專利名稱:新頭孢菌素的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及一類新的頭孢菌素，及其制備過程與它們作為藥物，特別是用作抗菌藥。
具有2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-烷氧基亞胺乙酸基團(tuán)作為酰基側(cè)鏈與在3位的吡啶甲基基團(tuán)的頭孢菌素已在歐洲的專利64740中公開了。
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的頭孢菌素
其中R1表示直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的直到6個(gè)碳原子的烴基，烴基上也可有羧基取代。
R2表示直鏈的或支鏈的直到6個(gè)碳原子的烷基，烷基上也可有羥基、羧基、各可多到了碳原子的烷氧基或烷氧羰基、鹵素或氰基
在亞胺基環(huán)上可以有取代基。
R3表示直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的多到10個(gè)碳原子的環(huán)烴基、烴基上還可-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫、多到8個(gè)碳原子的烷基、具6-10個(gè)碳原子的芳基、或C7-C14芳烷基，-被鹵素、氰基、或SO3H所取代，-被基團(tuán)
所取代，其中R6與R7彼此各自獨(dú)立地表示氫或共同或各自表示C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基、或其中取代基R6與R7與氫原子可生成5元或7元的環(huán)，環(huán)尚可含雜原子、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、與/或1個(gè)或2個(gè)氮原子、也可有C1-C4烷基取代。
或-被-SO2-Y或-O-Y基團(tuán)所取代，其中Y表示C1-C8烷基、具有6個(gè)至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
和R4a)表示直鏈的、支鏈的或具有多到10個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴其中至少在一個(gè)碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或-NHCONH2所取代，被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫、含多到8個(gè)碳原子的烷基、具有6個(gè)到10個(gè)碳原子或C7-C14芳烷基，-被鹵素、氰基或SO3H所取代，-被基團(tuán)
其中R6與R7彼此各自代表氫或共同或各自代表C1-C6的烷基、C2-C-6芳烷基或苯基、或在取代基R6與R7中與氮原子可生成一個(gè)5元至7元的環(huán)，其中可含雜原子、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子與/或1或2個(gè)氮原子與被C1-C-4烷基所取代。
或-被-SO2-Y或-O-Y基團(tuán)所取代，其中Y表示C1-C8烷基、具有6至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
b)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意義與前相同。
或
d)表示-Z-R8基團(tuán)，其中Z表示
或-SO2-與R8表示直鏈的，支鏈的或多到8個(gè)碳原子的烷基也可有鹵素、羥基、氰基、烷氧基或多到6個(gè)碳原子的硫代烷基、芳氧基、多到10個(gè)碳原子的芳硫基、羧基、C1-C-6烷氧羰基-OCONH2、-NHCONH2SO3H或
其中R6與R7的意義與前相同。
-或表示有6至10個(gè)碳原子的芳基，-表示C7-C14芳烷基，-表示雜環(huán)基，或-表示
基團(tuán)，其中R6與R7的意義與前相同。
在環(huán)亞胺基上取代時(shí)則最多可取代至四個(gè)，常取代二個(gè)相同的或不同的取代基諸如a)直鏈的或支鏈的或多至10個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴基，環(huán)烴基上又可-被-OH、-CHO、-OCONH2、或-NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5、或COR5所取代，其中R5表示氫，多至8個(gè)碳原子的烷基、有6至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，-被鹵素、氰基或SO3H所取代，-被
基所取代，其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫或共同或各自表示C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基或其中的取代基R6與R7可同氮原子生成5元至7元的環(huán)，還可進(jìn)一步含雜原子，一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子與/或1個(gè)或2個(gè)氮原子並可任意地有時(shí)被C1-C-4烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代。
其中Y表示C1-C6烷基，有6至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
或
b)-Z-R8基，其中Z表示
或-SO2與R8表示直鏈的、支鏈的，多至6個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴基、烴基又可任意地被鹵素、羥基、氰基、各有6個(gè)碳原子的烷氧基或硫代烷基、芳氧基、硫代芳基(6-10碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、-OCONH2、-NHCONH2、-SO3H、
其中R6與R7的意義與前相同，-或表示有6至10個(gè)碳原子的芳基，-表示C7-C-14芳烷基，-表示雜環(huán)基或-表示
基，其中R6與R7的意義仍與前同。
c)OH、CHO、OCONH2、或NHCONH2，d)COOR5、NHCOR5或COR5基，其中R5表示氫，多至8個(gè)碳原子的烷基，有6至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，
e)鹵素、氰基或SO3Hf)
基，其中R6與R7的意義與前相同，或g)-O-Y基，其中Y表示C1-C6烷基、有6至10個(gè)碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，那些較為可取的通式Ⅰ其中R1表示直鏈的、支鏈的、飽和的或不飽和的直至4個(gè)碳原子的烴基與被羧基任意地取代了的。
R2表示直鏈的或多至4個(gè)碳原子的烷基、其中任意地被羥基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、氟、氯或溴所取代，
其中R3表示直鏈的、支鏈的、多至8個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的烴基，烴基可任意地-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基團(tuán)所取代，其中R5表示氫、多到6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C3-烷基或苯基、或其中的取代基團(tuán)R6與R7與氮原子生成5元或6元環(huán)，還可進(jìn)一步含雜原子、一氧原子、一硫原子與/或1或2氮原子，且可任意地被C1-C-2烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C-6烷基、苯基或芐基、與R4a)表示直鏈的、支鏈的或具有多到8個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的烴基、烴基中至少在一個(gè)碳原子上有取代。-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中
R5表示氫、多到6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
基團(tuán)所取代其中R6與R7的意義與前相同或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示C1-C-6烷基、苯基或芐基，或b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5其中R5的意義與前相同、或d)表示-Z-R8基，其中Z表示
