專利名稱：新的氰基－吲哚5－羥色胺再攝取抑制劑化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氰基-吲哚5-羥色胺再攝取抑制劑化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
已經(jīng)描述了以吲哚環(huán)和2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜苯(benzodioxine)環(huán)組合為特征的化合物具有5-羥色胺再攝取抑制特性(WO9717343)。在申請(qǐng)EP814084中也要求保護(hù)在芳環(huán)上取代的吲哚在5-羥色胺再攝取位點(diǎn)具有作用。具有相關(guān)特性的其它化合物在申請(qǐng)WO9633710中要求保護(hù)并且具有苯并吡喃結(jié)構(gòu)。
5-羥色胺再攝取抑制劑構(gòu)成一組多種多樣的治療劑。它們被用來治療與中樞神經(jīng)元突觸處5-羥色胺缺乏相關(guān)的疾病。通過與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或突觸前受體結(jié)合來抑制5-羥色胺再攝取是一種恢復(fù)神經(jīng)傳遞的方法。
具有那些抑制特性的化合物的應(yīng)用可代替三環(huán)抗抑郁劑或單胺氧化酶抑制劑在治療抑郁和相關(guān)疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994，28，1359)、恐慌發(fā)作和強(qiáng)迫觀念與行為疾病(HumanPsychopharmacology，1995，10，5199)中的應(yīng)用。具有此藥理特性的化合物的效能(心理藥理學(xué)雜志(Journal of Psychopharmaco-logy)，1994，8，238)因它們更好耐受(國際臨床心理藥理學(xué)(International Clinical Psychopharmacology)，1995，9增刊4，33)和使用更安全(藥理學(xué)年報(bào)(Annals of Pharmacology)，引證文獻(xiàn))的事實(shí)而受到加強(qiáng)。
本發(fā)明化合物的特征在于吲哚環(huán)，其在芳環(huán)部分被氰基取代并且在吲哚氮上被氨基烷基鏈取代。這種新的結(jié)構(gòu)使它們另外具有對(duì)5-HT2C受體的高度親和性，強(qiáng)烈的5-羥色胺再攝取抑制特性。所以，它們將能夠用于治療抑郁癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐怖癥、與藥物濫用有關(guān)的沖動(dòng)疾病、神經(jīng)性貪食癥和焦慮癥。
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中·R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，·A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)亞鏈烯基或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞炔基，·G1表示基團(tuán)
，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的芳基-(C1-C6)烷基、任選取代的雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的雜芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示雜環(huán)烷基，與A通過任何一個(gè)環(huán)接點(diǎn)鍵合并且在環(huán)的任何一個(gè)位點(diǎn)上任選被下列基團(tuán)取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲?；?任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、任選取代的苯基和/或任選取代的芐基)、任選取代的芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的芳基-(C1-C6)烷基、任選取代的雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的雜芳基-(C1-C6)烷基。
“雜環(huán)烷基”被理解為意指飽和的4-8元環(huán)狀基團(tuán)，含有1或2個(gè)氮和/或氧原子。具體可提及哌啶、哌嗪、1，4-二氮雜(diazepan)、吡咯烷和嗎啉等基團(tuán)。
“芳基”被理解為指選自苯基和萘基的基團(tuán)。
“雜芳基”被理解為指單環(huán)或多環(huán)、不飽和或部分不飽和的4-22元環(huán)狀基團(tuán)并含有1-10個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。
用于術(shù)語“苯基”、“芐基”、“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”和“雜芳基烷基”中的“任選取代”表示所述基團(tuán)在其環(huán)狀部分上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵原子和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的全鹵(C1-C6)烷基基團(tuán)、氨基(任選被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和/或硝基，應(yīng)理解雜芳基和雜芳基烷基也可被氧代基團(tuán)取代。
可藥用酸中，以非限定性方式可提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可藥用堿中，以非限定性方式可提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，本發(fā)明涉及其中氰基與吲哚基的5-位結(jié)合的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一有利方面涉及其中氰基與吲哚基的6-位結(jié)合的式(I)化合物。
在式(I)化合物中，優(yōu)選R1和R2均表示氫原子。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基的化合物。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，G1表示基團(tuán)
，其中R3和R4優(yōu)選選自氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物中，G1表示任選取代的雜環(huán)烷基。
優(yōu)選的雜環(huán)烷基是哌嗪、1，4-二氮雜、吡咯烷(3-吡咯烷基)和哌啶基團(tuán)。那些基團(tuán)被選自下列的基團(tuán)取代是有利的任選取代的芳基(例如，苯基)、其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的芳基-(C1-C6)烷基(例如，芐基、苯乙基或苯基丙基)，和任選取代的雜芳基(例如，哌嗪、吡啶、2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或2，4-二氧代-1，4-二氫-3-(2H)-喹唑啉)。
本發(fā)明尤其有利的一方面涉及這樣的式(I)化合物，其中在吲哚基的5-或6-位連接氰基，R1和R2均表示氫原子，A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且G1表示基團(tuán)
