相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年12月17日提交的名稱為steviolglycosidecompounds,compositionsfororalingestionoruse,andmethodforenhancingsteviolglycosidesolubility(用于口服攝入或使用的甜菊醇糖苷化合物、組合物以及用于增強(qiáng)甜菊醇糖苷溶解度的方法)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/093,213的權(quán)益，該臨時(shí)專利申請(qǐng)全文以引用方式并入本文。本發(fā)明涉及新型甜菊醇糖苷、包含這些甜菊醇糖苷的組合物以及用于使用這些同分異構(gòu)體提高已知甜菊醇糖苷化合物的溶解度的方法。本發(fā)明還涉及包含這些同分異構(gòu)體中的一者或組合的甜味劑組合物和甜化組合物，以及這些甜味劑組合物用于制備甜化組合物包括食物、飲料、牙科產(chǎn)品、藥物、營(yíng)養(yǎng)保健品等的用途。
背景技術(shù)：
：糖類諸如蔗糖、果糖和葡萄糖用于為飲料、食物、藥物和口腔衛(wèi)生產(chǎn)品/化妝產(chǎn)品提供令人愉悅的味道。特別是蔗糖賦予消費(fèi)者偏好的味道。盡管蔗糖提供了優(yōu)異的甜味特征，但它富含熱量。已經(jīng)引入了無(wú)熱量或低熱量的甜味劑來滿足消費(fèi)者的需求，并且期望這些類型的甜味劑具有良好的味道特征。甜菊為菊科(asteraceae)中的一個(gè)屬種，包括約240種藥草和灌木，原產(chǎn)于北美西部到南美洲的亞熱帶和熱帶地區(qū)。物種甜葉菊(steviarebaudiana)，通常稱為甜葉(sweetleaf)、甜葉子(sweetleaf)、糖葉(sugarleaf)或簡(jiǎn)單地稱為甜菊(stevia)，因其帶甜味的葉子而被廣泛種植?？赏ㄟ^從葉中提取一種或多種甜味化合物來獲得基于甜菊的甜味劑。這些化合物中的很多都是甜菊醇糖苷，其為甜菊醇的糖苷形式，為二萜化合物。這些二萜糖苷的甜度是糖的約150至450倍。甜菊醇糖苷的示例描述于wo2013/096420(參見例如圖1中的列表)中以及ohtaet.al.，“characterizationofnovelsteviolglycosidesfromleavesofsteviarebaudianamorita，”j.appl.glycosi.,57,199-209(2010)(ohta等人，“來自甜葉菊(steviarebaudianamorita)葉的新型甜菊醇糖苷的特征”，《應(yīng)用糖質(zhì)科學(xué)雜志》，第57卷，第199-209頁(yè)，2010年)(參見例如第204頁(yè)的表4)中。二萜糖苷的結(jié)構(gòu)特征在于單基、甜菊醇，區(qū)別在于c13和c19位置處存在的碳水化合物殘基，如圖2a至圖2k所示。另參見pct專利公布wo20013/096420。通常，基于干重，甜菊(stevia)的葉中存在的四種較多的甜菊醇糖苷為杜爾克苷(dulcoside)a(0.3％)、瑞鮑迪苷(rebaudioside)c(0.6％-1.0％)、瑞鮑迪苷a(3.8％)和甜菊苷(9.1％)。在甜菊提取物中鑒定出的其它糖苷包括瑞鮑迪苷b、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷e、瑞鮑迪苷f、瑞鮑迪苷g、瑞鮑迪苷h、瑞鮑迪苷i、瑞鮑迪苷j、瑞鮑迪苷k、瑞鮑迪苷l(shuí)、瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷n、瑞鮑迪苷o、甜菊雙糖苷(steviolbioside)和甜茶苷中的一者或多者。雖然較多的甜菊醇糖苷reba通常用作飲料應(yīng)用中的甜味劑，但它存在異味問題。近來，人們將注意力集中在味道特性更好的某些較少的甜菊醇糖苷上。例如，瑞鮑迪苷m具有更高的甜味強(qiáng)度并且比其它甜菊醇糖苷有效力(例如參見prakash,i.,etal.(2013)nat.prod.commun.,8:1523-1526(prakash,i.等人，2013年，《天然產(chǎn)品通訊》，第8卷，第1523-1526頁(yè))和wo2013/096420)。瑞鮑迪苷d的甜道是蔗糖的約200-220倍，并且在感官評(píng)價(jià)中它具有緩慢釋放的甜味且非常純凈(例如參見prakash,i.,etal.(2012)int.j.mol.sci.,13:15126-15136(prakash,i.等人，2012年，《國(guó)際分子科學(xué)雜志》，第13卷，第15126-15136頁(yè)))。由于一些較少的瑞鮑迪苷具有低于期望的水中溶解度特性，對(duì)于它們的使用可充滿挑戰(zhàn)。例如，據(jù)報(bào)道，由于rebd在室溫下的水中具有低溶解度，其很難用于食物產(chǎn)品中。例如，在0.8％濃度下，rebd需要加熱到接近沸水溫度持續(xù)2個(gè)小時(shí)，以便實(shí)現(xiàn)完全溶解。在23℃下的水中可最多只能溶解300ppm至450ppm(例如參見us2013/0251881)。又如，從甜葉菊中獲得的瑞鮑迪苷m在飲料制劑中的水溶性和溶解性質(zhì)很差(例如參見us2014/0171519)。提高瑞鮑迪苷溶解度的某些方法并不理想，因?yàn)檫@些方法是勞動(dòng)密集型的，需要高加工溫度，并且使用賦形劑化合物。例如，參見wo2013148177。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明整體涉及新型甜菊醇糖苷，并且還涉及使用這些同分異構(gòu)體來提高組合物中其它甜菊醇糖苷化合物的溶解度。本發(fā)明還涉及新型甜菊醇糖苷的用途，諸如與其它較少和/或較多的甜菊醇糖苷化合物一起用作甜味劑組合物。甜味劑組合物可用于制備甜化組合物，包括食物、飲料、牙科產(chǎn)品、藥物、營(yíng)養(yǎng)保健品等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有以下結(jié)構(gòu)的甜菊醇糖苷(化合物1、2、3和4)：化合物1、2、3和4可單獨(dú)地為純化形式。化合物1、2、3和4也可彼此混合。這種混合物可從其它組分(即不同于化合物的其它組分)中純化，或者該混合物可包含一種或多種其它組分，諸如不同于化合物1、2、3和4的其它甜菊醇糖苷(例如瑞鮑迪苷m和/或瑞鮑迪苷d)。因此，本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及發(fā)酵培養(yǎng)基，其包含化合物1、2、3和4中的一者或多者，任選地具有一種或多種其它組分，諸如其它甜菊醇糖苷，諸如瑞鮑迪苷m和/或瑞鮑迪苷d?？墒褂弥亟M宿主細(xì)胞來代謝產(chǎn)生化合物1、2、3和4。發(fā)酵培養(yǎng)基可富集甜菊醇糖苷，或經(jīng)過精制以選擇某些甜菊醇糖苷。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及為適于口服攝入或口服使用的組合物提供或增強(qiáng)甜味，包括向適于口服攝入或使用的材料或組合物中加入化合物1、2、3和4中的一者或多者，諸如與一種或多種其它甜菊醇糖苷(例如瑞鮑迪苷m和/或瑞鮑迪苷d)一起加入。因此，本發(fā)明還提供適于口服攝入或口服使用的包含化合物1、2、3或4中的一者或多者的組合物，諸如飲料、飲料濃縮物、冷凍飲料、粉末、食料、糖食、調(diào)味品、口香糖、乳制品、甜味劑、藥物組合物和牙科組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于增強(qiáng)甜菊醇糖苷在含水組合物中的溶解度的方法。該方法包括提供包含第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷的含水組合物的步驟。第一甜菊醇糖苷具有由四個(gè)葡萄糖單元構(gòu)成的支鏈，其連接到第一甜菊醇糖苷的甜菊醇部分的環(huán)辛烷基團(tuán)的原子上。第二甜菊醇糖苷與第一甜菊醇糖苷不同，其在含水組合物(不含第一甜菊醇糖苷)中的溶解度低于其在包含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度?；衔?、2、3和4例示了第一甜菊醇糖苷。例如，可通過諸如在發(fā)酵條件下借助重組微生物同時(shí)產(chǎn)生第一糖苷和第二糖苷，來增強(qiáng)(第二)甜菊醇糖苷的溶解度。又如，可通過向具有第二甜菊醇糖苷的組合物中加入第一甜菊醇糖苷，來增強(qiáng)(第二)甜菊醇糖苷的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于增強(qiáng)甜菊醇糖苷在含水組合物中的溶解度的另一種方法。該方法包括提供包含第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷的含水組合物的步驟，其中第二甜菊醇糖苷選自瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷b、瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷i、瑞鮑迪苷q、瑞鮑迪苷n和甜菊苷。第一甜菊醇糖苷與第二甜菊醇糖苷不同，并且具有高于或等于瑞鮑迪苷m的分子量，并且第二甜菊醇糖苷在不含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度低于第二甜菊醇糖苷在包含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度。附圖說明圖1示出了已知的甜菊醇糖苷的結(jié)構(gòu)。圖2為化合物1(ops1-1)和化合物2(ops1-2)的純化色譜圖。圖3為化合物3(ops1-4)和化合物4(ops1-5)的純化色譜圖。圖4a-d組成了這樣的圖，該圖示出了化合物1(ops1-1)的nmr光譜的化學(xué)位移的位置和數(shù)量、化合物1的1hnmr和13cnmr光譜數(shù)據(jù)和原子編號(hào)，以及基于cosy、tocsy、hsqc-dept和hmbc相關(guān)性制得的化合物1的化學(xué)歸屬。圖5a-d組成了這樣的圖，該圖示出了化合物2(ops1-2)的nmr光譜的化學(xué)位移的位置和數(shù)量、化合物2的1hnmr和13cnmr光譜數(shù)據(jù)和原子編號(hào)，以及基于cosy、tocsy、hsqc-dept和hmbc相關(guān)性制得的化合物2的化學(xué)歸屬。圖5b中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)與圖5c中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，但更清晰。圖6a-d組成了這樣的圖，該圖示出了化合物3(ops1-4)的nmr光譜的化學(xué)位移的位置和數(shù)量、化合物3的1hnmr和13cnmr光譜數(shù)據(jù)和原子編號(hào)，以及基于cosy、tocsy、hsqc-dept和hmbc相關(guān)性制得的化合物3的化學(xué)歸屬。圖6a中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)與圖6c中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，但更清晰。圖7a-d組成了這樣的圖，該圖示出了化合物4(ops1-5)的nmr光譜的化學(xué)位移的位置和數(shù)量、化合物4的1hnmr和13cnmr光譜數(shù)據(jù)和原子編號(hào)，以及基于cosy、tocsy、hsqc-dept和hmbc相關(guān)性制得的化合物4的化學(xué)歸屬。圖7a中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)與圖7b和圖7c中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，但更清晰。具體實(shí)施方式本文所述公開內(nèi)容的實(shí)施方案并非旨在為窮舉性的或?qū)⒈景l(fā)明限制為以下具體實(shí)施方式中所公開的確切形式。相反，所選擇和所描述的實(shí)施方案的目的在于可促進(jìn)本領(lǐng)域其他技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的原理和實(shí)踐的認(rèn)識(shí)和理解。例如，本公開的一些實(shí)施方案涉及以下化合物：化合物1、2、3和4還未知含在甜菊植物。相反，已發(fā)現(xiàn)，這些化合物1、2、3和4可通過經(jīng)工程改造用于合成其它甜菊醇糖苷的微生物產(chǎn)生?；衔?-4在結(jié)構(gòu)上具有為單甜菊醇基的中央分子部分，以及根據(jù)下面所示甜菊醇基上的原子編號(hào)連接到甜菊醇基的c13和c19原子上的吡喃葡糖基殘基。也就是說，吡喃葡糖基殘基代表下式中的r2和r1基團(tuán)：化合物1-4的特征可在于具有通過甜菊醇部分的13號(hào)碳(c13)連接的由四個(gè)吡喃葡糖殘基構(gòu)成的第一基團(tuán)。即，r2為具有四個(gè)吡喃葡糖基殘基的基團(tuán)(第一基團(tuán))。由四個(gè)吡喃葡糖殘基構(gòu)成的第一基團(tuán)可具有支鏈(非線性)結(jié)構(gòu)，意味著至少兩個(gè)吡喃葡糖殘基連接到單個(gè)吡喃葡糖殘基?；衔?-4的特征也可在于具有通過甜菊醇部分的19號(hào)碳(c19)連接的由兩個(gè)或三個(gè)吡喃葡糖殘基構(gòu)成的第二基團(tuán)。即，r1為具有兩個(gè)或三個(gè)吡喃葡糖基殘基的基團(tuán)。由兩個(gè)或三個(gè)吡喃葡糖殘基構(gòu)成的第二基團(tuán)可具有線性或支鏈結(jié)構(gòu)。在這點(diǎn)上，所述化合物的特征可在于具有總共六個(gè)吡喃葡糖殘基(如在化合物1和2中)或總共七個(gè)吡喃葡糖殘基(如在化合物3和4中)。完全質(zhì)子化形式的化合物1和化合物2(c56h90o33)的分子量為1291.29，并且完全質(zhì)子化形式的化合物3和化合物4(c62h100o38)的分子量為1453.43。第一基團(tuán)和第二基團(tuán)的吡喃葡糖單元可使用術(shù)語(yǔ)諸如主、次、第三等來結(jié)合它們相對(duì)于甜菊醇部分的位置進(jìn)行描述。