專利名稱：：青光眼惡化風險的判定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及檢測與青光眼的惡化有關(guān)的單核苦酸多態(tài)性或青光眼惡化風險高的單核苷酸多態(tài)性的存在的方法、以及用于該檢測方法的試劑盒。
背景技術(shù)：
：青光眼是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡而導(dǎo)致特征性視神經(jīng)乳頭凹陷和視野缺損的疾病。眼壓升高被認為是青光眼中乳頭凹陷和視野缺損的主要原因。另一方面，還存在眼壓在經(jīng)統(tǒng)計地計算得到的正常范圍內(nèi)的青光眼，但這種情況下，對其個體而言該眼壓也是足以產(chǎn)生視野缺損的高眼壓，所以也認為是發(fā)生了青光眼。治療青光眼的基本原則是保持低眼壓，為了保持低眼壓，就必需要考慮導(dǎo)致高眼壓的原因。因此，在青光眼的診斷中，重要的是根據(jù)眼壓的高低及其原因?qū)η喙庋圻M行分類。作為導(dǎo)致眼壓升高的原因，充滿眼內(nèi)的房水的主要排出經(jīng)f隅角是否存在閉塞是重要的。從上述觀點考慮，原發(fā)性青光眼大致分為伴有隅角閉塞的隅角閉塞型青光眼和不伴有隅角閉塞的隅角開放型青光眼。其中，隅角開放型青光眼又分為伴有眼壓升高的狹義的隅角開放型青光眼、即原發(fā)性隅角開放型青光眼和眼壓在正常范圍內(nèi)的正常眼壓青光眼。很久以來就已知青光眼與遺傳有關(guān)，有"^艮道稱在隅角開放型青光眼中，有5~50%具有家族史，通常有2025%是遺傳性的。根據(jù)上述報道，正在進行探索青光眼的致病基因的研究，作為研究的成果，有人報道了肌球蛋白樣蛋白(Myocilin，MYOC)基因的突變與隅角開放型青光眼有關(guān)(參照專利文獻1)、而視神經(jīng)蛋白基因(optineurin,OPTN)的突變與正常眼壓青光眼有關(guān)(參照非專利文獻1)。但僅憑這些基因還無法說明所有的青光眼遺傳因素，于是設(shè)想還存在未知的青光目M目關(guān)基因。另一方面，單核苷酸多態(tài)性是指在個體基因組的核苷,列中，發(fā)現(xiàn)一個堿基變成其它堿基的置換突變，該突變在其生物種的種群中以某種程度的頻率、通常約1%以上的頻率存在。單核苷酸多態(tài)性存在于基因上的內(nèi)含子、外顯子或除此以外的基因組的所有區(qū)域。專利文獻l:日本特開2000-306165號公報非專利文獻1:RezaieT，其他作者11名,Science,2002年，第295巻,No.5557,第1077-1079頁.
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題通常，將眼壓或眼底照片用作青光眼的簡單檢查，但通過這些檢查未必能確診青光眼。除此之外，通常還進行視野檢查，但卻存在以下問題檢查時間長，患者負擔大；以及患者必需適應(yīng)檢查，所以初次檢查結(jié)果的可靠性低等。另一方面，如上所述，強烈懷疑在青光眼的發(fā)病中有遺傳因素的參與，但決定性的致病基因還未確定。另一方面，即使根據(jù)單一基因突變或多態(tài)性還無法說明對疾病的參與，但卻認為可如下說明遺傳因素參與青光眼的發(fā)病存在多個與青光眼有關(guān)的比較穩(wěn)定的基因的突變或多態(tài)性，各個突變或多態(tài)性結(jié)合起來發(fā)揮作用。本發(fā)明人等為了找出與青光眼有關(guān)的基因，著眼于基因組上的多態(tài)性、特別是單核苷酸多態(tài)性。青光眼雖然是長期緩慢惡化的疾病，但根據(jù)經(jīng)驗已知其中有惡化迅速的患者。存在這種青光眼惡化迅速的患者的理由尚不明確，懷疑有遺傳因素的參與?？蓪⒁韵掠糜谥委熡媱澋脑O(shè)立通過找出參與青光眼惡化的多態(tài)性，預(yù)知具有該多態(tài)性中在青光眼惡化迅速的患者中出現(xiàn)頻率高的多態(tài)性的人青光眼的惡化風險高，進行更慎重的治療和高頻率的經(jīng)過觀察，用于管理青光眼的惡化等。并且，用于研究青光眼治療藥的候選物質(zhì)實際上是否可用于青光眼治療藥的臨床試驗需要進行長期的試驗，但通過將具有本發(fā)明的參與青光眼惡化的多態(tài)性的患者集中起來進行臨床試驗，可以縮短青光眼治療藥的候選物質(zhì)的臨床試驗期間。另外，通過上述臨床試驗選擇的青光眼治療藥有可能對治療惡化迅速的青光眼特別有效。本發(fā)明的課題在于提供通過檢測參與青光眼惡化的單核苷酸多態(tài)性來預(yù)測青光眼的惡化風險的方法、和用于該^r測方法的試劑盒。解決課題的方法本發(fā)明人等對青光眼患者中惡化迅速的患者和惡化緩慢的患者的基因組上存在的公知多態(tài)性部位進^f亍整合分析，發(fā)現(xiàn)了與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，并且，在該單核苷酸多態(tài)性中發(fā)現(xiàn)了在青光眼惡化迅速的患者中高頻率地確認到的等位基因及其對立等位基因、以及各等位基因的組合、即在青光眼惡化迅速的患者中高頻率地確認到的基因型。進一步發(fā)現(xiàn)通過將上述與青光眼惡化有關(guān)的多個單核普酸多態(tài)性組合以進行判定，可以精度更高地判定樣品提供者是否為容易發(fā)生青光眼惡化者，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述[1][7]。[l]是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟在體外檢測在來自受檢者的樣品中存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟(步驟A)，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203-752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；以及將上述步驟A中檢測到的等位基因和/或基因型與SEQIDNO:203-752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的至少一個等位基位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。[2]是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟在體外檢測在來自受檢者的樣品中存在于如下核酸分子中的各核苷酸序列的第31位的單核香酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，上述核酸分子包含選自SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列(步驟Cl);或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子，在體外檢測上述單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟(步驟C2)，所述核普酸序列包含選自SEQIDNO:7531061所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；以及將上述步驟Cl或C2中檢測到的等位基因和/或基因型與至少一個如下核酸分子進行比較的步驟(步驟D)，所述核酸分子含有SEQIDNO:203752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的等位基因和/或基因型，上述步驟Cl或C2中檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟Cl或C2中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟Cl或C2中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。[3]判定是否存在青光眼風險的試劑盒，該試劑盒含有下述核酸分子包含選自SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列的至少一個核包含如下核苷g拼列的核酸分子，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:7531061所示的核苦酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；該試劑盒用于在體外檢測在來自受檢者的樣品中上述單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型。[4]是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟(i):從來自受檢者的樣品中提取核酸分子的步驟；步驟(ii):對于上述步驟(i)中提取的核酸分子，檢測存在于如下各核苷酸序列的笫31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因的步驟，上述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列或其互補序列的至少一個核苷酸序列；步驟(iii):根據(jù)上述步驟(ii)中檢測到的等位基因判定是否存在青光眼風險的步驟。[5]核酸分子在判定青光眼風險中的應(yīng)用，所述核酸分子包含選自SEQIDNO:203752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列，該核酸分子含有存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型。[6]青光眼的診斷方法，該方法包括以下步驟在體外檢測在來自受檢者的樣品中存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟(步驟E),上述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203752所示的核苷酸序列的至少一個核香酸序列或其互補序列；以及將上述步驟E中檢測到的等位基因和/或基因型與SEQIDNO:-203752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的至少一個等位基因和/或基因型進行比較的步驟(步驟F)，上述步驟E中檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，診斷為青光眼；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟E中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，診斷為青光眼；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟E中檢測到的基因型為含有上述高風險等位基因的基因型的純合子時，診斷為青光眼。以及青光眼惡化風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟(I):使用權(quán)利要求3所述的判定方法判定是否存在青光眼惡化風險的步驟；步驟(II):在上述步驟(I)中，當對于至少任一個單核苦酸多態(tài)性判定存在惡化風險時，判定需要進行進一步的風險判定的步驟；步驟(m):在上述步驟(II)中，當判定需要進行進一步的風險判定時，使用權(quán)利要求5所述的判定方法，進一步判定是否存在青光眼惡化風險的步驟。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明的方法，通過分析來自存在于樣品中的基因組的核酸分子中所含的本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型，判定樣品提供者是否存在青光眼惡化風險，并且可以預(yù)測風險的高低。根據(jù)該風險，樣品提供者可以采取青光眼的預(yù)防措施或者接受適當?shù)闹委煛Ａ硗?，通過使用本發(fā)明的與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性來選擇青光眼惡化風險高的患者，進行青光眼治療藥的臨床試驗，可以縮短青光眼治療藥的臨床試驗期間，所以本發(fā)明的方法是有用的。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明涉及判定是否存在青光眼風險的方法，該判定青光眼風險的方法包括下述步驟使用選自特定核苷酸序列的核苷酸序列或其互補序列中所含的至少一個單核苷酸多態(tài)性(以下，有時還記作SNP),在體外檢測具有至少一個上述單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟；其中，進一步包括如下步驟在來自受檢者的樣品中，將通過上述步驟檢測到的等位基因和/或基因型與特定核苷酸序列中的含有高風險等位基因的至少一個等位基因和/或基因型進行比較的步驟，當上述檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳^t型、且上述檢測到的基因型符合包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。本發(fā)明具有以下主要特征發(fā)現(xiàn)了與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，進一步在該單核苷酸多態(tài)性中發(fā)現(xiàn)了在青光眼惡化病例中高頻率確認到的等位基因及其對立等位基因、以及各等位基因的組合、即在青光眼惡化病例中高頻率確認到的基因型，并加以使用。需要說明的是，在本說明書中，多態(tài)性是指在某生物種的基因組的特定位置序列中確認到多樣性，而多態(tài)性存在的部位(以下還稱作多態(tài)性部位)是指確認到單核香酸多態(tài)性的基因組上的部位。在本說明書中，等位基因是指在某多態(tài)性部位能夠獲取的、彼此具有不同堿基的各型。本說明書中，基因型是指在某多態(tài)性部位對立的等位基因的組合。并且，在某多態(tài)性部位，對立的等位基因的組合、即基因型中存在三個型，將相同等位基因的組合稱作純合子，將不同等位基因的組合稱作雜合子。在本說明書中，對立的等位基因是指在構(gòu)成某單核苷酸多態(tài)性的等位基因中，對應(yīng)于特定的等位基因的其它等位基因。本發(fā)明中，與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性是指與青光眼的發(fā)病有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或與青光眼的惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，即與青光眼發(fā)病有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性是指在青光眼患者和非患者中，統(tǒng)計學上的p值顯示該單核苷酸多態(tài)性中各等位基因或基因型的頻率顯著不同，而與青光眼的惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性是指在青光眼惡化例與青光眼非惡化例中，統(tǒng)計學上的p值顯示該單核苷酸多態(tài)性中15各等位基因或基因型的頻率顯著不同。本發(fā)明中，高風險等位基因是指上述與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因中，在青光眼惡化組中的頻率較在青光眼非惡化組中的頻率高的等位基因。另一方面，在本發(fā)明中，低風險等位基因是指在某多態(tài)性部位與高風險等位基因?qū)α⒌牡任换颉Ａ硗?，基因型的純合子和雜合子按照與在高風險等位基因和低風險等位基因中相同的方式定義。即，在某多態(tài)性部位中，將高風險等位基因之間的組合或低風險等位基因之間的組合稱作純合子，將高風險等位基因與低風險等位基因的組合稱作雜合子。將對青光眼惡化組與青光眼非惡化組的等位基因頻率進行統(tǒng)計學比較的方式稱作等位基因模型，而將對基因型頻率進行比較的方式稱作基因型模型。需要說明的是，在基因型模型中有顯性遺傳模型和隱性遺傳模型，前者是指高風險等位基因的純合子和雜合子均與惡化風險有關(guān)的方式，而后者是指高風險等位基因的純合子與惡化風險有關(guān)的方式。本發(fā)明中，青光眼風險是指與青光眼有關(guān)的風險。青光眼的惡化風險是指在患有青光眼(或?qū)⒒加星喙庋?的情況下，根據(jù)疾病感受性確定的上述青光眼迅速惡化的可能性。本發(fā)明中，風險預(yù)測是指在現(xiàn)階段判定是否存在將來的風險、或者在現(xiàn)階段確定將來的風險的高低。在本說明書中，青光眼優(yōu)選是指隅角開放型青光眼(OAG)或正常眼壓青光眼(NTG),隅角開放型青光眼是指在沒有特別限制使用的情況下，不包括正常眼壓青光眼的狹義的原發(fā)性隅角開放型青光眼(POAG)。以下說明與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的鑒定方法。具體而言，對于本發(fā)明中的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，從青光眼惡化迅速的患者、即青光眼惡化例和惡化緩慢的患者、即青光眼非惡化例各自的血液中提取總DNA，以人基因組上公知的約50萬個單核普酸多態(tài)性為指標，比較各單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因16型在青光眼惡化例和青光眼非惡化例中的頻率，由此選擇作為候選的單核苦酸多態(tài)性。并且，對于被選擇作為候選的上述單核普酸多態(tài)性，通過在不同于上述樣品組的青光眼惡化例和青光眼非惡化例中取得上述各單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型的頻率，并將這些結(jié)果整合，發(fā)現(xiàn)了頻率之差在統(tǒng)計學上確認有高顯著性的單核苷酸多態(tài)性。