專利名稱：用于癡呆前驅(qū)癥狀患者的食品組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸的成分以及一種包含核普 酸或其等效物和一種曱基供體的成分用于制備可用于治療神經(jīng)前驅(qū)癥狀
(prodromal)患者——具體而言為癡呆前驅(qū)癥狀患者——的產(chǎn)品的用途。
背景技術(shù)：
西方社會(huì)中很多人都受神經(jīng)疾病之苦，如非AD性癡呆、阿耳茨海默 病(AD)、帕金森病(PD)或亨延頓舞蹈病(HD)。這些疾病目前由臨床醫(yī)生 通過(guò)認(rèn)真解讀多種癥狀而診斷，所述癥狀如精神障礙病人的診斷和統(tǒng)計(jì) 手冊(cè)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第 四版，2000-DSM-IV-TR)中或McKhann et al.， Report of the NINCDS-ARDA-workgroup， Neurology 1984， 34, 939-944中所定義。
觀察到患有特定類型的記憶缺陷的人之間存在明顯差異。例如，患 阿耳茨海默病的人具有神經(jīng)變性癥狀，這可能由以下現(xiàn)象造成淀粉樣 蛋白斑累積，或者腦中選定區(qū)域中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)或突觸損失或萎縮 或者腦室的擴(kuò)展，或者這些現(xiàn)象的混合。血管性癡呆患者具有記憶功能 降低癥狀，這由腦血流量受損以及缺血和再灌注事件造成。從原因、對(duì) 腦所造成損害的種類和總體癥狀方面來(lái)說(shuō)，患有Lewy小體癡呆或反復(fù)繼 發(fā)性癡呆的患者的病理學(xué)不同于上述癡呆的患者，盡管它們都表現(xiàn)出記 憶缺陷。
在癡呆的診斷中，除記憶功能之外，臨床醫(yī)生通常還分析至少其它 的認(rèn)知領(lǐng)域，例如執(zhí)行運(yùn)動(dòng)功能、描述或識(shí)別物體的能力，社會(huì)性功能 以及實(shí)施日常生活中被認(rèn)為正常的活動(dòng)的能力。
在衰老早期，特別是進(jìn)入老年(通常60歲以上)后，有時(shí)顯現(xiàn)腦功能 異常的輕微癥狀或行為。由于所述癥狀的形式十分分散，因此臨床醫(yī)生 的診斷可能只能基于所述患有具體疾病狀態(tài)的人的在一定程度上公認(rèn)的 客觀測(cè)驗(yàn)。例如，不滿足某些記憶或認(rèn)知標(biāo)準(zhǔn)、但通常執(zhí)行日常生活中 正?；顒?dòng)并不表現(xiàn)其它病狀的人，可被診斷為"輕度認(rèn)知缺損(MCI)"患者。當(dāng)損傷以更系統(tǒng)性的方式發(fā)生并且被認(rèn)為由于衰老而發(fā)生時(shí)，可能
做出"年齡相關(guān)性記憶缺陷"(AAMI)診斷。 一些人認(rèn)為MCI或AAMI為阿 耳茨海默病的前驅(qū)癥狀階段，即在該疾病之前但將要患病的階段。然而， 該類人中僅少于25%并在多數(shù)情況下少于20%的人將最終患癡呆。所述 "MCI患者"人群中一部分將疾愈而另一部分可能仍為"MCI患者"。
在該方面中，認(rèn)為本申請(qǐng)中老年人指的是50歲或以上的人、特別是 55歲或以上的人、更特別為60歲或以上的人、更特別為65歲或以上的 人。這個(gè)相當(dāng)寬的定義考慮到了不同人群之間、在不同大陸上等平均年 齡的變化。大多數(shù)發(fā)達(dá)世界國(guó)家中公認(rèn)65歲實(shí)足年齡為"老年"或年長(zhǎng) 的人的定義(與人可開(kāi)始獲得退休金福利的年齡相關(guān))，但像許多西化觀 念一樣，這不能較好地適應(yīng)于例如非洲的情形。在此時(shí)，不存在聯(lián)合國(guó) (UN)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字準(zhǔn)則，但是經(jīng)UN同意的截止值為60+歲以指西方世界中的 年長(zhǎng)人群。老年人的非洲定義與50至65歲的實(shí)足年齡相關(guān)，這取決于 背景、地區(qū)和國(guó)家。
用于診斷前驅(qū)癥狀患者的區(qū)別試驗(yàn)與用于診斷癡呆或類癡呆病癥的 常規(guī)試驗(yàn)并不一致，盡管這些常規(guī)試驗(yàn)中一些可能進(jìn)一步支持神經(jīng)障礙 或疾病的前驅(qū)癥狀患者的診斷。例如，AD前驅(qū)癥狀患者可能在記憶測(cè)試 中得到令人滿意的分?jǐn)?shù)，并將因此不必然為MCI患者，而他們可能在目 前用于前驅(qū)癥狀的診斷工具中得到陽(yáng)性分?jǐn)?shù)。然后做出"癡呆前驅(qū)癥狀 患者"診斷。滿足"癡呆前驅(qū)癥狀患者"的診斷要求的所述非MCI人群 的診斷問(wèn)題仍不能由Hansson等人M06年2月6日公布于 HUp: 〃neurology. thelancet. com中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)4亍診斷。未研究在所建議 的試驗(yàn)中表現(xiàn)出相同分?jǐn)?shù)的非MCI人群。
將患者診斷為所謂的AAMI或MCI患者將相對(duì)頻繁地導(dǎo)致該患者將自 然而然成為癡呆患者的錯(cuò)誤擔(dān)心。錯(cuò)誤的陽(yáng)性診斷也給社會(huì)造成相對(duì)高 的花費(fèi)，由于采取不必要的措施來(lái)供養(yǎng)這些患者。因此需要開(kāi)發(fā)更好的 診斷工具來(lái)鑒定人在衰老期間可能患的多種類型的腦疾病或病癥并鑒定