例如，在第一基團(tuán)(r2)中，醚鍵可將主吡喃葡糖殘基的1c連接到甜菊醇部分的c13。次吡喃葡糖殘基可連接到主吡喃葡糖。也就是說，次吡喃葡糖殘基和甜菊醇部分的c13之間可存在一個(gè)吡喃葡糖殘基?；衔?和化合物4例示了具有連接到主吡喃葡糖殘基的兩個(gè)次吡喃葡糖殘基的化合物。化合物1和化合物3例示了具有連接到主吡喃葡糖殘基的三個(gè)次吡喃葡糖殘基的化合物。第三吡喃葡糖殘基可連接到次吡喃葡糖。也就是說，第三吡喃葡糖殘基和甜菊醇部分的c13之間可存在兩個(gè)吡喃葡糖殘基?；衔?和化合物4例示了具有連接到次吡喃葡糖殘基的一個(gè)第三吡喃葡糖殘基的化合物。第一基團(tuán)(r2)的吡喃葡糖單元也可通過它們彼此間的化學(xué)鍵來描述。第一基團(tuán)中的化學(xué)鍵可包括1→2糖苷鍵、1→3糖苷鍵和1→6糖苷鍵?；衔?和化合物3例示了在次吡喃葡糖殘基和主吡喃葡糖殘基之間具有1→2糖苷鍵、1→3糖苷鍵和1→6糖苷鍵的化合物?；衔?和化合物4例示了在次吡喃葡糖殘基和主吡喃葡糖殘基之間具有1→2糖苷鍵和1→3糖苷鍵以及在第三吡喃葡糖殘基和次吡喃葡糖殘基之間具有1→6糖苷鍵的化合物。在第二基團(tuán)(r1)中，醚鍵可將主吡喃葡糖殘基的1c連接到甜菊醇部分的c19。一個(gè)或多個(gè)次吡喃葡糖殘基可連接到第二基團(tuán)中的主吡喃葡糖。化合物1和化合物2例示了具有連接到主吡喃葡糖殘基的一個(gè)次吡喃葡糖殘基的化合物。化合物3和化合物4例示了具有連接到主吡喃葡糖殘基的兩個(gè)次吡喃葡糖殘基的化合物。第二基團(tuán)(r1)的吡喃葡糖單元也可通過它們彼此間的化學(xué)鍵來描述。第二基團(tuán)中的化學(xué)鍵可包括1→2糖苷鍵和1→3糖苷鍵。化合物1和化合物2例示了在次吡喃葡糖殘基和主吡喃葡糖殘基之間具有1→2糖苷鍵的化合物，并且化合物3和化合物4例示了在次吡喃葡糖殘基和主吡喃葡糖殘基之間具有1→2糖苷鍵和1→3糖苷鍵的化合物。在一些實(shí)踐模式中，化合物1-4可在發(fā)酵過程中產(chǎn)生。例如，發(fā)酵過程可使用經(jīng)工程改造用于生產(chǎn)一種或多種甜菊醇糖苷諸如rebm和rebd的經(jīng)基因修飾的生物體。特別地，化合物1-4可使用工程化微生物菌株來產(chǎn)生，該工程微生物菌株具有為合成化合物1-4中的一者或多者提供途徑的一組酶類。不同于化合物1-4的一種或多種其它甜菊醇糖苷也可通過工程化微生物菌株或來自工程微生物菌株的酶制劑來產(chǎn)生?？捎糜诋a(chǎn)生化合物1-4的工程化生物表達(dá)以下酶類：香葉基香葉基二磷酸合酶(ggpps)、內(nèi)部柯巴基二磷酸合酶(cdps)、貝殼杉烯氧化酶(ko)、貝殼杉烯合酶(ks)；甜菊醇合酶(kah)、細(xì)胞色素p450還原酶(cpr)、ugt74g1、ugt76g1、ugt91d2和eugt11。wo2014/122227描述了表達(dá)這些酶類的工程化酵母菌株。ugt74g1酶用作尿苷5'-二磷酸葡糖基:甜菊醇19-cooh轉(zhuǎn)移酶和尿苷5'-二磷酸葡糖基:甜菊醇-13-o-葡萄糖苷19-cooh轉(zhuǎn)移酶。ugt76g1酶是一種甜菊尿苷二磷酸依賴性糖基轉(zhuǎn)移酶，其催化甜菊醇主鏈上的若干糖基化反應(yīng)。ugt76g1酶可催化甜菊醇和甜菊醇糖苷在19-0位置或13-0位置的糖基化。ugt91d2和eugt11酶可用作尿苷5'-二磷酸葡糖基:甜菊醇-13-o-葡萄糖苷轉(zhuǎn)移酶(也稱為甜菊醇-13-單葡糖苷1,2-轉(zhuǎn)葡萄糖基酶)，將葡萄糖部分轉(zhuǎn)移到受體分子甜菊醇-13-o-葡萄糖苷的13-o-葡萄糖的c-2'，或用作尿苷5'-二磷酸葡糖基:甜茶苷轉(zhuǎn)移酶，將葡萄糖部分轉(zhuǎn)移到受體分子甜茶苷的13-o-葡萄糖苷的c-2’，以產(chǎn)生甜菊苷。eugt11酶還可將葡萄糖部分轉(zhuǎn)移到受體分子甜茶苷的19-o-葡萄糖的c-2'，以產(chǎn)生19-0-1,2-二糖基化甜茶苷?？稍谶m于生產(chǎn)化合物1-4的條件下和培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵。工程化微生物可產(chǎn)生其它甜菊醇糖苷，諸如瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷a和瑞鮑迪苷b。產(chǎn)生的化合物1-4的量可少于甜菊醇糖苷諸如瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d的量。發(fā)酵條件通常使用氧氣(好氧條件)、低ph、碳源和營(yíng)養(yǎng)(氮)基?？刹捎梅峙蜻B續(xù)補(bǔ)料方法進(jìn)行發(fā)酵。可使用在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中進(jìn)行第一生長(zhǎng)階段，隨后使用含葡萄糖的確定成分的補(bǔ)料培養(yǎng)基(含有微量金屬、維生素和鹽)進(jìn)行更長(zhǎng)的補(bǔ)料階段，來進(jìn)行發(fā)酵。發(fā)酵基本培養(yǎng)基包含葡萄糖(5g/l)、硫酸銨(5g/l)、磷酸二氫鉀(3g/l)、硫酸鎂(0.5g/l)、微量元素和維生素(例如，參見verduyn,c.etal.(1992)yeast8,501-517(verduyn,c.等人，1992年，《酵母》，第8卷，第501-517頁(yè)))。發(fā)酵培養(yǎng)基的ph可保持在約ph5，并且溫度可保持在約30℃下。任選地，可在包含甜菊醇-13-o-葡萄糖苷或甜菊醇-19-o-葡萄糖苷的培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵。利用這種培養(yǎng)基，微生物包含和表達(dá)編碼功能性eugt11、功能性u(píng)gt74g1、功能性u(píng)gt85c2、功能性u(píng)gt76g1和功能性u(píng)gt91d2的基因?？蓮陌l(fā)酵培養(yǎng)基中獲得化合物1-4、瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷d和瑞鮑迪苷m。作為另一種選擇，可在包含甜茶苷的培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵。利用這種培養(yǎng)基，微生物包含和表達(dá)編碼功能性eugt11、功能性u(píng)gt76g1和功能性u(píng)gt91d2的基因?？蓮陌l(fā)酵培養(yǎng)基中獲得化合物1-4、瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷d和瑞鮑迪苷m。作為另一種選擇，可使用來自一種或多種遺傳工程生物體諸如本文所述生物體的酶制劑進(jìn)行化合物1-4的制備。例如，在一種實(shí)踐模式中，使用表達(dá)香葉基香葉基二磷酸合酶(ggpps)、內(nèi)部柯巴基二磷酸合酶(cdps)、貝殼杉烯氧化酶(ko)、貝殼杉烯合酶(ks)；甜菊醇合酶(kah)、細(xì)胞色素p450還原酶(cpr)、ugt74g1、ugt76g1、ugt91d2和eugt11酶的基因工程微生物來制備酶組合物。例如，可用破壞細(xì)胞膜的試劑處理生物體以將酶釋放到組合物中，或者如果酶被分泌到生物體的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，則可用該培養(yǎng)基制備該組合物。然后使含酶組合物與一種或多種前體化合物(例如，甜菊醇糖苷前體)接觸，所述前體化合物經(jīng)受至少一種酶促反應(yīng)，或通常經(jīng)受通過一系列中間體的多重酶促反應(yīng)，來提供包含化合物1-4的組合物。另選地，通過組合來自多個(gè)工程化生物體的細(xì)胞提取物，每種生物體表達(dá)少于所需數(shù)量的酶(例如一種或兩種)以用于將甜菊醇糖苷前體酶促轉(zhuǎn)化成化合物1-4，來制備酶組合物。可組合來自多種生物體的提取物用于制備酶促組合物。經(jīng)過一段時(shí)間的發(fā)酵后，可使用各種技術(shù)從培養(yǎng)基中獲得包含甜菊醇糖苷的組合物，該甜菊醇糖苷包含化合物1-4中的一者或多者。在一些實(shí)施方案中，可向發(fā)酵培養(yǎng)基加入化合物諸如透化劑，以促進(jìn)甜菊醇糖苷從細(xì)胞中去除并進(jìn)入到培養(yǎng)基中。然后，可離心或過濾發(fā)酵培養(yǎng)基以除去工程化細(xì)胞?？扇芜x地諸如通過膜透析處理發(fā)酵培養(yǎng)基，以除去低分子量組分(葡萄糖、基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和鹽)。根據(jù)期望的用途，可使用包含化合物1-4(任選地及其它甜菊醇糖苷)的組合物。如果需要提供具有富集或純化形式的包含化合物1-4的甜菊醇糖苷的組合物，或者其中化合物1-4與其它甜菊醇糖苷分離或彼此分離，則可進(jìn)行進(jìn)一步的純化。甜菊醇糖苷組分的這種富集或純化可在液體發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行，或者可接著在純化前干燥發(fā)酵培養(yǎng)基。例如，可使用凍干法來干燥發(fā)酵培養(yǎng)基，以形成可隨后進(jìn)行處理的包含具有化合物1-4的甜菊醇糖苷的干組合物(例如粉末或薄片)。在一些實(shí)踐模式中，將富集包含化合物1-4的甜菊醇糖苷的干發(fā)酵液用作純化的原料。例如，可向干發(fā)酵液中加入溶劑或溶劑組合來溶解或懸浮包含甜菊醇糖苷的材料。用于溶解甜菊醇糖苷的示例性組合為水和醇的混合物(例如，50:50乙醇:水)。為便于溶解或懸浮，可在高于室溫的溫度下(諸如在40℃至60℃的范圍內(nèi))加熱干培養(yǎng)液材料。也可對(duì)干培養(yǎng)液材料進(jìn)行機(jī)械破碎，諸如超聲處理。在諸如通過制備色譜法進(jìn)一步純化之前，可使用微米或亞微米過濾溶解或懸浮的培養(yǎng)液材料。富集甜菊醇糖苷化合物的干發(fā)酵液可諸如通過反相液相色譜法進(jìn)行純化?？墒褂煤线m的樹脂來保留柱中的甜菊醇糖苷化合物，其中用液體諸如水將親水性化合物從柱上洗掉?？墒褂煤线m的溶劑或溶劑組合諸如乙腈或甲醇來實(shí)現(xiàn)包含化合物1-4的甜菊醇糖苷從柱中的洗脫。將包含化合物1-4的甜菊醇糖苷從反相柱洗脫可產(chǎn)生可用于多種目的中的任一種的組合物。例如，具有化合物1-4的純化組合物可作為甜味劑組合物用于口服攝入或口服使用。可根據(jù)組合物中的甜菊醇糖苷來定義組合物。例如，可根據(jù)組合物中存在的“總甜菊醇糖苷”來定義化合物1、2、3和4?！翱偺鹁沾继擒铡笔侵复嬖谟诮M合物中的所有甜菊醇糖苷，包括甜菊醇糖苷化合物1、2、3和4，以及不同于化合物1、2、3和4的甜菊醇糖苷?？筛鶕?jù)甜菊醇糖苷的類型和量來定義總甜菊醇糖苷。不同于化合物1、2、3和4的示例性甜菊醇糖苷包括但不限于瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷b、瑞鮑迪苷n和甜菊苷。這些其它甜菊醇糖苷可在發(fā)酵過程中與化合物1-4一起產(chǎn)生。組合物中甜菊醇糖苷的量可相對(duì)于彼此或者相對(duì)于甜菊醇糖苷的總量表示，諸如按甜菊醇糖苷總量的重量百分比或比例或比例范圍表示為重量百分比或摩爾百分比。總甜菊醇糖苷(tsg)計(jì)算為以干(無(wú)水)重計(jì)組合物中所有甜菊醇糖苷含量的總和。除非本文另有說明，否則甜菊醇糖苷的“量”將指甜菊醇糖苷或它們的組合的重量百分比(重量％)。在一些制劑中，化合物1、2、3或4中的任一者以在組合物中甜菊醇糖苷總量的約0.05％至約5％(wt)的范圍存在于組合物中?；衔?可為化合物1、2、3和4中豐度最高的，并且可以組合物中甜菊醇糖苷總量的約2％至約4.5％、約3％至約4.25％、或約3.5％至約4.0％的范圍存在?；衔?可為化合物1、2、3和4中豐度最低的，并且以組合物中甜菊醇糖苷總量的約0.05％至約1％、約0.1％至約0.5％、或約0.15％至約0.25％的范圍存在。化合物2和化合物3可各自以介于化合物1和化合物4的量之間的量存在，諸如以組合物中甜菊醇糖苷總量的約0.1％至約1.5％、約0.25％至約0.1％、或約0.4％至約0.8％的范圍存在。化合物1、2、3或4的組合量也可相對(duì)于組合物中甜菊醇糖苷的總量來表示。例如，化合物1、2、3和4的組合量可以組合物中甜菊醇糖苷總量的約0.5％至約10％、約1％至約8％、約2％至約7％、或約4％至約6％的范圍存在。如本文所述，組合物可包含不同于化合物1、2、3或4的一種或多種其它甜菊醇糖苷。如果這些其它甜菊醇糖苷沒有從化合物1、2、3和4中純化掉，則它們可保留在組合物中。例如，如果在常見的發(fā)酵過程中產(chǎn)生了其它甜菊醇糖苷，則所述其它甜菊醇糖苷可與化合物1、2、3和4一起存在。示例性甜菊醇糖苷包括諸如瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷b、瑞鮑迪苷n和甜菊苷的那些。在一些實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d可作為主要的甜菊醇糖苷由工程化生物體產(chǎn)生，并因此可代表包含化合物1、2、3或4的組合物中的大部分甜菊醇糖苷。在一些實(shí)施方案中，瑞鮑迪苷m或瑞鮑迪苷d可以大于化合物1、2、3或4中任一者的量存在于組合物中。例如，瑞鮑迪苷m或瑞鮑迪苷d可以化合物1、2、3或4中任一者的約10倍至約500倍、約25倍至約250倍、或約50倍至約200倍的范圍內(nèi)的量存在。包含化合物1、2、3或4的甜菊醇糖苷組合物可任選地根據(jù)瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d的量來表示。例如，瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d可在組合物中以組合物中甜菊醇糖苷總量的約90％(wt)或更大、約92.5％(wt)或更大、或者95％(wt)或更大的總量存在。瑞鮑迪苷m可為組合物中主要的甜菊醇糖苷，并且可以例如組合物中甜菊醇糖苷總量的約45％至約70％、約50％至約65％、或約52.5％至約62.5％的范圍內(nèi)的量存在。瑞鮑迪苷d的量可低于瑞鮑迪苷m，諸如為組合物中甜菊醇糖苷總量的約25％至約50％、約30％至約45％、或約32.5％至約42.5％的范圍內(nèi)的量。