需要說明的是，青光眼惡化例是指在一定期間內(nèi)雖然給予降眼壓藥或進行手術(shù)治療但仍可見視野惡化的患者，而青光眼非惡化例是指通過上述治療視野惡化被阻止的患者，有關(guān)細節(jié)在實施例項下說明。由青光眼惡化例構(gòu)成的組作為青光眼惡化組，由青光眼非惡化例構(gòu)成的組作為青光眼非惡化組。通過使用經(jīng)上述分析發(fā)現(xiàn)的具有與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型，可以判定是否存在青光眼惡化風險和預(yù)測惡化風險的高低。利用下述方法可以鑒定本發(fā)明所公開的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，有關(guān)細節(jié)在實施例項下說明。(與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的鑒定)首先，從青光眼惡化例和青光眼非惡化例各自的血液中提取總DNA。血液中的總DNA可以通過公知的任意方法進行提取，例如將細胞溶解，使洗脫的DNA結(jié)合在用二氧化硅包被的磁性珠粒的表面，再利用》茲力進行分離、回收，從而可以提取DNA。在提取的DNA樣品中的單核苷酸多態(tài)性中的堿基種類、即具有單核苷酸多態(tài)性的等位基因的鑒定可以利用例如后述的使用固定化探針的方法等任意方法來進行。此時，用于檢測的探針可以根據(jù)目標單核苷酸多態(tài)性及其周邊的序列信息來設(shè)計。設(shè)計時，還可以使用dbSNP等公知的單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫，參考從中得到的序列信息。用于檢測單核苷酸多態(tài)性的探針可以是與基因組的有義鏈互補的探針，也可以是與反義鏈互補的探針，兩者均可進行才企測。將大量的可檢測存在于人基因組上的單核苷酸多態(tài)性的探針固定化，之后通過相同操作可以確定多個單核苷酸多態(tài)性的等位基因的試劑盒也已市售，使用上述試劑盒可以高效率地確定樣品中的等位基因，其細節(jié)見后述。另外，許多上述試劑盒都具有通過相同操作來檢測一個樣品中所含的對立的各等位基因的構(gòu)成，可以確定基因型。與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性可如下確定事先按照上述方法鑒定存在于來自青光眼惡化例和青光眼非惡化例的DNA中的等位基因，將各等位基因頻率和基因型頻率在青光眼惡化組與青光眼非惡化組之間作統(tǒng)計學比較，對于等位基因頻率或基因型頻率的至少一種，根據(jù)是否產(chǎn)生如下差值來進行判定，所述差值是p值低于根據(jù)某基準確定的顯著水平的差值。產(chǎn)生差值時，對于上述因子在青光眼惡化組與青光眼非惡化組之間比較等位基因頻率或基因型頻率，確定是否任一個等位基因或基因型在青光眼惡化組被高頻率確認。在統(tǒng)計學分析中，例如可以采用卡方檢驗。另外，因反復(fù)進行比較而產(chǎn)生的第一類鋪-誤可以通過公知的校正方法、例如Bonferroni方法進行校正，在基于Bonferroni校正的情況下，例如可以用p值5xl0—2除以檢驗的重復(fù)次數(shù)、即作為卡方檢驗的比較對象的多態(tài)性的個數(shù)，從而得到顯著水平。可以選擇低于如此求得的顯著水平的單核苷酸多態(tài)性作為更優(yōu)選的單核苷酸多態(tài)性，而其它^^知的用于多重性校正的方法、例如FDR法或置換法("一$二一于一^3》法)也可用于選擇優(yōu)選的單核苷酸多態(tài)性。但是，Bonferroni校正等公知的多重性校正方法是以重復(fù)分析的事件完全獨立為前提的方法，另一方面，如下所述，由于在單核苦酸多態(tài)性中確認到連鎖不平衡，所以會存在并不完全獨立的情況。即，認為這種情況下采用Bonferroni方法進行校正會導(dǎo)致過度校正。特別是對于本發(fā)明這樣的遍及全基因組的單核苷酸多態(tài)性分析，應(yīng)該進行統(tǒng)計比較的因素非常多，所以若進行多重性校正，則p值會顯著降低，忽略與疾病有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的可能性會提高(SchymickJC等，LancetNeurology.2007:6:322-8:VanSteenK等，NatureGenetics.2005:37:683-691)。學術(shù)上所期望的多重性校正方法尚未確立，但作為其它的校正方法，可以利用其它公知的校正方法進行校正，或者在不低于由Bonferroni校正得到的顯著水平的范圍的任意適當水平上設(shè)定顯著水平。設(shè)定任意的適當水平時，例如在反復(fù)分析50萬個單核苷酸多態(tài)性的情況下，顯著水平采用5xl(T2，更優(yōu)選lxl0氣進一步優(yōu)選lxl0-s,更進一步優(yōu)選lxl0、再進一步優(yōu)選3xl(T5，又進一步優(yōu)選lxl(T5。如下所述，本發(fā)明中已經(jīng)確認與青光眼的關(guān)聯(lián)得到確認的單核苷酸多態(tài)性在基因組上的某個領(lǐng)域連續(xù)存在，所以上述顯著水平的調(diào)整是有用的。另外，已知第一類錯誤與統(tǒng)計學檢測力通常成反比。作為在減小第一類錯誤的同時保持檢測力的方法，可以列舉出將單核苷酸多態(tài)性分析分兩階段進行的方法(SkolA.D.等，NatureGenetics.2006:38:209-213)。例如，對一定數(shù)量的某樣品進行單核苷酸多態(tài)性分析時，首先，進行一次分析、即對其一部分樣品進行遍及全基因組的多個單核苦酸多態(tài)性分析，接著進行二次分析、即使用一次分析中以某種程度縮減的單核苷酸多態(tài)性對剩余樣品進行分析。這種情況下，可以選擇在所有分析中均得到較低P值、例如0.05的單核苷酸多態(tài)性，優(yōu)選按一定的顯著水平選擇在最初分析中作為候選的單核苷酸多態(tài)性，使用其它樣品進一步分析上述所選擇的單核苷酸多態(tài)性。另一方面，更優(yōu)選將一次分析和二次分析的結(jié)果整合進行分析，而不是分別進行統(tǒng)計分析。這種情況下，可以按照公知的整合分析(乂夕解析)方法、例如Mantel-Haenszel法(MantelN等，JournaloftheNationalCancerInstitute1959:22:719-748),將兩次的分析結(jié)果整合。按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法將分析結(jié)果整合時，在各個分析中進行單核苷酸多態(tài)性選擇的顯著水平不必是Bonferroni校正的水平，可以考慮縮減效率等來設(shè)定。另一方面，使用按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法整合的p值來判斷是否顯著時，優(yōu)選在考慮多重性的情況下使用顯著水平。需要說明的是，Mantel-Haenszel法是指在進行卡方檢驗等時，將通過多次分析得到的結(jié)果進行加權(quán)，之后將分析結(jié)果整合的方法。在按照Mantel-Haenszd法整合的統(tǒng)計學參數(shù)中，除19說明書第12/167頁P值外，還有后述的比值比等。-就用于檢測與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的單核苷酸多態(tài)性而言，例如基于使用通過1次操作可檢測50萬個單核苷酸多態(tài)性的微陣列進行1次分析而得到的結(jié)果時，優(yōu)選p值為lxl(^以下的單核苷酸多態(tài)性，更優(yōu)選p值為3xl0^以下的單核苷酸多態(tài)性，進一步優(yōu)選p值為lxl()4以下的單核苷酸多態(tài)性，更進一步優(yōu)選p值為3xlCT5以下的單核苷酸多態(tài)性。當為按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法將多個分析結(jié)果整合而得到的結(jié)果時，優(yōu)選p值為1><10-2以下的單核苷酸多態(tài)性，更優(yōu)選p值為3xlO-s以下的單核苷酸多態(tài)性，進一步優(yōu)選p值為lxlO-"以下的單核苷酸多態(tài)性，更進一步優(yōu)選p值為3xl04以下的單核苦酸多態(tài)性。分析時，為了得到可靠性高的結(jié)果，優(yōu)選對足夠數(shù)量的單核苷酸多態(tài)性進行分析。例如，相對于總樣品的各單核苷酸多態(tài)性的判定率、即檢出率p—A—卜callrate)低的多態(tài)性部位發(fā)生分型錯誤(夕<匕。>夕'工，一typingerror)的幾率高，可靠性不高。因此，優(yōu)選使用檢出率足夠高的單核苷酸多態(tài)性部位進行分析。作為是否采用單核苷酸多態(tài)性的基準的檢出率優(yōu)選采用例如顯示出優(yōu)選70%、更優(yōu)選75%、進一步優(yōu)選80%、更進一步優(yōu)選85%、再進一步優(yōu)選90%以上的檢出率的單核苷酸多態(tài)性。此外，分析時可以考慮的因子有Hardy-Weinberg，s平衡和次要等位基因頻率。Hardy-Weinberg，s平衡是指在沒有突變和選擇壓力的情況下，通過任意交配形成的具有足夠個體數(shù)的遺傳同源種群中，某基因座位上各對立基因的分布頻率即使世代更疊也保持恒定。Hardy-Weinberg，s平衡是否成立，這可以通過幾種公知的方法、例如卡方檢驗或Fischer直接概率計算法來確認。在足夠數(shù)目的種群中，認為通過l次任意交配Hardy-Weinberg，s平衡成立，即只要不存在近親交配，則Hardy-Weinberg's平衡成立。因此，通常以母種群中Hardy-Weinberg，s平衡成立為前提，為了檢測標本的基因型判定錯誤，采用Hardy-Weinberg，s平《軒的研究。但是，即使整體上Hardy-Weinberg，s平衡成立，但在某基因座位上在疾病組或?qū)φ战M中不均勻地存在特定基因型時，例如由于存在特定基因型對疾病具有決定性影響的情形等，所以在探索疾病相關(guān)基因時，也可省略本研究。次要等位基因頻率是指當為兩個等位基因中所含的單核苷酸多態(tài)性時，在兩個等位基因頻率中頻率低的等位基因的頻率。閾值可以任意設(shè)定。如上所述的單核苷酸多態(tài)性的概念是指次要等位基因頻率超過約1%的概念，所以優(yōu)選舍棄次要等位基因頻率低于1%的單核苷酸多態(tài)性。另一方面，在疾病組中等位基因頻率極高或極低的等位基因?qū)膊】赡芫哂袥Q定性的影響。在作為多因子疾病原因的多態(tài)性的探索中，認為有多個對疾病的相對參與較低的多態(tài)性參與疾病，所以為了探索這樣的多態(tài)性，排除一定值以下的頻率、例如不足5%的次要等位基因，再進行分析，這也可作為優(yōu)選的方法。反之，在探索對疾病具有決定性影響的多態(tài)性時，不進行才艮據(jù)次要等位基因頻率的舍棄也是有效的。對于如此操作而得到的與青光眼有關(guān)的等位基因型或基因型，通過參照Genbank等公知序列數(shù)據(jù)庫或dbSNP等公知單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫，可以獲得上述單核苷酸多態(tài)性在其所存在的基因組上的位置、序列信息、單核苷酸多態(tài)性所存在的基因或在其附近存在的基因、當存在于基因上時內(nèi)含子或外顯子的區(qū)別或其功能、其它生物種中的相同基因等信息，根據(jù)這些信息可以獲取本發(fā)明中使用的核酸分子，設(shè)計本發(fā)明中使用的探針等。在如此操作而確定的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性中，將高風險等位基因定義為判斷是否存在風險的基準。如上所述，在本發(fā)明中，高風險等位基因是指在與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因中，在青光眼惡化組中的頻率較在青光眼非惡化組中高的等位基因。在本發(fā)明中，低風險等位基因是指在某多態(tài)性部位與高風險等位基因?qū)α⒌牡任换?。判定是否存在惡化風險可以根據(jù)等位基因或基因型來進行。根據(jù)等位基因進行判定時，由于單核苷酸多態(tài)性具有高風險等位基因，故判斷為存在惡化風險。根據(jù)基因型進行判定時，要考慮高風險等位基因是符合顯性遺傳模型還是符合隱性遺傳模型，再來判斷惡化風險。在某多態(tài)性部位，當高風險等位基因的純合子和雜合子的頻率在青光眼惡化組中較青光眼非惡化組中顯著高時，稱這些基因型符合顯性遺傳模型。當高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且基因型為高風險等位基因的純合子或雜合子時，判斷該單核苷酸多態(tài)性存在惡化風險。另一方面，當高風險等位基因的純合子的頻率在青光眼惡化組中較青光眼非惡化組中顯著高時，稱這些基因型符合隱性遺傳模型。當高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且基因型為高風險等位基因的純合子時，判斷該單核香酸多態(tài)性存在惡化風險。判定是否存在惡化風險還可以根據(jù)低風險等位基因來進行。如上所述，低風險等位基因是與高風險等位基因?qū)α⒌牡任换?，即在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因。根據(jù)等位基因進行判定時，由于單核苷酸多態(tài)性不具有低風險等位基因，故判斷為存在惡化風險?；蛐偷那樾我餐瑯拥乜紤]。根據(jù)基因型進行判定時，要考慮低風險等位基因是符合顯性遺傳模型還是符合隱性遺傳模型，再來判斷惡化風險。在某多態(tài)性部位，當?shù)惋L險等位基因的純合子和雜合子的頻率在青光眼非惡化組中較在青光眼惡化組中顯著高時，稱這些基因型符合顯性遺傳模型。當?shù)惋L險等位基因符合顯性遺傳模型、且基因型不是低風險等位基因的純合子或雜合子時，判斷該單核苷酸多態(tài)性存在惡化風險。另一方面，當?shù)惋L險等位基因的純合子的頻率在青光眼非惡化組中較在青光眼惡化組中顯著高時，稱這些基因型符合隱性遺傳模型。低風險等位基因符合隱性遺傳模型、且基因型不是低風險22等位基因的純合子時，判斷該單核苷酸多態(tài)性存在惡化風險。至于是否使用等位基因、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型中的任一個的方法進行判定，可以采用與求出判斷為顯著的p值的方法相同的方法。當有關(guān)一個單核苷酸多態(tài)性存在多種求出判斷為顯著的p值的方法時，可以采用任一種方法，但優(yōu)選采用與計算出最低p值的方法相同的方法。通常，在與疾病有關(guān)的單核普酸多態(tài)性中，采用相對危險度或比值比作為指標，其為在一方的等位基因或基因型與是否存在疾病之間存在何種強度的關(guān)系的指標。通常，相對危險度(relativerisk)是指攜帶危險因子的組中的發(fā)病率與不攜帶危險因子的組中的發(fā)病率之比。而比值比通常是指患者組中攜帶危險因子的人的比例與不攜帶危險因子的人的比例之比，即用比值除以在非患者組中同樣求得的比值而得到的值，在本發(fā)明這樣的事件.對照研究中往往使用比值比。在本發(fā)明中，比值比4艮據(jù)等位基因頻率與基因型頻率而求得。即，與惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的比值比是指用青光眼惡化組中的某等位基因或基因型的頻率與其它等位基因或基因型的頻率之比除以在青光眼非惡化組中同樣求得的頻率之比而得到的值。在本發(fā)明中，利用上述指標可以預(yù)測在具有某等位基因或基因型時與具有除此以外的等位基因或基因型時相比，青光眼的惡化風險增加了何種程度。例如，當某單核苷酸多態(tài)性的特定等位基因的比值比大于1時，該等位基因是在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因，則比值比越大，攜帶該等位基因的樣品提供者的青光眼惡化風險越高。而當?shù)任换虻谋戎当刃∮?時，該等位基因是在疾病中高頻率確認到的等位基因的對立等位基因，則比值比越小，攜帶該等位基因的樣品提供者的青光眼惡化風險越低。至于基因型，也同樣可以預(yù)測疾病的風險。在本發(fā)明中，通過以高風險等位基因為基準求出比值比，比值比的值常常會大于1。如上所述，當攜帶高風險等位基因時，通過定義比值比使其大于1，從而使組合多個單核苷酸多態(tài)性來進行的風險預(yù)測變得容易。以下細節(jié)如實施例項下數(shù)學式所示，對于等位基因計算比值比時，可以用青光眼惡化組中的高風險等位基因頻率與低風險等位基因頻率之比除以青光眼非惡化組中的高風險等位基因頻率與低風險等位基因頻率之比，以得到的值作為比值比。對于基因型計算比值比時，要考慮高風險等位基因是符合顯性遺傳模型還是符合隱性遺傳模型，之后再計算比值比。即，當高風險等位基因符合顯性遺傳模型時，高風險等位基因的純合子和雜合子成為危險因子；當高風險等位基因符合隱性遺傳模型時，高風險等位基因的純合子成為危險因子。因此，高風險等位基因符合顯性遺傳模型時的比值比可如下求得求出青光眼惡化組中高風險等位基因的純合子頻率與雜合子頻率之和，再用該和與低風險等位基因的純合子頻率之比除以在青光眼非惡化組中同樣求得的頻率之比，即可求得比值比。當高風險等位基因符合隱性遺傳模型時，求出青光眼惡化組中低風險等位基因的純合子頻率與雜合子頻率之和，再用高風險等位基因的純合子頻率與上述和之比除以在青光眼非惡化組中同樣求得的頻率之比，即可求得比值比。并且，使用比值比可以確認用于預(yù)測風險的單核苷酸多態(tài)性的可靠性。如上所述，比值比為1以上和1以下時，對于風險預(yù)測的意義相反。因此，求出比值比的95%置信區(qū)間，當該置信區(qū)間包括l時，并不認為這樣的比值比相對于風險預(yù)測的可靠性高。當根據(jù)本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的組合來預(yù)測青光眼的惡化風險時，也可以使用比值比的大小來預(yù)測其風險的高低。關(guān)于等位基因的比值比，可以通過下式求出將兩個以上的單核苷酸多態(tài)性組合時的比值比。