，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任選取代的雜環(huán)烷基，它選自哌嗪、吡咯烷(3-吡咯烷基)、哌啶和1，4-二氮雜基團(tuán)。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，尤其可提到·1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈，·1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈，·1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定義，式(II)化合物在堿性介質(zhì)中處理后，可將其經(jīng)受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定義，并且P表示離去基團(tuán)(例如甲苯磺酰基)，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定義，并且Hal表示鹵原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定義，在將羥官能基溴化或?qū)⒑笳咿D(zhuǎn)化為離去基團(tuán)后，將式(V)化合物在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(VI)化合物的作用G1-H (VI)其中G1如式(I)所定義，得到式(I)化合物，應(yīng)理解當(dāng)基團(tuán)G1表示氨基或未取代的雜環(huán)烷基時(shí)，可使用常規(guī)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)將其在最后步驟中取代以便引入式(I)所定義的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果合適，可按照常規(guī)分離技術(shù)分離成其異構(gòu)體，-如果需要，用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其單獨(dú)包含至少一種式(I)化合物作為活性成分或與一種或多種惰性、無毒可藥用賦形劑或載體組合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可提到那些適用于口服、非腸道或經(jīng)鼻給藥的組合物、片劑或糖錠劑、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、皮用凝膠等。
有用的劑量根據(jù)病人的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑改變，所述給藥途徑可以是口服、經(jīng)鼻、直腸或非腸道給藥。對(duì)于每24小時(shí)1-3次給藥的治療來說，單位劑量通常為0.1-500mg。
下列實(shí)施例用于說明但不以任何方式限定本發(fā)明。
所使用的原料是已知的產(chǎn)物或可按照已知方法制備。實(shí)施例11-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽步驟a1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-6-腈在20℃下，將0.776mol(87g)叔丁醇鉀加到0.703mol(100g)6-氰基吲哚在2500ml四氫呋喃中的溶液中。攪拌15分鐘后，加入1.41mol(196g)3-溴-1-丙醇并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。濃縮后，殘余物溶于1000ml二氯甲烷，并用500ml水然后用500ml飽和氯化鈉溶液依次洗滌有機(jī)相，然后干燥有機(jī)相并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b1-(3-溴丙基)-1H-6-腈在20℃下，將0.78mol(204g)三苯基膦在600ml乙腈中的溶液加到0.7mol(140g)上一步驟所述化合物和0.85mol(280g)四溴甲烷在2000ml乙腈中的溶液中。攪拌4小時(shí)后，通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析來純化反應(yīng)混合物，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物90/10作為洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟c1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽將11.4mmol(3g)上一步驟所述的化合物、12.5mmol(2.43g)5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶和1.3g碳酸鈉在60ml乙腈中的混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻并濃縮后，殘余物溶于100ml二氯甲烷，有機(jī)相用水洗滌、干燥并濃縮。所得殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜層析純化，使用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/10/1作為洗脫劑。通過與HCl在乙醇中的已滴定溶液作用獲得相應(yīng)的二鹽酸鹽。熔點(diǎn)178-180℃元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 56.12 5.8418.71 15.78％實(shí)測(cè)值 56.85 6.0418.70 14.98實(shí)施例21-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽將11.4mmol(3g)實(shí)施例1步驟b所述的化合物和22.8mmol(2.6g)40％二甲胺水溶液在60ml乙腈中的混合物在70℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，并將所得殘余物溶于100ml二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗滌、干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過與HCl在乙醇中的已滴定溶液作用獲得相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)168-170℃元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 63.756.8815.9313.44％實(shí)測(cè)值 62.906.8815.5012.39實(shí)施例3 1-{3-[芐基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1步驟c所述的方法得到預(yù)期產(chǎn)物，只是用N-甲基芐基胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶。熔點(diǎn)68-70℃元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 70.686.5212.3610.43％實(shí)測(cè)值 70.436.5412.1710.55實(shí)施例41-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽步驟a3-[(6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯將77mmol叔丁醇鉀加到70mmol6-氰基吲哚在400ml四氫呋喃中的溶液中。