組合物可任選地根據(jù)以較少量存在的其它已知的甜菊醇糖苷的量來表示。例如，組合物可包含瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷b或甜菊苷中的一者或多者，其量為組合物中甜菊醇糖苷總量的約1％(wt)或更低、約0.5％(wt)或更低，或者約0.25％(wt)或更低。組合物可任選地根據(jù)一種或多種甜菊醇糖苷的濃度來表示。有利的是，已發(fā)現(xiàn)，化合物1、2、3和/或4可提高甜菊醇糖苷在含水溶液中的溶解度，因此可制備在溶液中具有更高濃度甜菊醇糖苷的組合物。如本文所用，“瞬時(shí)溶解度”是指甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷混合物在室溫(25℃)下與去離子水劇烈混合時(shí)的溶解度。如本文所用，“平衡溶解度”是指甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷混合物在80℃下與去離子水劇烈混合15分鐘、冷卻至室溫(25℃)然后觀察長(zhǎng)達(dá)4天后的溶解度。沒有沉淀物的澄清溶液被認(rèn)為是可溶的。除非本文另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“溶解度”是指“平衡溶解度”。在不含化合物1、2、3和/或4的情況下，瑞鮑迪苷d在水中具有非常低的瞬時(shí)溶解度(在室溫下小于0.08％)。加熱至80℃持續(xù)15分鐘后，瑞鮑迪苷d在室溫下具有持續(xù)至少4天的平衡溶解度0.08％。瑞鮑迪苷m具有比瑞鮑迪苷d高的溶解度。瑞鮑迪苷m的瞬時(shí)溶解度為約0.13％，并且在室溫下其平衡溶解度為約0.2％。在與本公開相關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)研究中，添加化合物1-4顯著提高了組合物中瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d的水溶性。例如，具有瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d以及化合物1、2、3和4的混合物的甜菊醇糖苷組合物在室溫下在水中具有至少0.37％(wt)的瞬時(shí)溶解度。在一些制劑中，組合物可包含可溶形式的約0.14％的rebd和約0.21％的rebm。應(yīng)當(dāng)理解，除瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d以外的甜菊醇糖苷在含水組合物中具有很差的溶解度，因此，使用化合物1-4中的一者或多者來提高除瑞鮑迪苷m和瑞鮑迪苷d以外的其它甜菊醇糖苷的溶解度也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，化合物1、2、3和/或4的存在可將一種或多種甜菊醇糖苷的溶解度提高5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、或70％或更多，諸如約75％。雖然當(dāng)化合物1、2、3和/或4以少量存在時(shí)，例如，小于組合物中甜菊醇糖苷總量的6％，諸如約0.5％至約6％或約4％至約6％，其可提高一種或多種其它甜菊醇糖苷的溶解度，但它們可以大于6％諸如大于6％、大于約8％或大于約10％的量存在，以提供不同于化合物1、2、3和4的甜菊醇糖苷的溶解度的甚至更大增強(qiáng)。在一些實(shí)踐模式中，化合物1、2、3和/或4可在組合物中富集。術(shù)語(yǔ)“富集”是指相對(duì)于組合物中存在的一種或多種其它化合物，化合物1、2、3和/或4的量增加。例如，化合物1、2、3和/或4可從產(chǎn)生該化合物的發(fā)酵培養(yǎng)基中富集。在實(shí)踐模式中，可諸如通過使用本文所述的富集方法，通過從發(fā)酵組合物中減少或除去非甜菊醇糖苷的組分來富集化合物1、2、3和/或4。富集化合物1、2、3和/或4的組合物可與另一種甜菊醇糖苷組合物組合來提高那些非化合物1、2、3或4的甜菊醇糖苷的溶解度。在其它實(shí)踐模式中，化合物1、2、3和/或4可相對(duì)于其它甜菊醇糖苷在組合物中富集。例如，甜菊醇糖苷組合物可相對(duì)于組合物中的一種或多種其它甜菊醇糖苷富集以增加化合物1、2、3和/或4的量?；衔?、2、3和/或4可基于它們的分子量來富集，其分子量可高于其它甜菊醇糖苷，諸如rebd和rebm。在示例性實(shí)踐模式中，使用高壓液相色譜來制備甜菊醇糖苷組合物，與發(fā)酵過程中產(chǎn)生的甜菊醇糖苷的量相比，該甜菊醇糖苷組合物相對(duì)于其它甜菊醇糖苷富集化合物1、2、3和/或4。例如，相對(duì)于組合物中甜菊醇糖苷總量，甜菊醇糖苷組合物可包含大于6％、大于約8％、大于約10％、大于約15％、大于約20％、大于約20％、大于約30％、大于約35％、大于約40％、大于約45％、大于約50％、大于約55％、大于約60％、大于約65％、大于約70％、大于約75％、大于約80％、大于約85％、大于約90％、大于約95％的量的化合物1、2、3和/或4。例如，在富集過程之后，甜菊醇糖苷組合物可具有在約10％-30％范圍內(nèi)的化合物1、2、3和/或4的組合量，以及在約70％-90％范圍內(nèi)的其它甜菊醇糖苷(諸如rebd和rebm)的組合量。在其它實(shí)踐模式中，從其它甜菊醇糖苷中純化化合物1、2、3和/或4，以提供包含化合物1、2、3和/或4且基本上不含其它組分(即，基本上不含其它甜菊醇糖苷和非甜菊醇糖苷化合物)的組合物。這種經(jīng)純化的組合物可用作其它甜菊醇糖苷組合物的添加劑，諸如以增加其它甜菊醇糖苷的水溶性，從而形成具有更高甜菊醇糖苷濃度的組合物。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了增強(qiáng)甜菊醇糖苷在含水組合物中的溶解度的方法，該方法包括提供包含第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷的含水組合物的步驟。在組合物中，第一甜菊醇糖苷具有由四個(gè)葡萄糖單元構(gòu)成的支鏈，其連接到第一甜菊醇糖苷的甜菊醇部分的環(huán)辛烷基團(tuán)的原子上。同樣，第二甜菊醇糖苷與第一甜菊醇糖苷不同。例如，在提供步驟中，第一甜菊醇糖苷可與第二甜菊醇糖苷一起產(chǎn)生，諸如當(dāng)通過酶促方法制備第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷時(shí)(例如，在細(xì)胞內(nèi)或在無(wú)細(xì)胞體系中)。另選地，可將第一甜菊醇糖苷添加到具有第二甜菊醇糖苷的組合物中。第二甜菊醇糖苷在不含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度低于第二甜菊醇糖苷在包含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度。換句話講，當(dāng)?shù)谝惶鹁沾继擒沾嬖跁r(shí)，第二甜菊醇糖苷的溶解度增加。因此，本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供增強(qiáng)甜菊醇糖苷在含水組合物中的溶解度的方法，該方法包括提供包含第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷的含水組合物的步驟，其中第二甜菊醇糖苷選自瑞鮑迪苷a、瑞鮑迪苷b、瑞鮑迪苷m、瑞鮑迪苷d、瑞鮑迪苷i、瑞鮑迪苷q、瑞鮑迪苷n和甜菊苷。例如，在提供步驟中，第一甜菊醇糖苷可與第二甜菊醇糖苷一起產(chǎn)生，諸如當(dāng)通過酶促方法制備第一甜菊醇糖苷和第二甜菊醇糖苷時(shí)(例如，在細(xì)胞內(nèi)或在無(wú)細(xì)胞體系中)。另選地，可將第一甜菊醇糖苷添加到具有第二甜菊醇糖苷的組合物中。第一甜菊醇糖苷與第二甜菊醇糖苷不同，并且具有比瑞鮑迪苷m高的分子量?；衔?-4例示了第一甜菊醇糖苷。同樣，第二甜菊醇糖苷在不含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度低于第二甜菊醇糖苷在包含第一甜菊醇糖苷的含水組合物中的溶解度。換句話講，當(dāng)?shù)谝惶鹁沾继擒沾嬖跁r(shí)，第二甜菊醇糖苷的溶解度增加。可使用制備性液相色譜諸如高壓液相色譜(hplc)或超高壓液相色譜(uhplc)來純化化合物1-4。可將具有化合物1-4的甜菊醇糖苷組合物溶解于流動(dòng)相中，諸如水和醇(例如甲醇)按所需比例混合(例如，60％水，40％甲醇，v/v)的混合物。也可加熱組合物以增強(qiáng)甜菊醇糖苷物質(zhì)的溶解，諸如在約50℃下加熱。也可在注射到柱前過濾溶液，諸如使用0.2μm過濾器過濾。phenomenexkinetexxb-c185μm、核-殼二氧化硅固體支持體以及具有異丁基側(cè)鏈和tms封端的c18固定相。通過柱的流速可基于柱的性質(zhì)(諸如約20ml/min)，最大壓力為400巴?；衔?-4可通過其從柱中洗脫的時(shí)間來鑒定。在示例性流動(dòng)條件下，化合物1-4可在60分鐘內(nèi)從柱中洗脫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，化合物1-4的洗脫時(shí)間可隨溶劑和/或設(shè)備的不同而變化。本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的人也將理解，雖然下述方法假定了所描述步驟的特定順序，但是在某些情況下可改變這種順序。如本文所用，甜味劑組合物(也稱作增甜組合物)是指包含一種或多種甜菊醇糖苷的組合物，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4中的一者或多者。例如，甜味劑組合物可同時(shí)包含化合物1、2、3和/或4與另外的甜菊醇糖苷，諸如rebm和/或rebd。如果甜味劑組合物中存在多種甜菊醇糖苷，在一些實(shí)施方案中，化合物1、2、3和/或4可以組合物中甜菊醇糖苷總量的較少量(例如小于約25％、小于約20％、小于約15％或小于約10％)存在于組合物中。一種或多種其它甜菊醇糖苷，諸如rebm和/或rebd，可以組合物中甜菊醇糖苷總量的較大量(諸如大于約75％、大于約80％、大于約85％、大于約90％、或大于約95％)存在于組合物中。甜味劑組合物可任選地包含其它甜味劑、添加劑、液體載體或它們的組合。甜味劑組合物用于甜化其它組合物(可甜化組合物)諸如食物、飲料、藥物、口腔衛(wèi)生組合物、營(yíng)養(yǎng)保健品等。如本文所用，可甜化組合物意指與人或動(dòng)物的口腔接觸的物質(zhì)，包括被送入但隨后從口腔排出的物質(zhì)(諸如漱口水)，以及飲用、食用、吞咽或以其它方式攝入的物質(zhì)，并且在普遍可接受的范圍內(nèi)使用時(shí)適用于人類或動(dòng)物食用?？商鸹M合物是甜化組合物的前體組合物，并且通過可甜化組合物與至少一種增甜組合物和任選地一種或多種其它可甜化組合物和/或其它成分結(jié)合轉(zhuǎn)化成甜化組合物。如本文所用，甜化組合物意指衍生自包含至少一種可甜化組合物和至少一種甜味劑組合物的組分的物質(zhì)。在一些實(shí)踐模式中，甜化組合物本身可用作增甜組合物，以進(jìn)一步甜化可甜化組合物。在一些實(shí)踐模式中，甜化組合物可用作可甜化組合物，用一種或多種另外的增甜組合物來進(jìn)一步甜化。例如，不含甜味劑組分的飲料是一種類型的可甜化組合物?？蓪⑻鹞秳┙M合物添加到未甜化的飲料中從而提供甜化的飲料，所述甜味劑組合物包含化合物1、2、3和/或4中的至少一者，任選地連同另外的甜菊醇糖苷，諸如rebm和/或rebd。甜化的飲料是一種類型的甜化組合物。在一些制劑中，甜菊醇糖苷在增甜組合物中提供唯一的甜味劑組分，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。在一些實(shí)施方案中，增甜組合物包含甜菊醇糖苷，其量有效提供相當(dāng)于指定量的蔗糖的甜度，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。參照溶液中的蔗糖的量可以白利糖度(°bx)描述。一白利糖度為100克溶液中溶解1克蔗糖，并且以重量百分比(％w/w)表示溶液的強(qiáng)度。例如，甜味劑組合物包含一種或多種甜菊醇糖苷，其量有效提供相當(dāng)于在甜化組合物中存在約0.50至14白利糖度的糖的甜味，諸如例如，約5至約11白利糖度、約4至約7白利糖度、或約5白利糖度，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。甜味劑組合物中甜菊醇糖苷的量可不同。當(dāng)將甜味劑組合物摻入到甜化組合物中時(shí)，甜菊醇糖苷可以任何量存在于甜味劑組合物中以賦予所需的甜味，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。例如，當(dāng)存在于甜化組合物中時(shí)，rebm和/或rebd，連同化合物1、2、3和/或4中的一者或多者，以有效提供約1ppm至約10,000ppm的總甜菊醇糖苷濃度的量存在于在甜味劑組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以有效提供在約10ppm至約1,000ppm、更具體地約10ppm至約800ppm、約50ppm至約800ppm、約50ppm至約600ppm、或約200ppm至約500ppm范圍內(nèi)的甜菊醇糖苷濃度的量存在于在甜味劑組合物中。除非另有明確規(guī)定，否則ppm以重量計(jì)。在一些實(shí)施方案中，具有甜菊醇糖苷的甜味劑組合物也包含一種或多種另外的非甜菊醇糖苷甜味劑化合物，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。該非甜菊醇糖苷甜味劑化合物可以是任何類型的甜味劑，例如，從植物或植物產(chǎn)品中獲得的甜味劑，或從植物中獲得的經(jīng)物理或化學(xué)改性的甜味劑，或合成甜味劑。