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，RAlc。mb:在青光眼惡化組中，至少一個等位基因為高風險等位基因時的等位基因頻率；RA2c。mb:在青光眼惡化組中，所有等位基因均為低風險等位基因時的等位基因頻率；RA3c。mb:在青光眼非惡化組中，對應(yīng)于RAl,b的等位基因頻率；RA4c。mb:在青光眼非惡化組中，所有等位基因均為低風險等位基因時的等位基因頻率。例如，當考慮組合與青光眼的惡化風險有關(guān)的兩個單核苷酸多態(tài)性的情形時，通過用同時攜帶各單核香酸多態(tài)性的高風險等位基因的、或攜帶任一所述高風險等位基因的青光眼惡化組的頻率除以不攜帶任何高風險等位基因的青光眼惡化組的頻率，可求出比值比。通過算出與同樣求得的青光眼非惡化組的比值之比，可以求出將單核苷酸多態(tài)性組合時的比值比。計算基因型組合時的比值比時，與單獨的情形一樣，要考慮高風險等位基因是符合顯性遺傳模型還是符合隱性遺傳模型，再計算比值比。關(guān)于符合顯性遺傳模型時的比值比，可以通過下式求出將兩個以上的單核苷酸多態(tài)性組合時的比值比。(RGdlc。mbRGd2c。mb)/(RGd3c。mbRGd4comb)其中，RGdlc。mb:在青光眼惡化組中，至少一個基因型為高風險等位基因的純合子或雜合子的頻率RGd2c。mb:在青光眼惡化組中，所有基因型的低風險等位基因均為純合子的頻率RGd3c。mb:在青光眼非惡化組中，對應(yīng)于RGdl,b的基因型頻率RGd4e。mb:在青光眼非惡化組中，所有基因型的低風險等位基因均為純合子的頻率。例如，兩個單核苦酸多態(tài)性的高風險等位基因均符合顯性遺傳模型時的比值比可如下計算用青光眼惡化組中兩個單核苷酸多態(tài)性中的任一個為高風險等位基因的純合子或雜合子的頻率與兩個單核苷酸多態(tài)性的低風險等位基因均為純合子的頻率之比除以在青光眼非惡化組中同樣求得的頻率之比，即可求得比值比。關(guān)于符合隱性遺傳模型時的比值比，可以通過下式求出將兩個以上的單核苷酸多態(tài)性組合時的比值比。(RGr1畫bRGr2誦b)/(RGr3畫bRGr4國b)其中，RGrlc。mb:在青光眼惡化組中，至少一個基因型為高風險等位基因的純合子的頻率RGr2c。mb:在青光眼惡化組中，所有基因型的低風險等位基因均為純合子的頻率RGr3c。mb:在青光眼非惡化組中，對應(yīng)于RGrlc。mb的基因型頻率RGr4c。mb:在青光眼非惡化組中，所有基因型的低風險等位基因均為純合子的頻率。兩個單核苷酸多態(tài)性的高風險等位基因均符合隱性遺傳模型時的比值比可如下求得用青光眼惡化組中兩個單核苷酸多態(tài)性中的任一個的高風險等位基因為純合子的頻率與兩個單核苷酸多態(tài)性的低風險等位基因均為純合子的頻率之比除以在非惡化組中同樣求得的頻率之比，即可求得比值比。需要說明的是，關(guān)于單核苷酸多態(tài)性組合的比值比，還可以將具有不同遺傳形式的單核苷酸多態(tài)性組合起來進行計算。通常，通過將兩個以上的單核普酸多態(tài)性組合起來，與它們單獨使用時相比，比值比有所增加。因此，決定利用兩個以上的單核苷酸多態(tài)性的組合來鑒定青光眼惡化風險更高的樣品提供者，與單獨使用單核苦酸多態(tài)性時相比，可以提高預(yù)測精度。為了確認由本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的組合得到的青光眼惡化風險的預(yù)測精度的提高，可以采用多變量分析法。作為多變量分析法，可以采用邏輯回歸分析法、判別分析法、重回歸分析法、比例風險分26析法等本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的方法，其中，在處理存在.不存在青光眼惡化風險等二值變量時，邏輯回歸分析法有效。邏輯回歸分析法是指為了說明一個從屬變數(shù)((D)而分析多個獨立變數(shù)(n)的貢獻程度的方法(h力'0々t^醫(yī)學統(tǒng)計學、第148-179頁、森實敏夫、乂亍w力a卜Uk'-—>社)。通過進行邏輯回歸分析，可以求出相對于各獨立變數(shù)的回歸系數(shù)(人)，該回歸系數(shù)可以用作表示各獨立變數(shù)在何種程度上說明從屬變數(shù)的指標。另外，通過將該回歸系數(shù)代入下式，可以算出得到各獨立變數(shù)時的從屬變數(shù)。o=i/(i+exp[-(;u)+入im+人2n2+入3ro+'■■)]}需要說明的是，進行邏輯回歸分析時，可以采用逐步回歸法等事先減少用于分析的獨立變數(shù)n。逐步回歸法是指按照通過追加任意的獨立變數(shù)n使回歸系數(shù)最大化的方式選擇獨立變數(shù)n的方法。即，意味著通過追加任意的獨立變數(shù)n使回歸系數(shù)最大化后，即使再加入其它的獨立變數(shù)n，仍可得到相同結(jié)果。在本發(fā)明中，通過將兩個以上判定為與青光眼惡化有關(guān)的任意的單核苷酸多態(tài)性組合起來，與單獨使用各單核苷酸多態(tài)性時相比，可以知道惡化風險的預(yù)測精度所提高的程度。即，以上述任意的兩個以上單核苷酸多態(tài)性分別作為獨立變數(shù)n(—方的等位基因的純合子-o、雜合子=1、對立等位基因的純合子=2),通過邏輯回歸分析求出上式。在各樣品中，將相對于各單核苷酸多態(tài)性的變數(shù)代入此式，計算從屬變數(shù)O。當從屬變數(shù)0)大于一定閾值(例如0.5)時，判斷該樣品提供者為青光眼惡化例。核對該判定結(jié)果和持有該單核苷酸多態(tài)性的樣品提供者實際上是否是青光眼惡化例。根據(jù)兩個以上本發(fā)明的單核香酸多態(tài)性的組合，確認一致的比例有所提高，從而可以確認組合所產(chǎn)生的精度提高。有時存在于遺傳上足夠近的位置的單核苷酸多態(tài)性部位之間并不是獨立遺傳，而是連鎖遺傳。在某種群中，將雖然通過交配發(fā)生重組但仍保持這種連鎖的狀態(tài)稱作連鎖不平衡，將保持連鎖的單元稱作27單元型區(qū)段("7'口夕<7'口、>夕haplotypeblock)或LD區(qū)段。在本發(fā)明人等的實驗結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性有時實際上是集中存在于基因組上的較接近處。認為這些區(qū)域?qū)儆谂c青光眼有關(guān)的LD區(qū)段。為了確定與青光眼有關(guān)的LD區(qū)段，利用盡可能多的上述方法分析存在于該區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性，通過采用用于確定LD區(qū)段的算法、例如EM算法即可確定?；蛘?，當本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性屬于公知的LD區(qū)段時，可以將該LD區(qū)段作為與青光眼有關(guān)的LD區(qū)段。公知的LD區(qū)段可以在加利福尼亞大學圣克魯茲分校在互聯(lián)網(wǎng)上提供的GenomeBrowser等中瀏覽。屬于與青光眼有關(guān)的LD區(qū)段的單核苷酸多態(tài)性與通過本發(fā)明人等的實驗鑒定的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性連鎖，所以同樣認為其是與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，將其用于預(yù)測青光眼的發(fā)病或惡化風險。另外，通過再次確定與青光眼有關(guān)的LD區(qū)段內(nèi)的序列、或通過本發(fā)明人等的實驗鑒定的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的周邊序列，還有可能發(fā)現(xiàn)與該單核苷酸多態(tài)性連鎖的、即與青光眼的發(fā)病或其惡化有關(guān)的未知單核苷酸多態(tài)性。所發(fā)現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性實際上是否與青光眼的發(fā)病或其惡化有關(guān)，這可以通過按照與上述說明相同的方式在疾病組與對照組間比較其等位基因或基因型的頻率來判定。在本發(fā)明中，內(nèi)含子型單核苷酸多態(tài)性(iSNP)是指在內(nèi)含子中確認到的單核苷酸多態(tài)性。翻譯區(qū)型單核苷酸多態(tài)性(cSNP)是指在存在于被翻譯成蛋白的區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性，其中在氨基酸序列中伴有如下變化含有該單核普酸多態(tài)性的密碼子突變成編碼其它氨基酸的密碼子或終止密碼子等。沉默型單核苷酸多態(tài)性(sSNP)是指在翻譯區(qū)確認到的單核苷酸多態(tài)性，其中不伴有氨基酸序列變化的單核苷酸多態(tài)性?；蚪M型單核香酸多態(tài)性(gSNP)是指存在于基因組上不編碼基因的區(qū)域的單核苦酸多態(tài)性。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型多態(tài)性(rSNP)是指存在于認為與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)的部位的單核苷酸多態(tài)性。如上所述，單核苦酸多態(tài)性有時會存在于基因組上的任何位置，無論何種情形均可與疾病有關(guān)。當單核苷酸多態(tài)性存在于內(nèi)含子或非翻譯區(qū)時，有時會影響基因表達控制、或者影響基因轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的剪接和mRNA的穩(wěn)定性。當單核苷酸多態(tài)性存在于翻譯區(qū)時，因其堿基置換而發(fā)生對應(yīng)于某氨基酸的密碼子變成對應(yīng)于其它氨基酸的密碼子或變成終止密碼子等變化，因此有時會在所編碼的蛋白的結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化。由于這些變化，使基因的表達量或功能發(fā)生變化以至該基因所編碼的蛋白的表達量或功能發(fā)生變化，可以成為各種疾病的病因。當基因組型單核苷酸多態(tài)性與疾病有關(guān)時，包括該多態(tài)性部位的區(qū)域?qū)嶋H上被翻譯，有可能對其它基因的表達產(chǎn)生某種影響。當沉默型單核普酸多態(tài)性與疾病有關(guān)時，在其單核苷酸多態(tài)性的周邊存在與疾病有關(guān)的其它多態(tài)性，當該多態(tài)性與沉默型單核苷酸多態(tài)性連鎖時，認為確認到了與疾病的關(guān)聯(lián)。同樣，即使是沉默型單核苷酸多態(tài)性以外的單核苷酸多態(tài)性，當該單核苷酸多態(tài)性本身并不是青光眼的直接原因、而是與存在于周邊的作為青光眼的真正原因的多態(tài)性連鎖時，有時也會確認到這些單核苷酸多態(tài)性與青光眼的關(guān)聯(lián)。這種情況下，如下所述，通過對本發(fā)明的單核苦酸多態(tài)性的周邊進行再測序，也可發(fā)現(xiàn)作為青光眼原因的多態(tài)性。但是，無論是否是疾病的真正原因，在任一種情況下，為了預(yù)測青光眼的惡化風險，均可使用這些單核普酸多態(tài)性。(含有與青光眼有關(guān)的等位基因的核酸分子)在本發(fā)明的一個方式中，提供含有與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的核酸分子、以及具有與含有與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的核酸分子互補的序列的核酸分子。上述含有與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的核酸分子或具有與該核酸分子互補的序列的核酸分子可以用作判定青光眼惡化風險高低的標記。并且，這些核酸分子可以用作用于檢測該單核苷酸多態(tài)性中的在青光眼惡化例中高頻率確認到的等位基因或其對立等位基因、或者確定基因型的探針。當該單核苷酸多態(tài)性存在于外顯子上或其附近時，上述核酸分子可以用于檢測基因轉(zhuǎn)錄物。構(gòu)成真核生物基因組的核酸分子由雙鏈、即有義鏈和與有義鏈互補的反義鏈構(gòu)成。即，單核苷酸多態(tài)性也存在于有義鏈和反義鏈中，檢測任一鏈的單核苷酸多態(tài)性均具有相同意義，所以本發(fā)明的核酸分子還包括上述所有的鏈。含有后述表12、表5~25、表2628和表2951中記載的任一個單核苷酸多態(tài)性的核酸分子、含有存在于根據(jù)后述表34中記載的連鎖不平衡數(shù)據(jù)等確定區(qū)域或基因上的任意單核苷酸多態(tài)性的核酸分子和與上述核酸分子互補的核酸分子均包括在本發(fā)明的核酸分子中。在本發(fā)明的一個方式中優(yōu)選本發(fā)明的核酸分子為含有后述表12、表26~28或表5270所記載的單核普酸多態(tài)性的核酸分子或其互補的核酸分子；并且，當該單核苷酸多態(tài)性為gSNP時，本發(fā)明的核酸分子為包含下述序列的核酸分子或其互補序列的核酸分子，所述序列為從有義鏈上游側(cè)的公知單核苷酸多態(tài)性的下一個堿基到下游側(cè)的公知單核苦酸多態(tài)性的單核苦酸之前的堿基的序列；當該單核苷酸多態(tài)性為iSNP、sSNP或cSNP時，本發(fā)明的核酸分子為包含含有該單核苷酸多態(tài)性的基因組上的基因全長的核酸分子、包含其互補序列構(gòu)成的核酸分子、包含含有該單核苷酸多態(tài)性的互補DNA(cDNA)分子或其互補序列的核酸分子；當該單核苷酸多態(tài)性為rSNP時，本發(fā)明的核酸分子為包含從有義鏈上游側(cè)的公知單核苷酸多態(tài)性的下一個堿基到存在于該單核普酸多態(tài)性所存在的啟動子區(qū)的下游的基因全長的核酸分子或包含其互補序列的核酸分子。本發(fā)明中的核酸分子不限于脫氧核糖核酸、核糖核酸或肽核酸，含有它們的混合序列的核酸分子也包含在本發(fā)明中。當將核糖核酸用于本發(fā)明的核酸分子時，在本發(fā)明的核酸分子的序列(包括互補序列)中，胸腺嘧啶可以讀作尿嘧啶。另外，在不損及本發(fā)明所使用的功能的范圍內(nèi)，根據(jù)需要可以對上述核酸分子進行化學修飾。此時的功能是指達到使用核酸分子的目的的功能。本發(fā)明中的核酸分子可以根據(jù)本說明書所公開的序列信息、或在數(shù)據(jù)庫中檢索本說明書所公開的信息而得到的序列信息，采用公知方法、例如亞磷酰胺法進行合成。還可以使用市售的DNA合成機來合成。另外，本發(fā)明的核酸分子可以由含有來源于人的DNA的樣品，通過PCR法等公知方法獲得；或者，一部分核酸分子可以由含有來源于人的RNA的樣品，通過RT-PCR法等公知方法取得。取得核酸分列信息、或根據(jù)可通過本說明書所公開的數(shù)據(jù)庫的ID檢索到的序列信息進行設(shè)計。例如使用PCR法時，可以使用具有與目標核酸分子的一部分序列相同的序列的約10-30堿基的引物；采用RT-PCR法時，可如下獲得使用寡脫氧胸苷酸(dT)引物或無規(guī)六聚體等進行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，制成cDNA，之后利用上述PCR法擴增該cDNA中的目標序列。優(yōu)選核酸分子為具有優(yōu)選16~55堿基、更優(yōu)選23~27堿基或4753堿基的長度、且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列的核酸分子。選擇含有與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的核酸分子時，就本發(fā)明中的核酸分子而言，例如在基于使用一次操作檢測50萬個核酸分子的微陣列進行1次分析而得到的結(jié)果的情況下，優(yōu)選p值為lxlO-s以下的核酸分子，更優(yōu)選p值為3xl(^以下的核酸分子，進一步優(yōu)選p值為lxl(^以下的核酸分子，更進一步優(yōu)選p值為3xlO-s以下的核酸分子。當為按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法整合多個分析結(jié)果而得到的結(jié)果時，本發(fā)明中的核酸分子優(yōu)選p值為lxl()J以下的核酸分子，更優(yōu)選p值為3xlO-s以下的核酸分子，進一步優(yōu)選p值為lxl(^以下的核酸分子，更進一步優(yōu)選p值為3xl(rSv、下的核酸分子，又進一步優(yōu)選p值為lxlO^以下的核酸分子。作為選擇優(yōu)選的核酸分子的其它方法，可以按照公知的多重性校正方法設(shè)定顯著水平，再選擇優(yōu)選的核酸分子。例如當基于Bonferroni校正時，可以用p值5xl0^除以檢驗重復(fù)次數(shù)、即作為卡方檢驗的比較對象的多態(tài)性的個數(shù)，以作為顯著水平?？梢赃x擇具有低于如此操作而求得的顯箸水平的單核苷酸多態(tài)性的核酸分子作為更優(yōu)選的核酸分子。此時，可以使用按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法整合的p值，使用作為整合分析對象的單核苷酸多態(tài)性的個數(shù)進行Bonferroni校正?？梢允褂闷渌挠糜诙嘀匦孕Ｕ姆椒?、例如FDR法或置換法來選擇優(yōu)選的核酸分子。(與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法)在本發(fā)明的另一方式中，提供在含有來自基因組的核酸分子的樣品中是否具有在青光眼惡化組中頻率高的等位基因或基因型的檢測方法。作為樣品，只要可以提取來自基因組的核酸分子即可，可以是任何樣品，例如可以使用血液、白細胞、毛根、毛發(fā)、唾液、口腔粘膜細胞、皮膚、通過活體解剖得到的肌肉或臟器等組織等。如上所述，構(gòu)成真核生物基因組的核酸分子由彼此互補的有義鏈和反義鏈構(gòu)成，本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的等位基因的確定還可以通過檢測該多態(tài)性部位的有義鏈或反義鏈中的任意堿基來進行。