屬于特定臨床前階段的預(yù)測(cè)。還需要供養(yǎng)唯一一類的癡呆前驅(qū)病癥患者， 以降低他們將患老年癡呆的可能性。
W0 2007/008586公開(kāi)了一種降低個(gè)體體內(nèi)淀粉狀蛋白p肽水平的方 法，該方法包括給予二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸co-6的來(lái)源。W02006/031683公開(kāi)了尿苷——優(yōu)選與膽堿結(jié)合——用于改善認(rèn)知或神經(jīng) 功能的用途。W0 2006/127620 ^^開(kāi)了一種包含DHA和UMP的組合物，其 可用于治療患記憶障礙、學(xué)習(xí)問(wèn)題或神經(jīng)障礙的受試者(如阿耳茨海默病 患者)。Wurtman et al. ， to/" ^sea"A 2006， 1088 (1)， 83-92公開(kāi)了一 種膽堿、UMP和DHA的結(jié)合物，其能增加沙鼠腦中突觸蛋白質(zhì)和磷脂的量 并可潛在用于治療阿耳茨海默病。W0 03/041701公開(kāi)了一種包括DHA、 EPA、膽堿、甲硫氨酸、維生素B6、葉酸、鋅、鎂和UMP作為核苷堿基替 換物的組合物，其用于治療帕金森病、癲癇、精神分裂癥、妄想癥、抑 郁、睡眠障礙、精神病、癡呆、ADHA、記憶功能缺損、慢性疲乏綜合征 和運(yùn)動(dòng)障礙。
然而，在現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)處暗示使用這些成分用于治療癡呆前驅(qū)癥狀 患者，其具有——例如腦中——#經(jīng)系統(tǒng)中特定損害或經(jīng)歷特定生物化 學(xué)病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的基礎(chǔ)是從不必然最終導(dǎo)致癡呆的病癥(如輕度認(rèn)知缺損 (MCI))中較早地區(qū)分出在不進(jìn)行有效治療的情況下具有高度發(fā)展成為神 經(jīng)障礙如癡呆(特別是阿耳茨海默病(AD))的可能性的病癥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可 以通過(guò)給藥一種包含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸、核苷酸和甲基供體的產(chǎn)品來(lái) 治療所述神經(jīng)障礙前驅(qū)病癥患者。所述給藥降低了與腦機(jī)能障礙相關(guān)的 更嚴(yán)重問(wèn)題(如記憶和認(rèn)知問(wèn)題、震顫、感受和感覺(jué)的強(qiáng)度的降低)的發(fā) 展，并可降低癡呆的發(fā)病率或延緩其發(fā)生。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及一種組合物，包含(a)—種或多種co-3脂肪酸、(b)尿苷 或胞苷或其等效物、和(c)一種甲基供體，所述組合物可用于預(yù)防或延緩 具有癡呆前驅(qū)癥狀患者的特征的人的癡呆發(fā)病。
為本發(fā)明目的，患有"老年性癡呆"的人被定義為患有一種或多種 癡呆。老年性癡呆或癡呆被認(rèn)為包括阿耳茨海默病(AD)。因此，本發(fā)明 還涉及一種組合物，包含(a)—種或多種co-3脂肪酸、(b)尿苷或胞苷或 其等效物、和(c)一種甲基供體的組合物，所述組合物可用于預(yù)防或延緩具有阿耳茨海默病前驅(qū)癥狀患者的特征的人的阿耳茨海默病發(fā)病。
然而，本發(fā)明還獨(dú)立地針對(duì)癡呆前驅(qū)癥狀患者和/或阿耳茨海默病前 驅(qū)癥狀患者。"癡呆前驅(qū)癥狀患者"為未患有如上所述老年性癡呆、但 具有較高的患老年性癡呆可能性的人。同樣"阿耳茨海默病前驅(qū)癥狀患
者"為未患有AD但具有較高的患AD可能性的人。下面描述了用于將患 者歸類為前驅(qū)癥狀患者的診斷工具，所述診斷工具其包括腦損傷和生物 化學(xué)問(wèn)題的精確診斷以及標(biāo)準(zhǔn)的謹(jǐn)慎設(shè)置。
本發(fā)明的前驅(qū)癥狀患者被定義為在以下至少一個(gè)、優(yōu)選至少兩個(gè)、 更優(yōu)選至少三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中評(píng)分為陽(yáng)性的人
-每升腦脊液(CSF)中tau蛋白的總水平高于350 ng;
-CSF中A P -42/磷酸-tau-181的重量比小于6. 5;
-內(nèi)側(cè)顳葉(MTL)萎縮的存在，海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)或扁桃體的容積損 失的存在，其用磁共振成像(MRI)通過(guò)視覺(jué)評(píng)分的定性分級(jí)(參照年齡相 當(dāng)?shù)慕?jīng)過(guò)很好表征的正常人群)或感興趣區(qū)域的定量分析(參照年齡相當(dāng) 的經(jīng)過(guò)很好表征的正常人群)顯示；
-額顳葉(FTL)萎縮的存在，其用MRI通過(guò)定性分級(jí)或定量分析顯示；
-每mL CSF中F2-異前列烷(F2-IsoP，異前列烷8， 12-異-iPF2a-VI) 的水平高于25 pg。