或-SO2-與R8表示直鏈的、支鏈的或飽和的或不飽和的有多到6個(gè)碳原子的環(huán)烴基，烴基中還可任意地被氟、氯、溴、羥基、羧基、多到3個(gè)碳原子的烷氧基或硫代烷基、苯氧基、苯硫基、多到3個(gè)碳原子的烷氧羰基或被
其中R6與R7的意義與前相同、或-表示苯基、-表示芐基、-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、噁唑基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基，或-表示
基，其中R6與R7的意義與前相同，特別地較可取的分子式Ⅰ型的化合物是在其式中R1表示甲基、乙基、烯丙基或1-羧基-1-甲基乙基，R2表示甲基、乙基、2-羥基乙基或羧甲基，
其中R3表示直鏈的、支鏈的或多到6個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的烴基還可任意地
-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代-被COOR5，NHCOR5或COR5所取代其中R5表示氫、多到4個(gè)碳原子的烷基、苯基、或芐基，-被氟、氯、或SO3H所取代，或
其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或苯基、或與氮原子生成環(huán)如吡咯烷基、哌嗪、哌啶、嗎啉或硫代嗎啉或-被-SO2Y或-O-Y基所取代其中Y表示(多到C4的)烷基、苯基或芐基與R4a)表示直鏈的、支鏈的或多至6個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的烴基、其中至少在一個(gè)碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫(多到C4的)烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、或SO3H所取代，
其中R6和R7的意義與前相同或被-SO2-Y或-O-Y基團(tuán)取代其中Y表示多至4個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基或b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5，其中R5的意義與前相同，或d)表示-Z-R8基團(tuán)，其中Z表示
，與R8表示直鏈的或支鏈的飽和的或不飽和的烴基，烴基還可被氯、氟、羥基、羰基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、
或
所取代，其中
R6與R7的意義與前相同，-或表示苯基，-表示芐基，-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基，或-表示
基團(tuán)，其中R6與R7的意義仍與前相同，若
基團(tuán)中有取代都是在通式Ⅰ的可取的化合物中被取代基諸如a)直鏈的或支鏈的、多至6個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴基，烴基中又可任意地-被OH、CHO、OCONH2、NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基團(tuán)所取代，其中R5表示氫、多到4個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯或SO3H所取代，
其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或苯基，
或其中R6和R7與氮原子生成環(huán)如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示具有多至4個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，b)-Z-R8基團(tuán)其中Z表示
或-SO2-，與R8表示直鏈的或支鏈的具有多至4個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的烴基、烴基還可任意地被氟、氯、羥基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、
其中R6與R7的意義與前相同，-或表示苯基，-表示芐基，-表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、嗎啉基或哌啶基，或-表示
基團(tuán)，其中
R6與R7的意義仍與前相同，c)oH、CHO、OCONH2或NHCONH2，d)COOR5、NHCOR5，或COR5基團(tuán)，其中R5的意義與前相同。
e)氟、氯或SO3Hf)
基團(tuán)其中R6與R7的意義與前述相同。
或g)-O-Y基團(tuán)其中Y表示具有多至4個(gè)碳原子的烷基、苯基、或芐基。
按本發(fā)明的通式Ⅰ型的化合物可生成幾種異構(gòu)體，都具備抗菌活力並可在需要時(shí)用色譜法或結(jié)晶法分離出。
通式Ⅰ型的化合物可以用化學(xué)過程由通式Ⅱ制得。
式中R1的意義與前相同，其中的胺基是受保護(hù)的或不受保護(hù)的，在羧基處轉(zhuǎn)化為混合酸酐而活化。例如對氯甲酸乙酯或甲烷磺酰氯用N-羥基苯並三唑與二環(huán)己烷碳化二亞胺轉(zhuǎn)化成酸的鹵化物或轉(zhuǎn)化成活化的酯，然后與通式Ⅲ型化合物反應(yīng)。
其中
的意義與前相同，在必要時(shí)脫去保護(hù)基后制得所需的鹽，再轉(zhuǎn)化成游離酸。
由頭孢菌素或青霉素化學(xué)研究已知有很多方法可用以偶合羧酸(Ⅱ)至分子式Ⅲ型的β-內(nèi)酰胺上，已經(jīng)證明活化沒有胺基保護(hù)基分子通式Ⅱ的羧酸，然后使羧酸與已與胺生成鹽溶液的分子式Ⅲ型的β-內(nèi)酰胺偶合是有利的。
特別較有益的是用式Ⅴ的磺酸衍生物活化以生成式Ⅳ的酐。
其中T表示R9-SO2-O-或鹵素和R9表示具有多到10個(gè)碳原子的烷基還可任意地被氟、氯、氰、苯基、具多到4個(gè)碳原子的各烷氧羰基、烷氧基或烷基所取代，或表示有氟、氯、溴、氰、多到4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、硫代烷基、烷氧羰基、硝基、三氟甲基或苯基所取代的苯基。
若R9本身被取代較可取的為1至3取代。
R9特別地表示甲基或甲苯基。
分子式(Ⅳ)的混合酐是用式(Ⅱ)的羧酸與1-1.4倍當(dāng)量的胺溶于溶劑中與1-1.2倍當(dāng)量的式(Ⅳ)的磺酸衍生物反應(yīng)而制備成的。
所用的合宜的溶劑則是在反應(yīng)條件下穩(wěn)定的各種溶劑，例如二乙醚，四氫呋喃，乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、或二甲基甲酰胺。
所用合宜的胺是叔胺，例如三乙胺或三丁胺，有空間阻礙的仲胺如二異丙胺或這些胺的混合物。
反應(yīng)可在-80℃與室溫間進(jìn)行，最好用clSO2CH3溶于二甲基甲酰胺中在-40℃至-60℃進(jìn)行活化，持續(xù)時(shí)間為0.2至24小時(shí)，最好在0.5至5小時(shí)內(nèi)完成。
化合物式(Ⅲ)可用上述的制化合物式(Ⅳ)的溶劑或水溶解后及上述的作為堿的胺類將通式(Ⅲ)中的羧酸轉(zhuǎn)化為活化的酯如用N-羥基琥珀酰亞胺與二環(huán)己烷碳化二亞胺也是特別有利的。
合宜的溶劑則是所有適宜用于制備式(Ⅳ)的酐的溶劑。
反應(yīng)可在-30℃與+100℃間進(jìn)行?？捎欣赜?-羥基苯並三唑與二環(huán)己烷碳化二亞胺在二甲基甲酰胺中于室溫下活化2至6小時(shí)，以后，溶液經(jīng)吸濾由沉淀的二環(huán)己烷脲濾出，再與式(Ⅲ)化合物用前述制式(Ⅳ)化合物中作為堿的胺的溶劑溶解。
式(Ⅲ)化合物可由式(Ⅳ)化合物中去除胺的保護(hù)基R10而取得。
R10可為對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基，如叔-丁氧羧酸基或一個(gè)較為有利的能發(fā)生酶斷裂作用的基團(tuán)。能發(fā)生酶斷裂作用的較為可取的保護(hù)基有苯乙?；c2-噻吩乙?；?br>酶斷裂作用可在室溫下在水中或在水與極性有機(jī)溶劑如乙腈或四氫呋喃混合物中進(jìn)行。用青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶固定化酶在pH7-8。最好為7.5-7.8中進(jìn)行。
在酶斷裂作用中pH要維持恒定，可加堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺或吡啶。
分子式(Ⅵ)化合物可由分子式(Ⅶ)的酯通過中間物式(Ⅷ)