例如，示例性非甜菊醇糖苷甜味劑包括蔗糖、果糖、葡萄糖、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、塔格糖、海藻糖、半乳糖、鼠李糖、環(huán)糊精(例如，α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精)、核酮糖、蘇糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、艾杜糖、乳糖、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖、異海藻糖、新海藻糖、帕拉金糖或異麥芽酮糖、赤蘚糖、脫氧核糖、古洛糖、艾杜糖、塔羅糖、赤蘚酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、松二糖、纖維二糖、氨基葡萄糖、甘露糖胺、巖藻糖、墨角藻糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、阿比可糖、半乳糖胺、木寡糖(木三糖，木二糖等)、龍膽寡糖(龍膽二糖、龍膽三糖、龍膽四糖等)、低聚半乳糖、山梨糖、酮三糖(二羥基丙酮)、醛丙糖(甘油醛)、黑曲霉寡糖、低聚果糖(蔗果三糖、蔗果四糖等)、麥芽四糖、麥芽三醇、四糖類、甘露聚寡糖、麥芽低聚糖(麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖、麥芽六糖、麥芽七糖等)、糊精、乳果糖、蜜二糖、棉子糖、鼠李糖、核糖、異構(gòu)化液體糖諸如高果糖玉米/淀粉糖漿(hfcs/hfss)(例如，hfcs55、hfcs42或hfcs90)、偶聯(lián)糖、大豆低聚糖、葡萄糖漿及它們的組合。如果適用，可使用d-構(gòu)型或l-構(gòu)型。甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)和碳水化合物甜味劑可以任何重量比存在，諸如例如約1:14,000至約100:1，諸如例如約1:100。當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，碳水化合物以有效提供約100ppm至約140,000ppm的濃度的量存在于甜味劑組合物中。在其它實(shí)施方案中，包含甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)的甜味劑組合物另外包含一種或多種合成甜味劑。優(yōu)選地，合成甜味劑具有大于蔗糖、果糖和/或葡萄糖的甜度效果，但具有小于蔗糖、果糖和/或葡萄糖的卡路里。示例性合成非甜菊醇糖苷甜味劑包括三氯蔗糖、乙?；前匪徕?、乙?；前匪峒捌潲}、阿斯巴甜、阿力甜、糖精及其鹽、新橙皮苷二氫查耳酮、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸及其鹽、紐甜、advantame、糖基化甜菊醇糖苷(gsg)及它們的組合。在實(shí)施方案中，其中甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)和合成甜味劑，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，該合成甜味劑以有效提供約0.3ppm至約3,500ppm的濃度的量存在?？啥ㄖ铺鹞秳┙M合物以提供所需的卡路里含量。例如，甜味劑組合物可以是“高卡路里的”，使得當(dāng)被加入到可甜化組合物(諸如例如飲料)中時(shí)，它們賦予所需的甜度，并且每8盎司用量具有約120卡路里。另選地，甜味劑組合物可以是“中卡路里的”，使得當(dāng)被加入到可甜化組合物(諸如例如飲料)中時(shí)，它們賦予所需的甜度，并且每8盎司用量具有小于約60的卡路里。在其它實(shí)施方案中，甜味劑組合物可以是“低卡路里的”，使得當(dāng)被加入到可甜化組合物(諸如例如飲料)中時(shí)，它們賦予所需的甜度，并且每8盎司用量具有小于40的卡路里。在其它實(shí)施方案中，甜味劑組合物可以是“零卡路里的”，使得當(dāng)被加入到可甜化組合物(諸如例如飲料)中時(shí)，它們賦予所需的甜度，并且每8盎司用量具有小于5的卡路里。用于使甜化組合物甜化的甜味劑組合物的總量的重量比可在很大范圍內(nèi)變化。在許多實(shí)施方案中，這種重量比在1:10,000至10:1范圍內(nèi)。除甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)外，甜味劑組合物可任選地包含液體載體、粘結(jié)劑基質(zhì)、另外的添加劑等等。在一些實(shí)施方案中，甜味劑組合物包含添加劑，其包括但不限于：碳水化合物、多元醇、氨基酸及其相應(yīng)的鹽、聚氨基酸及其相應(yīng)的鹽、糖酸及其相應(yīng)的鹽、核苷酸，有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)鹽(包括有機(jī)酸鹽和有機(jī)堿鹽)、無(wú)機(jī)鹽、苦味化合物、調(diào)味劑和矯味成分、澀味化合物、蛋白質(zhì)或蛋白水解物、表面活性劑、乳化劑、增重劑、膠、抗氧化劑、著色劑、類黃酮、醇、聚合物及它們的組合。在一些實(shí)施方案中，添加劑用于改善甜味劑的時(shí)間和風(fēng)味屬性，以提供具有良好味道的甜味劑組合物，諸如類似蔗糖的味道。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)的甜味劑組合物包含一種或多種多元醇。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“多元醇”是指包含多于一個(gè)羥基的分子。在一些實(shí)施方案中，多元醇可以是分別包含2個(gè)、3個(gè)和4個(gè)羥基的二醇、三醇或四醇。多元醇也可包含多于4個(gè)的羥基，諸如戊醇、己醇、庚醇等，其分別包含5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)或甚至更多的羥基。此外，多元醇也可以是糖醇、多羥基醇、包含oh官能團(tuán)的聚合物，或碳水化合物還原形式的聚合醇，其中羰基(醛或酮、還原糖)已被還原成伯羥基或仲羥基。示例性多元醇包括赤蘚糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、木糖醇、異麥芽糖醇、丙二醇、甘油(丙三醇)、蘇糖醇、半乳糖醇、帕拉金糖、還原性異麥芽低聚糖、還原性木寡糖、還原性龍膽寡糖、還原性麥芽糖漿、還原性葡萄糖漿，以及糖醇，或能夠被還原且不會(huì)對(duì)甜味劑組合物的味道產(chǎn)生不利影響的任何其它碳水化合物。當(dāng)存在于甜化組合物中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，多元醇的示例性量提供在約100ppm至約250,000ppm、更具體地約400ppm至約80,000ppm或約5,000ppm至約40,000ppm范圍內(nèi)的濃度。示例性氨基酸添加劑包括含有至少一個(gè)氨基官能團(tuán)和至少一個(gè)酸官能團(tuán)的任何化合物。示例包括但不限于：天冬氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、茶氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、丙氨酸、纈氨酸、酪氨酸、亮氨酸、阿拉伯糖、反式-4-羥脯氨酸、異亮氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、蛋氨酸、肉堿、氨基丁酸(α-、β-和/或δ-異構(gòu)體)、谷氨酰胺、羥脯氨酸、?；撬帷⒄i氨酸、肌氨酸、以及它們的鹽形式，諸如鈉鹽或鉀鹽或酸式鹽?；谔鸹M合物的總重量，氨基酸的示例性量提供在約10ppm至約50,000ppm，或更具體地約1,000ppm至約10,000ppm、約2,500ppm至約5,000ppm、或約250ppm至約7,500ppm范圍內(nèi)的濃度。示例性糖酸添加劑包括但不限于：醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、海藻酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、以及它們的鹽(例如，鈉、鉀、鈣、鎂鹽或其它生理上可接受的鹽)、以及它們的組合。示例性核苷酸添加劑包括但不限于一磷酸肌苷(“imp”)、一磷酸鳥苷(“gmp”)、一磷酸腺苷(“amp”)、一磷酸胞嘧啶(cmp)、一磷酸尿嘧啶(ump)、二磷酸肌苷、二磷酸鳥苷、二磷酸腺苷、二磷酸胞嘧啶、二磷酸尿嘧啶、三磷酸肌苷、三磷酸鳥苷、三磷酸腺苷、三磷酸胞嘧啶、三磷酸尿嘧啶、其堿金屬或堿土金屬鹽、以及它們的組合。本文所述的核苷酸還可包括核苷酸相關(guān)添加劑，諸如核苷或核酸堿基(例如，鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶)。在一些實(shí)施方案中，核苷酸可存在于甜味劑組合物中以提供基于甜化組合物總重量在約5ppm至約1,000ppm范圍內(nèi)的濃度。示例性有機(jī)酸添加劑包括含-cooh部分的任何化合物，諸如例如c2-c30羧酸、取代的羥基c2-c30羧酸、丁酸(乙酯)、取代的丁酸(乙酯)、苯甲酸、取代的苯甲酸(例如2,4-二羥基苯甲酸)、取代肉桂酸、羥基酸、取代的羥基苯甲酸、茴香酸取代的環(huán)己基羧酸、鞣酸、烏頭酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、異檸檬酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、己二酸、羥基檸檬酸、蘋果酸、果香酸(蘋果酸、富馬酸和酒石酸的共混物)、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、綠原酸、水楊酸、肌酸、咖啡酸、膽汁酸、乙酸、抗壞血酸、海藻酸、異抗壞血酸、聚谷氨酸、葡萄糖酸δ內(nèi)酯及它們的堿金屬或堿土金屬鹽衍生物。此外，有機(jī)酸添加劑也可以是d-構(gòu)型或l-構(gòu)型。也考慮了有機(jī)酸的鹽。在示例性實(shí)施方案中，基于甜味劑組合物的總重量，甜味劑組合物中有機(jī)酸或其鹽以約10ppm至約5,000ppm的量存在。示例性無(wú)機(jī)酸添加劑包括但不限于：磷酸、亞磷酸、多磷酸、鹽酸、硫酸、碳酸、磷酸二氫鈉以及其堿金屬或堿土金屬鹽(例如，肌醇六磷酸鎂/肌醇六磷酸鈣)。示例性苦味化合物添加劑包括但不限于咖啡因、奎寧、脲、苦橙油、柚皮苷、苦木及其鹽。示例性調(diào)味劑和矯味成分添加劑包括但不限于香草醛、香草提取物、芒果提取物、肉桂、柑橘、椰子、姜、白千層醇、扁桃仁、薄荷醇(包括不含薄荷的薄荷醇)、葡萄皮提取物和葡萄籽提取物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，調(diào)味劑以有效提供約0.1ppm至約4,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。示例性聚合物添加劑包括殼聚糖、果膠、果膠酸、果膠酯酸、聚糖醛酸、聚半乳糖醛酸、淀粉、食物水性膠體或其粗提取物(例如，塞內(nèi)加爾阿拉伯樹膠(fibergumtm)、塞伊耳阿拉伯樹膠(gumacaciaseyal)、卡拉膠)、聚-l-賴氨酸(例如聚-l-α-賴氨酸或聚-l-e-賴氨酸)、聚-l-鳥氨酸(例如聚-l-α-鳥氨酸或聚-l-e-鳥氨酸)、聚丙二醇、聚乙二醇、聚(乙二醇甲基醚)、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯亞胺、海藻酸、海藻酸鈉、藻酸丙二醇酯和聚乙二醇藻酸鈉、六偏磷酸鈉及其鹽、以及其它陽(yáng)離子聚合物和陰離子聚合物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，聚合物添加劑以有效提供約30ppm至約2,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。示例性蛋白質(zhì)或蛋白水解物添加劑包括但不限于牛血清白蛋白(bsa)、乳清蛋白、可溶性大米蛋白、大豆蛋白、蛋白分離物、蛋白水解物、蛋白水解物的反應(yīng)產(chǎn)物、糖蛋白和/或含有氨基酸的蛋白多糖、膠原(例如明膠)、部分水解的膠原蛋白(例如水解的魚膠原蛋白)和膠原蛋白水解物(例如豬膠原蛋白水解物)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，蛋白水解物以有效提供約200ppm至約50,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。示例性表面活性劑添加劑包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60)、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鹽或二辛基磺基琥珀酸鈉、十二烷基硫酸鈉、氯化鯨蠟基吡啶(氯化十六烷基吡啶)、十六烷基三甲基溴化銨、膽酸鈉、氨基甲酰基、氯化膽堿、甘膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、月桂酰精氨酸酯、硬脂酰乳酸鈉、?；悄懰徕c、卵磷脂、蔗糖油酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和其它乳化劑等。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，表面活性劑添加劑以有效提供約30ppm至約2,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。示例性類黃酮添加劑被分類為黃酮醇、黃酮、黃烷酮、黃烷-3-醇、異黃酮或花青素。類黃酮添加劑的非限制性示例包括但不限于兒茶素(例如綠茶提取物，諸如polyphenontm60、polyphenontm30和polyphenontm25(日本三井農(nóng)林株式會(huì)社(mitsuinorinco.,ltd.,japan)))、多酚、蘆丁(例如酶修飾蘆丁sanmelintmao(日本大阪三榮源f.f.i.株式會(huì)社(san-figenf.f.i.,inc.,osaka,japan)))、新橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷二氫查耳酮等。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，類黃酮添加劑以有效提供約0.1ppm至約1,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。