]方法進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物禁食12-15小時(shí)，組合物混懸液采用灌胃給藥，度冷丁肌注給藥。各組動(dòng)物均在給藥40分鐘后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，正式實(shí)驗(yàn)前均進(jìn)行預(yù)試，測(cè)出動(dòng)物的0％到100％有效劑量。
熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)，均采用雌性小鼠，給藥前各鼠測(cè)定2次熱痛反應(yīng)時(shí)間，實(shí)驗(yàn)分5～6組，每組10只。以給藥后動(dòng)物熱痛反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)一倍以上為有效反應(yīng)。
扭體法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，觀察給醋酸后13分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)，實(shí)驗(yàn)分5組，每次試驗(yàn)前測(cè)定對(duì)照組動(dòng)物給醋酸后平均扭體次數(shù)。以給藥組各鼠扭體數(shù)被抑制60％為有效反應(yīng)。
結(jié)果結(jié)果見表4、表5、表6、表7表4 組合物扭體法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)分組及有效反應(yīng)率劑量(mg/kg)動(dòng)物數(shù)有效動(dòng)物數(shù)有效率(％)120.0 10 8 8096.010 8 8076.810 6 6061.410 3 3049.110 0 0表5 組合物熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)分組及有效反應(yīng)率劑量(mg/kg)動(dòng)物數(shù)有效動(dòng)物數(shù)有效率(％)205.0 10 9 90164.0 10 6 60131.2 10 4 40105.0 10 2 2084.010 0 0
表6 度冷丁熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)分組及有效反應(yīng)率劑量(mg/kg)動(dòng)物數(shù)有效動(dòng)物數(shù)有效率(％)25.0 10 10 10020.0 10 77016.0 10 55012.8 10 33010.2 10 1108.2 10 00按照文獻(xiàn)[3]方法進(jìn)行計(jì)算ED50=log-1[Xm-i(∑p-0.5)]+1/4(1-Pm-Pn)E95=±4.513×ED50×Sx50表7 組合物和度冷丁熱板法及扭體法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)的ED50及其95％可信限(mg/kg)藥物熱板法 扭體法組合物143.54±18.1476.78±9.70度冷丁15.65±1.984、結(jié)論氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀組合物熱板法和扭體法鎮(zhèn)痛ED50分別為143.54±18.14mg/kg和76.78±9.70mg/kg。
據(jù)測(cè)算250mg的氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀組合物的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于肌注度冷丁27.26mg。
參考文獻(xiàn)1謝路；尹萍等。丙氧匹林的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和急性毒性研究。中國(guó)新藥雜志，1997；6(3):216-218參考文獻(xiàn)2張吟秋，鄭高利等。非甾體抗炎新藥舒林酸的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。新藥與臨床，1994；13(4):196-200參考文獻(xiàn)3袁盛榕，庫(kù)寶善主編藥理學(xué)實(shí)習(xí)教程，第二版，北京，世界圖書出版公司，1994年，70-77頁(yè)。
試驗(yàn)例2氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀組合物的身體依賴性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品與材料藥品氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀由蘭州雪蓮藥物資源研究開發(fā)有限公司提供，均為白色粉末。臨用時(shí)按照雪蓮藥物資源研究開發(fā)有限公司提供的比例分別稱取氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀混合成組合物，用0.7％羧甲基纖維素鈉配制成一定濃度混懸液。嗎啡，沈陽(yáng)第一制藥廠生產(chǎn)。納洛酮，北京四環(huán)制藥廠出品。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小白鼠，昆明種，體重18～21g，雌雄各半，由桂林醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。