在式(Ⅶ)的酯中X表示一個(gè)可脫去的基如甲磺?；⒓妆交酋；?、對溴苯磺酰基、三氟酸物、九氟酸物、碘化物、溴化物或氯化物，與R11表示酸保護(hù)基，在頭孢菌化學(xué)，中用為保護(hù)基的如二苯甲基、4-甲氧基苯基甲基、或叔丁基能在酸性條件下斷裂開。
式(Ⅶ)化合物用斷裂開酸保護(hù)基R11的方法轉(zhuǎn)化成式(Ⅷ)的游離酸。在對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基R11的情形下可用有機(jī)溶劑脫去斷脫二苯甲基保護(hù)基可在二氯甲烷與三氟乙酸中加入烷氧基苯，最好如加入甲氧基苯，斷開過程在-20℃至+30℃，最好為0℃時(shí)進(jìn)行，持續(xù)時(shí)間為5分鐘至1小時(shí)，最好為20分鐘。
式(Ⅷ)的酸在脫去保護(hù)基后分離出，不過，也可有利地不分離提純而直接轉(zhuǎn)化成式(Ⅵ)化合物，為此目的，反應(yīng)(Ⅶ)→(Ⅷ)所生成的(Ⅷ)的溶液在溫和條件下減壓蒸發(fā)，較可取的有機(jī)溶劑四氫呋喃中仍存留的粗酸與2至50當(dāng)量，較優(yōu)為5至20當(dāng)量，分子式為
的叔胺反應(yīng)生成式(Ⅵ)的化合物。
式中
的意義與前相同。
反應(yīng)在-20℃與40℃間，最好在25℃進(jìn)行，持續(xù)10分鐘至2小時(shí)，最好為持續(xù)30分鐘，反應(yīng)完成后，可加入乙醚使生成物沉淀。粗生成物可在Diaion HP 20或XAD 7樹脂上提純。也可有利地將粗生成物直接進(jìn)一步反應(yīng)生成式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅵ)化合物也可用另法由式(Ⅸ)的酸制得，其中R10的意義與前述相同。R12表示任意被甲基、乙基、丙基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基或苯基所取代的烷基或芳基。R12最好是甲基。
式(Ⅸ)的起始化合物懸浮于合宜的有機(jī)溶劑中使甲硅烷基化成為甲硅烷基酯X而成溶液，特別合宜的溶劑有三氯甲烷、二氯甲烷與二氯乙烷。甲硅烷基化可用通常用的甲硅烷基化劑，如三甲基氯硅烷(TMCS)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-對-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)、N，O-對-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-乙酰胺(MSA)、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺(MSTFA)1，3-對-(三甲基甲硅烷基)脲或三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽。
也可用幾種甲硅烷化劑的混合物。
甲硅烷化在-30℃到+70℃，可取地在-10℃到+10℃進(jìn)行，持續(xù)5分鐘到30分鐘。用甲硅烷化劑10倍地過量是有利的，較優(yōu)的是2倍到5倍地過量。
生成的分子式(Ⅹ)的三甲基甲硅烷酯最好用三至四當(dāng)量的三烷基甲硅烷基碘化物，特別是用三甲基甲硅烷基碘化物在-40℃至+30℃進(jìn)行反應(yīng)、持續(xù)15分鐘至2小時(shí)，較優(yōu)為30分鐘至1小時(shí)，生成式(Ⅺ)化合物。
式(Ⅺ)化合物不必分離純化，卻可有利地直接與胺
進(jìn)行反應(yīng)生成式(Ⅵ)化合物。
通式Ⅰ化合物可在另一方法中化合物式(Ⅻ)
其中R1與R12的意義與前述相同，不經(jīng)中間產(chǎn)物的分離提純而直接進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)甲硅烷化與轉(zhuǎn)化為碘化物后，不經(jīng)過分離純化中間產(chǎn)品而直接與胺
反應(yīng)生成式Ⅰ化合物，此法與前用以轉(zhuǎn)化式(Ⅵ)化合物同。
本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)力而廣闊的抗菌活力特別是對革蘭氏陰性與對革蘭氏陽性的細(xì)菌。這些性質(zhì)使它們可用作醫(yī)藥中化學(xué)治療的活性化合物。
本發(fā)明的化合物對細(xì)菌與類菌微生物特別有效，所以它們在人類和動(dòng)物的醫(yī)藥中作預(yù)防及對局部與由病原引起的系統(tǒng)感染的化學(xué)治療。
例如，局部的與/或系統(tǒng)的由下列病原或混合病原引起的病可以治療與/或防止微球菌科如葡萄球菌諸如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、產(chǎn)氣葡萄球菌與Graffkya tetragena乳桿菌科的如鏈球菌諸如釀膿鏈球菌、α-或β-溶血鏈球菌、非溶血性鏈球菌、草綠色組鏈球菌與糞鏈球菌(腸球菌)、與肺類雙球菌。
腸細(xì)菌科的如大腸菌，諸如大腸桿菌;腸細(xì)菌如產(chǎn)氣腸菌與E.Cloacae;克萊勃士桿菌屬的如肺炎桿菌;鋸桿菌屬如靈桿菌與蛋白菌;變形桿菌屬如普通變形桿菌、摩根氏變形桿菌與奇異變形桿菌。
假單胞菌屬的如綠濃桿菌。
類桿菌科的如松脆類桿菌。
上舉的病原純?yōu)橐岳f明，不應(yīng)理解為僅限在此范圍。
用本發(fā)明的化合物可以治療與可以防止與緩解的病有呼吸道病與咽炎;肺炎;腹膜炎;腎炎;膀胱炎;心內(nèi)膜炎;系統(tǒng)感染;支氣管炎，關(guān)節(jié)炎，與局部感染。
本發(fā)明的活性化合物除無毒性、在醫(yī)藥上為惰性可用作賦形劑外還包含按本發(fā)明的一種或多種活性化合物或由本發(fā)明的一種或多種活性化合物的組合亦可用于配制藥方。
本發(fā)明亦包含醫(yī)藥上配制成小量藥劑，意味著制品成為單獨(dú)小量型藥物，如藥片、糖衣藥片、膠囊、藥丸、坐劑與針劑，這些中所含的活性物質(zhì)相當(dāng)于一次劑量的小部分或一次劑量的倍數(shù)，它的劑量單位可包含一次劑量的1，2、3或4或1/2、1/3或1/4，每一單元?jiǎng)┝堪幕钚运幬镒詈脼橐淮畏昧浚ǔＯ喈?dāng)于日服劑量的全量或半量或三分之一或四分之一。
無毒性、醫(yī)藥上惰性合用作賦形劑理解為固體、半固體或液體沖淡劑、填充劑與各種配方的附加藥劑。
藥片、糖衣藥片、膠囊、藥丸、與顆粒狀粉末可含活性化合物隨同常用賦形劑，如(a)充填物或沖淡物、例如淀粉、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、與二氧化硅;(b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、與聚乙烯吡咯烷酮PVP;(c)濕潤劑如甘油;(d)粉碎劑如瓊脂、碳酸鈣與碳酸氫鈉;(e)溶解阻滯劑，如石蠟;與(f)回吸促進(jìn)劑，如季胺化合物;或(g)濕潤劑，如十六醇或甘油單硬脂酸酯;(h)吸附劑，如高嶺土與膨潤土;與(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣或鎂、與固態(tài)聚乙烯醇;或(a)到(i)各物質(zhì)的混合物。
藥片、糖衣藥片、膠囊、藥丸與粉?？梢杂猛ǔ５耐繉优c殼裝形式供應(yīng)，最好是不透明的物質(zhì)也可用這樣的物質(zhì)組成，它會(huì)只釋出有效化合物或最好在腸道的某部位釋出、延遲釋出，如加入成分為聚合物質(zhì)與臘等。
有效活性物質(zhì)最好與一種或幾種上述的賦形劑做成微小囊狀形。
坐劑除活性有效物外常用水溶性的或水不溶的賦形劑如聚乙烯二醇，脂肪，如可可脂，與高級酯類(如C14醇與C16脂肪酸)或此類物質(zhì)的混合物。
非腸道服用時(shí)溶液可制成殺菌的血等滲的形式。
治療用的活性有效物質(zhì)最好存在于上面提及的醫(yī)藥制劑中，濃度約為0.1至99.5%，最好為全部混合物重量的0.5至95%。
上述的醫(yī)藥制劑除本發(fā)明的化合物外亦可含有其它醫(yī)藥活性有效物質(zhì)。
以上提及的醫(yī)藥制品可按已知的常法產(chǎn)生如將一種或幾種有效活性物質(zhì)與一種或幾種賦形劑混合制造。
活性有效物質(zhì)或醫(yī)藥制品可以局部應(yīng)用、口服、非腸道應(yīng)用、腹膜內(nèi)用與/或直腸內(nèi)用，最好是口服或非腸道應(yīng)用如靜脈用或肌肉用。
通常在人類用藥與動(dòng)物用藥中都已經(jīng)證明了有益地服用本發(fā)明的化合物每24小時(shí)相當(dāng)于體重的1至1000，最好為1到200毫克/千克。有時(shí)則以幾種單獨(dú)服用的形式以便達(dá)到所期待的效果。一次單獨(dú)服用本發(fā)明的有效物質(zhì)最好約為1至250，特別是體重的1到60毫克/千克。不過有時(shí)須要偏離上面所述的劑量，特別是由于服用人的體質(zhì)與體重的因素，病的本質(zhì)與嚴(yán)重程度，藥劑制備的本性與服用方法及服用的時(shí)間與間隔。這些足以使在某些情形中可以比上述的有效劑量少服用些，而在另些情形下服用的量卻要超過些。人們根據(jù)他的專門知識與熟練的技巧很易查覺在特定情形下所需的有效藥物的劑量。