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入在60ml四氫呋喃中的70mmol3-[(甲基苯基)磺酰氧基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯。將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。冷卻并用水稀釋后，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)相用水洗滌、干燥和濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽將40ml三氟乙酸加到70mmol前一步驟所述化合物在290ml二氯甲烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分。通過蒸發(fā)除掉溶劑后，將殘余物溶解在二氯甲烷中并用1M碳酸鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥、濃縮并通過在硅膠上色譜層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物(85/15/1)作為洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過與HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相應(yīng)的鹽酸鹽。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 64.246.1616.0513.54％實(shí)測(cè)值 64.356.4015.9613.67實(shí)施例51-[(1-芐基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽將4.4mmol碳酸鉀和4.4芐基溴加到4.4mmol實(shí)施例4所述化合物在20ml乙腈中的溶液中。回流攪拌2小時(shí)30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻并用二氯甲烷/水混合物稀釋。將有機(jī)相分離、干燥并濃縮。將所得到的殘余物通過在硅膠上色譜層析純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(50/50)作為洗脫劑，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過與HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相應(yīng)的鹽酸鹽。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 71.686.3011.6410.08％實(shí)測(cè)值 71.406.3811.6510.05實(shí)施例61-{[1-(3-氯芐基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用3-氯芐基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 65.295.4810.889.18％實(shí)測(cè)值 65.165.5410.729.04實(shí)施例71-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用苯乙基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 72.226.6111.489.69％實(shí)測(cè)值 71.886.6811.459.74實(shí)施例81-{[1-(2-氯芐基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用2-氯芐基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 65.295.4810.889.18％實(shí)測(cè)值 65.425.5810.789.03實(shí)施例91-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例4所述方法，用5-氰基吲哚代替6-氰基吲哚得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 62.246.1616.0513.54％實(shí)測(cè)值 64.106.1015.8613.68實(shí)施例101-[(1-芐基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用實(shí)施例9所述化合物代替實(shí)施例4所述化合物得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 71.686.3011.9410.08％實(shí)測(cè)值 71.476.2911.8110.20實(shí)施例111-{[1-(3-氯芐基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用實(shí)施例9所述化合物代替實(shí)施例4所述化合物并且用3-氯芐基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H NCl％計(jì)算值 65.295.4810.889.18％實(shí)測(cè)值 65.455.4710.619.29實(shí)施例121-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用實(shí)施例9所述化合物代替實(shí)施例4所述化合物并且用苯乙基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 72.226.6111.489.69％實(shí)測(cè)值 72.226.7511.209.61實(shí)施例131-{[1-(2-氯芐基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用實(shí)施例9所述化合物代替實(shí)施例4所述化合物并且用2-氯芐基溴代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 65.295.4810.889.18％實(shí)測(cè)值 65.785.5710.649.16實(shí)施例141-(3-{4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}丙基)-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述方法，在步驟c中用4-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)-吡啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 54.334.9714.4014.45％實(shí)測(cè)值 54.335.0414.1014.20實(shí)施例151-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1，4-二氮雜-1-基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述方法，在步驟c中用4-(1，4-二氮雜-1-基)-5-甲氧基-嘧啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 57.026.0918.1415.30％實(shí)測(cè)值 57.396.2317.8615.07實(shí)施例161-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述方法，在步驟c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 61.756.3112.5215.85％實(shí)測(cè)值 