關(guān)于CSF中總tau、 P-taul81、 A P 42和F2-異前列烷的濃度對(duì)于阿 耳茨海默病的未來(lái)發(fā)病的意義，更多的解釋可見(jiàn)于Hansson 0， Zetterberg H， Buchhave P， Londos E， Blennow K， Minthon L (2006) Association Between CSF biomarkers and incipient Alzheimer，s disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 5: 228-234中j以及Pratico D， Clark CM， Uim F， Lee VYM， Trojanowski JQ (2002) Increase in brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol 59: 972-976中。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明前驅(qū)癥狀患者的鑒定包括至少前兩 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(總tau和Ap-42/P-tau-181比值)。更優(yōu)選地，還應(yīng)用另外三個(gè) 標(biāo)準(zhǔn)(MTL萎縮、FTL萎縮、F2-IsoP)之一。
除了上述標(biāo)準(zhǔn)中一個(gè)或多個(gè)以外，或者代替上迷標(biāo)準(zhǔn)中一個(gè)或多個(gè)，可有利地使用以下標(biāo)準(zhǔn)
-腦中兩側(cè)顳頂骨區(qū)域中葡萄糖代謝的降低，這可由正電子發(fā)射斷層
成像術(shù)(PET)檢測(cè)到；
-后扣帶回皮質(zhì)中葡萄糖代謝的降低，這可由PET檢測(cè)到； -腦中血流量受損，這可通過(guò)應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)
(SPECT)測(cè)量，例如通過(guò)應(yīng)用放射性同位素99m Tc-HMPA0); -腦中葡萄糖代謝受損，這可通過(guò)應(yīng)用SPECT測(cè)量； -內(nèi)側(cè)顳葉或下顳葉的組織學(xué)異常(其可通過(guò)MRI確定)或葡萄糖利用
率異常；
-顳頂葉皮層或后扣帶回皮質(zhì)中組織學(xué)異?；蚱咸烟抢寐十惓?。 腦或其局部的情況異?？苫蛘咄ㄟ^(guò)以健康情形下該人的自身情況為 參照，或者當(dāng)這不可獲得時(shí)，通過(guò)以代表人群的平均情況(例如符合年齡 的)為參照。通常更多地使用后者。通過(guò)將患者的情況與參照情形和平均 情形比較，當(dāng)病理狀態(tài)已完全發(fā)展至最大程度時(shí)，臨床醫(yī)生能辨認(rèn)出前 驅(qū)癥狀階段。特別是當(dāng)其中患者表現(xiàn)出與健康個(gè)體的病理狀態(tài)方面數(shù)值 偏差x^的中間情況，為本發(fā)明目的被認(rèn)為是前驅(qū)癥狀患者。當(dāng)在進(jìn)食和 運(yùn)動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)化條件下確定時(shí)，用于測(cè)定血流量和葡萄糖代謝的x值為 20%。
應(yīng)當(dāng)注意到，這些前驅(qū)癥狀患者在與情景記憶缺陷有關(guān)的試驗(yàn)或其 它適于判斷神經(jīng)疾病存在的試驗(yàn)中的評(píng)分中不滿足診斷嚴(yán)重神經(jīng)疾病的 標(biāo)準(zhǔn)，所述嚴(yán)重神經(jīng)疾病例如阿耳茨海默病、帕金森病或亨延頓舞蹈病。
LC-PUFA
待用的LCP優(yōu)選包括至少一種選自二十二碳六烯酸(22: 6 co-3; DHA)、 二十二碳五烯酸(22: 5 (o-3; DPA)和二十碳五烯酸(20: 5 o-3; EPA) 的LCP。優(yōu)選本發(fā)明組合物包含至少DHA，優(yōu)選DHA和EPA。更優(yōu)選本發(fā) 明組合物包含DHA以及至少一種選自EPA和DPA的DHA前體，更優(yōu)選本 發(fā)明組合物包含DHA、 DPA和EPA。發(fā)明人認(rèn)為只有部分的腦中所包含DHA 來(lái)自經(jīng)口攝取的DHA。所有重要部分的腦中所包含的DHA源自于腦中DPA 向DHA的轉(zhuǎn)化。在另一方面中，本發(fā)明組合物優(yōu)選含有大量的EPA。 EPA 被轉(zhuǎn)化為DPA(oj-3)，從而提高隨后腦中DPA(o-3)向DHA的轉(zhuǎn)化率。因此，本發(fā)明組合物優(yōu)選還含有大量的EPA，從而進(jìn)一步刺激活體內(nèi)的DHA形 成。
LCP優(yōu)選以甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、游離脂肪酸或者其鹽或 酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白質(zhì)、神經(jīng)酰胺、糖脂或其結(jié)合物 的形成提供。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
本發(fā)明方法優(yōu)選包含給藥400-5000 mg (DHA+EPA)每天、更優(yōu)選 500-3000 mg每天、最優(yōu)選1000-MOO mg每天?？傊舅嶂?DHA+EPA) 的比例優(yōu)選為5-50重量％、更優(yōu)選10-45重量％、最優(yōu)選15-40重量％。 本發(fā)明方法優(yōu)選包含給藥DHA，以優(yōu)選300-4000 mg每天、更優(yōu)選500-2500 mg每天的量給藥。