為了擴(kuò)伸作用范圍，本發(fā)明的化合物可以與其它β-內(nèi)酰胺抗生素與氨基葡萄糖苷抗生素合用，如慶大霉素，柴蘇霉素、卡那霉素、抗菌素BBK8，(氨基羥丁基卡那霉素)，托普霉素同用。
本發(fā)明的活性有效化合物可用于各動(dòng)物飼養(yǎng)領(lǐng)域作為促進(jìn)生長與加速生長的推動(dòng)力也可用于改進(jìn)對健康動(dòng)物與帶病動(dòng)物飼料的利用。
有效化合物的活性與動(dòng)物的品種與性別無關(guān)。有效化合物證明了在育養(yǎng)與飼養(yǎng)青幼動(dòng)物與使動(dòng)物肥壯的價(jià)值。下列家畜值得一提作為活性化合物用于促進(jìn)加快生長與改進(jìn)飼料的利用，溫血?jiǎng)游锶缗！?、馬、綿羊、山羊、貓、狗與兔;對毛皮動(dòng)物例如貂、灰鼠;對家禽，如雞、鵝、鴨、火雞、鴿、鸚鵡、金絲鳥;與冷血?jiǎng)游?，如魚類如鯉魚、對爬行動(dòng)物，如蛇。
施用于動(dòng)物以達(dá)預(yù)期效果的活性有效化合物的量實(shí)質(zhì)上因化合物的有利性質(zhì)而很有不同?？扇〉牧看蠹s為0.01至50，特別是0.1到10毫克/千克體重，服用飼餵的時(shí)間由幾小時(shí)或幾天至幾年。活性化合物餵飼的量與餵飼的間期與品種、性別、健康狀況與保養(yǎng)及餵飼動(dòng)物有關(guān)，而任何有經(jīng)驗(yàn)的人均能作出決定。
用活性化合物按通常的方法餵養(yǎng)動(dòng)物特別地與動(dòng)物的品種外觀及健康狀況有關(guān)。因此餵用可以口服或非腸道法，每日一次或數(shù)決定期間隔或不定期間隔，為了方便起見，大多情況下通過動(dòng)物的食物或飲水口服餵飼，為了本發(fā)明討論的目的，食物的意義指固態(tài)或液態(tài)食物即是飲用液與水。
活性化合物可以純物質(zhì)服用亦可加入配方中，即混入任何無毒的惰性載體中，例如通常用的營養(yǎng)配方中。
活性化合物可以配方的形式也可以合宜的形式與藥物有效物如礦物鹽、微量元素、維生素、蛋白質(zhì)、脂肪、色素與/或調(diào)味料共同使用。
推薦將活性化合物與餵料或飼料水同時(shí)口服，活性化合物按需要量加入全部飼料中或只加至部分飼料或飲水中。
活性化合物按通常方法用純物質(zhì)配制與摻混入飼料與/或飲水中，最好以極細(xì)小形狀配入可食用的無毒的載體中預(yù)先混合好或配制成濃飼料。
飼料與/或飲水中可含活性化合物的濃度若以重量計(jì)約為0.01至50ppm(百萬分之一)特別是0.1至10ppm，在飼料與飲水中的優(yōu)選濃度特別是動(dòng)物的飼料與/或飲水的量，任何有經(jīng)驗(yàn)的人都很容易確定。
飼料的本性及其組成無關(guān)緊要，所有通常的或特定的飼料最好包含通常的能量平衡物質(zhì)及營養(yǎng)平衡所需的組織物質(zhì)均可用。例如飼料可由蔬菜性物質(zhì)如干草、甜菜根、谷物與谷物副產(chǎn)品、動(dòng)物性物質(zhì)如肉、脂肪與骨粉、魚制品、維生素如維生素A，D復(fù)合物，及復(fù)合B;蛋白質(zhì);氨基酸，如D L蛋氨酸與無機(jī)物質(zhì)如石灰質(zhì)、與食鹽。
濃飼料含活性有效化合物隨食用物如麥粉、玉米粉、黃豆粉或石灰，還可加入含營養(yǎng)與組織物質(zhì)，如蛋白質(zhì)無機(jī)鹽與維生素，可以用通常的混合法配制而成。
在預(yù)混合與濃飼料中活性有效化合物也要防止與空氣或光或潮濕相接觸，可以在表面覆蓋，例如用無毒的臘或明膠。
下例是含本發(fā)明的活性有效化合物的養(yǎng)雞的飼料組成200克麥粉，340克玉米，361克粗黃豆粉，60克牛油，15克磷酸二鈣，10克碳酸鈣，4克含碘氯化鈉，7.5克維生素/無機(jī)鹽混合物與5.2克活性有效化合物，經(jīng)細(xì)心混合后成1千克飼料。
1千克混合飼料中含維生素A600國際單位;維生素D3;100國際單位;維生素E10毫克;維生素K31毫克;維生素B23毫克;吡哆素2毫克;維生素B122微克;泛酸鈣30毫克;煙酸200毫克;膽堿鹽酸鹽200毫克;硫酸錳(MnSO4·H2O)200毫克;硫酸鋅(ZnSO4·7H2O)140毫克;硫酸鐵(FeSO4·7H2O)100毫克;與硫酸銅(CuSO4·5H2O)20毫克。
活性化合物預(yù)混物含需要的活性化合物量，例如10毫克，還要1克DL-蛋氨酸，還要一些黃豆粉以配成2.5克預(yù)混物。
下例為豬飼料的組成，其中含本發(fā)明的活性化合物630克切碎的谷類飼料(由200克玉米，150克切碎大麥，150克切碎燕麥與130克切碎小麥組成)80克魚粉，60克粗黃豆粉，60克木薯淀粉，38克啤酒酵母，50克豬用維生素/無機(jī)鹽混合物(組成同雞飼料)，30克甘蔗糖蜜與2克活性化合物(組成同雞飼料)經(jīng)仔細(xì)混合后成1千克飼料。
上面指出的混合飼料例是育肥雞或豬的最好的飼料混合物，也可用類同的組成飼肥別的動(dòng)物。
制備實(shí)例例1a)3-〔1，4-二甲基-3-氧代-
嗪〕甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸鹽9.36克(24毫摩爾)的3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸懸浮在100毫升的無水二氯甲烷中，在室溫、處于氮?dú)饬髦?，將此二氯甲烷懸浮液加?5.2毫升(72毫摩爾)的N-甲基-N-三甲基-甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)中。在溶液冷卻到0℃之后，加入14毫升(96毫摩爾)的三甲基甲硅烷基碘化物，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。此后，加入15.3克(120毫摩爾)的1，4-二甲基-3-氧代
嗪，將此溶液攪拌30分鐘以上。加入4.8毫升的水，至少5分鐘以后，混合物倒入400毫升的醚中。醚從油狀殘余物傾析，將殘余物再次與醚攪拌，再次將醚傾析，然后將殘余物吸收在水中，將水溶液通過Hp20樹脂吸附器色譜(洗提液5∶95乙腈/水)。
產(chǎn)量兩種異物體的混合物5.3克。
IH-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.20〔1〕bd，J＝7HZ，7.32〔5〕m，5.61〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.12和5.10〔1〕d，J＝5HZ，5.02〔1〕bd，J＝13HZ，4.33和4.18〔1〕d，J＝13HZ，3.34-4.24〔10〕m，3.10〔3〕s，2.92〔3〕S，b)7-氨基-3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)甲基-3-(ephem-4-羧酸鹽將5.0克3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸鹽溶解在100毫升水中。用4N三乙胺乙醇溶液將PH調(diào)到7.8。此后，加入6克青霉素G-?；D(zhuǎn)移酶，并通過加入三乙胺使PH保持恒定。當(dāng)酶析開完成后，將溶液從?；D(zhuǎn)移酶濾出用濃鹽酸將濾液的pH調(diào)到2，得到的沉淀在硅藻土上抽濾，濾液滴加到2升丙酮中，所得產(chǎn)物以鹽酸鹽形式結(jié)晶，在減壓下濾出并干燥。
產(chǎn)量3.3克(X Hd X H2O)，為兩種異物體混合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.40和5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.19和5.18〔1〕d，J＝5HZ，4.86和4.76〔1〕d，J＝13HZ，4.24和4.21〔1〕d，J＝13HZ，4.24〔1〕d，J＝18HZ，4.06〔1〕m，3.62-4.00〔5〕m，3.56和3.54〔1〕d，J＝18HZ，3.17和3.15〔3〕S，2.98〔3〕S。
C)7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙?；?3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽1.1克(5.3毫摩爾)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸溶解在8.1毫升的無水二甲基甲酰胺中，保持在室溫和氮?dú)饬髦?。加?39微升的N-乙基二異丙基胺，369微升的三丙胺和456微升的三丁胺之后，將混合物冷卻到-50℃。加入435微升的甲烷磺酰氯，將此溶液在-50℃攪拌30分鐘。此后，將此溶液很快地加入到冷卻到0℃的含有1.6克(4.0毫摩爾)的7-氨基-3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽(X Hcl xH2O)在2.55毫升水和2.1毫升三乙胺的溶液中。5分鐘之后，將反應(yīng)溶液倒入500毫升丙酮。得到的沉淀經(jīng)抽濾、干燥并且通過Hp20樹脂吸附器色譜(洗提液5∶95 乙腈/水)。產(chǎn)量700毫克，為兩種異物體混合物。