61.506.2412.2015.54實(shí)施例171-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(3-溴丙基)苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 72.716.9011.069.33％實(shí)測(cè)值 72.676.9910.929.56實(shí)施例181-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用實(shí)施例9所述化合物代替實(shí)施例4所述化合物并且用1-(3-溴丙基)苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 72.716.9010.069.33％實(shí)測(cè)值 72.486.9110.849.21實(shí)施例191-({1-[2-(1-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)萘代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H NCl％計(jì)算值 75.086.3010.10 8.52％實(shí)測(cè)值 74.676.369.828.57實(shí)施例201-{[1-(3-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 66.005.7910.5017.71％實(shí)測(cè)值 66.255.9810.2017.53實(shí)施例211-{[1-(4-甲氧基苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 69.776.6210.618.95％實(shí)測(cè)值 69.646.4410.368.98實(shí)施例221-{[1-(3-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氟苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 68.836.0410.959.24％實(shí)測(cè)值 68.245.9810.559.46實(shí)施例231-({1-[2-(2-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用2-(2-溴乙基)萘代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H NCl％計(jì)算值 75.086.3010.10 8.52％實(shí)測(cè)值 74.756.439.819.03實(shí)施例241-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-2-氯苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 66.005.7910.5017.71％實(shí)測(cè)值 66.985.9510.4317.58實(shí)施例251-{[1-(4-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 68.83 6.0410.959.24％實(shí)測(cè)值 68.93 6.1010.488.96實(shí)施例261-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 63.305.3112.3015.57％實(shí)測(cè)值 63.685.5411.5814.88實(shí)施例271-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用6-(2-氯乙基)-7-甲基-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 60.855.3315.437.06％實(shí)測(cè)值 59.235.6314.166.56實(shí)施例281-({1-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氫-3-(2H)-喹唑啉基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例5所述方法，用3-(2-氯乙基)-(1H)-喹唑啉-2，4-酮代替芐基溴得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微分析C H N Cl％計(jì)算值 64.075.3815.577.88％實(shí)測(cè)值 63.565.5614.587.82實(shí)施例291-{3-[環(huán)己基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用N-甲基-環(huán)己胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例301-[3-(芐基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用N-芐胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例311-{3-[苯基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用N-甲基苯胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例321-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用N-(2-氨基乙基)哌啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例331-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例341-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照實(shí)施例1，步驟c所述方法，用嗎啉代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例351-{2-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述方法，在步驟a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例361-{2-[4-(2-甲氧基苯基-1-哌嗪基]乙基)-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽按照實(shí)施例1所述方法，在步驟a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇，并且在步驟c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到預(yù)期產(chǎn)物。
藥理學(xué)研究實(shí)施例A在大鼠中測(cè)定與5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和性通過與[3H]-帕羅西丁的競爭實(shí)驗(yàn)來測(cè)定本發(fā)明化合物的親和性。由大鼠額皮層制備膜并分三份用0.25nM[3H]-帕羅西丁和冷配體以0.4ml的最終體積于25℃下溫育2小時(shí)。溫育緩沖液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普蘭測(cè)定非特異性結(jié)合。在溫育結(jié)束時(shí)，用過濾器過濾混合物并用5ml冷卻的緩沖液洗滌三次。通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定保留在過濾器上的放射活性。由非線性回歸分析結(jié)合等溫線以確定IC50值。后者使用Cheng-Prusoff方程轉(zhuǎn)化為解離常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/{(L/Kd)-1}其中L是[3H]-帕羅西丁的濃度并且Kd為解離常數(shù)(0.13nM)。
本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺再攝取位點(diǎn)具有很高的親和性。
舉例來說，實(shí)施例1的化合物的解離常數(shù)Ki為9.8×10-9M。實(shí)施例B測(cè)定與5-HT2C受體的親和性通過與[3H]-美舒麥角(mesulergine)的競爭實(shí)驗(yàn)來測(cè)定本發(fā)明化合物的親和性，溫育緩沖液為Hepes 20mM、EDTA 2mM、抗壞血酸0.1％(pH＝7.7)，溫育溫度為22℃。[3H]-美舒麥角的解離常數(shù)KD為0.54mM。使用1μM米安舍林確定非特異性結(jié)合，也為各實(shí)驗(yàn)的參照產(chǎn)物。
在溫育結(jié)束時(shí)，經(jīng)過濾器GF/B-Unifilter(用PEI(0.1％)處理過)過濾混合物并用溫育緩沖液洗滌三次。
通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定保留在過濾器上的放射活性。由非線性回歸分析結(jié)合等溫線以確定IC50值。后者轉(zhuǎn)化為解離常數(shù)Ki。
本發(fā)明化合物對(duì)5-HT2C受體具有很高的親和性，其解離常數(shù)為10-8-10-9M。實(shí)施例C藥物組合物制備1000個(gè)片劑的配方，各片劑包含的劑量為10mg實(shí)施例1的化合物 10g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中·R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，·A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)亞鏈烯基或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞炔基，·G1表示基團(tuán)
，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、任選取代的芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的芳基-(C1-C6)烷基、任選取代的雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的雜芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示雜環(huán)烷基，與A通過任何一個(gè)環(huán)接點(diǎn)鍵合并且在環(huán)的任何一個(gè)位點(diǎn)上任選被下列基團(tuán)取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲?；?任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、任選取代的苯基和/或任選取代的芐基)、任選取代的芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的芳基-(C1-C6)烷基、任選取代的雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的任選取代的雜芳基-(C1-C6)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中在吲哚基的6-位連接氰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中在吲哚基的5-位連接氰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中G1表示基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中G1表示任選取代的雜環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中在吲哚基的5-或6-位連接氰基，R1和R2均表示氫原子，A表示直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且G1表示基團(tuán)
，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任選取代的雜環(huán)烷基，它選自哌嗪、吡咯烷、哌啶和1，4-二氮雜基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸的加成鹽，為1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二鹽酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸的加成鹽，為1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸的加成鹽，為1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈。
11.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定義，式(II)化合物在堿性介質(zhì)中處理后，可將其經(jīng)受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定義，并且P表示離去基團(tuán)，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定義，并且Hal表示鹵原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定義，在將羥官能基溴化或?qū)⒑笳咿D(zhuǎn)化為離去基團(tuán)后，將式(V)化合物在堿性介質(zhì)中經(jīng)受式(VI)化合物的作用G1-H(VI)其中G1如式(I)所定義，得到式(I)化合物，應(yīng)理解當(dāng)基團(tuán)G1表示氨基或未取代的雜環(huán)烷基時(shí)，可使用常規(guī)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)將其在最后步驟中取代以便引入式(I)所定義的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果合適，可按照常規(guī)分離技術(shù)分離成其異構(gòu)體，-如果需要，用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
12.藥物組合物，單獨(dú)包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物作為活性成分或與一種或多種惰性、無毒可藥用賦形劑或載體組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的活性成分，用于制備在抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐怖癥、與藥物濫用有關(guān)的沖動(dòng)疾病、神經(jīng)性貪食癥和焦慮癥的治療中用作5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其中:R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1266057SQ0010115
公開日2000年9月13日 申請(qǐng)日期2000年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月26日
發(fā)明者G·拉維勒, O·穆勒, B·西米迪爾, M·米蘭, A·高伯特, J－M·里維特 申請(qǐng)人:阿迪爾公司