示例性醇添加劑包括但不限于乙醇。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)存在于甜化組合物諸如例如飲料中時(shí)，基于甜化組合物的總重量，醇添加劑以有效提供約625ppm至約10,000ppm濃度的量存在于甜味劑組合物中。甜味劑組合物也可包含一種或多種功能性成分，其為組合物提供實(shí)際的或感知到的健康益處。功能性成分包括但不限于皂苷、抗氧化劑、膳食纖維源、脂肪酸、維生素、葡糖胺、礦物質(zhì)、防腐劑、水化劑、益生菌、益生元、體重管理劑、骨質(zhì)疏松癥管理劑、植物雌激素、長(zhǎng)鏈脂肪族飽和伯醇、植物甾醇及它們的組合。皂苷為包括糖苷配基環(huán)結(jié)構(gòu)和一個(gè)或多個(gè)糖部分的糖苷植物產(chǎn)物。非極性糖苷配基和水溶性糖部分的組合給予皂苷表面活性劑特性，使得當(dāng)它們?cè)诤芤褐斜粨u動(dòng)時(shí)形成泡沫。如本文所用，“抗氧化劑”是指阻止、抑制或減少對(duì)細(xì)胞和生物分子的氧化損傷的任何物質(zhì)。不受理論的束縛，據(jù)信，抗氧化劑通過在自由基可引起有害反應(yīng)之前使其穩(wěn)定來阻止、抑制或減少對(duì)細(xì)胞或生物分子的氧化損傷。因此，抗氧化劑可預(yù)防或推遲一些退行性疾病的發(fā)生。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的抗氧化劑的示例包括但不限于維生素、維生素輔因子、礦物質(zhì)、激素、類胡蘿卜素、類胡蘿卜素萜類化合物、非類胡蘿卜素萜類化合物、類黃酮、類黃酮多酚(例如生物類黃酮)、黃酮醇、黃酮、酚類、多酚類、酚類酯、多酚酯、非類黃酮酚、異硫氰酸酯及它們的組合。在一些實(shí)施方案中，抗氧化劑為維生素a、維生素c、維生素e、泛醌、礦物硒、錳、褪黑激素、α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素(zeanthin)、隱黃素(crypoxanthin)、白藜蘆醇(reservatol)、丁子香酚、槲皮素、兒茶素、棉酚、橙皮素、姜黃素、阿魏酸、百里酚、羥基酪醇、姜黃(thyme)、百里香、橄欖油、硫辛酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺、草酸、生育酚衍生化合物、丁基化羥基苯甲醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、乙二胺四乙酸(edta)、叔丁基對(duì)苯二酚、乙酸、果膠、生育三烯酚、生育酚、輔酶q10、玉米黃質(zhì)、蝦青素、角黃素、皂甙、檸檬苦素、山奈酚(kaempfedrol)、楊梅黃酮、異鼠李素、原花色素(proanthocyanidins)、槲皮素、蘆丁、毛地黃黃酮、芹菜素、柑橘黃酮、橙皮素、柚皮素、圣草酚(erodictyol)、黃烷-3-醇(例如花青素)、沒食子兒茶素、表兒茶素及其沒食子酸酯形式、表沒食子兒茶素及其沒食子酸酯形式(ecgc)、茶黃素及其沒食子酸酯形式、茶紅素、異黃酮植物雌激素、染料木黃酮、大豆黃素、黃豆黃素、花青素(anythocyanins)、氰化物、花翠素、錦葵色素、天竺葵素、芍藥花青素、牽?；ㄉ?、鞣花酸、沒食子酸、水楊酸、迷迭香酸、肉桂酸及其衍生物(例如阿魏酸)、綠原酸、菊苣酸、沒食子單寧、鞣花單寧、花黃素類、甜菜紅素和其它植物色素、水飛薊素、檸檬酸、木酚素、抗?fàn)I養(yǎng)素、膽紅素、尿酸、r-α-硫辛酸、n-乙酰半胱氨酸、emblicanin、蘋果提取物、蘋果皮提取物(蘋果多酚)、洛依柏絲紅茶提取物(rooibosextractred)、洛依柏絲綠茶提取物(rooibosextractgreen)、山楂果提取物、紅樹莓提取物、綠咖啡抗氧化劑(gca)、20％野櫻梅提取物、葡萄籽提取物(vinoseed)、可可提取物、啤酒花提取物、山竹果提取物、山竹果殼提取物、蔓越莓提取物、石榴提取物、石榴殼提取物、石榴籽提取物、山楂果提取物、pomella石榴提取物(pomellapomegranateextract)、肉桂皮提取物、葡萄皮提取物、越桔提取物、松樹皮提取物、松樹皮萃取物(pycnogenol)、接骨木莓提取物、桑根提取物、枸杞(gogi)提取物、黑莓提取物、藍(lán)莓提取物、藍(lán)莓葉提取物、覆盆子提取物、姜黃提取物、柑橘類生物類黃酮、黑醋栗、姜、巴西莓粉、綠咖啡豆提取物、綠茶提取物和植酸、或它們的組合。在另選的實(shí)施方案中，抗氧化劑為合成抗氧化劑，諸如例如丁基化羥基甲苯和丁基化羥基苯甲醚。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的抗氧化劑的其它來源包括但不限于水果、蔬菜、茶、可可、巧克力、香料、藥草、米飯、來自牲畜的器官肉、酵母、全谷物或谷物等。特定抗氧化劑屬于稱為多酚(也稱“多酚類”)的植物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)類，它們是存在于植物中的一組化學(xué)物質(zhì)，其特征在于每分子存在多于一個(gè)苯酚基團(tuán)。多酚可產(chǎn)生各種各樣的健康益處，包括例如預(yù)防癌癥、心臟疾病和慢性炎性疾病以及改善精神力和體力。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的多酚包括兒茶素、原花色素、原花青素、花青素、quercerin、蘆丁、白藜蘆醇、異黃酮、姜黃素、安石榴甙、鞣花單寧、橙皮苷、柚皮苷、柑橘類黃酮、綠原酸、其它類似材料以及它們的組合。在組成和鍵方面都具有顯著不同結(jié)構(gòu)的許多聚合碳水化合物屬于膳食纖維的定義范疇。此類化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，其非限制性示例包括非淀粉多糖、木質(zhì)素、纖維素、甲基纖維素、半纖維素、β-葡聚糖、果膠、樹膠、黏膠、蠟質(zhì)、菊粉、低聚糖、低聚果糖、環(huán)糊精、甲殼質(zhì)及它們的組合。如本文所用，“脂肪酸”是指任何直鏈一元羧酸，并且包括飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、短鏈脂肪酸、脂肪酸前體(包括ω-9脂肪酸前體)和酯化脂肪酸。如本文所用，“長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸”是指具有長(zhǎng)脂族尾鏈的任何多不飽和羧酸或有機(jī)酸。如本文所用，“ω-3脂肪酸”是指具有第一雙鍵作為從其碳鏈的末端甲基端起第三個(gè)碳-碳鍵的任何多不飽和脂肪酸。在具體實(shí)施方案中，ω-3脂肪酸可包括長(zhǎng)鏈ω-3脂肪酸。如本文所用，“ω-6脂肪酸”為具有第一雙鍵作為從其碳鏈的末端甲基端起第六個(gè)碳-碳鍵的任何多不飽和脂肪酸。如本文所用，作為本文提供的甜味劑和甜化組合物的功能性成分，至少一種維生素可為單一維生素或多種維生素。一般來講，根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，至少一種維生素以足以促進(jìn)健康與健壯的量存在于甜味劑組合物或甜化組合物中。維生素為人體少量需求以維持正常運(yùn)作的有機(jī)化合物。與其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)諸如碳水化合物和蛋白質(zhì)不同，人體在不分解維生素的情況下利用維生素。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十三種維生素，并且可在本文的功能性甜味劑和甜化組合物中使用一種或多種。合適的維生素包括維生素a、維生素d、維生素e、維生素k、維生素b1、維生素b2、維生素b3、維生素b5、維生素b6、維生素b7、維生素b9、維生素b12和維生素c。維生素中的許多種也具有替代的化學(xué)名稱，下面提供了其非限制性示例。在某些實(shí)施方案中，功能性成分包括葡糖胺或硫酸軟骨素。葡糖胺，也稱作殼糖胺，為據(jù)信是糖基化蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的生化合成中的重要前體的氨基糖。d-葡糖胺在軟骨中以葡糖胺-6-磷酸的形式產(chǎn)生，由果糖-6-磷酸和谷氨酰胺合成而得。但是，葡糖胺也具有其它形式，其非限制性示例包括葡糖胺鹽酸鹽、葡糖胺硫酸鹽、n-乙酰基-葡糖胺或任何其它鹽形式、或它們的組合。在某些實(shí)施方案中，功能性成分包括至少一種礦物質(zhì)。礦物質(zhì)包括活生物體所需的無(wú)機(jī)化學(xué)元素。礦物質(zhì)由大范圍的組合物(例如，元素、簡(jiǎn)單鹽和復(fù)合硅酸鹽)組成，并且在晶體結(jié)構(gòu)上也廣泛不同。它們可天然存在于食物和飲料中，可作為補(bǔ)充劑添加，或者可與食物或飲料分開食用或施用。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，礦物質(zhì)選自巨量礦物質(zhì)、微量礦物質(zhì)或它們的組合。巨量礦物質(zhì)的非限制性示例包括鈣、氯、鎂、磷、鉀、鈉和硫。微量礦物質(zhì)的非限制性示例包括鉻、鈷、銅、氟、鐵、錳、鉬、硒、鋅和碘。雖然碘通常被歸類為微量礦物質(zhì)，但其需要量比其它微量礦物質(zhì)大，所以常常被歸入巨量礦物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，功能性成分包括至少一種防腐劑。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，防腐劑選自抗菌劑、抗氧化劑、抗酶促劑(antienzymatics)或它們的組合?？咕鷦┑姆窍拗菩允纠▉喠蛩猁}、丙酸鹽、苯甲酸鹽、山梨酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、細(xì)菌素、鹽、糖、乙酸、二碳酸二甲酯(dmdc)、乙醇和臭氧。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種水化劑。水化產(chǎn)品有助于身體更換通過排泄而流失的流體。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，水化產(chǎn)品為有助于身體更換在運(yùn)動(dòng)過程中流失的流體的組合物。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，水化產(chǎn)品為電解液，其非限制性示例包括鈉、鉀、鈣、鎂、氯化物、磷酸鹽、碳酸氫鹽及它們的組合。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，水化產(chǎn)品為碳水化合物，以補(bǔ)充被肌肉燃燒的儲(chǔ)能物質(zhì)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，水化劑為提供細(xì)胞再水化的至少一種黃烷醇。黃烷醇是存在于植物中的一類物質(zhì)，通常包括連接到一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分的2-苯基苯并吡喃酮分子骨架。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，水化劑包括甘油溶液，以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力。已表明，攝入包含甘油的溶液提供有益的生理效應(yīng)，諸如擴(kuò)大血容量、降低心率和降低直腸溫度。在某些實(shí)施方案中，功能性成分包括至少一種益生菌、益生元及它們的組合。益生菌包括當(dāng)以有效量食用時(shí)有益健康的微生物。有利地，益生菌對(duì)人體的胃腸微生物群落具有有益的影響，并且賦予除營(yíng)養(yǎng)之外的健康益處。益生菌可包括但不限于細(xì)菌、酵母和真菌。益生菌的示例包括但不限于給人類帶來有益效應(yīng)的乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬或它們的組合的細(xì)菌。益生元為促進(jìn)腸道有益菌生長(zhǎng)的組合物。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種體重管理劑。如本文所用，“體重管理劑”包括食欲抑制劑和/或生熱劑。如本文所用，短語(yǔ)“食欲抑制劑”“食欲滿足組合物(appetitesatiationcompositions)”“飽腹劑”和“飽腹成分”意義相同。短語(yǔ)“食欲抑制劑”描述宏量營(yíng)養(yǎng)素、草藥提取物、外源性激素、食欲抑制劑、食欲抑制藥、藥制品及它們的組合，當(dāng)以有效量遞送時(shí)，其抑制、阻止、減少或以其它方式限制人的食欲。短語(yǔ)“生熱劑”描述宏量營(yíng)養(yǎng)素、草藥提取物、外源性激素、食欲抑制劑、食欲抑制藥、藥制品及它們的組合，當(dāng)以有效量遞送時(shí)，其激活或以其它方式增強(qiáng)人的生熱作用或新陳代謝。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種骨質(zhì)疏松癥管理劑。在某些實(shí)施方案中，骨質(zhì)疏松癥管理劑為至少一種鈣源。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，鈣源為包含鈣的任何化合物，包括鹽絡(luò)合物、溶解物質(zhì)和其它形式的鈣。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案，骨質(zhì)疏松癥管理劑為鎂源。鎂源為包含鎂的任何化合物，包括鹽絡(luò)合物、溶解物質(zhì)和其它形式的鎂。在其它實(shí)施方案中，骨質(zhì)疏松癥管理劑選自維生素d、維生素c、維生素k、它們的前體和/或β-胡蘿卜素及它們的組合。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種植物雌激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜味劑組合物包含至少一種植物雌激素。如本文所用，“植物雌激素”是指將其引入人體后導(dǎo)致任何程度的雌激素樣效應(yīng)的任何物質(zhì)。