1H-NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.63〔1〕bd，J＝7HZ，7.26〔2〕bs，6.76〔1〕s，5.71〔1〕dd，y＝7HZ，J＝5HZ，5.17/5.15〔1〕d，J＝5HZ，5.08/5.03〔1〕d，J＝12HZ，4.32〔1〕d，J＝16HZ，4.13〔1〕d，J＝16HZ，4.13/4.07〔1〕d，J＝12HZ，3.87〔3〕s，3.30-4.00〔6〕m，3.09〔3〕bs，2.92〔3〕s。
例2a)7-氨基-3-(4-甲基磺酰-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
4.68克3-乙酰氧甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸鹽與21克4-甲基-磺酰-1-甲基
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。產(chǎn)物從丙酮沉淀出來并用青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶折開和處理，這個(gè)步驟類似于例1b所進(jìn)行的反應(yīng)。
產(chǎn)量1.05克(x Hcl x H2O)1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔1〕d，J＝13HZ，3.92〔1〕d，J＝18HZ，3.40-3.80〔9〕m，3.10〔3〕s，3.06〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(4-甲基磺酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽從例2a得到的0.5克的產(chǎn)物與0.34克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜后的產(chǎn)量為0.56克。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.55〔1〕d，J＝7HZ，7.25〔2〕bs，6.73〔1〕s，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.06〔1〕bd，J＝13HZ，3.83〔3〕S，3.26〔3〕S，3.20-4.00〔10〕m，3.04〔3〕S例3a)7-氨基-3-(4-甲?；?1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
4.68克的3-乙酰氧甲基-7β-苯基乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸與15克的4-甲?；?1-甲基-
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。產(chǎn)物從丙酮中沉淀，并用青霉素G?；D(zhuǎn)移酶折開并整理，這些步驟類似于例1b的反應(yīng)、產(chǎn)量1.2克(x HCl ·x H2O)1H-NMR(D2o)δ(ppm)＝8.02〔1〕S，5.38〔1〕d，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔2〕d，J＝13HZ，3.70-3.98〔3〕m，3.30-3.64〔6〕m，3.13〔3〕s。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(4-甲?；?1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
由例3a得到的0.6克產(chǎn)物與0.47克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜后之產(chǎn)物重0.2克。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.62〔1〕d，J＝7HZ，8.12〔1〕s，7.26〔2〕bs，6.77〔1〕s，5.20〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.07〔1〕bd，J＝13HZ，3.87〔3〕s，3.10〔3〕s，3.00-4.00〔8〕m。
例4a)7-氨基-3-(4-氨基羰基-1-甲基
嗪)-甲基-3-cephem-4-羧酸鹽9.4克3-乙酰氧甲基-7-β-苯基乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸與重34克的1-氨基羰基-4-甲基
嗪的150毫升的二甲基甲酰胺溶液進(jìn)行類似于1a的反應(yīng)。產(chǎn)物從乙醚中沉淀出來，并且青霉素G?；D(zhuǎn)化酶直接析開和整理，這些步驟的進(jìn)行類似于例1b。產(chǎn)量3.1克(x HCl x H2O)1H-NMR(D2o)。
δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝5HZ，4.80〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔1〕d，J＝13HZ，3.85-4.02〔3〕m，3.35-3.72〔7〕m，3.22〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(4-氨基羰基-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽從例4a得到的產(chǎn)物0.98克與0.68克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜后之產(chǎn)量為0.9克。
1H＝NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.58〔1〕d，J＝7HZ，7.53〔2〕bs，6.72〔1〕s，6.29〔2〕bs，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.09〔1〕bd，J＝13HZ，3.99〔1〕bd，J＝13HZ，3.82〔3〕s，3.18-3.92〔10〕m，3.00〔3〕s。
例5a)7-氨基-3-(4-二甲基氨基磺酰-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
9.4克的3-乙酰氧甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸與49克1-二甲基氨基磺酰-4-甲基-
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。粗產(chǎn)物用青霉素G?；D(zhuǎn)移酶使用類似于例1b的方法直接分開。
產(chǎn)量2.0克(x Hcl x H2O)。
1H＝NMR(D2O)δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.96〔1〕d，J＝5HZ，4.82〔1〕d，J＝13HZ，4.18〔1〕d，J＝13HZ，3.98〔1〕d，J＝18HZ，3.48-3.80〔9〕m，3.13〔3〕s，2.89〔6〕s。
b)7β-〔E-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(4-二甲基氨基磺酰-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
從例5a得到的0.9克產(chǎn)物與0.55克Z-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜后的產(chǎn)量為0.45克。
IH＝NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.59〔1〕d，J＝7HZ，7.24〔2〕bs，6.74〔1〕S，5.67〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.84〔3〕s，3.81〔1〕d，J＝18HZ，3.20-3.60〔9〕m，3.04〔3〕s，2.82〔6〕S。