如上所述，在含有核酸分子的樣品中是否包含該等位基因或基因型的判定方法可以使用任何方法，例如，使用根據(jù)本發(fā)明所公開的序列信息設(shè)計的各等位基因特異性探針、優(yōu)選后述本發(fā)明的探針進行雜交，通過檢測其信號，可以4企測各等位基因。此外，對于對立的各等位基因、即某單核苷酸多態(tài)性的與疾病關(guān)聯(lián)高的等位基因和關(guān)聯(lián)低的等位基因分別施行不同的標記，之后使用使上述對立等位基因與多態(tài)性部位雜交的探針；或通過使用固定化有對立的各等位基因的微陣列等的固定化探針，可以檢測同一樣品中所含的對立的各等位基因。根據(jù)上述構(gòu)成，不僅可以確定樣品的等位基因，還可以確定基因型。使用將對立的各等位基因固定化在同一載體上而得到的微陣列等的固定化探針時，還可以按照相同操作進行雜交，形成按照相同操作進行32才全測的構(gòu)成。作為檢測本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的其它方法，可以使用下述方法。使用探針進行雜交的方法的實例有Taqman法、Invader((注冊商標))法、LightCycler法、細胞周期蛋白探針法、MPSS法、珠粒陣列法等，這些方法均可使用。即使是用于檢測同一等位基因的探針，根據(jù)檢測中使用的方法，其更優(yōu)選的探針有時也會不同。本發(fā)明的單核香酸多態(tài)性的等位基因或基因型的判定并不依賴于檢測方法，但優(yōu)選根據(jù)檢測方法使用適當?shù)奶结?。Taqman法是指通過使用在5'側(cè)結(jié)合有熒光物質(zhì)、在其3'側(cè)結(jié)合有猝滅劑的任意長度的寡核苦酸探針來檢測基因多態(tài)性的方法。探針與具有目標多態(tài)性的核酸分子雜交，通過PCR反應(yīng)剝離5'側(cè)的一部分探針，之后測定熒光物質(zhì)發(fā)出的熒光量，由此判定是否存在多態(tài)性。Invader法是指使用含有與具有多態(tài)性的核酸分子的3'側(cè)共有的序列但5，側(cè)的序列完全不同的探針(才艮道^:針)和只具有5'側(cè)的共有序列的探針(侵入探針)檢測基因多態(tài)性的方法。使上述兩根探針與目標核酸分子雜交，之后用核酸酶處理，被切出的"^艮道探針中的一部分與含有熒光物質(zhì)和猝滅劑的檢測用探針雜交，之后用核酸酶處理時，熒光物質(zhì)游離出來，因此利用該熒光量判定是否具有多態(tài)性。LightCycler法是指通過使含有熒光物質(zhì)的多態(tài)性檢測探針和含有猝滅劑的錨定探針與事先用PCR擴增了的具有多態(tài)性的核酸分子雜交來檢測多態(tài)性的方法。對已雜交的DNA緩慢加熱，當達到某一定溫度時多態(tài)性檢測探針游離出來，因此通過測定該熒光量來判定是否具有多態(tài)性。細胞周期蛋白探針法是指使DNA序列按照挾持具有與目標核酸分子的多態(tài)性部位互補的序列的RNA序列兩端的方式結(jié)合，之后使用在各DNA端具有熒光物質(zhì)或猝滅劑的探針(DRD探針)的多態(tài)性分析法。使DRD探針與事先通過PCR等擴增了的目標核酸分子雜交，再使RNase作用于該復(fù)合體時，熒光色素游離出來，所以通過測定該熒光量來判定是否具有多態(tài)性。MPSS法是指使用編碼銜接探針和解碼探針進行多態(tài)性分析的方法。編碼銜接探針是指如下寡DNA:在5'側(cè)具有4堿基的突出末端，緊隨其后是限制酶BbvI的識別序列，在3'側(cè)具有解碼探針所結(jié)合的單鏈序列。而解碼探針是指在3'側(cè)含有熒光物質(zhì)的單鏈寡DNA,該探針包含4種不同序列，各序列與一個編碼銜接探針特異性雜交。事先將具有多態(tài)性的核酸分子固定在珠粒上，使含有Bbvl識別序列的起始銜接頭結(jié)合在該核酸分子上，之后用Bbvl消化成4堿基突出末端。從突出的4堿基的3'末端起依次與編碼銜接探針連接，用特定的解碼探針檢測已結(jié)合的編碼銜接探針的序列。珠粒陣列法是指將等位基因檢測用探針和寡核苦酸(地址序列)所結(jié)合的珠粒組合起來進行基因型判定的方法，上述寡核苷酸定位利用等位基因檢測用探針檢測到的信號在陣列上的位置信息。珠粒陣列法例如有GoldenGateAssay，其中使用僅固定有Illumina社的地址序列(23堿基)的珠粒；以及Infmium(注冊商標)Assay,其中使用等位基因檢測用探針(50堿基)結(jié)合在地址序列(30堿基)上的珠粒。在任一種方法中，根據(jù)地址序列可以知道對于任意配置在陣列上的各個珠粒，等位基因檢測用探針結(jié)合在陣列上的哪個位置上。GoldenGateAssay方法如下所示。在單核苷酸多態(tài)性的檢測中使用下述探針等位基因特異性探針，即與各等位基因特異性雜交的兩種探針；以及下游序列識別探針，即與單核苷酸多態(tài)性3'側(cè)的1~20堿基下游的序列特異性雜交的探針。在下游序列識別探針中帶有陣列上的位置特定用地址序列。上述3種探針中包含后述通用引物所結(jié)合的序列。使3個探針與基因組DNA退火，之后添加DNA聚合酶和連接酶。通過伸長反應(yīng)和連接反應(yīng)，生成連接等位基因特異性探針和下游序列識別探針間的空隙的等位基因特異性產(chǎn)物。以該等位基因特異性產(chǎn)物為模板，使用兩種各等位基因特異性熒光標記通用引物和結(jié)合在下游序列識別探針上的通用引物進行PCR反應(yīng)。使被標記的PCR產(chǎn)物經(jīng)由地址序列與固定在珠粒上的寡核苷酸雜交。通過用共焦激光掃描儀檢測珠粒上的熒光，來判定等位基因和基因型。InfmiumAssay方法々口下所示。后述Illumina牙土的陣歹'J[Illumina牙土iSelectGenotypingBeadChip]遵照本方法。利用本陣列檢測等位基因時存在兩種方法。第一種方法中，使用僅3，末端的堿基不同的兩種探針(50堿基的等位基因檢測用探針、Infmiuml型)，其中，3'末端為檢測單核苷酸多態(tài)性的部位。事先進行基因組DNA的全基因組擴增，之后利用酶進行片段化。在探針與片段化基因組DNA雜交后，進行等位基因特異性伸長反應(yīng)，用一種熒光色素標記的多態(tài)性部位的一個堿基下游(3，側(cè))的堿基對應(yīng)著探針摻入。另一種方法中，使用探針內(nèi)不具有單核苦酸多態(tài)性的等位基因特異性序列的一種探針(50堿基的等位基因檢測用探針、InfmiumII型)。該探針的3'末端形成從多態(tài)性部位到其上游一個堿基(5，側(cè))為止的序列。使探針與片段化基因組DNA雜交，之后通過單核苷酸伸長反應(yīng)，用兩種熒光色素中的任一種標記的堿基對應(yīng)著目標單核苷酸多態(tài)性部位摻入。任一種方法中，均通過用共焦激光掃描儀檢測熒光，來判定等位基因和基因型。需要說明的是，有關(guān)上述雜交方法中所用探針的長度和修飾等特性的細節(jié)在后面敘述。此外，作為不進行與4果針雜交的方法，有PCR-RFLP法、SSCP法、質(zhì)量分析法和直接測序法。PCR-RFLP法是指在具有多態(tài)性的核酸分子中，由于多態(tài)性存在于限制酶的切斷部位，所以通過酶消化生成不同的DNA片段，根據(jù)其電泳圖譜的不同來判定是否存在多態(tài)性的方法。利用PCR擴增目標核酸分子，之后用限制酶切斷該擴增片段，分析通過電泳生成的片段。被擴增的具有多態(tài)性的核酸分子的長度通常為50~10,000堿基對，優(yōu)選為100~1,000堿基對。SSCP法是指利用PCR擴增具有多態(tài)性的核酸分子，形成單鏈DNA，之后進行電泳，根據(jù)其電泳圖譜的不同判定是否存在多態(tài)性的35方法。利用PCR擴增目標核酸分子，該擴增片段經(jīng)熱或堿處理形成單鏈DNA。由于該單鏈DNA形成核香酸序列特異性的高級結(jié)構(gòu)，所以將這些擴增片^:進行電泳時，因其結(jié)構(gòu)的不同，在電泳率上可見差異。用于PCR的引物用放射性同位素或熒光物質(zhì)標記。所擴增的具有多態(tài)性的核酸分子的長度通常為5010,000堿基對，優(yōu)選為100-1,000堿基對。質(zhì)量分析法是指將高分子用基質(zhì)和激光等進行離子化后在高電場中加速，使其飛行至檢測器，根據(jù)其飛行時間的不同等來鑒定質(zhì)量的方法。將該質(zhì)量分析法與上述引物延伸法等組合起來檢測多態(tài)性。具體而言，使用具有多態(tài)性的核酸分子的多態(tài)性部位的直至其上游一個核苷酸的序列和互補引物、4種雙脫氧核苷中的任一種、以及與其對應(yīng)的脫氧核糖核酸以外的脫氧核糖核酸，進行單核苷酸的伸長反應(yīng)，通過測定進入3，末端的序列不同的核酸產(chǎn)物質(zhì)量的不同，可以鑒定多態(tài)性。直接測序法是指直接讀取具有多態(tài)性的核酸分子的核苷酸序列的方法。代表性的方法稱作Sanger法(雙脫氧法)。使未標記或用放射性同位素或焚光物質(zhì)標記的引物與目標核酸分子結(jié)合，利用未標記或用放射性同位素或熒光物質(zhì)標記的4種雙脫氧核苷使由克列諾酶(夕乂一酵素Klenowenzyme)等引發(fā)的伸長反應(yīng)停止，之后用限制酶進行消化，產(chǎn)生的DNA片段通過電泳進行分離。根據(jù)電泳圖像，從低分子量的片段開始依次讀取3'末端的核苷酸序列，由此確定含有多態(tài)性的前后的核普酸序列。作為其改良法，有一種稱作引物延伸法的方法。該方法如下使用具有多態(tài)性的核酸分子的多態(tài)性部位直至上游單核苷酸的序列和互補引物進行單核苷酸的伸長反應(yīng)，讀取摻入3，末端的4種雙脫氧核苷中任一種的序列。在該雙脫氧核苷的鑒定中有各種方法，例如用不同的熒光物質(zhì)標記4種核苷酸，通過電泳進行分離-鑒定。此外，還采用下述方法，即、將伸長反應(yīng)時生成的焦磷酸變換成ATP，利用螢光素酶的發(fā)光來鑒定該ATP的方法。伸長反應(yīng)中使用的引物的長度通常為10~300堿基對，優(yōu)選為1525堿基對。本發(fā)明中，雜交是指具有某序列的核酸分子和與該核酸分子的至少一部分互補的核酸分子根據(jù)彼此互補的核苦酸序列經(jīng)由氫鍵進行締合。與原始核酸分子締合的互補核酸分子的種類可以相同，也可以不同，構(gòu)成上述核酸分子的核酸可以是脫氧核糖核酸、核糖核酸或肽核酸。上述核酸分子中，當談到核糖核酸時，在核酸分子序列(包括互補序列)中胸腺嘧，定可以^皮讀作尿嘧i定。在本發(fā)明中，嚴格條件是指一種核酸分子與具有某序列的核酸分子特異性雜交的條件，上述前一種核酸分子具有與后一種核酸分子的部分序歹寸互補的序歹ll(FredM.Ausuble等，CurrentProtocolsinMolecularBiology,第2.10.1-2.10.16、JohnWiley和Sons,Inc)。上述條件的具體實例有溫度優(yōu)選比具有某序列的核酸分子和與該核酸分子雜交的互補核酸分子的復(fù)合體的熔解溫度(Tm)低約5。C約30°C、更優(yōu)選低約10。C約25°C;0.01-6倍濃度的SSC(氯化鈉、枸櫞酸鈉混合溶液)、SSPE(氯化鈉、磷酸二氫鈉和EDTA混合溶液)或MES(2-(N-嗎啉基)乙磺酸和氯化四甲基銨混合溶液)緩沖液等雜交用反應(yīng)溶液；以及pH6-8的氫離子濃度等條件。例如，在將25bp的DNA探針固定化得到的固定化探針的情況下，嚴格條件的實例有在l倍濃度的MES緩沖液中(氫離子濃度為6.5~6.7)于49。C下雜交，之后用6倍濃度的SSC(氫離子濃度為8.0)于25。C下清洗，接著用0.6倍濃度的SSC(氫離子濃度為8.0)于WC下清洗等條件。在本發(fā)明中，等位基因特異性(或?qū)Φ任换蛱禺?是指在來自包含上述多態(tài)性部位的基因組的序列中或所制備的包含上述多態(tài)性部位的核酸分子中含有該等位基因;.或者，某核酸分子與如下核酸分子在嚴格條件下特異性雜交，所述核酸分子在上述多態(tài)性部位具有包含該等位基因的序列，即按照可以識別與該等位基因?qū)α⒌牡任换虻姆绞诫s交，所述核酸分子。本發(fā)明所公開的、含有與青光眼的惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的61堿基長的核S^f列包含僅中央(即第31位)的堿基不同的兩組核苷酸序列組(SEQIDNO為奇數(shù)號和偶數(shù)號的組)，該第31位的堿基為多態(tài)性部位。多態(tài)性部位的高風險等位基因記載在后述表26~28或表52~70中。關(guān)于上述任意的單核苷酸多態(tài)性，當對存在在青光眼惡化例中高頻率存在的等位基因進行判定時，通過檢測樣品中的高風險等位基因，可以判定存在在青光眼惡化例中高頻率存在的等位基因。對于上述鑒定的任意的與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，檢測是否存在一個樣品中所含的對立的各等位基因，可以確定基因型。即，當只檢測到某等位基因時，基因型為該等位基因的純合子；當檢測到兩個等位基因時，基因型為具有該兩個等位基因的雜合子。對于上述單核苷酸多態(tài)性中的至少一個，通過檢測基因型，可以判定樣品中是否存在在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中更高頻率確認到的基因型。即，關(guān)于上述單核苷酸多態(tài)性，當高風險等位基因符合顯性遺傳模型時，高風險等位基因的純合子或雜合子是在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中更高頻率確認到的基因型；當高風險等位基因符合隱性遺傳模型時，高風險等位基因的純合子是在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中更高頻率確認到的基因型。從減小判定誤差的角度考慮，也優(yōu)選按照相同操作測定對立的各等位基因。如此地進行樣品分析，當樣品中存在在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中更高頻率確認到的等位基因或基因型時，預(yù)測提供該樣品的青光眼患者的青光眼惡化風險高；并且，提供該樣品的青光眼疑似病例應(yīng)該被診斷為青光眼惡化例的機率高；對于在提供該樣品時未患有青光眼者，預(yù)測其將來發(fā)生青光眼時，青光眼的惡化迅速。在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，用于^r測的單核苷酸多態(tài)性為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203752所示的核香酸序列的至少一個核苦酸序列或其互補序列；更優(yōu)選為存在于如下各核苦酸序列的第31位的單核普酸多態(tài)性，所述核苦酸序列為選自SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列的至少一個核苦酸序列或其互補序列；進一步優(yōu)選為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自下述含有單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組的至少一個核苦酸序列或其互補序列。(其中，如上所述，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核苷酸多態(tài)性，各核苦酸序列為在第31位堿基中含有上述單核苷酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苷酉l/^列)a:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO-214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、k:SEqIDNO:223和/或SEQIDNO:224、1:SEQIDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、n:SEQIDNO:229和/或SEQIDNO:230、o:SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、P:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SEQIDNO:235和/或SEQIDNO:236、r:SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及s:SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240使用上述任一個單核香酸多態(tài)性時，其中優(yōu)選使用存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核脊酸多態(tài)性的等位基因，所述核苷^列為選自下述含有單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列。SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238、以及SEQIDNO:240需要說明的是，上述序列為在各自的多態(tài)性部位含有高風險等位基因的序列。并且，通過使用一個樣品，將兩個以上本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型組合起來進行檢測，還可以提高將來的青光眼惡化風險的判定精度。就組合的單核苷酸多態(tài)性而言，只要是本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性即可使用，但優(yōu)選為p值低的單核苷酸多態(tài)性，更優(yōu)選為下述單核苷酸多態(tài)性，即、對于按照上述Mantel-Haenszel法等整合分析法將兩次分析得到的結(jié)果整合而得到的p值，即使在Bonferroni校正水平下也判斷為顯著的單核苷酸多態(tài)性。從另一個角度考慮，還優(yōu)選使用通過后述的邏輯回歸分析，確認有助于提高通過組合得到的風險預(yù)測精度的單核苷酸多態(tài)性。