方法取小鼠40只，隨機(jī)分4組，即對(duì)照組(NS)，嗎啡組和組合物2個(gè)劑量組，嗎啡組的劑量依次為2.5,5,10,20,40,80和160mg/kg。組合物一組為143,243,343,443,543,643和743mg/kg；另一組為286,486,686,886,1086,1286和1486mg/kg，累計(jì)總量分別為317.5,3101和6202mg/kg，組合物組分別為ED50的21倍和43倍。除嗎啡皮下注射外，其余各組均采用灌胃給藥，每天給藥三次(7:00,15:00,23:00)，共給藥7次，末次給藥后4小時(shí)腹腔注射納洛酮20mg/kg，觀察10分鐘內(nèi)各組小鼠的跳躍次數(shù)及1小時(shí)的體重變化。
結(jié)果結(jié)果見下表連續(xù)7次給藥后腹腔注射納洛酮后10分鐘內(nèi)小鼠的平均跳躍次數(shù)及1小時(shí)后的體重變化。
*，P＜0.01，嗎啡與生理鹽水組比較結(jié)果表明，連續(xù)遞增給藥7次，嗎啡組10只動(dòng)物全部出現(xiàn)跳躍反應(yīng)，10分鐘內(nèi)平均跳躍51.3次，體重與生理鹽水組比較差異顯著(P＜0.01)，動(dòng)物出現(xiàn)興奮不安，有1/3動(dòng)物出現(xiàn)稀便，少數(shù)有反復(fù)洗便，個(gè)別有明顯扭體反應(yīng)。而組合物大劑量和小劑量組的動(dòng)物跳躍數(shù)為0，全部動(dòng)物安靜少動(dòng)。
4、結(jié)論連續(xù)遞增法給予氫溴酸刺烏頭原堿與四氫巴馬汀組合物7次，總劑量為鎮(zhèn)痛ED50的21和43倍，用納洛酮催促，未見小鼠有跳躍反應(yīng)和體重明顯改變。說明小鼠對(duì)該組合物未產(chǎn)生依賴性。表1-1式Ⅰ烏頭烷化合物
表1-1(續(xù))
表2式Ⅱ?yàn)躅^烷化合物
表3-1式Ⅲ四氫原小蘗堿化合物
表3-1(續(xù))
權(quán)利要求
1．用于鎮(zhèn)痛的藥物組合物，其包括通式Ⅰ或Ⅱ的烏頭烷衍生物或它們的無機(jī)酸鹽或二者的混合物及通式Ⅲ的四氫原小蘗堿衍生物，以及含不含抗膽堿藥物和制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑； 其中，在式Ⅰ中，R=αOCH3,αOH或βOCH3,R1=OAcABz,OH,OABz或H,R2=H或OH,R3=H或OH,R4=H或OH,R5=H或OH,R6=OCH3,OBz,OAc或OH, 在通式Ⅱ中,R1=H或OH,R2=OH或OAc,R3=OH或H,R4不存在或?yàn)镺Bz-OCH3或OH,在式Ⅲ中，R1=OCH3或OH,R2=OCH3,R3=OCH3或H,R4=OCH3或OH,R5=H或OCH3,R6=H或CH3。
2．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是刺烏頭堿或其無機(jī)酸鹽。
3．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是N-脫乙酰刺烏頭堿或其無機(jī)酸鹽。
4．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是刺烏頭原堿或其無機(jī)酸鹽。
5．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述烏頭烷衍生物是烏頭原堿或其無機(jī)酸鹽。
6．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是高烏頭總生物堿或其無機(jī)酸鹽。
7．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是滇西嘟拉堿甲或其無機(jī)酸鹽。
8．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是對(duì)一甲氧基苯甲酰滇西嘟拉堿甲原堿或其無機(jī)酸鹽。
9．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的烏頭烷衍生物是滇西嘟拉堿甲原堿或其它無機(jī)酸鹽。
10．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述四氫原小蘗堿衍生物是1-四氫巴馬汀。
11．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述四氫原小蘗堿衍生物是dl-四氫巴馬汀。
12．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述四氫原小蘗堿衍生物是千金藤立定。
13．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述四氫原小蘗堿衍生物是紫堇堿。
14．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述四氫原小蘗堿衍生物是番荔枝寧。
15．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中抗膽堿藥選自氫溴酸山茛菪堿及氫溴酸東茛菪堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛的藥物組合物,該藥物組合物含有烏頭烷衍生物及四氫原小蘗堿衍生物,含或不含抗膽堿類藥物以及制藥領(lǐng)域中常用的賦形劑。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1305811SQ00101120
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期2000年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月19日
發(fā)明者曲日謙, 曲鵬, 曲莉, 曲鳴 申請(qǐng)人:曲日謙, 曲鵬, 曲莉, 曲鳴