例6a)7-氨基-3-(4-2?；?1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
9.4克的3-乙酰氧甲基-7-β-苯基乙酰氨基-3-Cephem-4-羧酸鹽與34克的1-乙?；?4-甲基-
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。粗產(chǎn)物從乙醚中沉淀之后通過Hp20樹脂吸附器色譜，獲得7.5克的3-(4-乙酰基-1-甲基-
嗪-甲基-7-β)苯乙酰胺-3-Cephem-4-羧酸鹽，用類似于例1b方法用青霉素G?；D(zhuǎn)移酶分開。
產(chǎn)量3.2克(X Hcl x H2O)。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.31〔1〕d，J＝5HZ，5.08〔1〕d，J＝5HZ，4.80〔1〕d，J＝13HZ，4.10〔1〕d，J＝13HZ，3.20-4.00〔10〕m，3.05〔3〕S，2.03〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-2酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
從例6a得到的1.59克的產(chǎn)物與1.24克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。產(chǎn)量0.8克(通過Hp20樹脂吸附器色譜之后)。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.61〔1〕d，J＝7HZ，7.26〔2〕bS，6.75〔1〕s，5.69〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝5HZ，5.15〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.86〔3〕S，3.2-4.0〔10〕m，3.07〔3〕S，2.07〔3〕S。
例7a)7-氨基-3-(4-叔-丁氧基羰基-1-甲基-
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
9.4克的3-乙酰氧基甲基-7-β-苯基乙酰氨基-3-Cephem-4-羧酸鹽與48克的1-甲基-4-叔丁氧基羰基
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。粗產(chǎn)品直接用青霉素G?；D(zhuǎn)移酶用類似于例1b的方法分開。
產(chǎn)量1.9克(x Hcl x H2O)IH-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.29〔1〕d，J＝5HZ，5.06〔1〕d，J＝5HZ，4.64〔1〕d，J＝13HZ，4.00〔1〕d，J＝13HZ，3.75-4.00〔3〕m，3.20、3.55〔7〕m，2.98〔3〕S，1.32〔9〕S。
b)7-β-〔Z-2(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰氨基〕-3-(4-叔丁氧基羰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
從例7a得到的0.85克產(chǎn)物與0.52克的Z-Z-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜之后產(chǎn)量0.2克。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.30〔2〕bs，6.77〔1〕s，5.70〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.87〔3〕S，3.24-3.95〔10〕m，3.05〔3〕S，1.45〔9〕S。
例8a)7-氨基-3-〔4-(3-羥基丙基)-1-甲基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
4.68克的3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸與19克的4-(3-羥丙基)-1-甲基
嗪進(jìn)行類似于例1a的反應(yīng)。產(chǎn)物從丙酮中沉淀出來，并且用青霉素G?；D(zhuǎn)移酶直接分開和加工，這些步驟的進(jìn)行類似于例1b。
產(chǎn)量2.3克(x Hcl x H2O)。
IH-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.47〔1〕d，J＝5HZ，5.26〔1〕d，J＝5HZ，4.97〔1〕d，J＝15HZ，4.37〔1〕d，J＝15HZ，4.02〔1〕d，J＝18HZ，3.07-3.90〔10〕m，3.64〔1〕d，J＝18HZ，3.45〔2〕m，3.33〔3〕s，2.04〔2〕m。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-〔4-(3-羥基丙基)-1-甲基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
由例8a得到的產(chǎn)物1.0克與0.66克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酸進(jìn)行類似于例1C的反應(yīng)。通過Hp20樹脂吸附器色譜之后產(chǎn)量為0.68克。
IH-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.60〔1〕d，J＝HZ，7.27〔2〕bS，6.74〔1〕S，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.15〔1〕d，J＝5HZ，5.08〔1〕d，J＝14HZ，4.02〔1〕d，J＝14HZ，3.83〔3〕S，3.81〔1〕d，J＝18HZ，3.30-3.50〔7〕m，2.97〔3〕S，2.40-2.80〔6〕m，1.55〔2〕m。
例97β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰氨基〕-3-(4-氨基羰基-1-乙基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
IH-NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.29〔2〕bS，6.77〔1〕S，6.33〔2〕bS，5.68〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.10〔1〕d，J＝13HZ，5.08〔1〕d，J＝5HZ，3.96〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕S，3.20-3.92〔12〕m，1.26〔3〕m。
例10
7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-〔4-(2-羥基乙基)-1-甲基
嗪〕甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
IH-HNMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.30〔2〕bS，6.78〔1〕s，5.70〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.18〔1〕d，J＝5HZ，5.12〔1〕d，J＝13HZ，4.01〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕s，3.85〔1〕d，J＝18HZ，3.20-3.60〔7〕m，3.01〔3〕S，2.40-280〔6〕m。
例117β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基)-3-〔1-甲基-4-(2-氧代咪唑基)羰基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.61〔1〕d，J＝7HZ，7.50〔1〕bs，7.28〔2〕bs，6.76〔1〕s，5.69〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝13HZ，5.15〔1〕d，J＝5HZ，4.05〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕s，3.20-3.96〔14〕m，3.08〔3〕S。
例127β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-4-(3-甲基磺酰-2-氧代咪唑基)-羰基
嗪〕甲基-3-Cephem-4-羧酸鹽。