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的植物雌激素的示例包括但不限于異黃酮、芪類、木酚素類、二羥基苯甲酸內(nèi)酯、香豆素類、擬雌內(nèi)酯、雌馬酚及它們的組合。異黃酮屬于稱為多酚的植物營(yíng)養(yǎng)素類。通常，多酚(也稱“多酚類”)是存在于植物中的一組化學(xué)物質(zhì)，其特征在于每分子存在多于一個(gè)苯酚基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的合適的植物雌激素異黃酮包括染料木黃酮、大豆黃素、黃豆黃素、鷹嘴豆素a、芒柄花黃素、它們各自的糖苷和糖苷軛合物、馬臺(tái)樹脂醇、開環(huán)異落葉松脂素、腸內(nèi)酯、腸二醇、植物組織蛋白及它們的組合。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種長(zhǎng)鏈脂肪族飽和伯醇。用于本發(fā)明具體實(shí)施方案的具體長(zhǎng)鏈脂肪族飽和伯醇的非限制性示例包括8碳原子1-辛醇、9碳1-壬醇、10碳原子1-癸醇、12碳原子1-十二烷醇、14碳原子1-十四烷醇、16碳原子1-十六烷醇、18碳原子1-十八醇、20碳原子1-二十烷醇、22碳1-二十二醇、24碳1-二十四烷醇、26碳1-二十六烷醇、27碳1-二十七烷醇、28碳1-二十八烷醇、29碳1-二十九烷醇、30碳1-三十烷醇、32碳1-三十二烷醇和34碳1-四十烷醇。在某些實(shí)施方案中，功能性成分為至少一種植物甾醇、植物甾烷醇或它們的組合。如本文所用，短語(yǔ)“甾烷醇”“植物的甾烷醇”和“植物甾烷醇”同義。甾醇是在c-3上具有羥基的類固醇亞類。一般來講，植物甾醇與膽固醇一樣在甾核內(nèi)具有雙鍵；然而，植物甾醇還可包括c-24上的取代側(cè)鏈(r)諸如乙基或甲基基團(tuán)，或另外的雙鍵。植物甾醇的結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的植物甾醇包括4-脫甲基甾醇(例如，β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、22-脫氫菜子甾醇和δ5-燕麥甾醇)、4-單甲基甾醇和4,4-二甲基甾醇(三萜烯醇)(例如，環(huán)阿屯醇、24-亞甲基環(huán)木菠蘿烷醇和環(huán)布來醇(cyclobranol))。植物甾烷醇的示例包括β-谷甾烷醇、菜油甾烷醇、環(huán)木菠蘿烷醇和飽和形式的其它三萜烯醇。一般來講，根據(jù)具體甜味劑組合物或甜化組合物和所需的功能性成分，甜味劑組合物或甜化組合物中功能性成分的量變化很大。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將很容易確定每種甜味劑組合物或甜化組合物的功能性成分的合適量。甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)，或者包含甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)的甜味劑組合物，可摻入到任何已知的可食用材料(在本文中也稱作“可甜化組合物”)或旨在用于攝入和/或與人類或動(dòng)物的口腔接觸的其它組合物中，諸如例如藥物組合物、可食用凝膠混合物和組合物、牙科和口腔衛(wèi)生組合物、食料(糖食、調(diào)味品、口香糖、谷物組合物、烘焙食品、烘培品、烹飪佐劑、乳制品和餐桌用甜味劑組合物)、飲料和其它飲料產(chǎn)品(例如，飲料混合物、飲料濃縮物等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜化組合物來源于包含可甜化組合物和另外的甜菊醇糖苷的成分，包含化合物1、2、3和/或4。在另一個(gè)實(shí)施方案，甜化組合物來源于包含甜味劑組合物的成分，所述甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。甜化組合物可任選地包含一種或多種添加劑、液體載體、粘結(jié)劑、甜味劑、功能性成分、其它佐劑以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含藥物活性物質(zhì)(包括其前體藥物形式)和甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含藥物活性物質(zhì)和含有甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)的甜味劑組合物。甜菊醇糖苷甜味劑組合物可作為賦形劑材料存在于藥物組合物中，其可掩蓋藥物活性物質(zhì)或其它賦形劑材料的苦味或其它不期望的味道。藥物組合物可以是片劑、膠囊、液體、氣溶膠、粉末、泡騰片劑或粉劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液、溶液的形式，或用于將藥物組合物提供給患者的任何其它形式。在具體實(shí)施方案中，藥物組合物可以是用于口服給藥、頰面給藥、舌下給藥或本領(lǐng)域已知的任何其它給藥途徑的形式。如本文所指，“藥物活性物質(zhì)”意指任何藥品、藥品制劑、藥物、預(yù)防劑、治療劑或具有生物活性的其它物質(zhì)。藥物活性物質(zhì)也包括這些物質(zhì)的前體藥物形式。如本文所指，“賦形劑材料”是指在藥物活性組合物中使用的與存在的藥物活性物質(zhì)(包括其前體藥物)組合使用的任何其它成分。賦形劑包括但不限于用作活性成分的媒介物的非活性物質(zhì)，諸如用于促進(jìn)藥物活性物質(zhì)的處理、穩(wěn)定性、分散性、潤(rùn)濕性和/或釋放動(dòng)力學(xué)的任何物質(zhì)。合適的藥物活性物質(zhì)包括但不限于用于胃腸道或消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、疼痛或意識(shí)、肌骨失常、眼睛、耳鼻和口咽、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌問題、生殖系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)、避孕、婦產(chǎn)科、皮膚、感染和侵?jǐn)_、免疫、變應(yīng)性紊亂、營(yíng)養(yǎng)、腫瘤性疾病、診斷、安樂死或其它生物功能或障礙的藥物。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的藥物活性物質(zhì)的示例包括但不限于抗酸劑、回流抑制劑、抗脹氣劑、抗多巴胺類藥、質(zhì)子泵抑制劑、細(xì)胞保護(hù)劑、前列腺素類似物、瀉藥、解痙藥、止瀉藥、膽汁酸螯合劑、阿片類藥物、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、強(qiáng)心苷、抗心律失常藥、硝酸鹽、抗心絞痛藥、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、外周激活劑、ace抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、α阻滯劑、抗凝劑、肝素、抗血小板藥物、纖溶劑、抗血友病因子、止血藥、降血脂藥、他汀類藥物、催眠藥、麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥、巴比妥類藥物、運(yùn)動(dòng)障礙藥物、興奮劑、苯二氮平類藥物、環(huán)吡咯烷酮、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥、膽堿能藥、抗膽堿能藥、催吐藥、大麻素、鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛劑、抗生素、氨基糖苷類、抗病毒藥、抗真菌劑、抗炎藥、抗青光眼藥、擬交感神經(jīng)藥、類固醇、溶耵聹劑、支氣管擴(kuò)張劑、非甾體抗炎藥、止咳藥、化痰藥、解除充血?jiǎng)⑵べ|(zhì)類固醇、雄激素、抗雄激素、促性腺激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、抗糖尿病藥、甲狀腺激素、降鈣素、二磷酸鹽、加壓素類似物、堿化劑、喹諾酮類、抗膽堿酯酶、西地那非、口服避孕藥、激素替代療法、骨調(diào)節(jié)劑、促卵泡激素、促黃體激素(luteinizingshormones)、加莫尼克酸(gamolenicacid)、孕激素、多巴胺激動(dòng)劑、雌激素、前列腺素、促性腺激素釋放激素、克羅米酚、三苯氧胺、己烯雌酚、抗麻風(fēng)藥、抗結(jié)核藥、抗瘧藥、打蟲藥、抗原蟲藥、抗血清、疫苗、干擾素、滋補(bǔ)劑、維生素、細(xì)胞毒性藥物、性激素、芳香酶抑制劑、生長(zhǎng)抑素抑制劑、或類似類型的物質(zhì)、或它們的組合。這些組分通常被認(rèn)為是安全的(gras)并/或經(jīng)過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)。除了包含甜菊醇糖苷(包含化合物1、2、3和/或4)的甜味劑組合物外，藥物組合物還可包含其它藥學(xué)上可接受的賦形劑材料。用于本發(fā)明實(shí)施方案的其它合適的賦形劑材料的示例包括但不限于其它增甜化合物、抗粘附劑、粘結(jié)劑(例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠)、液體載體、包衣、崩解劑、填料、稀釋劑、軟化劑、乳化劑、矯味劑、著色劑、佐劑、潤(rùn)滑劑、功能劑(例如，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))、粘度調(diào)節(jié)劑、膨化劑、滑動(dòng)劑(glidiants)(例如，膠態(tài)二氧化硅)、表面活性劑、滲透劑、稀釋劑或任何其它非活性成分、或它們的組合。例如，本發(fā)明的藥物組合物可包含選自碳酸鈣、著色劑、增白劑、防腐劑和風(fēng)味劑、三乙酸甘油酯、硬脂酸鎂、氫化植物油(sterotes)、天然或人造風(fēng)味劑、精油、植物提取物、水果精華(fruitessences)、明膠或它們的組合的賦形劑材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，可食用凝膠或可食用凝膠混合物包含甜味劑組合物，所述甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4?？墒秤媚z或可食用凝膠混合物可任選地包含添加劑、功能性成分或它們的組合。化合物1、2、3和/或4，或化合物1、2、3和/或4與一種或多種其它甜菊醇糖苷諸如rebd或rebm的混合物，可構(gòu)成本發(fā)明的甜味劑組合物。然而，在許多實(shí)施方案中，甜味劑組合物包含化合物1、2、3和/或4，或化合物1、2、3和/或4與一種或多種其它甜菊醇糖苷諸如rebd或rebm的混合物和一種或多種其它非甜菊醇糖苷成分?？墒秤媚z為可被人類或動(dòng)物食用的凝膠。凝膠通常呈現(xiàn)為固態(tài)的果凍狀材料。用于具體實(shí)施方案的可食用凝膠組合物的非限制性示例包括凝膠甜品、布丁、果凍、糊劑、松糕、肉凍、棉花糖、橡皮糖等。可食用凝膠混合物通常是可添加流體以形成可食用凝膠組合物的粉末狀或顆粒狀固形物。由于存在于市場(chǎng)中的可食用凝膠產(chǎn)品通常都是用蔗糖進(jìn)行甜化的，因此希望用替代的甜味劑來甜化可食用凝膠以提供低卡路里或無(wú)卡路里替代品。用于具體實(shí)施方案的膠凝成分的非限制性示例包括明膠、藻酸鹽、鹿角菜膠、樹膠、果膠、魔芋、瓊脂、食用酸、凝乳酶、淀粉、淀粉衍生物以及它們的組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的是，可食用凝膠混合物或可食用凝膠組合物中使用的膠凝成分的量根據(jù)不同的因素相應(yīng)地變化，諸如所使用的具體膠凝成分、所使用的具體流體基料以及所需的凝膠特性。可食用凝膠混合物和可食用凝膠可使用除包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物以外的其它成分和膠凝劑來制備，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。用于具體實(shí)施方案的其它成分的非限制性示例包括食用酸、食用酸的鹽、緩沖體系、膨化劑、多價(jià)螯合劑、交聯(lián)劑、一種或多種風(fēng)味劑、一種或多種著色劑以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，牙科組合物包含甜味劑組合物，所述甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。牙科組合物通常包含活性牙科物質(zhì)和基體材料。包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑組合物可作為基體材料用于甜化牙科組合物。例如，牙科組合物可為在口腔中使用的任何口腔組合物的形式，諸如口腔清新劑、漱口劑、口腔清洗劑、牙膏、牙齒拋光劑、潔齒劑、口腔噴霧劑、牙齒增白劑、牙線、治療一種或多種口腔適應(yīng)癥(例如齒齦炎)的組合物等。如本文所指，“活性牙科物質(zhì)”意指可用于改善牙齒或牙齦的美學(xué)外觀和/或健康或預(yù)防齲齒的任何組合物。如本文所指，“基體材料”是指用作活性牙科物質(zhì)的媒介物的任何非活性物質(zhì)，諸如促進(jìn)活性牙科物質(zhì)的處理、穩(wěn)定性、分散性、潤(rùn)濕性、發(fā)泡和/或釋放動(dòng)力學(xué)的任何物質(zhì)。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的活性牙科物質(zhì)包括但不限于去除牙菌、從牙齒中去除食物、有助于消除和/或掩蓋口臭、預(yù)防蛀牙以及預(yù)防牙齦病(即齒齦)的物質(zhì)。用于本發(fā)明實(shí)施方案的合適的活性牙科物質(zhì)的示例包括但不限于防齲藥、氟化物、氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、過氧化氫、碳酰胺過氧化物(即過氧化脲)、抗菌劑、除斑劑、去污劑、抗牙垢劑、研磨劑、小蘇打、過碳酸鹽、堿金屬和堿土金屬的過硼酸鹽、或類似類型的物質(zhì)、或它們的組合。這些組分通常被認(rèn)為是安全的(gras)和/或經(jīng)過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，牙科組合物包含甜味劑組合物，所述甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，和活性牙科物質(zhì)。一般來講，根據(jù)具體牙科組合物的性質(zhì)和所需的甜味程度，甜味劑的量變化很大。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠辨別此類牙科組合物中甜味劑的合適量。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，包含化合物1、2、3和/或4的甜菊醇糖苷以牙科組合物的約1ppm至約5,000ppm范圍內(nèi)的總量存在于牙科組合物中，并且至少一種添加劑以牙科組合物的約0.1ppm至約100,000ppm范圍內(nèi)的量存在于牙科組合物中。食料包括但不限于：糖食、調(diào)味品、口香糖、谷物、烘焙物和乳制品。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖食包括甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。如本文所指，“糖食”可意指甜食、棒棒糖、糖果或類似術(shù)語(yǔ)。糖食通常包含基礎(chǔ)組合物組分和甜味劑組分。包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑組合物可用作甜味劑組分。糖食可呈任何通常認(rèn)為富含糖或通常具有甜味的食物的形式。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，糖食可以是焙烤產(chǎn)品，諸如糕點(diǎn)；甜點(diǎn)，諸如酸奶、果凍、可飲用果凍、布丁、巴伐利亞奶油、牛奶凍、糕餅、布朗尼、慕斯等，在喝茶時(shí)或餐后吃的甜化食物產(chǎn)品；冷凍食品；冷凍糖食，例如冰淇淋類，諸如冰淇淋、冰奶、奶味冰品等(將甜味劑及多種其它類型的原料加入乳品中，再將所得混合物攪拌及冷凍所制成的食物產(chǎn)品)，以及冰凍糖食，諸如雪寶(sherbets)、冰品甜點(diǎn)等(將多種其它類型的原料加入糖液中，再將所得混合物攪拌及冷凍所制成的食物產(chǎn)品)；常見糖食，例如烘烤糖食或蒸制糖食，諸如薄脆餅干、餅干、含有豆沙醬填料的圓面包、芝麻酥糖、甜奶夾心餅(alfajor)等；米糕和零食；餐桌用產(chǎn)品；常見糖類糖食，諸如口香糖(例如包括含有下述物質(zhì)的組合物：基本上不溶于水的可咀嚼樹膠基質(zhì)，諸如糖膠樹膠或其替代物，包括節(jié)路頓膠、古塔膠(guttakayrubber)或某些可食用植物衍生或合成的樹脂或蠟)、硬糖、軟糖、薄荷糖、牛軋?zhí)恰⒐麅龆?、法奇糖、乳脂糖、太妃糖、瑞士牛奶片、甘草糖、巧克力、明膠軟糖、棉花軟糖、杏仁糖、奶油蛋白軟糖(divinity)、棉花糖等；調(diào)味汁，包括水果風(fēng)味調(diào)味汁、巧克力調(diào)味汁等；可食用凝膠；乳脂，包括奶油乳脂、面糊、鮮奶油等；果醬，包括草莓醬、柑橘醬等；以及面包，包括甜面包等，或其它淀粉產(chǎn)品以及它們的組合。如本文所指，“基礎(chǔ)組合物”意指可為食品并提供帶有甜味劑組分的基質(zhì)的任何組合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以糖食的約30ppm至約6000ppm、或糖食的約1ppm至約10000ppm范圍內(nèi)的量存在于糖食中，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，調(diào)味品包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。在另一個(gè)實(shí)施方案，調(diào)味品包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。如本文所用，調(diào)味品為用于增強(qiáng)或提高食物或飲料的風(fēng)味的組合物。調(diào)味品的非限制性示例包括番茄醬(番茄沙司)、芥末、燒烤醬、黃油、辣醬油、酸辣醬、雞尾酒醬、咖喱、蘸料、魚醬、辣根醬、辣醬、果凍、果醬、柑橘醬或蜜餞、蛋黃醬、花生醬、調(diào)味汁、調(diào)味蛋黃醬、沙拉醬(例如油和醋、凱薩醬、法式沙拉醬、牧場(chǎng)汁(ranch)、藍(lán)奶酪、俄羅斯沙拉醬、千島醬、意式沙拉醬和香醋汁)、莎莎醬、德國(guó)酸菜、醬油、牛排醬、糖漿、塔塔醬、和辣醬油。在一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖組合物包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。口香糖組合物通常包括水溶性部分和不溶于水的可咀嚼膠基部分。水溶性部分通常包含甜味劑或甜味劑組合物，其在咀嚼一段時(shí)間后與矯味劑的一部分一起散發(fā)，而不溶性膠基部分則保留在口中。不溶性膠基通常決定了某種膠是否被認(rèn)為是口香糖、泡泡糖或功能性膠。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，口香糖組合物包含甜味劑組合物和膠基，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，以口香糖組合物的約1ppm至約10,000ppm范圍內(nèi)的總量存在于口香糖組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，谷物組合物包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。谷物組合物通常作為主食或零食食用。用于具體實(shí)施方案的谷物組合物的非限制性示例包括即食谷物以及熱食谷物。即食谷物為消費(fèi)者可不做進(jìn)一步處理(即烹飪)便直接食用的谷物。即食谷物的示例包括早餐谷物和干棒小吃。早餐谷物通常被處理以產(chǎn)生切碎狀、薄片狀、松脆的或被擠壓的形式。早餐谷物通常為冷食的，并且常常與牛奶和/或水果一起食用。干棒小吃包括例如能量棒、米糕、燕麥棒和營(yíng)養(yǎng)棒。熱食谷物一般在食用前常在牛奶或水中煮熟。熱食谷物的非限制性示例包括碎粒、麥片粥、玉米粥、米飯和燕麥片。包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物可作為包衣加入到谷物組合物中，諸如例如，通過將包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑與食品級(jí)油組合，然后將該混合物施加到谷物上。在一個(gè)不同的實(shí)施方案中，可通過首先施加油或甜味劑，將包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物和食品級(jí)油分開施加到谷物上。包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物也可作為糖汁加入到谷物組合物中。通過將甜菊醇糖苷與上光劑和食品級(jí)油或脂肪結(jié)合，并將該混合物施加到谷物上，可將甜菊醇糖苷作為糖汁而加入。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將膠體系，諸如例如阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素或藻膠，加入到糖汁中以提供結(jié)構(gòu)支持。此外，糖汁也可包含著色劑，并且也可包含風(fēng)味劑。包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物也可作為糖霜加入到谷物組合物中。在一個(gè)此類實(shí)施方案中，包含甜菊醇糖苷的甜味劑組合物與水和結(jié)霜?jiǎng)┙M合，然后被施加到谷物上。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以谷物組合物的約0.02重量％至約1.5重量％范圍內(nèi)的量存在于谷物組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烘焙物包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。如本文所用，烘焙物包括即食型食品和所有在食用前需要制備的即烤型產(chǎn)品、面粉和混合物。烘焙物的非限制性示例包括糕餅、薄脆餅干、曲奇餅、布朗尼、脆皮松餅、卷餅、百吉餅、甜甜圈、餡餅、糕點(diǎn)、可頌面包、餅干、面包、面包產(chǎn)品和圓面包。示例性烘焙物可分為三類：面包型面團(tuán)(例如，白面包、各種面包、軟面包、硬卷、百吉餅、比薩面團(tuán)和面粉薄餅)、甜面團(tuán)(例如，丹麥面包、可頌面包、薄脆餅干、酥皮點(diǎn)心、派皮、餅干和曲奇餅)和面糊(例如，糕餅諸如海綿蛋糕、磅蛋糕、惡魔蛋糕、芝士蛋糕和夾心蛋糕、甜甜圈或其它發(fā)酵糕餅、布朗尼和脆皮松餅)。面團(tuán)的特征通常在于其為基于面粉的，而面糊更多的是基于水的。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，烘焙物通常包含甜味料、水和脂肪的組合。根據(jù)本發(fā)明的許多實(shí)施方案制備的烘焙物還包含面粉，以便制備面團(tuán)或面糊。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“面團(tuán)”是面粉和其它成分的混合物，其足夠堅(jiān)韌以便揉捏或滾動(dòng)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“面糊”由面粉、液體諸如奶或水以及其它成分組成，并且足夠稀以便從匙中倒出或掉落。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳制品包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。乳制品和適用于本發(fā)明的乳制品的制備方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。如本文所用，乳制品包括奶或由奶制得的食料。適用于本發(fā)明實(shí)施方案的乳制品的非限制性示例包括奶、奶油、酸奶油、鮮奶油、酪乳、發(fā)酵酪乳、奶粉、煉乳、淡煉乳、黃油、奶酪、白軟酪、奶油乳酪、酸奶、冰淇淋、軟質(zhì)奶油冰淇淋、冷凍酸奶、意式冰激凌、via奶咖啡(via)、健康酸奶(piima)，酸奶、乳脂(kajmak)、酸牛奶(kephir)、芬蘭傳統(tǒng)酸奶(viili)、馬奶酒、艾日格(airag)、牛奶凍、酪蛋白、咸酸奶(ayran)、印度奶昔(lassi)、濃縮牛乳(khoa)或它們的組合。奶是由雌性哺乳動(dòng)物的乳腺分泌的用以哺育其幼崽的液體。雌性的產(chǎn)奶能力是哺乳動(dòng)物的特征之一，其在新生兒能夠消化更多樣化的食物之前為其提供營(yíng)養(yǎng)的主要來源。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，乳制品源于牛、山羊、綿羊、馬、驢、駱駝、水牛、牦牛、馴鹿、駝鹿或人類的生奶。在特別理想的實(shí)施方案中，乳品組合物包含與乳制品組合的甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以乳品組合物的約200重量％至約20000重量％范圍內(nèi)的總量存在于乳品組合物中，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。本文也考慮包含甜菊醇糖苷的餐桌用甜味劑組合物，甜菊醇糖苷包含化合物1、2、3和/或4。該餐桌用組合物還可包含多種其它成分，其包括但不限于：至少一種膨化劑、添加劑、抗結(jié)塊劑、功能性成分或它們的組合。合適的“膨化劑”包括但不限于：麥芽糖糊精(10de，18de或5de)、玉米糖漿固形物(20或36de)、蔗糖、果糖、葡萄糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、木糖、核酮糖、甘露糖、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖、塔格糖、乳糖、菊糖、甘油、丙二醇、多元醇、聚右旋糖、低聚果糖、纖維素和纖維素衍生物等、以及它們的混合物。此外，根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，砂糖(蔗糖)或其它含熱量的甜味劑(諸如結(jié)晶果糖)、其它碳水化合物或糖醇由于在不顯著增加熱量的情況下提供了良好的含量均勻度，因而可用作膨化劑。餐桌用甜味劑組合物可按本領(lǐng)域已知的任何形式包裝。非限制性形式包括但不限于：粉狀形式、顆粒形式、包、片、袋、丸、方塊、固體和液體。干混餐桌用甜味劑制劑中甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的量可不同。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，干混餐桌用甜味劑制劑可包含甜菊醇糖苷，其量為餐桌用甜味劑組合物的約1重量％至約10重量％。餐桌用甜味劑組合物也可呈現(xiàn)為液體形式，其中包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑組合物與液體載體相組合。用于液體餐桌用功能性甜味劑的載體劑的合適的非限制性示例包括水、醇、多元醇、溶于水的甘油堿或檸檬酸堿以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜化組合物為包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的飲料產(chǎn)品。如本文所用，“飲料產(chǎn)品”為即飲型飲料、飲料濃縮物、飲料糖漿、冷凍飲料或粉狀飲料。合適的即飲型飲料包括碳酸飲料和非碳酸飲料。碳酸飲料包括但不限于：增強(qiáng)型起泡飲料、可樂、酸檸檬風(fēng)味起泡飲料、橙風(fēng)味起泡飲料、葡萄風(fēng)味起泡飲料、草莓風(fēng)味起泡飲料、菠蘿風(fēng)味起泡飲料、姜汁飲料、軟飲料和根汁飲料。