本發(fā)明中所述每天的量意指本發(fā)明組合物所提供的日劑量單位。所 述日劑量單位可為單劑量，但其也可分成兩或三次、或者甚至更多個(gè)每 日份。如果一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的組合物意欲用于以單個(gè)單位形式給藥， 則本發(fā)明中所述每天的量?jī)?yōu)選為(優(yōu)選包裝的)組合物單位中存在的量。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含基于總脂肪酸1-40重量％的DHA、優(yōu)選基于總 脂肪酸3-36重量％的DHA、更優(yōu)選基于總脂肪酸10-30重量％的DHA。本 發(fā)明組合物優(yōu)選包含基于總脂肪酸0. 5-20重量％的EPA、優(yōu)選基于總脂肪 酸2-10重量％的EPA、更優(yōu)選基于總脂肪酸5-10重量％的EPA。 DHA與EPA 和DPA ((d-3)的總和的重量比優(yōu)選大于1.0、更優(yōu)選為1. 2-10、更優(yōu)選2-8。 上述比例和量考慮到并優(yōu)化了幾個(gè)方面，包括味道(過(guò)高的LCP水平降低 味道，從而導(dǎo)致順應(yīng)性降低)、DHA及其前體之間的平衡以確保與最大劑 量相關(guān)的最佳效果以及產(chǎn)品劑型如液體形式、棒劑或膠嚢的可能性。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含極低量的花生四烯酸(AA; 20: 4 >-6)?；ㄉ?烯酸被認(rèn)為消除本發(fā)明組合物的效果。本發(fā)明受試者通常攝食足夠的 AA(的前體)，并且過(guò)量的日劑量可能刺激炎癥應(yīng)答、抑制日常活動(dòng)。優(yōu) 選本發(fā)明組合物中DHA/AA的重量比至少為5、優(yōu)選至少為10、更優(yōu)選至 少為15、最高達(dá)例如100。優(yōu)選，EPA/AA的重量比為至少2。本發(fā)明方 法優(yōu)選包含給藥一種包含基于總脂肪酸少于5重量％、更優(yōu)選低于2. 5重 量％的花生四烯酸的組合物。本發(fā)明產(chǎn)品中w-6/(0-3脂肪酸的比例有利 地低于0. 5、優(yōu)選低于0. 2,例如最低達(dá)0. 05或達(dá)0.1。此處(o-3和o-6 脂肪酸的量適用于所有co-3或份-6脂肪酸的總和，所述co-3或(o-6脂肪酸分別具有至少兩個(gè)雙鍵和至少20個(gè)碳原子。本發(fā)明產(chǎn)品中co-6/co-3 脂肪酸(C20及更高)的比例優(yōu)選低于0. 3、更優(yōu)選低于0.15，例如最低達(dá) 0. 03或達(dá)0. 06。如果包含C18脂肪酸，則優(yōu)選的co-6Ao-3重量比為 0.05-1、更優(yōu)選0.1-0.6、最優(yōu)選O. 15-0. 4。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含至少一種選自魚(yú)油、藻油和卵脂類(eggs lipids)的油。優(yōu)選本發(fā)明組合物包含含有DHA、 EPA并優(yōu)選DPA的魚(yú)油。
飽和的和單不飽和的脂肪酸
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含飽和的和/或單不飽和的脂肪酸。飽和脂肪酸 的量?jī)?yōu)選為基于總脂肪酸6-60重量％、優(yōu)選12-40重量％、更優(yōu)選基于總 脂肪酸12-40重量％。特別地C14: 0(肉豆蔻酸)+C16: O(棕櫚酸)的量基于 總脂肪酸優(yōu)選為5-50重量％、優(yōu)選8-36、更優(yōu)選15-30重量％。單不飽和 脂肪酸——如油酸和棕櫚油酸——的總量?jī)?yōu)選為5-40重量％、更優(yōu)選 15-30重量％。包含飽和的和/或單不飽和的脂肪酸提供了能量來(lái)源，從而 有助于前驅(qū)癥狀受試者的活動(dòng)。
磷脂
優(yōu)選，本發(fā)明組合物優(yōu)選包含磷脂，優(yōu)選基于脂質(zhì)總量O. l-50重量 %的磷脂、更優(yōu)選O. 5-2重量％、更優(yōu)選基于脂質(zhì)總量1-5重量％。脂質(zhì)的 總量?jī)?yōu)選為10-30重量的干物質(zhì)、和/或2-6 g脂質(zhì)每100 ml液體組合 物。包含磷脂有益地改善了膜功能，從而使得改善前驅(qū)癥狀受試者體內(nèi) 可能受到影響的腦不同部分的運(yùn)行成為可能。此外，磷脂改善了本發(fā)明 產(chǎn)品的穩(wěn)定性。磷脂還使得能夠制造可口的產(chǎn)品。同樣，磷脂為膽堿的 來(lái)源并且預(yù)防了運(yùn)動(dòng)后血漿膽堿水平的降低。膽堿對(duì)于形成乙酰膽堿、 學(xué)習(xí)和記憶中有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)以及在肌肉活化中是必需的。相對(duì)較低的 磷脂水平就能夠?qū)崿F(xiàn)上述優(yōu)點(diǎn)。
核苷酸