IH-HNMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.58〔1〕d，J＝7HZ，7.24〔2〕bS，6.73〔1〕S，5.76〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.15〔1〕d，J＝13HZ，5.12〔1〕b，J＝5HZ，4.04〔1〕d，J＝13HZ，3.84〔3〕S，3.20-3.98〔14〕m，3.35〔3〕S，3.08〔3〕S。
例137β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-4-(甲基苯基磺酰)
嗪〕甲基-3-CePhem-4-羧酸鹽。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.62〔1〕d，J＝7HZ，7.69〔2〕d，J＝8HZ，7.47〔2〕d，J＝8HZ，7.23〔2〕bS，6.72〔1〕S，5.76〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.19〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.16〔1〕d，J＝13HZ，3.84〔3〕S，3.00-3.95〔10〕m，2.92〔3〕S，2.43〔3〕S。
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ的頭孢菌素的工藝過程
其中R1表示直鏈的或支鏈的多至6碳原子的飽和的或不飽和的烴基，該可任意地被羧基所取代R2表示直鏈的或支鏈的多至6碳原子的烷基、烷基上任意地被羥基、羧基、多至3碳原子的烷氧基或烷氧羧基、鹵素或氰基所取代?；鶊F(tuán)
表示任意的取代基
R3表示直鏈的或支鏈的或具有多至10碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴、環(huán)烴上還可任意地-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫、具有多至8碳原子的烷基具有6至10碳原子的芳基或C7-C14的芳烷基，-被鹵素、氰基或SO3H所取代，-被
所取代，其中R6與R7各自獨(dú)立地表示氫或共同或各自表示C1-C6烷基，C2-C6烯基或苯基或其中取代基R6與R7與氮原子生成5元至7元環(huán)還可進(jìn)一步含雜原子、1氧原子、1硫原子與/或1或2氮原子并可任意地被C1-C4烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C8-烷基，具6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基，與R4a)表示直鏈的、支鏈的或多到10碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴，其上至少有一個(gè)碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或-NHCONH2所取代，-被基團(tuán)COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫、具有8碳原子的烷基，具有6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基-被鹵素、氰基或SO3H所取代，-被
所取代，其中R6與R7彼此各自獨(dú)立地表示氫或共同或單獨(dú)表示C1-C6烷基，C2-C6-烯基或苯基或其中取代基R6與R7與氮原子同生成5元至7元的環(huán)還可以進(jìn)一步含雜原子，1氧原子1硫原子與/或1或2氮原子并任意地被C1-C4-烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C8烷基，具6至10碳原子的芳基，或C7-C14-芳烷基b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5，其中R5的意義與前述同，或d)表示基團(tuán)-Z-R8其中Z表示
或-SO2-，與R8表示直鏈的或支鏈的或具有多到8碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴、環(huán)烴又可任意地被氫、羥基。氰基、烷氧基或硫代烷基(各具多到6碳原子)、芳氧基、多到10碳原子的芳硫基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、-OCONH2、-NHCONH2、SO3H或
其中R6與R7的意義與前述相同，-或表示具有6到10碳原子的芳基，-表示C7-C14-芳烷基-表示雜環(huán)或-表示
基其中R6與R7的意義與前述相同特點(diǎn)是通式Ⅱ的化合物
式中R1的意義與前述相同其中的胺基可以受保護(hù)的或不受保護(hù)的，在羧基用轉(zhuǎn)變?yōu)轷；u或轉(zhuǎn)化成活化的酯而轉(zhuǎn)化成混合酐后與通式Ⅲ的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中
的意義與前述相同在必要時(shí)脫去保護(hù)基后制得所需的鹽，再轉(zhuǎn)化成游離酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求
項(xiàng)1，工藝過程的特征是基團(tuán)
被四個(gè)相同的或不同的取代基所取代，取代基的組成基團(tuán)有a)直鏈的、支鏈的或多到10碳原子的飽和的或不飽和的環(huán)烴，環(huán)烴又可任意地被取代。-被 -OH、CHO、-OCONH2或-NHCONH2所取代，-被 COOR5、NHCOR5或COR5基所取代。其中R5表示氫、多到8碳原子的烷基，具6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基。-被鹵素、氰基、或SO 3 H所取代。
所取代，其中R6與R7彼此獨(dú)立表示氫，或共同或各自表示C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或苯基，或其中取代基R6與R7與氮原子可生成5元到7元環(huán)，還可進(jìn)一步含雜原子1氧原子、1硫原子與/或1或2氮原子、并可任意地被C1-C4-烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示C1-C6-烷基，具6到10碳原子的芳基，或C7-C14芳烷基。或b)-Z-R8基團(tuán)，其中
R8表示直鏈的、支鏈的或具有多到6碳原子的飽和的或不飽和的烴基，該又可被鹵素、羥基、氰基、各具6碳原子的烷氧基或烷硫基、芳氧基、芳硫基(6-10碳原子)、羧基、C1-C6-烷氧羰基、-OCONH2-、-NHCONH2、-SO3H、
其中R6與R7的意義仍與前相同，-或表示具有6到10碳原子的芳基，-表示C7-C14芳烷基，-表示雜環(huán)基，或
其中R6與R7意義仍與前相同c)-OH、CHO、OCONH2或NHCONH2d)COOR5、NHCOR5、或COR5其中R5表示氫、具有多到8碳原子的烷基、具6到10碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。e)鹵素、氰基或SO3H，
其中R6與R7的意義與前相同或g)-O-Y基其中Y表示C1-C6烷基、6到10碳原子的芳基，或C7-C-14芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
項(xiàng)1的工藝過程其特征是R1表示直鏈的、支鏈的具有多到4碳原子的飽和的或不飽和的烴基，烴基還可被羧基所取代。R2表示直鏈的或支鏈的，具有多到4碳原子的烷基，烷基上還可被羥基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、氟、氯、或溴所取代基團(tuán)
表示任意的取代基
其中R3表示直鏈的、支鏈的或具有多到8碳原子的飽和的或不飽和的烴基、烴基上可-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5所取代其中R5表示氫、多到6碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代
其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C3烷基或苯基或其中R6與R7取代基與氮原子可生成5元或6元環(huán)還可含雜原子、1氧原子、1硫原子與/或1或2氮原子任意地被C1-C2烷基所取代?；?被SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C6-烷基、苯基或
基，及R4a)表示直鏈的、支鏈的或具多到8碳原子的飽和的或不飽和的烴基、其上至少有一個(gè)碳原子上被取代，-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氫、多到6個(gè)碳原子的烷基、苯基或