非碳酸飲料包括但不限于：果汁、水果風(fēng)味汁、果汁飲料、果肉飲料、蔬菜汁、蔬菜風(fēng)味汁、運(yùn)動(dòng)飲料、能量飲料、增強(qiáng)型水飲料、增強(qiáng)型維生素水、近水飲料(例如，具有天然或合成調(diào)味劑的水)、椰子水、茶飲料(例如，黑茶、綠茶、紅茶、烏龍茶)、咖啡、可可飲料、含牛奶成分的飲料(例如，牛奶飲料、含牛奶成分的咖啡、牛奶咖啡、奶茶、水果牛奶飲料)、含谷物提取物的飲料、冰沙以及它們的組合。冷凍飲料的示例包括但不限于：冰昔、冷凍雞尾酒、代基里酒、果汁朗姆酒、瑪格麗塔、奶昔、冷凍咖啡、冷凍檸檬水、格蘭尼它冰糕和冰沙。飲料濃縮物和飲料糖漿可用初始體積的液體基質(zhì)(例如水)和所需的飲料成分來制備。然后通過加入更多體積的水來制備完整飲料。在不存在液體基質(zhì)的情況下，通過干混所有飲料成分來制備粉狀飲料。然后通過加入全部量的水來制備完整飲料。在一個(gè)實(shí)施方案中，飲料包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。本文詳述的包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的任何甜味劑組合物可用于飲料中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備飲料的方法包括使液體基質(zhì)與甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，結(jié)合。該方法可還包括加入一種或多種甜味劑、添加劑和/或功能性成分。在又一個(gè)實(shí)施方案中，制備飲料的方法包括使液體基質(zhì)與包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑組合物結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，飲料包含甜味劑組合物，該甜味劑組合物包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，其中甜菊醇糖苷以約1ppm至約10000ppm，諸如例如約25ppm至約800ppm范圍內(nèi)的量存在于飲料中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以約100ppm至約600ppm范圍內(nèi)的量存在于飲料中。在又一個(gè)其它實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以約100ppm至約200ppm、約100ppm至約300ppm、約100ppm至約400ppm，或約100ppm至約500ppm范圍內(nèi)的量存在于飲料中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以約300ppm至約700ppm，諸如例如約400ppm至約600ppm范圍內(nèi)的量存在于飲料中。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，甜菊醇糖苷以約500ppm的量存在于飲料中。賦予可甜化組合物與糖更類似的時(shí)間屬性、風(fēng)味屬性或兩者的方法包括，將可甜化組合物與本發(fā)明的甜味劑組合物即包含甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的甜味劑組合物結(jié)合。該方法可還包括加入其它甜味劑、添加劑、功能性成分以及它們的組合。可使用本文詳述的任何甜味劑、添加劑或功能性成分。如本文所用，“與糖類似的”特性包括類似于蔗糖的任何特性，包括但不限于：最大響應(yīng)、風(fēng)味屬性、時(shí)間屬性、適應(yīng)行為、口感、濃度/響應(yīng)函數(shù)、促味劑/和風(fēng)味/甜味交互作用、空間分布選擇性和溫度效應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，提供甜菊醇糖苷、包含化合物1、2、3和/或4，甜味劑組合物的凝聚物。如本文所用，“甜味劑凝聚物”意指聚集和結(jié)合在一起的多個(gè)甜味劑顆粒。甜味劑凝聚物的示例包括但不限于：由粘結(jié)劑保持的凝聚物、擠出物和粒料。用于制備凝聚物的方法對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的，并在美國(guó)專利6,180,157中有更詳細(xì)的公開。大體上講，用于根據(jù)某一實(shí)施方案制備凝聚物的方法包括以下步驟：制備預(yù)混溶液，該預(yù)混溶液在溶劑中包含甜菊醇糖苷、包含化合物1、2、3和/或4，甜味劑組合物和粘結(jié)劑，將預(yù)混物加熱至足以有效形成該預(yù)混物混合物的溫度，通過流化床凝聚器將預(yù)混物施加到流化載體上，以及干燥所得的凝聚物?？梢酝ㄟ^改變預(yù)混物溶液中甜味劑組合物的量來改變所得凝聚物的甜度水平。在一些實(shí)施方案中，提供了用于甜味劑組合物的基本上無(wú)塵和基本上自由流動(dòng)的甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，的擠出物或擠出凝聚物?？稍谑褂没虿皇褂谜辰Y(jié)劑的情況下使用擠出和滾圓方法來形成這樣的顆粒。如本文所用，“擠出物”或“擠出的甜味劑組合物”是指圓柱形的、自由流動(dòng)的、相對(duì)無(wú)塵的、具有機(jī)械強(qiáng)度的甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4，粒料。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“球體”或“滾圓的甜味劑組合物”是指的是相對(duì)球形的、光滑的、自由流動(dòng)的、相對(duì)無(wú)塵的、具有機(jī)械強(qiáng)度的粒料。用于制備擠出物的方法描述于美國(guó)專利6,365,216中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供顆粒形式的甜菊醇糖苷，包含化合物1、2、3和/或4。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“粒料”“粒狀形式”“顆粒形式”同義，是指自由流動(dòng)的、基本無(wú)塵的、具有機(jī)械強(qiáng)度的甜菊醇糖苷甜味劑組合物的凝聚物。制粒的方法對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的，并在pct公開wo01/60842中有更詳細(xì)的描述。實(shí)施例1發(fā)酵制備包含化合物1-4的甜菊醇糖苷產(chǎn)品由基因工程釀酒酵母(saccharomycescerevisiae)產(chǎn)生甜菊醇糖苷化合物(包含化合物1-4、rebd和rebm)。酵母(saccharomyces)菌株efsc3261和efsc3841在國(guó)際申請(qǐng)wo2014/122227中有所描述。在2l(工作體積)發(fā)酵罐中進(jìn)行有氧分批補(bǔ)料發(fā)酵，其包括在基礎(chǔ)培養(yǎng)基(包含葡萄糖、硫酸銨、微量金屬、維生素、鹽和緩沖液的基本培養(yǎng)基)中約16小時(shí)的生長(zhǎng)階段，然后用含葡萄糖的已知成分的補(bǔ)料培養(yǎng)基補(bǔ)料約100小時(shí)。葡萄糖被用作碳源和能量來源，并與微量金屬、維生素和鹽組合。ph保持在ph5左右，并且溫度設(shè)定值為30℃?？刂蒲a(bǔ)料速率以防止氧氣耗盡，并使乙醇形成最小化(葡萄糖限制條件)。發(fā)酵基本培養(yǎng)基基于verduync、postmae、schefferswa、vandijken的jp.(1992).yeast8,501-517(日本(1992)《yeast》第8卷第501-517頁(yè))。實(shí)施例2化合物1-4的純化和核磁共振波譜法用制備型液相色譜以如下所述的方式純化化合物1-4(在如圖2和圖3所示的純化色譜圖中被指定為ops1-1、ops1-2、ops1-4和ops1-5)。使用富含這些化合物的干發(fā)酵液作為純化的原料。在50℃下利用超聲處理將原料溶解于50:50的乙醇:水溶液中。將5ml該溶液通過0.2μm尼龍注射器針頭過濾器過濾到5ml自動(dòng)取樣機(jī)小瓶中，用于注射到agilent1260制備型lc上。如下所述地純化化合物1(ops1-1)和化合物2(ops1-2)級(jí)分：將2.5ml樣品注射到phenomenexkinetexxb-c185μm,21.2×250mm柱中。使用甲醇和水(40:60v/v)的混合物作為溶劑。流速設(shè)為20ml/min，最大壓力設(shè)為400巴。圖2：ops1-1和ops1-2純化色譜圖小瓶2為化合物1(ops1-1)，并且小瓶4為化合物2(ops1-2)。將多次注射所得的各化合物的純化級(jí)分匯集到一起并在室溫下在氮?dú)庀赂稍?，產(chǎn)生的固體物質(zhì)通過nmr來表征。如下所述地純化化合物3(ops1-4)和化合物4(ops1-5)級(jí)分：將2.5ml樣品注射到phenomenexkinetexxb-c185μm,21.2×250mm柱中。使用甲醇和水(40:60v/v)的混合物作為溶劑。流速設(shè)為20ml/min，最大壓力設(shè)為400巴。圖3：ops1-4和ops1-5純化色譜圖小瓶2為化合物1(ops1-1)，并且小瓶4為化合物2(ops1-2)。小瓶10包含ops1-4，并且小瓶9包含ops1-5。將多次注射所得的各化合物的純化級(jí)分匯集到一起并在室溫下在氮?dú)庀赂稍铮a(chǎn)生固體物質(zhì)。通過在50％的乙醇中增溶并按該方法再次注射以僅收集ops1-4和ops1-5化合物來純化ops1-4和ops1-5。將多次注射所得的各化合物的純化級(jí)分匯集到一起并在室溫下在氮?dú)庀赂稍?，產(chǎn)生的固體物質(zhì)通過nmr來表征。用配備有低溫探頭(5mmcptci1h-13c/15n/dz-grdz44909/0010)的800mhzbrukeravance光譜儀(對(duì)于1h為800mhz，對(duì)于13c為201mhz)來獲取所有nmr光譜。將ops1-1溶解于550ul的dmso-d6/d2o1:1中，并在5mm管中運(yùn)行。將ops1-2溶解于60ul的d2o中，并在1.7mm管中測(cè)量。將ops1-4和ops1-5溶解于200ul的d2o(tsp作為化學(xué)位移參考標(biāo)準(zhǔn))中，并在3mm管中測(cè)量。在25℃下測(cè)量ops1-1和ops1-2，在40℃下測(cè)量ops1-4和ops1-5。通過標(biāo)準(zhǔn)同核和異核多脈沖nmr實(shí)驗(yàn)，即1h,1h-cosy、1h,1h-roesy、1h,13c-hsqc和1h,13c-hmbc來解析結(jié)構(gòu)。圖4a-圖7d的構(gòu)成圖示出了化合物1-4(ops1-1、ops1-2、ops1-4和ops1-5)的nmr光譜的化學(xué)位移的位置和數(shù)量、1hnmr和13cnmr光譜數(shù)據(jù)和原子編號(hào)以及基于cosy、tocsy、hsqc-dept和hmbc相關(guān)性的化學(xué)歸屬。實(shí)施例3發(fā)酵培養(yǎng)基中的甜菊醇糖苷組合物分析由實(shí)施例1制備的發(fā)酵培養(yǎng)基以測(cè)定甜菊醇糖苷化合物(包含化合物1-4)的類型和量。表1：140501-b1的特征化合物13.73化合物20.51化合物30.64rebd37.83化合物40.19reb57.58總99.9％實(shí)施例4利用化合物1-4來增強(qiáng)甜菊醇糖苷的溶解度化合物1-4的存在，甚至在低濃度下，都顯示出對(duì)組合物中rebd和rebm的溶解度的重大影響。研究純r(jià)ebd、純r(jià)ebm、純r(jià)ebd/rebm共混物的瞬時(shí)溶解度和平衡溶解度，并與包含這些同分異構(gòu)體的發(fā)酵組合物中的rebd和rebm的溶解度進(jìn)行比較。通過在室溫下將甜菊醇糖苷與去離子水劇烈混合10分鐘來測(cè)定瞬時(shí)溶解度。通過將去離子水和甜菊醇糖苷在80℃下加熱15分鐘，然后冷卻至室溫觀察至多達(dá)4天，來測(cè)定平衡溶解度。沒有沉淀物的澄清溶液被認(rèn)為是可溶的。結(jié)果如下所示。rebd具有非常低的瞬時(shí)溶解度(在室溫下<0.08％)。加熱至80℃15分鐘后，在室溫下，rebd在至少4天內(nèi)保持0.08％的溶解度。表2反映了rebd的瞬時(shí)溶解度和平衡溶解度。表2：rebd0.08％0.10％0.15％0.20％瞬時(shí)平衡可溶rebm具有比rebd高的溶解度。rebm的瞬時(shí)溶解度為至少0.13％，并且在加熱情況下，rebm在室溫下的平衡溶解度為至少0.2％。表3反映了rebd的瞬時(shí)溶解度和平衡溶解度。表3：rebm0.10％0.13％0.20％0.30％瞬時(shí)可溶可溶平衡可溶可溶可溶為評(píng)估rebm能否增強(qiáng)rebd的溶解度，使用不同比例的rebd和rebm的混合物。通過共混rebd和rebm，發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)溶解度沒有提高，也未觀察到平衡溶解度發(fā)生明顯增加。表4反映了rebd和rebm混合物的瞬時(shí)溶解度和平衡溶解度。表4：d/m0.08％d/0.12％m0.08％d/0.17％m0.11％d/0.24％m瞬時(shí)平衡可溶可溶令人驚訝的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)，由包含化合物1-4的實(shí)施例1的發(fā)酵衍生的甜菊醇糖苷組合物，具有比純r(jià)ebd和rebm混合物顯著提高的溶解度。至少0.37％的發(fā)酵甜菊醇糖苷在室溫水中瞬時(shí)溶解，其包含0.14％的rebd和0.21％的rebm。因此，在存在化合物1-4的情況下，所表現(xiàn)出的溶解度比純r(jià)ebd的溶解度提高了75％。表5反映了包含rebd、rebm和化合物1-4的發(fā)酵衍生的甜菊醇糖苷組合物的瞬時(shí)溶解度和平衡溶解度。表5：批次140501-b10.14％d/0.21％m0.20％d/0.30％m瞬時(shí)可溶平衡可溶當(dāng)前第1頁(yè)12