優(yōu)選本發(fā)明組合物包含核苷及其等效物。等效物包括核苷酸、核堿 基、核苷以及磷酸化和/或酰化形式。所有所述等效物能提高身體、組織 (如血液、肝和腦)內(nèi)核苷活性形式的內(nèi)源水平?？捎玫某煞职ㄖ参?、動(dòng)物、藻或發(fā)酵物質(zhì)的提取物，以及合成化合物。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含尿苷和/或其等效物，優(yōu)選至少一種選自尿苷
(即核糖基尿嘧啶)、脫氧尿苷(脫氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸鹽(UMP、 dUMP、 UDP、 UTP)、核堿基尿嘧咬和?；蜍昭苌锏哪蜍栈蚱涞刃铩?優(yōu)選本發(fā)明組合物包含一種選自尿苦一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和 尿苷三磷酸(UTP)的尿苷磷酸鹽。最優(yōu)選本發(fā)明組合物包含UMP，因?yàn)閁MP 能被身體最有效地吸收。因此，本發(fā)明產(chǎn)物中包含UMP能以最低的劑量 和/或最低量給藥于受試者獲得最高效果。優(yōu)選本發(fā)明組合物中尿苷的至 少50重量％由UMP提供、更優(yōu)選至少75重量％、最優(yōu)選至少95重量％。 本發(fā)明方法優(yōu)選包含以0. 08-3 g每天、優(yōu)選0. 1-2 g每天、更優(yōu)選0. 2-1 g每天的量給藥尿苷(尿苷、脫氧尿苷、尿苷磷酸鹽、尿嘧啶和?；蜍?衍生物的累積量)。
本發(fā)明方法優(yōu)選包含以0. 08-3 g UMP每100 ml液體產(chǎn)品、優(yōu)選0. 1-2 g UMP每100 ml液體產(chǎn)品、更優(yōu)選0. 2-1 g UMP每100 ml液體產(chǎn)品的 量給藥包含尿苷的組合物。優(yōu)選每天給藥1-37.5 mg UMP每千克體重。 基于重量的等效物的所需劑量可由UMP的劑量通過(guò)等摩爾量^^吏用等效物 和UMP的分子量計(jì)算出來(lái)，UMP的分子量為324道爾頓。核苦酸或核苷和 衍生物的量?jī)?yōu)選為3-115 jimol、優(yōu)選5-35 jimol每kg體重每天、或0. 25-9 咖ol、優(yōu)選0. 3-6、最優(yōu)選0. 45-2. 8 mmol每天。尿苷衍生物，如可容易 由飲食UMP形成的UDP，對(duì)于在細(xì)胞中輸送糖蛋白和糖脂以及其在胞質(zhì)溶 膠和質(zhì)膜中的利用度而言看起來(lái)是重要的。
優(yōu)選尿苷與胞苷的重量比大于l. 0、更優(yōu)選至少2. 0、最優(yōu)選高于 5.0。本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)尿苷涉及如上解釋的尿苷和/或其等效物。本發(fā)
明中所用術(shù)語(yǔ)胞苷涉及胞苷和/或其等效物。盡管胞苷是尿苷的前體，其 通過(guò)血腦屏障，但在本發(fā)明組合物中包含尿苷更有效力和有效果。
在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物優(yōu)選不包含高量的其 它核苷酸。因此，優(yōu)選本發(fā)明組合物中腺苷/尿苷的重量比低于0. 1、更 優(yōu)選低于0.01、最優(yōu)選0。優(yōu)選本發(fā)明組合物中鳥(niǎo)苷/尿苷的重量比低于 0.1、更優(yōu)選低于0.01、最優(yōu)選0。優(yōu)選本發(fā)明組合物中肌苷與尿苷的重 量比低于O. 1、更優(yōu)選低于O. 01、最優(yōu)選0。尿苷和LCP的結(jié)合
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所定義的核苷酸等效物以及特別是所定義的尿苷源對(duì)于 支持和/或增強(qiáng)如上定義的脂質(zhì)成分的日?；顒?dòng)效果而言是重要的。本發(fā)
明的結(jié)合——特別是(i)尿苷以及(ii)DHA和/或EPA的結(jié)^-令人驚
奇地有效。在生物化學(xué)水平上，這可通過(guò)膜中神經(jīng)酰胺代謝的改善以及 特別是以存在簡(jiǎn)單神經(jīng)酰胺為代價(jià)的糖脂的增加而觀察到。
甲基供體
優(yōu)選本發(fā)明組合物包含甲基供體。甲基供體為那些當(dāng)被給藥至個(gè)體 體內(nèi)后能提供甲基、亞曱基或曱?；鶊F(tuán)的食品級(jí)化合物。本發(fā)明組合 物中包含的曱基供體優(yōu)選選自絲氨酸、甲硫氨酸、膽堿、甜菜堿、二甲 基甘氨酸和肌氨酸及其衍生物。曱基供體可以純化合物本身、以其鹽以 及以化合物的形式包含于配方中，其中該曱基供體共價(jià)結(jié)合至氨基酸， 并且其具有小于600道爾頓的分子量。
優(yōu)選本發(fā)明組合物包含膽堿和/或磷酸卵磷酯。本發(fā)明方法優(yōu)選包含 給藥多于50mg膽堿每天、優(yōu)選80-2000 mg膽堿每天、更優(yōu)選120-1000 mg膽堿每天、最優(yōu)選150-600 mg膽堿每天。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含50 mg 至3 g膽堿每100 ml液體配方、優(yōu)選200 mg-1000 mg膽堿/100 ml。其 它甲基供體的劑量可通過(guò)如對(duì)于膽堿所限定的等摩爾量計(jì)算出來(lái)并用那 個(gè)甲基供體的分子量進(jìn)行修正。
用飲食補(bǔ)充膽堿提高了血漿膽堿并從而預(yù)防了膜破裂。使用選定的 甲基供體將提高對(duì)該療法響應(yīng)的患者的數(shù)目。尤其是老年人——特別是 虛弱的老年人一受益于包含選定的曱基供體。
礦物質(zhì)&微量元素
本發(fā)明組合物可通過(guò)包含一種或多種礦物質(zhì)而得以進(jìn)一步改善。優(yōu) 選本發(fā)明組合物包含至少一種選自鋅、鎂、銅、錳和鉬的礦物質(zhì)。優(yōu)選 本發(fā)明組合物包含錳和鉬，
飲食中包含錳對(duì)于改善細(xì)胞的膜功能——特別是神經(jīng)細(xì)胞的膜功 能—而言是重要的。尤其是那些營(yíng)養(yǎng)不良的或者具有涉及賦予生成鞘磷脂和/或有關(guān)化合物如脂類和糖基化神經(jīng)酰胺的代謝能力的遺傳或代 謝紊亂的人，受益于包含礦物質(zhì)成分。
每天錳的給藥量?jī)?yōu)選多于0.1 mg、更優(yōu)選0.1-1 mg。優(yōu)選本發(fā)明方 法包含給藥含0. 05-2 mg錳每100 ml 、優(yōu)選0.1-1 mg錳每100 ml的(液 體)組合物。 勿
另外的鉬被強(qiáng)優(yōu)選使輔因子適當(dāng)作用，鉬似乎對(duì)于生成合適的膜組 成——例如其脂類含量——而言十分重要，并特別確保了神經(jīng)細(xì)胞的正 常功能。此外，包含適當(dāng)量的鉬延緩了部分老年人在衰老期間的腦皺縮。 本發(fā)明方法優(yōu)選包含給藥含0. 1-100 mg鉬每IOO ml、優(yōu)選1-50 mg鉬 每100 ml的組合物。
還優(yōu)選包含另外的鋅于上述的含脂質(zhì)或核苷酸成分的產(chǎn)品中，以穩(wěn) 定腦中的蛋白質(zhì)并預(yù)防其聚集，這可能賦予日常生活活動(dòng)。本發(fā)明方法 優(yōu)選包含給藥含0. 05-25 mg鋅每100 ml、優(yōu)選0. 1-10 mg鋅每100 ml 的組合物。
維生素
組合物可有利地包含維生素，如維生素C、維生素E和B族維生素。 有利地，包含維生素B12和葉酸鹽，因?yàn)榈脱獫{B12/葉酸鹽水平為出現(xiàn) AD的危險(xiǎn)度因子。
本發(fā)明組合物優(yōu)選包含50-1000 jig葉酸、更優(yōu)選150-750 jig、最 優(yōu)選200-500 jig葉酸每100 g液體產(chǎn)品。本發(fā)明方法優(yōu)選包含給藥 50-1000 jig葉酸每天、更優(yōu)選150-750 jig、最優(yōu)選200-500 jig葉酸每 天。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含0. 5-15 jig維生素B12、更優(yōu)選1-10叫、最 優(yōu)選1. 5-5 jig維生素B12每100 g液體產(chǎn)品。本發(fā)明方法優(yōu)選包含給藥 0.5-15 jig維生素B12每天、更優(yōu)選1-10叫、最優(yōu)選1.5-5 fig維生素 B12每天。
產(chǎn)品
本發(fā)明組合物優(yōu)選為即用液體、固體或半液體產(chǎn)品。也可為適于溶解或稀釋或者適于強(qiáng)化另一種產(chǎn)品目的的濃縮形式。制品可為飲劑、乳 劑、分散劑、藥丸或膠嚢、塊、?；蛭戳；姆蹌?、布丁、調(diào)味料、 凝膠、冰洪淋、湯、餅干、棒糖、甜的糕餅或其它本領(lǐng)域已知的形式。 本發(fā)明組合物優(yōu)選腸內(nèi)給藥、更優(yōu)選口服。最優(yōu)選本發(fā)明組合物通過(guò)吸
管給藥。產(chǎn)品優(yōu)選用作補(bǔ)充物，其具有優(yōu)選10-50、更優(yōu)選15-35g的日 劑量單位的干重。當(dāng)其為即用液體時(shí)，日液體量?jī)?yōu)選為75-200 ml每天 或每單位、最優(yōu)選90-150 ml/天。
可受益于本發(fā)明方法和組合物的受試者(例如阿耳茨海默病前驅(qū)病 癥患者、癡呆前驅(qū)癥狀患者以及老年人、特別是65歲以上的人)常常遇 到進(jìn)食的問(wèn)題。他們的感覺(jué)能力和/或肌肉控制力可能受損，而且在某些 情況下他們運(yùn)用正確進(jìn)食習(xí)慣的能力也會(huì)受損。吞咽和/或咀嚼可能成為 問(wèn)題。因此，本發(fā)明組合物優(yōu)選以能被通過(guò)吸管攝取的飲劑形式提供。
根據(jù)本發(fā)明使用的組合物優(yōu)選具有較低粘度、優(yōu)選201C下以100 sec^的剪切率測(cè)得的1-2000 mPa. s的粘度。更優(yōu)選，本發(fā)明組合物優(yōu)選 以能被通過(guò)吸管攝取的飲劑形式提供,這樣使得產(chǎn)品更易于攝取并且改 善了順應(yīng)性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物具有20匸下IOO每 秒剪切率的1-80 mPas的粘度、更優(yōu)選20X:下100每秒剪切率的1-40 mPas的粘度。為了被患者最佳接受，本發(fā)明組合物優(yōu)選具有300-800 mOsm/kg的重量克分子滲透壓濃度。
受試者(阿耳茨海默病前驅(qū)病癥患者、癡呆前驅(qū)癥狀患者以及老年 人、特別是65歲以上的人)中的另外很多體驗(yàn)到了食欲的普遍下降和/或 變得營(yíng)養(yǎng)不良。因此，在本發(fā)明組合物中包含其它營(yíng)養(yǎng)素是有利的。然 而，產(chǎn)品的能量密度優(yōu)選不要高到干擾正常進(jìn)食習(xí)慣。當(dāng)以液體形式存 在時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)品優(yōu)選包含0.2-3 kcal/ml、更優(yōu)選0.5-2、 0.7-1.5 kcal/ml9
有利地本發(fā)明組合物包含可消化的碳水化合物?？上奶妓?物對(duì)受試者的操作能力產(chǎn)生積極影響，并對(duì)含LCP和/或尿苷的本發(fā)明組 合物具有有利效果并超過(guò)其效果。本發(fā)明組合物優(yōu)選含有1-50 g可消化 的碳水化合物每100 ml液體產(chǎn)品、更優(yōu)選5-30 g每100 ml、更優(yōu)選10-30 g碳水化合物/100 ml?？上奶妓衔锏目偭?jī)?yōu)選為基于干物質(zhì) 25-80重量％、基于干物質(zhì)40-80重量％。本發(fā)明組合物可還包含蛋白質(zhì)、優(yōu)選O. 5-10 g蛋白質(zhì)每100 ml、更 優(yōu)選l-6 g蛋白質(zhì)每100 ml、最優(yōu)選2-6 g蛋白質(zhì)/100 ml。優(yōu)選本發(fā)明 組合物包含基于總蛋白質(zhì)至少80重量％的奶源蛋白質(zhì)(例如乳清和/或酪 蛋白)。蛋白質(zhì)使得可生產(chǎn)可口產(chǎn)品、尤其是對(duì)于虛弱的老年人而言。
合適地，本發(fā)明產(chǎn)品具有產(chǎn)品的總干質(zhì)量的至少20、優(yōu)選40-90、 更優(yōu)選45-80重量％的累積量的尿苷和脂質(zhì)以及甲基供體(膽堿)。所述產(chǎn) 品尤其適用，因?yàn)樗霎a(chǎn)品不擾亂受試者的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)食模式。另外這些產(chǎn) 品可能也使得對(duì)第二道菜或第二餐進(jìn)行有利的強(qiáng)化。所述產(chǎn)品的合適形 式為粉末和凝膠。
受神經(jīng)病變或神經(jīng)學(xué)問(wèn)題之苦的人常常遇到進(jìn)食的問(wèn)題。他們的感 覺(jué)能力和/或肌肉控制力已受損，而且在某些情況下他們運(yùn)用正確進(jìn)食習(xí) 慣的能力也已受損。這些患者中的部分可能體驗(yàn)到了食欲的普遍下降并 且該患者群中的相對(duì)較大部分變得營(yíng)養(yǎng)不良。優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)不良人所用的產(chǎn) 品具有1.6-4. 5 kcal每g產(chǎn)品的能量密度。
實(shí)施例 豸滋辨厶-
^ ,被《辟為癡^ #,癥炎,悉者旅悉者^(guò)麼襲 將可緩慢溶解的聚合物材料包衣包圍一種液相，其中液體重l.l g 并且其包含
0.8 g —種植物油和海洋生物油(marine oil)的脂質(zhì)混合物，其脂 肪酸分布如下
飽和脂肪酸34 g
油酸15 g
二十碳五烯酸7 g
二十二碳六烯酸27 g
亞油酸2. 6 g
a-亞油酸0. 6 g
其它脂肪酸補(bǔ)足IOO g脂肪酸 200 mg尿苷一磷酸 50 mg膽堿50 mg其它組分(包括葉酸、維生素B12、維生素B6、礦物質(zhì)、微量 元素)。
, 〃
^ ,濕#二道，凝魔
該凝膠以以下量含有脂質(zhì)成分、核苷酸成分、甲基供體和礦物質(zhì)成
分
每10 g:
-100 mg DHA -100 mg UMP -50 mg膽堿 -40 jig葉酸 -50 mg天冬氨酸鉀鎂。 該凝膠可被加入湯或肉調(diào)味料中以作為熱菜的補(bǔ)充。對(duì)于易于出現(xiàn) 癡呆的老年人的生活中的日常活動(dòng)的支持，可通過(guò)給藥該產(chǎn)品優(yōu)選至少2 周后測(cè)量進(jìn)行這些活動(dòng)的難易性確定。
《滋辨義夢(mèng)才逸^付評(píng)義浙 經(jīng)包裝的組合物每125 ml包含
能量125 kcal;蛋白質(zhì)3.9 g;碳水化合物16.5 g;脂肪4.9 g。
脂肪包含l. 5gDHA+EPA，以及106mg磷脂(大豆卵磷脂)；膽堿400 mg; UMP (尿苷一磷酸)625 mg;維生素E 40 mg a-TE;維生素C 80 mg;硒 60 ng;維生素B12 3 jig;維生素B6 1 mg;葉酸400 jig。
礦物質(zhì)和微量元素鈉125 mg;鉀187.5 mg;氯離子156.3 mg;鈣 100 mg;磷87.5 mg;鎂25 mg;鐵2 mg;鋅1. 5 mg;銅225 jig;錳 0.41 mg;鉬12.5 jig;鉻8. 4 fig;碘16.3 jig。維生素維生素A 200 pg -RE;維生素D3 0. 9叫；維生素K 6. 6 ng;硫胺(Bl) 0. 19 mg;核黃素 (B2) 0.2 mg;煙酸(B3) 2.25 mg-NE;泛酸(B5) 0.66 mg;生物素5 jig。
該包裝物表明該組合物改善了日常生活的活動(dòng)。該組合物適于給藥 于使用上述試驗(yàn)確定的癡呆前驅(qū)癥狀患者、阿耳茨海默病前驅(qū)病癥患者 以及老年人。推薦劑量為一、二或三包每天。多滋辨々飲食導(dǎo)致的阿耳茨海默病前驅(qū)病癥模型中神經(jīng)變性改變
使幼小的雌性APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠及其野生型同窩出生仔畜對(duì)照組 或進(jìn)食食物A(對(duì)照食物)或進(jìn)食具有如表1中所示添加劑的食物C。在開(kāi) 始飲食干預(yù)后三個(gè)月，處死小鼠并收集腦。在該階段，小鼠僅6個(gè)月大， 它們未表現(xiàn)出行為障礙或認(rèn)知缺陷的跡象。只有在10月大時(shí)，第一記憶 缺失在這些小鼠中變得明顯[Oksman等人Neurobiology of Disease 23 (2006) 563-572〗。使用氨基銅銀染色(Amino Cupric Silver staining) 來(lái)使腦各部分中的神經(jīng)變性過(guò)程可見(jiàn)。使用圖像分析和體視學(xué)來(lái)量化新 皮質(zhì)中的神經(jīng)變性。
表1:加入常規(guī)鼠食物中以得到食物C的具體營(yíng)養(yǎng)素的量的概況。食 物A代表常規(guī)鼠食物。各食物被做得具有等熱量。
添加劑(g/100 g食物)食物A食物C
DHA—0. 757
EPA一0. 189
UMP一1. 000
膽堿—0. 313
卵磷脂一0.412
維生素E一0. 157
維生素C—0. 160
硒—0. 0001110
葉酸鹽一0. 0007000
維生素B6一0. 0027000
維生素B12一0. 0000011
食物C導(dǎo)致了幼小的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠及其野生型同窩出生仔畜 的新皮質(zhì)中的神經(jīng)變性均顯著降低。數(shù)據(jù)列于表l中。所存在的數(shù)據(jù)表 明該飲食干預(yù)可用于減少阿耳茨海默病發(fā)展之前的神經(jīng)變性進(jìn)程。此夕卜， 幼小的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中的神經(jīng)變性在開(kāi)始行為或認(rèn)知改變之前降 低，而且在野生型對(duì)照組小鼠中亦如此，這突出了用于阿耳茨海默病前 驅(qū)病征階段的飲食干預(yù)的關(guān)聯(lián)性。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含(a)一種或多種選自DHA、DPA和EPA的ω-3脂肪酸、(b)尿苷或其等效物、和(c)一種甲基供體，所述組合物可用于預(yù)防或延緩具有癡呆前驅(qū)癥狀患者的特征的人的癡呆發(fā)病。
2. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述特征包括以下特征中的兩個(gè)或多個(gè) -每升腦脊液(CSF)中總-tau蛋白的水平高于350 ng;-CSF中A P -42/磷酸-tau-181的重量比小于6. 5;—內(nèi)側(cè)顳骨葉(MTL)萎縮的存在，海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)或扁桃體的容積損失的存在，通過(guò)磁共振成像(MRI)顯示； -額顳骨葉(FTL)萎縮的存在，用MRI通過(guò)定性分級(jí)或定量分析顯示； -每mL CSF中F2-異前列烷(F2-IsoP,異前列烷8， 12-異-iPF2a-VI)的水平高于25 pg; -腦中兩側(cè)顳頂骨區(qū)域中葡萄糖代謝的降低，這可由正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)檢測(cè)到； -后扣帶回^t中葡萄糖代謝的降低，這可由PET檢測(cè)到； -腦中血流量受損，這可通過(guò)應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)測(cè)量，例如通過(guò)應(yīng)用放射性同位素99m Tc-HMPA0); -腦中葡萄糖代謝受損，這可通過(guò)應(yīng)用SPECT測(cè)量； -內(nèi)側(cè)顳葉或下顳葉的組織學(xué)異常或葡萄糖利用率異常，所述組織學(xué)異?？赏ㄟ^(guò)MRI確定； -顳頂葉皮層或后扣帶回皮質(zhì)中組織學(xué)異?；蚱咸烟抢玫漠惓?。
3. 權(quán)利要求1或2的組合物，其中該組合物包含0.1-2 g尿苷，以尿苷一 磷酸的形式計(jì)算，每日劑量單位。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含400-4000 mg的DHA、 DPA和EPA的總和每日劑量單位。
5. 前*利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組^^物包含300-3600 mg DHA 每日劑量單位。
6. 前ii^利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中DHA與花生四烯酸之間的重量比 為至少5. 0。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中曱基供體為膽喊，并且以80-2000 mg的每曰量使用。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物還包^"種或多種B族 維生素。
全文摘要
一種包含(a)一種或多種選自DHA、DPA和EPA的ω-3脂肪酸、(b)尿苷或其等效物、和(c)一種甲基供體的組合物，可用于治療具有癡呆前驅(qū)癥狀患者的特征的人。所述特征包括例如每升腦脊液(CSF)中總-tau蛋白的水平高于350ng，以及CSF中Aβ-42/磷酸-tau-181的重量比小于6.5。
文檔編號(hào)A23L1/30GK101686723SQ200880022198
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日
發(fā)明者L·M·布羅爾森, P·J·G·H·坎普伊斯, R·J·J·哈格曼 申請(qǐng)人:N.V.努特里奇亞