基。-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
所取代其中R6與R7的意義與前述相同?；?被-SO2-Y或-O-Y基團(tuán)所取代其中Y表示C1-C6-烷基，苯基或芐基?；騜)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意義與前述相同?；騞)表示-Z-R8基團(tuán)。其中Z表示
或-SO2-與R8表示直鏈的或支鏈的或具多到6碳原子的飽和的或不飽和的烴基、它又可任意地被氟、氯、溴、羥基、羧基、烷氧基、或烷硫基，各具多到3碳原子、苯氧基、苯硫基、多到3碳原子的烷氧羰基或被OCONH2、
所取代。其中R6與R7的意義與前相同，或-表示苯基-表示芐基-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、噁唑基、嗎啉基、
啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、或
嗪基。
其中R6與R7的意義與前相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求
項(xiàng)1，工藝過程特征是R1表示甲基、乙基、烯丙基或1-羧基-1-甲基乙基，R2表示甲基、乙基、2-羥基乙基或羧甲基，基團(tuán)
表示任意的取代基
其中R3表示直鏈的或支鏈的或多到6碳原子的飽和的或不飽和的烴基，烴基又可任意地-被OH、CHO、OCONH2、或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5、或COR5基團(tuán)所取代，其中R5表示氫、具有多到4碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、或SO3H，或
所取代其中R6與R7彼此獨(dú)立表示氫、甲基、乙基或苯基，或與氮原子一起生成環(huán)狀如吡咯烷派嗪、派啶、嗎啉、或硫代嗎啉，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示具有多到4碳原子的烷基、苯基或芐基，與與R4a)表示直鏈的、支鏈的或具多到6碳原子的飽和的或不飽和的烴基，其上至少有一單取代基-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基團(tuán)所取代，其中R5表示氫、多到4碳原子的烷基、苯基或芐基。-被氟、氯或SO3H所取代
所取代，其中R6與R7的意義與前述相同或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代其中Y表示多到4碳原子的烷基、苯基或芐基、或b)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意義與前述相同、或d)表示-Z-R8基團(tuán)其中Z表示
或-SO2-與R8表示直鏈的或支鏈的具多到4碳原子的飽和的或不飽和的烴基，其上任意地被氯、氟、羥基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H
所取代其中R6與R7的意義與前述相同，-或表示苯基-表示芐基-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基或吡唑基、或-表示
基其中R6與R7的意義仍與前相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的工藝過程其特征是基團(tuán)
中的取代基的組成基團(tuán)是a)直鏈的或支鏈的或具有多到6碳原子的飽和的或不飽和的烴基，它又任意地-被OH、CHO、OCONH2、NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基團(tuán)所取代，其中R5表示氫、多到4碳原子的烷基、苯基、或芐基，-被氟、氯、或SO3H所取代
所取代，其中R6與R7彼此獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基或苯基，或其中R6與R7、同氮原子一起生成環(huán)如吡咯烷、
啶、
嗪、嗎啉或硫代嗎啉、或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代其中Y表示具多到4碳原子的烷基、苯基或
基，b)-Z-R8基團(tuán)其中Z表示
或-SO2-與R8表示直鏈的或支鏈的、具多到4碳原子的飽和的或不飽和的烴基、該可任意地被氟、氯、羥基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、 所取代，其中R6與R7的意義與前述相同、-或表示苯基、-表示
基、-表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、嗎啉基或
啶基、或-表示
基團(tuán)其中R6與R7的意義仍與前述相同，c)OH、CHO、OCONH2或NHCONH2d)COOR5、NHCOR5或COR5基團(tuán)其中R5的意義與前述相同，e)氟、氯、或SO3Hf)
基團(tuán)其中R6與R7的意義仍與前相同，或g)-O-Y基團(tuán)其中Y表示具有多到4碳原子的烷基、苯基或
基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1-5，工藝過程其特征是通式(Ⅱ)的羧酸沒有用胺保護(hù)基而活化，以后與式(Ⅲ)的β-內(nèi)酰胺的偶合。式(Ⅲ)內(nèi)酰胺是用胺使成鹽而溶入溶液的。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6，工藝過程的特征是通式(Ⅱ)的羧酸是用式(Ⅴ)的磺酸衍生物而活化成為式(Ⅳ)的酸酐符合方程式
其中T表示基團(tuán)R9-SO2-O-或鹵素，且R9表示可多到10碳原子的烷基，并可任意地被氟、氯、氰基、苯基、各可多到4碳原子的烷氧羰基、烷氧基、或烷基，或表示苯基、其上可任意地被氟、氯、溴、氰基、各可具有多到4碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、或烷氧羰基，硝基、三氟甲基或苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的過程其特征是式(Ⅱ)的羧酸與1-1，4當(dāng)量的胺溶于溶劑以使與1-1.2當(dāng)量的式(
)磺酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的過程其特征是反應(yīng)用的溶劑為二乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基甲酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9的過程其特征是所用的胺類是三乙胺、三丁胺、或二異丙胺、或這些胺的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10，其特征是反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度為在-80℃與室溫之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求
6，其特征是通式(Ⅱ)的羧酸的活化是利用N-羥基琥珀酰亞胺與二環(huán)己烷碳化二亞胺，或1-羥基苯并三唑與二環(huán)己烷碳化二亞胺而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨ザ_(dá)到的。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12，其特征是反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度在-30℃與100℃之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-13的工藝過程生產(chǎn)出的頭孢菌素用于動(dòng)物的營養(yǎng)。
15.動(dòng)物飼料或飼料的預(yù)混合物、其特點(diǎn)是飼料中含用根據(jù)權(quán)利要求
1-13的工藝過程所生產(chǎn)的頭孢菌素。
專利摘要
抗菌活性的與動(dòng)物生長促進(jìn)的新頭孢菌素其分子式為其中R
文檔編號C07D501/00GK86100820SQ86100820
公開日1986年10月1日 申請日期1986年2月22日
發(fā)明者邁克爾·博伯格, 羅爾夫·安格鮑爾, 卡爾·喬治·梅茨格, 漢斯-喬基姆·蔡勒, 威爾弗雷德·施羅克 申請人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan