專利名稱：使用短乳桿菌醇脫氫酶通過(guò)酶促對(duì)映選擇性還原來(lái)制備(3r)-羥丁基(3r)-羥基丁酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)映體富集形式的3-羥丁基3-羥基丁酸酯的合成。
背景技術(shù)：
酮體是當(dāng)為了能量通過(guò)身體代謝脂肪酸時(shí)產(chǎn)生的化合物。酮體自身也可以用于能量。促進(jìn)血液中酮體水平的化合物的攝入可以導(dǎo)致各種臨床益處，包括身體和認(rèn)知能力的提高。如WO 2004/108740中所公開(kāi)的，3-羥丁基3-羥基丁酸酯是可以作為食品添加劑給予的這樣的化合物的實(shí)例。3-羥丁基3-羥基丁酸酯在其結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)立體(stereogenic)中心，這意味著存在該化合物的四種不同的立體異構(gòu)體兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，兩者都由一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體組成。公開(kāi)的這種化合物的合成產(chǎn)生所有四種立體異構(gòu)體的混合物，但是，在這四種中，(3R， 3' R)異構(gòu)體是(3R)-羥基丁酸酯最有效的前體(‘D-3-羥基丁酸酯')，這是體內(nèi)生物合成和利用的最重要的酮體成員。因此需要方便的生產(chǎn)對(duì)映體富集形式的這種化合物的方法。除了 WO 2004/108740中公開(kāi)的一般途徑之外，已經(jīng)研發(fā)了各種合成方法用于生產(chǎn)所需的立體異構(gòu)體。作為水準(zhǔn)點(diǎn)，從聚[(3R)_羥基丁酸]的傳統(tǒng)合成產(chǎn)生純的產(chǎn)物，但涉及六個(gè)化學(xué)步驟。其他合成策略具有各種技術(shù)缺陷，包括低產(chǎn)量、不純產(chǎn)物的產(chǎn)生或無(wú)法大規(guī)模實(shí)施。發(fā)明概述本發(fā)明設(shè)計(jì)了(3R)_羥丁基(3R)_羥基丁酸酯的合成途徑，其是簡(jiǎn)短的并且能夠以制造規(guī)模來(lái)運(yùn)行。因此，本發(fā)明提供了生產(chǎn)式(I)的(3R)-羥丁基(3R)-羥基丁酸酯的
方法
權(quán)利要求
1.一種用于生產(chǎn)式(I)的(3R)_羥丁基(3R)_羥基丁酸酯的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)用式(VI)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括在酯交換試劑的存在下，用式(IX)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括用式(X)
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)用式(VI)
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括在酯交換試劑的存在下，通過(guò)(VII)的(R)-1，3-丁二醇來(lái)生產(chǎn)式(III)的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括用式(X)11 (X)的化合物處理 式(VII) 八丄 (V!丨)的(R)-I, 3-丁二醇來(lái)生產(chǎn)式(III)的化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)用式(VIII)LJ _)的(R)-4-甲基氧雜環(huán)丁烷-2-酮處理式(V) . S Μ的1-羥基丁 -2-酮，來(lái)生產(chǎn)式(IV)的化
9. 一種用于生產(chǎn)式(I)的(3R)-羥丁基(3R)-羥基丁酸酯的方法該方法包括 (a)用式(VI)(VI》的雙烯酮處理式(V)Ofl的4-羥基丁 -2-酮以產(chǎn)生式(π)的化合物 他JK^tr^^ w和(b)將式(II)的化合物接受對(duì)映選擇性還原。
10. 一種用于生產(chǎn)式(I)的(3R)-羥丁基(3R)-羥基丁酸酯的方法該方法包括(a)用式(VI
11. 一種用于生產(chǎn)式(I)的(3R)-羥丁基(3R)-羥基丁酸酯的方法該方法包括(a)用式
12.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中使用酶進(jìn)行對(duì)映選擇性還原。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中酶是酮還原酶(KRED)或醇脫氫酶(ADH)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中酶是來(lái)自短乳桿菌(LactcAacillusbrevis) 的醇脫氫酶(ADH-LB)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14任一項(xiàng)的方法，其中在低于7.0但至少4. 0的pH下進(jìn)行使式(II)、(III)或(IV)的化合物接受對(duì)映選擇性還原的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15任一項(xiàng)的方法，其中在5.0至6. 0的pH下進(jìn)行使式(II)、 (III)或(IV)的化合物接受對(duì)映選擇性還原的步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的方法，其中使用化學(xué)不對(duì)稱還原方法進(jìn)行對(duì)映選擇性還原。
全文摘要
一種用于生產(chǎn)式(I)的(3R)-羥丁基(3R)-羥基丁酸酯的方法，該方法包括使以下式(II)、(III)或(IV)的化合物接受對(duì)映選擇性還原。
文檔編號(hào)C12P7/62GK102449157SQ200980159591
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者J·羅伯特森, K·克拉克, R·L·韋奇 申請(qǐng)人:(由衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)代表的)美利堅(jiān)合眾國(guó)政府, 伊希斯創(chuàng)新有限公司