另一方面，由于處于上述連鎖不平衡狀態(tài)的單核苦酸多態(tài)性表現(xiàn)出相同的行為，所以當將多個處于連鎖不平衡狀態(tài)的單核苦酸多態(tài)性組合起來時，有時必需認真評價基于相同區(qū)域的青光眼風險。將本發(fā)明的單核苦酸多態(tài)性組合起來進行疾病的風險預(yù)測的情況下、即均衡評價所有風險的情況下，當包含多個處于上述連鎖不平衡狀態(tài)的單核苷酸多態(tài)性時，還優(yōu)選只使用處于該連鎖不平衡狀態(tài)的單核苦酸多態(tài)性中的任一個進行預(yù)測。40根據(jù)本發(fā)明的任意兩個以上的單核苷酸多態(tài)性的組合進行風險預(yù)測時，可以使用通過邏輯回歸分析求得的回歸式預(yù)測青光眼的惡化-風險。即，以上述任意兩個以上的單核苷酸多態(tài)性分別作為獨立變數(shù)11(一方的等位基因的純合子=0、雜合子=1、對立等位基因的純合子=2),通過邏輯回歸分析求出回歸式。在各樣品中，將對應(yīng)于各單核苷酸多態(tài)性的值代入該式，計算從屬變數(shù)O)。當從屬變數(shù)(D大于一定的閾值(例如0.5)時，可以判斷該樣品提供者存在惡化風險。在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，將任意兩個以上的單核苷酸多態(tài)性組合時，用于檢測到的單核苷酸多態(tài)性優(yōu)選為存在于如下各核普酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203-752所示的核苷S殳序列的、含有兩個以上不同的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列；更優(yōu)選為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷S交序列為選自SEQIDNO:203240所示的核苷酸序列的、含有兩個以上不同的單核普酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列；進一步優(yōu)選為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苦酸序列為選自下述含有單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組的、含有兩個以上不同的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列；(其中，如上所述，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核香酸多態(tài)性，各核苷酸序列為在第31位石成基中含有上述單核普酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苷酸序列)a:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i二SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、k:SEQIDNO:223和/或SEQIDNO:224、1:SE(5IDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、n:SEQIDNO:229和/或SEQIDNO:230、o:SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、P:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SEQIDNO:235和/或SEQIDNO:236、SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240更進一步優(yōu)選為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自上述含有單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組的、含有10個以上不同的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列；又更進一步優(yōu)選為存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自上述含有單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組的、含有完全不同的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列。另外，用于組合的單核苷酸多態(tài)性優(yōu)選使用未處于連鎖不平衡狀態(tài)的單核苷酸多態(tài)性，從這個角度考慮，在上述組合的所有方式中，在屬于由c:SEQIDNO:d:SEQIDNOe:SEQIDNO:f:SEQIDNO:42:207和/或SEQIDNO:208、:209和/或SEQIDNO:210、:211和/或SEQIDNO:212、213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、以及h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218構(gòu)成的組的核普酸序列或其互補序列中，以存在于各核普酸序列的第31位的單核香酸多態(tài)性所構(gòu)成的組作為組1的單核苷酸多態(tài)性；在屬于由i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、以及j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222構(gòu)成的組的核苦酸序列或其互補序列中，以存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性所構(gòu)成的組作為組2的單核苷酸多態(tài)性；使用屬于組1的單核苷酸多態(tài)性時，優(yōu)選使用組1中的任一個單核苷酸多態(tài)性；和/或使用屬于組2的單核苷酸多態(tài)性時，優(yōu)選使用組2中的任一個單核苷酸多態(tài)性。并且，在上述組合的所有方式中，優(yōu)選存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苦酸多態(tài)性的等位基因，所述核苷酸序列為選自下述含有單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列的、含有兩個以上不同的單核苦酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列。SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238和SEQIDNO:240需要說明的是，上述核苷酸序列為在各自的多態(tài)性部位持有高風險等位基因的核香酸序列。(可以檢測與青光眼有關(guān)的等位基因的撰:針)在本發(fā)明的另一方式中，提供可以檢測與青光眼有關(guān)的等位基因的等位基因特異性核酸分子或探針(以下，記作探針)、以及使用上述探針檢測與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的方法。探針只要是能夠在嚴格條件下與如下序列雜交的探針即可使用任何探針，所述序列為本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的多態(tài)性部位的等位基因特異性序列。多態(tài)性部位的等位基因的確定還可以通過檢測基因組的有義鏈或反義鏈的任意多態(tài)性部位來進行，所以本發(fā)明的探針包含有義鏈的等位基因特異性序列的互補序列和與反義鏈的等位基因特異性序列互補的序列、即包含有義鏈的等位基因特異性序列中的任一個。本發(fā)明的探針還可用于檢測包含本發(fā)明的單核苦酸多態(tài)性的cDNA或mRNA。用于檢測cDNA或mRNA時，該單核苷酸多態(tài)性使用存在于外顯子中或其附近的單核苷酸多態(tài)性?？梢詸z測出后述表1~2、表525、表2628、表2951或表52~70中記載的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針、以及可以特異性檢測出后述表34或表71~81中記載的存在于青光眼相關(guān)區(qū)域的任意的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針均包含在本發(fā)明的探針中。就本發(fā)明的探針而言，例如基于使用微陣列進行1次分析而得到的結(jié)果時，其中所述微陣列通過一次操作檢測出可以特異性檢測50萬個單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針，本發(fā)明的探針優(yōu)選為可以特異性檢測p值為lxl(T3以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；更優(yōu)選為可以特異性檢測p值為3xl0^以下的單核苦酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；進一步優(yōu)選為可以特異性檢測p值為lxlO"以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；更進一步優(yōu)選為可以特異性檢測p值為3xl(T5以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針。當為按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法整合多個分析結(jié)果而得到的結(jié)果時，本發(fā)明的探針優(yōu)選為可以特異性檢測p值為"10—2以下的單核苦酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；更優(yōu)選為可以特異性檢測p值為3xl0-s以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；進一步優(yōu)選為可以特異性檢測p值為lxlO^以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的揮:針；更進一步優(yōu)選為可以特異性枱r測p值為3xl(T4以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針；又更進一步優(yōu)選為可以特異性檢測p值為lxlO"以下的單核苷酸多態(tài)性的各等位基因或其互補鏈的探針。本發(fā)明中的探針優(yōu)選含有等位基因特異性序列或其互補鏈，進一步優(yōu)選在本發(fā)明中的探針中，有助于等位基因特異性雜交的序列僅包含等位基因特異性序列或其互補鏈。在本發(fā)明中的探針中，在能夠在嚴格條件下與等位基因特異性序列雜交的范圍內(nèi)，可以在末端添加間隔區(qū)或為了穩(wěn)定化等目的、且不來自所述序列的任意的多堿基序列。所添加的序列優(yōu)選為不保持發(fā)夾結(jié)構(gòu)等三維結(jié)構(gòu)的序列?？梢詫μ结樖┘佑糜跈z測的任意標記。對探針施加的標記可以使用通常所使用的任何標記，但通常使用FITC或Cy3等熒光標記、生物素、或堿性磷酸酶和辣根過氧化物酶等酶標記等。使用生物素標記時，事先對與生物素特異性結(jié)合的鏈霉親和素進一步施加可檢測的標記，將該標記鏈霉親和素用作二次標記。還可以使用標記抗生物素抗體來代替標記鏈霉親和素。對〗笨針施加標記的方法可以采用公知的任何方法，該方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知。還可以在探針中添加作為上述間隔區(qū)的任意序列，并對間隔區(qū)施加標記。探針的標記化用試劑、標記鏈霉親和素、標記抗生物素抗體等以試劑的形式出售，可以采購。本發(fā)明中的探針只要能夠與具有目標等位基因的核酸分子特異性雜交即可，不僅包含脫氧核糖核酸、核糖核酸或肽核酸、甚至還包含它們的混合序列的探針也包含在本發(fā)明中。其中，在本發(fā)明的探針中使用含有核糖核酸的探針時，在本發(fā)明探針的序列(包括互補序列)中，胸腺嘧啶可以被讀作尿嘧啶。根據(jù)需要，還可以對本發(fā)明中的探針進行化學修飾，只要其能夠在嚴格條件下與具有目標等位基因的核酸分子特異性雜交即可。施加化學標記的方法可以使用公知的任何方法。檢測用探針既可以在溶液狀態(tài)下與樣品反應(yīng)，之后用公知的方法45進行檢測，也可以事先固定在載體上。上述探針還可以取得固定化探針、即所謂的擺t陣列形式，其如下得到將多個至數(shù)十萬個不同單核普酸多態(tài)性各自的等位基因所對應(yīng)的探針事先固定在固體載體上的確定位置上，每個單核苷酸多態(tài)性對應(yīng)一個至十幾個探針，之后使樣品與其反應(yīng)，掃描由雜交的探針產(chǎn)生的信號，并用計算機進行分析。取得固定化探針形式時，進行固定化的探針的最大數(shù)被探針的固定化密度和固定化部位的面積所限制。取得上述固定化探針形式時，通過如下方法可以檢測到來自被標記的具有目標等位基因的核酸分子的固定層上的信號事先按照公知的方法標記樣品中的核酸分子，再使其與固定化的本發(fā)明的非標記探針結(jié)合，或者使具有應(yīng)該檢測到的等位基因的核酸分子與固定化的本發(fā)明的非標記探針結(jié)合，之后按照公知的方法進行標記。固定化可以按照公知的任何方法進行，例如可以采用合成才口-'>卜(syntheticoligoprint)、斑點光刻法等方法。對載體的材質(zhì)沒有限定，可以使用通常所用的材質(zhì)、例如聚碳酸酯或聚苯乙烯等高分子、玻璃、硅晶體等。為了提高核酸的粘合力，.可以在固定化之前對載體事先實施陽離子化等包被。另外，為了防止非特異性核酸吸附到載體上，還可以在固定化后用公知的封閉劑進行封閉。上述封閉劑中，只要是可以抑制非特異性核酸在載體上吸附的封閉劑均可使用，例如可以使用鮭魚精子DNA、Denhardt雜交溶液、從人胎盤中提取的Cot-IDNA、十二烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯等非離子性表面活性劑等。將探針固定化時，通過將對立的各等位基因特異性探針固定在同一載體上，還可以形成按照相同操作^^測一個樣品中所含的對立的各等位基因的構(gòu)成。在上述構(gòu)成中，不僅可以確定樣品的等位基因，還可以確定基因型。用于檢測等位基因的探針優(yōu)選為優(yōu)選具有1655堿基、更優(yōu)選具有2327石威基或4753石成基、進一步優(yōu)選具有上述多態(tài)性部位及其46前后共計25石威基的長度，且含有上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列的探針；具有上述多態(tài)性部位及其5'上游側(cè)、優(yōu)選49堿基的序列(50堿基的序列)，且含有上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列的探針；或者，具有上述多態(tài)性部位的5'上游側(cè)50堿基的序列，且含有與上述多態(tài)性部位相鄰的序列或與其互補的序列的探針。用于檢測等位基因的、進一步優(yōu)選的探針為1)可以特異性檢測該單核苷酸多態(tài)性的等位基因的探針，該探針具有上述多態(tài)性部位及其前后各12堿基的序列、即25堿基的長度，并且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列；或者2a)可以特異性檢測該單核苷酸多態(tài)性的等位基因的探針，該探針具有上述多態(tài)性部位及其5'上游側(cè)49堿基的序列(50堿基的序列)，并且包含含有上述多態(tài)性部位的序列或與其互補的序列；或者2b)可以特異性檢測該單核苷酸多態(tài)性的等位基因的探針，該探針具有上述多態(tài)性部位的5'上游側(cè)50石咸基的序列，并且包含與上述多態(tài)性部位相鄰的序列或與其互補的序列。在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，用于檢測的探針為包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核普酸多態(tài)性的4笨針，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或包含核苦酸序列的探針，所述核苷酸序列包括選自SEQIDNO:753-1061所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；更優(yōu)選為包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的探針，所述核苦酸序列為選自SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列的至少一個核苷S臾序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或包含核苷酸序列的探針，所述核苷酸序列包括選自SEQIDNO:753776所示的核苷酸序列的至少一個核香酸序列或其互補序列；進一步優(yōu)選為包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的探針，所述核苷酸序列包含選自下述組A的至少一個核苦酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A由包含單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列組as構(gòu)成；和/或包含如下序列的探針，所述序列包含選自組B的至少一個核苷酸序列或核苷S吏序列組或它們的互補序列，所述組B由aass的核苦酸序列或核苦酸序列組構(gòu)成。(其中，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核苷酸多態(tài)性，各核苷酸序列為在第31位堿基中含有上述單核苷酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苷酸序列；在aass所示的SEQIDNO或SEQIDNO組中，各核苷酸序列或核苷酸序列組為用于檢測一個單核苷酸多態(tài)性的探針的序列或探針的序列組；a和aa、b和bb、c和cc、d和dd、e和ee、f和ff、g和gg、h和hh、i和ii、j和jj、k和kk、1和11、m和mm、n和nn、o和oo、p和pp、q和qq、r和rr、以及s和ss分別對應(yīng)于相同的單核苷酸多態(tài)性)組Aa:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO-207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、k:SEQIDNO:223和/或SEQIDNO:224、1:SEQIDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、IKSE(5IDNO:229和/或SEQIDNO:230、SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、P:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SEQIDNO:235和/或SEQIDNO:236、r:SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及s:SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240組Baa:SEQIDNO:753、bb:SEQIDNO:754和/或SEQIDNO:772、cc:SEQIDNO:755、di-SEQIDNO:756、ce:SEQIDNO:757、ff:SEQIDNO:758、gg:SEQIDNO:759、hh:SEQIDNO:760、和/或SEQIDNO:773、ii:SEQIDNO:761、和/或SEQIDNO:774、SEQIDNO:762、和/或SEQIDNO:775、kk:SEQIDNO:763、11:SEQIDNO:764、mm:SEQIDNO:765、mi:SEQIDNO:766、和/或SEQIDNO:776、oo:SEQIDNO:767、PP:SEQIDNO:768、qq:SEQIDNO:769、rr:SEQIDNO:770、以及ss:SEQIDNO:771使用上述任一個單核苦酸多態(tài)性時，其中，在組A中，優(yōu)選使用包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因的探針，所述核苷酸序列為選自下述包含單核苦酸多態(tài)性的核苦酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238、以及SEQIDNO:240在組B中，優(yōu)選包含如下核苷酸序列的探針，所述核苷酸序列包含選自下述核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列。SEQIDNO:753、SEQIDNO:754、SEQIDNO:755、SEQIDNO:756、SEQIDNO:757、SEQIDNO:758、SEQIDNO:759、SEQIDNO:760、SEQIDNO:761、SEQIDNO:775、SEQIDNO:763、SEQIDNO:764、SEQIDNO:765、SEQIDNO:766、SEQIDNO:767、SEQIDNO:768、SEQIDNO:769、SEQIDNO:770、以及SEQIDNO:771需要說明的是，上述核苷酸序列是用于檢測高風險等位基因的探針所對應(yīng)的序列。在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，在將兩個以上任意的單核苷酸多態(tài)性組合的情況下，用于檢測的探針優(yōu)選為包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的揮:針，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:203-752所示的核香酸序列的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或包含如下核香酸序列的探針，所述核普酸序列包含選自SEQIDNO:753~1061所示的核苷^列的核苷酸序列或其互補序列，該探針對應(yīng)于其中兩個以上不同的單核苦酸多態(tài)性；50更優(yōu)選為包含存在于如下各核苦酸序列的第31位的單核香酸多態(tài)性的探針，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:203~240所示的核苷酸序列的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或包含如下核苷酸序列的探針，所述核苦酸序列包含選自SEQIDNO:753776所示的核苷SM列的核苷酸序列或其互補序列，該探針對應(yīng)于其中兩個以上不同的單核苷酸多態(tài)性；進一步優(yōu)選為包含存在于如下各核香酸序列的第31位的單核普酸多態(tài)性的探針，所述核苦酸序列包含選自下述組A的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A由包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組as構(gòu)成；和/或包含如下序列的4笨針，所述序列包含選自組B的、兩個以上不同的核苷酸序列或核苷酸序列組或它們的互補序列，所述組B由aass的核苷酸序列或核苷酸序列組構(gòu)成；(其中，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核苷酸多態(tài)性，各核苷酸序列為在第31位堿基中包含上述單核苷酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苦酸序列；在aass所示的SEQIDNO或SEQIDNO組中，各核苷S吏序列或核苷酸序列組為用于檢測一個單核苷酸多態(tài)性的探針的序列或探針的序列組；a和aa、b和bb、c和cc、d和dd、e和ee、f和ff、g和gg、h和hh、i和ii、j和jj、k和kk、l和ll、m和mm、n禾口nn、o和oo、p和pp、q和qq、r和rr、以及s和ss分別對應(yīng)于相同的單核苷酸多態(tài)性)組Aa:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、k:SEQIDNO:223和/或SEQIDNO:224、1:SEQIDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、n:SEQIDNO:229和/或SEQIDNO:230、o:SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、p:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SEQIDNO:235和/或SEQIDNO:236、r:SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及s:SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240組Baa:SEQIDNO:753bb:SEQIDNO:754cc:SEQIDNO:755dd:SEQIDNO:756ee:SEQIDNO:757ff:SEQIDNO:758、gg:SEQIDNO:759hh:SEQIDNO:760ii:SEQIDNO:761、jj:SEQIDNO:762、kk:SEQIDNO:76311:SEQIDNO:764、mm:SEQIDNO:765、和/或SEQIDNO:772、和/或SEQIDNO:773和/或SEQIDNO:774、和/或SEQIDNO:775、52nn:SEQIDNO:766、和/或SEQIDNO:776、oo:SEQIDNO:767、pp:SEQIDNO:768、qq:SEQIDNO:769、rr:SEQIDNO:770、以及ss:SEQIDNO:771更進一步優(yōu)選為包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的探針，所述核苷酸序列包含選自組A的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A由上述包含單核苷酸多態(tài)性的核苦S吏序列組構(gòu)成；和/或包含如下核苷酸序列的探針，所述核苷酸序列包含選自由上述核苷酸序列組構(gòu)成的組B的核苦S臾序列或其互補序列，該#:針對應(yīng)于其中IO個以上不同的單核苷酸多態(tài)性；又更進一步優(yōu)選為包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苦酸多態(tài)性的探針，所述核苷酸序列包含選自組A的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A由上述包含單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列組構(gòu)成；和/或包含如下核苦酸序列的探針，所述核苷酸序列包含選自由上述核苷酸序列組構(gòu)成的組B的核苷S吏序列或其互補序列，該探針對應(yīng)于其中所有不同的單核苦酸多態(tài)性。另外，用于組合的單核苦酸多態(tài)性優(yōu)選使用未處于連鎖不平衡狀態(tài)的單核苷酸多態(tài)性，從這個角度考慮，在上述組合的所有方式中，關(guān)于上述組A,在包含屬于下述ch所構(gòu)成的組的核苦酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核普酸序列中，以包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列所構(gòu)成的組作為組l的核苷酸序列，c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、以及h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218在包含屬于下述ij所構(gòu)成的組的核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核苷酸序列中，以包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的核苦酸序列所構(gòu)成的組作為組2的核苷酸序列，i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、以及j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222關(guān)于上述組B,以包含下述核苦酸序列的組作為組1的核苷酸序列，所述核苷酸序列包含屬于下述cchh所構(gòu)成的組的核苦酸序列或其互補序列，cc:SEQIDNO:755、dd:SEQIDNO:756、ee:SEQIDNO:757、ff:SEQIDNO:758、gg:SEQIDNO:759、hh:SEQIDNO:760、和/或SEQIDNO:773以包含下述核苷酸序列的組作為組2的核苷酸序列，所述核苷酸序列包含屬于下述iijj所構(gòu)成的組的核苷酸序列或其互補序列，ii:SEQIDNO:761、和/或SEQIDNO:774、jj:SEQIDNO:762、和/或SEQIDNO:775、使用屬于組1的核苷酸序列時，優(yōu)選使用包含組1中的任一個核香酸序列的探針；和/或使用屬于組2的核苷酸序列時，優(yōu)選使用包含組2中的任一個核普酸序列的探針。并且，在上述組合的所有方式中，在組A中，優(yōu)選包含存在于如54下各核苦酸序列的第31位的單核苦酸多態(tài)性的等位基因的探針，所述核香酸序列為選自下述包含單核苦酸多態(tài)性的核苷酸序列的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238、以及SEQIDNO:240在組B中，優(yōu)選由包含選自下述核苦S吏序列的核普酸序列或其互補序列的核香酸序列構(gòu)成的探針。SEQIDNO:753、SEQIDNO:754、SEQIDNO:755、SEQIDNO:756、SEQIDNO:757、SEQIDNO:758、SEQIDNO:759、SEQIDNO:760、SEQIDNO:761、SEQIDNO:775、SEQIDNO:763、SEQIDNO:764、SEQIDNO:765、SEQIDNO:766、SEQIDNO:767、SEQIDNO:768、SEQIDNO:769、SEQIDNO:770、以及SEQIDNO:771需要說明的是，上述核苷酸序列是用于檢測高風險等位基因的探針所對應(yīng)的序列。在等位基因的檢測中使用Taqman法時，探針通常優(yōu)選具有10-300堿基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列，并且含有熒光物質(zhì)和消光物質(zhì)。纟果針更優(yōu)選具有20-60堿基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列，并且含有熒光物質(zhì)和消光物質(zhì)。在等位基因的檢測中使用Invader法時，探針包含雖然具有上述多態(tài)性部位的3，側(cè)的共有序列但5'側(cè)的序列完全不同的探針(報道探針)；和只具有5，側(cè)的共有序列的探針(侵入探針)。上述探針通常優(yōu)選具有10300堿基的長度，更優(yōu)選具有20~60堿基的長度。在等位基因的檢測中使用LightCycler法時，探針通常優(yōu)選具有10300石咸基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列，并且含有熒光物質(zhì)和消光物質(zhì)。探針更優(yōu)選具有2060堿基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列，并且含有熒光物質(zhì)和消光物質(zhì)。在等位基因的檢測中使用細胞周期蛋白探針法時的探針使DNA序列按照挾持具有上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列的RNA序列的兩端的方式結(jié)合，并且在各DNA端具有熒光物質(zhì)或猝滅劑。上述探針通常優(yōu)選具有10300堿基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列。探針更優(yōu)選具有20-60堿基的長度，且包含上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列。在等位基因的檢測中使用MPSS法時，探針為具有單鏈序列的寡DNA(編碼銜接探針)，所述單鏈序列在5，側(cè)具有4堿基的突出末端，緊隨其后是限制酶Bbvl的識別序列，在3，側(cè)結(jié)合有解碼探針；以及在3'側(cè)含有焚光物質(zhì)的單鏈寡DNA;包含4種不同的序列，各序列與一個編碼銜接探針特異性雜交的寡DNA(解碼探針)。使DNA序列按照挾持具有上述多態(tài)性部位及其周邊序列或與其互補的序列的RNA序列兩端的方式結(jié)合，在各DNA端含有熒光物質(zhì)或猝滅劑。編碼銜接探針的長度通常優(yōu)選為10-300堿基對，更優(yōu)選為15~40堿基對。解碼探針的長度通常優(yōu)選為10300堿基對，更優(yōu)選為530堿基對。(用于檢測與青光眼有關(guān)的等位基因的試劑盒)在本發(fā)明的另一方式中，提供用于檢測與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的試劑盒。只要是能夠在樣品中的核酸分子中檢測出本發(fā)明所公開的與青光眼有關(guān)的任一個單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型的試劑盒，均包括在本發(fā)明的試劑盒(或風險預(yù)測用組合物)中。如上所述，本發(fā)明的試劑盒可以是檢測單核苷酸多態(tài)性的有義鏈或反義鏈的堿基的試劑盒，也可以是^r測上述兩者的試劑盒。關(guān)于本發(fā)明的試劑盒，例如在基于使用微陣列通過l次分析而得到的結(jié)果時，所述微陣列是指檢測與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒在1次操作中檢測50萬個單核苷酸多態(tài)性的微陣列，本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選為檢測后述表2628中記載的p值為1><10-4以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；更優(yōu)選為檢測p值為3><10-4以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；進一步優(yōu)選為檢測p值為lxl()4以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；更進一步優(yōu)選為檢測p值為3xl0—s以下的單核苦酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒。當為按照Mantel-Haenszel法等整合分析方法整合多個分析結(jié)果而得到的結(jié)果時，本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選為檢測后述表5270中記載的p值為lxio-2以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；更優(yōu)選為檢測p值為3xl(^以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；進一步優(yōu)選為檢測p值為1xl(T3以下的單核香酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；更進一步優(yōu)選為檢測p值為3xlO^以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒；又更進一步優(yōu)選為檢測p值為lxlO^以下的單核苷酸多態(tài)性的與青光眼有關(guān)的等位基因或基因型的試劑盒。檢測上述在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因和與該等位基因?qū)α⒌牡任换蜻@二者的試劑盒也是本發(fā)明的實施方式之一。使用這種試劑盒時，如上所述，還可以確定各等位基因的基因型。通過使用本發(fā)明的試劑盒檢測樣品中存在在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因或基因型，可以預(yù)測青光眼患者的惡化風險，預(yù)測目前未患青光眼者將來患上青光眼時的惡化風險，或者進行青光眼疑似病例的青光眼的診斷。如上所述，通過使用對立等位基因各自的特異性探針、并且使探盒，還可以提高預(yù)測青光眼惡化風險或判定是否需要精密的視野檢查的精度。在上述構(gòu)成中，通過形成施加了不同標記的探針或上述微陣列或珠粒陣列的形式，還可以形成按照相同操作進行檢測的構(gòu)成o在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，用于檢測或風險預(yù)測的試劑盒為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:203752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子枱，測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:753~1061所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；更優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:753~776所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；進一步優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列包含選自組A的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A由下述包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組as構(gòu)成；和/或使用包括如下核苷酸序列的核酸分子一企測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自組B的至少一個核苷酸序列或核苷酸序列組、或它們的互補序列，所述組B由aass的核苦酸序列或核普酸序列組構(gòu)成。(其中，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核苷酸多態(tài)性，各核苷酸序列為在第31位堿基中含有上述單核苷酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苦酸序列；在aass所示的SEQIDNO或SEQIDNO組中，各核苷酸序列或核苷酸序列組為用于檢測一個單核苷酸多態(tài)性的核酸分子的序列或核酸分子的序列組，a和aa、b和bb、c和cc、d和dd、e和ee、f和ff、g和gg、h和hh、i和ii、j和jj、k和kk、1和11、m和mm、n和nn、o和oo、p和pp、q和qq、r和rr、以及s和ss分別對應(yīng)于相同的單核苷酸多態(tài)性)組Aa:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、、1:SEQIDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、n:SEQIDNO:229和/或SEQIDNO:230、o:SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、p:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SEQIDNO:235和/或SEQIDNO:236、r:SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及s:SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240組Baa:SEQIDNO:753、bb:SEQIDNO:754和/或、SEQIDNO:772、cc:SEQIDNO:755、dd:SEQIDNO:756、ce:SEQIDNO:757、ff:SEQIDNO:758、gg:SEQIDNO:759、hh:SEQIDNO:760和/或SEQIDNO:773、ii:SEQIDNO:761和/或SEQIDNO:774、jj:SEQIDNO:762和/或SEQIDNO:775、kk:SEQIDNO:763、11:SEQIDNO:764、mm:SEQIDNO:765、SEQIDNO:766和/或SEQIDNO:776、oo:SEQIDNO:767、PP:SEQIDNO:768、qq:SEQIDNO:769、rr:SEQIDNO:770、以及ss:SEQIDNO:771使用上述任一個單核苷酸多態(tài)性時，其中，在組A中，優(yōu)選使用核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因，所述核苷酸序列為選自下述包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238和SEQIDNO:240在組B中，優(yōu)選^f吏用包含如下核苦酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險的預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自下述核苷酸序列的核苷酸序列或其互補序列。SEQIDNO:753、SEQIDNO:754、SEQIDNO:755、SEQIDNO:756、SEQIDNO:757、SEQIDNO:758、SEQIDNO:759、SEQIDNO:760、SEQIDNO:761、SEQIDNO:775、SEQIDNO:763、SEQIDNO:764、SEQIDNO:765、SEQIDNO:766、SEQIDNO:767、SEQIDNO:768、SEQIDNO:769、SEQIDNO:770和SEQIDNO:771需要說明的是，上述核苷酸序列為用于檢測高風險等位基因的核酸分子所對應(yīng)的序列。在本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的檢測方法和青光眼惡化風險的預(yù)測方法中，將任意的兩個以上單核苷酸多態(tài)性組合時，用于^r測或風險預(yù)測的試劑盒優(yōu)選為使用如下核酸分子^r測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203~752所示的核苦酸序歹ll的、包含單核苦酸多態(tài)性的核香酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核普酸序列包含選自SEQIDNO:7531061所示的核苷酸序列的核苦酸序列或其互補序列，這些試劑盒對應(yīng)于其中兩個以上不同的單核香酸多態(tài)性；更優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包括存在于如下各核苦酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列；和/或使用包含核苷酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:753776所示的核苷酸序列的核苷酸序列或其互補序列，這些試劑盒對應(yīng)于其中兩個以上不同的單核苷酸多態(tài)性；進一步優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苦酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包括存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自組A的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A包含下述as的包含單核苷酸多態(tài)性的核普酸序列組；和/或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包括選自組B的核苷酸序列或核苷酸序列組、或它們的互補序列，所述組B包含aass的核苷酸序列或核苷酸序列組，這些試劑盒對應(yīng)于其中兩個以上不同的單核苷酸多態(tài)性；(其中，在as所示的SEQIDNO組中，各序列組對應(yīng)于一個單核苷酸多態(tài)性，各核苷酸序列為在第31位堿基中含有上述單核苷酸多態(tài)性的相互對立的等位基因的核苷酸序列；在aass所示的SEQIDNO或SEQIDNO組中，各核苦酸序列或核苷酸序列組為用于檢測一個單核苦酸多態(tài)性的核酸分子的序列或核酸分子的序列組；a和aa、b和bb、c和cc、d和dd、e和ee、f和ff、g和gg、h和hh、i和ii、j和jj、k和kk、1和11、m和mm、n和nn、o和oo、p和pp、q和qq、r和rr、以及s和ss分別對應(yīng)于相同的單核苷酸多態(tài)性的)組A3:SEQIDNO:203和/或SEQIDNO:204、b:SEQIDNO:205和/或SEQIDNO:206、c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218、i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、j:SEQIDNO:221和/或SEQIDNO:222、k:SEQIDNO:223和/或SEQIDNO:224、1:SEQIDNO:225和/或SEQIDNO:226、m:SEQIDNO:227和/或SEQIDNO:228、IKSEQIDNO:229和/或SEQIDNO:230、o:SEQIDNO:231和/或SEQIDNO:232、P:SEQIDNO:233和/或SEQIDNO:234、q:SE(^IDNO:235和/或SEQIDNO:236、r二SEQIDNO:237和/或SEQIDNO:238、以及s:SEQIDNO:239和/或SEQIDNO:240組Baa:SEQIDNO:753、bb:754和/或SEQIDNO://厶cc:SEQIDNO:755、dd:SEQIDNO:756、ce:SEQIDNO:757、ff:SEQIDNO:758、gg:SEGIDNO:759、hh:SEQIDNO:760和/或SEQIDNO:773、ii:SEQIDNO:761和/或SEQIDNO:774、ii:SEQIDNO:762和/或SEQIDNO:775、kk:SEQIDNO:763、11:SEQIDNO:764、mm:SEQIDNC>:765、SEQIDNO:766和/或SEQIDNO:776、oo:SEQIDNO:767、PP:SEQIDNO:768、qq:SEQIDNO:769、rr:SEQIDNO:770、以及ss:SEQIDNO:771更進一步優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苦酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苦酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自組A的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A包含上述包含單核苦酸多態(tài)性的核苷酸序列組；和/或使用包含如下核苦酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核苦酸序列包含選自由上述序列組構(gòu)成的組B的核苷酸序列或其互補序列，這些試劑盒對應(yīng)于其中IO個以上不同的單核苷酸多態(tài)性；又更進一步優(yōu)選為使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苦酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苦酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性，所述核苷酸序列為選自組A的包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，所述組A包含上述包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列組；和/或使用包含如下核苷酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核苷酸序列包含選自由上述序列組構(gòu)成的組B的核苷酸序列或其互補序列，這些試劑盒對應(yīng)于所有不同的單核苷酸多態(tài)性。另外，用于組合的單核普酸多態(tài)性優(yōu)選使用未處于連鎖不平衡狀態(tài)的單核苷酸多態(tài)性，從這個角度考慮，在上述組合的所有方式中，關(guān)于上述組A,在包含屬于下述ch所構(gòu)成的組的核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核普酸序列中，以包含存在于各核苷酸序列的第3H立的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列所構(gòu)成的組作為組1的核普酸序列，c:SEQIDNO:207和/或SEQIDNO:208、d:SEQIDNO:209和/或SEQIDNO:210、e:SEQIDNO:211和/或SEQIDNO:212、f:SEQIDNO:213和/或SEQIDNO:214、g:SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216、以及h:SEQIDNO:217和/或SEQIDNO:218在包含屬于下述H所構(gòu)成的組的核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核苷酸序列中，以包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列所構(gòu)成的組作為組2的核苷酸序列，i:SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220、以及關(guān)于上述組B,以包含下述核苷酸序列的組作為組1的核苷酸序列，所述核苦酸序列包含屬于下述SEQIDNO組的核苷酸序列或其互孑卜序歹寸,所述SEQIDNO纟且為SEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNO755、756、757、758、759、以及760和/或SEQIDNO:773以包含下述核苷酸序列的組作為組2的核苷酸序列，所述核苷酸序列包括屬于下述SEQIDNO組的核苷酸序列或其互補序列，所述SEQIDNO組為SEQIDNO:761和/或SEQIDNO:774、以及SEQIDNO:762和/或SEQIDNO:775使用屬于組1的核苷酸序列時，優(yōu)選使用下述試劑盒，即、使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含組l中的任一個核苷酸序列；和/或使用屬于組2的核苷酸序列時，優(yōu)選使用下述試劑盒，即、使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含組2中的任一個核苷酸序列。并且，在上述組合的所有方式中，在組A中，優(yōu)選使用如下核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核酸分子包含存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因，所述核苦酸序列為選自下述包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列的、包含單核苷酸多態(tài)性的核苷酸序列《JLS:^逸^11《亡/f門AA^K會在^i卜SEQIDNO:203、SEQIDNO:205、SEQIDNO:207、SEQIDNO:210、SEQIDNO:212、SEQIDNO:214、SEQIDNO:215、SEQIDNO:218、SEQIDNO:220、SEQIDNO:222、SEQIDNO:223、SEQIDNO:226、SEQIDNO:228、SEQIDNO:230、SEQIDNO:232、SEQIDNO:233、SEQIDNO:236、SEQIDNO:238和SEQIDNO:240在組B中，優(yōu)選使用包含如下核苦酸序列的核酸分子檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苦酸多態(tài)性或進行青光眼惡化風險預(yù)測的試劑盒，所述核苦S臾序列包括選自下述核苷酸序列的核苷酸序列或其互補序列。SEQIDNO:753、SEQIDNO:754、SEQIDNO:755、SEQIDNO:756、SEQIDNO:757、SEQIDNO:758、SEQIDNO:759、SEQIDNO:760、SEQIDNO:761、SEQIDNO:775、SEQIDNO:763、SEQIDNO:764、SEQIDNO:765、SEQIDNO:766、SEQIDNO:767、SEQIDNO:768、SEQIDNO:769、SEQIDNO:770和SEQIDNO:771需要說明的是，上述核苷酸序列為用于檢測高風險等位基因的核酸分子所對應(yīng)的序列。(按兩階段或多階_歐惡化風險預(yù)測的青光眼惡化風險的預(yù)測方法)使用本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性進行青光眼惡化風險的預(yù)測時，可以選擇認為必需精密預(yù)測青光眼惡化風險的候選人，接著對上述候選人進行風險詳細的風險預(yù)測等兩階段或兩階段以上的多階段風險預(yù)測。進行兩階段或兩階段以上的多階段風險預(yù)測時，首先，對本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性中的至少一個、優(yōu)選任一個或多個進行上述青光眼惡化風險預(yù)測，接著，可以使用上述本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的組合進行詳細的風險預(yù)測。根據(jù)需要還可以進一步增加組合的個數(shù)，提高67行兩階段或兩階段以上的多階段風險預(yù)測，可以兼顧減少風險預(yù)測中的運行費用和高精度的風險預(yù)測。最初階段的風險預(yù)測可以采用簡便的風險預(yù)測方法。例如下述簡'面AA"5T乂l^&女ti&AA士、'土g口/f擊田IW1全乂>:JS"^+，"i^,:ffli1女*B日AfilH■/、_Jir-NA/AC十、7"v々。HVzy,M5I、|/■JHIWJ'I、fj,z、'I-'力'十、,^_■/■(H7單核苷酸多態(tài)性中的至少一個的風險預(yù)測方法，所述固定化#:針固定化有能夠檢測至少一個、優(yōu)選任一個或多個上述單核苷酸多態(tài)性的探針。需要說明的是，這種情況下，核酸提取方法可以使用利用公知技術(shù)可以實現(xiàn)的、或市售的簡便的核酸提取試劑盒。用于上述風險預(yù)測的固定化探針例如使用酶標記探針，之后利用比色法檢測該探針，該方法簡便。用于檢測的樣品也優(yōu)選唾液、口腔粘膜細胞、尿、毛根、血液或白細胞等通過較低侵襲即可得到的樣品。下一階段的風險預(yù)測可以采用重視精度的風險預(yù)測方法。例如，將兩個或兩個以上上述本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性組合起來，檢測與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，可以進行高精度的風險預(yù)測。通過如此進行兩階段或多階段的風險預(yù)測，可以降低成本，或者，在將最初階段被驗者的負擔降到最低限度的同時提高風險預(yù)測的精度。另外，基因組上具有本發(fā)明所公開的、在青光眼惡化例中高頻率確認到的等位基因或基因型者，其青光眼在早期惡化的風險高；而基因組上不具有在青光眼惡化例中高頻率確認到的等位基因或基因型者，其青光眼在早期惡化的風險低。根據(jù)本發(fā)明選擇青光眼在早期惡化風險高的患者，并進行青光眼治療藥的候選物質(zhì)的臨床試驗，從而可以縮短該青光眼治療藥的候選物質(zhì)的臨床試驗期間。實施例以下列舉實施例來說明本發(fā)明，但例示實施例只是為了更好地理解本發(fā)明，并不意味著本發(fā)明范圍受這些實施例的限定。需要說明的是，在下述實施例中，對于沒有特別詳細說明的、通常所使用的分子生物學方法，采用MolexularCloning(JosephSambrook等,MolexularCloning-ALaboratoryManual,第三版，ColdSpringHarborLaboratoryPress,2001)等出版物中記載的方法和條件。在本發(fā)明中，從診斷為青光眼的患者和診斷為不是青光眼且通過問診判斷不具有青光眼家族史的非患者各自的血液中提取總DNA，以人基因組上公知的約50萬個單核苷酸多態(tài)性為指標，分析與疾病有關(guān)的基因座位，確認與疾病的關(guān)系。對于青光眼惡化迅速的患者即青光眼惡化例、和青光眼惡化緩慢的患者即青光眼非惡化例，同樣進行單核香酸多態(tài)性的鑒定和確認與惡化的關(guān)聯(lián)。實施例1從樣本中提取DNA從樣本中提取DNA時，使用市售的自動核酸提取機(QUIAGEN公司、BIOROBOT(注冊商標)EZ1)和核酸提取試劑盒(EZ1DNABlood350^1Kit),該試劑盒適用于上述提取機，其通過磁力回收吸附在磁珠上的核酸?？侱NA的提取按照儀器和試劑盒的操作說明書進行。利用本方法從350血液樣本中得到約5〃g的總DNA。實施例2單核苷酸多態(tài)性的分析分析單核苷酸多態(tài)性時，使用市售的微陣列型單核苷酸多態(tài)性分析試劑盒(Affimetrix公司GeneChip(注冊商標)HumanMapping500K)(以下，記作微陣列)，該試劑盒可以分析人基因組上公知的約50萬個單核苷酸多態(tài)性。單核苦酸多態(tài)性的檢測使用適用于該試劑盒的掃描裝置(Affimetrix公司GeneChip(注冊商標)Scanner3000)。單核苷酸多態(tài)性的分析使用專用分析軟件(Affimetrix公司GTYPE(商標))。按照試劑盒和儀器的說明書處理實施例1中提取的總DNA，之后將其應(yīng)用于微陣列上，分析存在于自樣本中提取的DNA上的單核苷酸多態(tài)性。簡單說明如下制備用限制酶NspI處理250ng總DNA而得到的樣品和用限制酶Styl處理250ng總DNA而得到的樣品，使接頭結(jié)合在各樣品的突出末端，利用PCR法進行擴增?；厥誔CR產(chǎn)物，用DNaseI將其片段化，使用試劑盒中所含的標記試劑對片段化的PCR產(chǎn)物末端進行生物素標記。向標記過的、已形成兩個片段的PCR產(chǎn)物中加入雜交用緩沖液，在99。C下熱處理IO分鐘，之后在49。C下溫育1分鐘，根據(jù)最初處理的限制酶注入到Nspl處理樣品用微陣列或Styl處理樣品用微陣列上，在49。C下雜交16~1S小時。雜交結(jié)束后，將微陣列用鏈霉親和素-藻紅素染色。使用上述掃描裝置，讀取來自藻紅素的熒光，利用上述軟件進行分析，所述藻紅素經(jīng)由生物素和鏈霉親和素結(jié)合在與固定化的等位基因特異性探針雜交的樣品中的DNA末端。將對應(yīng)于約25萬個單核苷酸多態(tài)性的探針事先分別固定在Nspl處理樣品用微陣列和StyI處理樣品用微陣列上，將兩者的結(jié)果匯總，作為每個樣品對應(yīng)于約50萬個單核苷酸多態(tài)性的分析結(jié)果。根據(jù)該方法，按照相同操作讀取各單核苷酸多態(tài)性的對立等位基因，從而由該結(jié)果確定基因型。這種情況下，當檢測到構(gòu)成單核苷酸多態(tài)性的各等位基因兩方的信號時，確定基因型為雜合子；當只檢測到任一方的信號時，確定該檢測到的等位基因的基因型為純合子。需要說明的是，根據(jù)該試劑盒的說明書，被固定在該試劑盒中的探針使用對應(yīng)于基因組的有義鏈的探針或?qū)?yīng)于反義鏈的探針。另外，根據(jù)該試劑盒的數(shù)據(jù)表，針對HapMapproject中報道的單核苷酸多態(tài)性和本試劑盒中重復(fù)的單核苷酸多態(tài)性，使用270個樣品比較本試劑盒的判定結(jié)果和HapMap的判定結(jié)果時，記載著顯示出99%以上的一致率。實施例3青光眼患者與非患者的單核苷酸多態(tài)性的比較與疾病有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的比較按照Klein等人在老年性黃斑變性的致病基因研究中使用的方法(Science、308巻、385頁、2005年)進行。將根據(jù)青光眼學會指導(dǎo)原則診斷的原發(fā)性隅角開放型青光眼患者和正常眼壓青光眼患者劃分到青光眼患者組，將通過問診確認不具有青光眼家族史的健康者劃分到非患者組。在充分說明了研究內(nèi)容的情況下、且根據(jù)參加者的自主意愿得到同意的情況下，將由418例青光眼患者組和300例非患者組提供的血液作為祥本，按照實施例1中記載的方法提取總DNA，按照實施例2中記載的方法分析單核苷酸多態(tài)性。將在每一名患者中得到的單核苷酸多態(tài)性的分析結(jié)果存入采用了關(guān)系凄t據(jù)庫的LaboratoryInformationManagement系統(tǒng)(WorldFusion公司、LaboServer)中。在該系統(tǒng)內(nèi)制作、安裝單核苷酸多態(tài)性分析專用程序，進行下述分析。即，在青光眼患者組和非患者組中均舍棄檢出率(callrate)不足90%的單核苦酸多態(tài)性、青光眼患者組與非患者組的檢出率之差為5%以上的單核苷酸多態(tài)性、次要等位基因頻率不足5%的單核苷酸多態(tài)性、以及才艮據(jù)卡方4僉驗在p值為lxl0"以下判定Hardy-Weinberg，s平衡不成立的單核苷酸多態(tài)性，從而得到認為實驗可靠性高的單核苦酸多態(tài)性，在組間比較該單核苷酸多態(tài)性的等位基因頻率和基因型頻率。將等位基因頻率和基因型頻率通過卡方檢驗進行統(tǒng)計學比較。對于p值為lxl0-s以下的單核苦酸多態(tài)性，確認作為基因型判定依據(jù)的聚類(cluster夕，^夕一)圖像。盡管聚類的分離不清楚，但基因型已判定的情況下，將該單核苷酸多態(tài)性從分析對象中除去。即，通過本4乘作除去基因型判定的誤差。進行聚類評價時，在隱瞞單核苷酸多態(tài)性的名稱和危險率值的情況下進行。p值為lxl()4以下、即-logP為4以上時等位基因或基因型顯示出與青光眼相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性見表12。需要說明的是，在各表中，根據(jù)下式(1)(5)算出各等位基因與疾病相關(guān)聯(lián)的比值比、基因型與疾病相關(guān)聯(lián)的比值比。等位基因頻率=該組中該等位基因的測出數(shù)/該組中所有等位基因的測出數(shù)…'式(1)基因型頻率=該組中該基因型的測出數(shù)/該組中所有基因型的測出數(shù)…'式(2)等位基因的比值比=[(青光眼患者組中的、在青光眼患者組中高頻率確認到的等位基因的測出數(shù))/(青光眼患者組中的、與在青光眼患者組中高頻率確認到的等位基因?qū)α⒌牡任换虻臏y出數(shù))]/[(非患者組中71的、在青光眼患者組中高頻率確認到的等位基因的測出數(shù))/(非患者組中的、與在青光眼患者組中高頻率確認到的等位基因?qū)α⒌牡任换虻臏y出凄t)]'…式(3)厶A厶工"fet"HF1A，1乂A乂六—r/主止n曰.蟲土》口rbA/El女主業(yè)n日.蟲j^口-f口—J公A1±1口V一U'l且kU—L(戸J乂UHi^'^rxE)-且7口V、^T嚇J戶J乂Ufl卜'^^,-_tL中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))/(青光眼患者組中的、具有在非患者組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]/[(非患者組中的、具有在青光眼患者組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))/(非患者組中的、具有在非患者組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]式(4)雜合子基因型的比值比=[(青光眼患者組中雜合子基因型的測出數(shù))/(青光眼患者組中的、具有在非患者組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]/[(非患者組中雜合子基因型的測出數(shù))/(非患者組中的、具有在非患者組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]…'式(5)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表2rs4763559KLRA1十10130bp(NM—006611.1)12106229094.48rs4763531(rs9739469)A/GKLRA1十3474bp(NM一006611.1)12106295654.11rs2125094GTKLRA1十腦7bp(NMJ)0661U)12106220124.38rs2233476X/CCYB561D2外顯子1(NM—007022.3)3503633875,57rs9852677OTGNAI2內(nèi)含子4(NM—002070.1)3502666215.27rs2236944G/TGNAI2內(nèi)含子4(NMJ)02070.1)3502671975.00rs4430卯2A/GGULP1內(nèi)含子1(NM_016315.1)21柳104433.57rsl0804020GULP1內(nèi)含子1(NM—016315.1)2,283822.93rel3137759c/rDKPZp686L1814內(nèi)含子2(NM—194282.1)4S42623353.39rs11737784A/CDKFZp6亂l814-11708bp(NM_194282.1)4843008693.15re9498701GTGRIK2內(nèi)含子6(NM—021956.2)，61023369110.93GRIK2內(nèi)含子6(NM—175768.1)rs9322609A/GGR1K2內(nèi)含子8(NM—021956.2)，61023575400.67GRIK2內(nèi)含子S(NM—175768.1)rsl0130333A/CCHES1內(nèi)含子2(NM—005197.i)14889294993.97rslU33030CTFBX08+139977bp(NM—012180.1)41753925652.16rs2220757A/CBARX2十108243bp(NM_003658.3)111289352681.34rs7109406(CCNTN5內(nèi)含子2(NMJ)14361.2)，11988677014.17CNTN5內(nèi)含子2(NM—175566.1)LOC402300內(nèi)含子2(XM—377974)，CALD1內(nèi)含子1(NM—004342.5)，rs2347897GTCALD1內(nèi)含子1(NM—033138.2)，71339378422.98CALD1內(nèi)含子1(NM—033157.2),CALD1-95572bp(NM033139.2)，CALDl-95572bp(NM033140.2)LOC402300內(nèi)含子1fXM_377974)，CALDl內(nèi)含子I(NM_00^42.5)，rs7794696CALDl內(nèi)含子1(NM—033138.2),7133鄰12743.29CALDl內(nèi)含子1(NM—033157.2)，CALDl-72140bp(NM—033139.2)，CALDl-72i40bp(NM_033140.2)rs803594C7GVGLL2-7136bp(NM〖53453.1)，VGLL2-7152bp(NM:182645.2)6U76貼2780.94rs762164A/CRUNX1內(nèi)含子5(NM001754.2)21351406440—520.750.65等位基因21.623-702.321.34SECIDNO:41SEQIDNO:420.740.65等位基因11.583.312.291.39SEQIDNO:43SECIDNO:440.740.64等位基因i1.613.592.341.37SEQIDNO:45SECIDNO:460.550.42等位基因11.664.912.751.84SEQIDNO:47SEQIDNO:480.560.44等位基因21.634.622.701.80SEQIDNO:49SEQIDNO:500.550.43等位基因21.614.412.601.84SEQIDNO:51SEQIDNO:520.850.77等位基因11.644.481.140.54SEQIDNO:53SEQIDNO:540.840.77等位基因I1.544.101.020.50SEQIDNO:55SEQIDNO:560.820.74等位基因21.584.231.320-64SEQIDNO:57SEQIDNO:580.810.74等位基因21.544.141.250.61S印IDNO:59SECIDNO:600.590.55等位基因21.194.101.170.57SEQIDNO:61SEQIDNO:620.580.55等位基因21.144.041.110.55SEQIDNO:63SE(3IDNO:640.690.59等位基因11.544362.732.46SE(3IDNO:65SEQIDNO:660.700.63等位基因11.364.012.462.79SEQIDNO:67SEQIDNO:680.710.66等位基因21.264.030.950.50SEQIDNO:69SE(JIDNO:700.45035等位基因2L554.012.171.89SECIDNO:71SEQIDNO:720.390.31等位基因I1-454.051.582.02SEQIDNO:73SEQIDNO:740.390.30等位基因21.494.011.671.99SEQIDNO:75SEQIDNO:760.210.18等位基因21.244.310.491.90SEQIDNO:77SEQIDNO:780.440.42等位基因21.124.021.051.98SEQIDNO:79SEQIDNO:SO等位基季dbSNPU)因1/等外顯子'內(nèi)^f&物理位置位基因2體1)子>序列列(式4)(式5)離風險等*^位基S^3)"J'(-logP)200880020582.2勢溢也被66/167:a;ls頻患離位率眼的等頻光組險因音者風基一位目險tu因危率基型險表1和表2中列出特定所得的公知單核普酸多態(tài)性的dbSNPID編號或Affimetrix陣列ID編號、構(gòu)成等位基因1和等位基因2的各堿基、外顯子.內(nèi)含子信息(單核苷酸多態(tài)性存在于基因上時，顯示基因名稱和SNP所存在的外顯子或內(nèi)含子；單核苷酸多態(tài)性未存在于基因上時，顯示鄰近基因和該基因與該單核普酸多態(tài)性間的距離)、單核香酸多態(tài)性所存在的染色體編號、單核苷酸多態(tài)性的物理位置、通過卡方檢驗得到的等位基因的p值(-logP)、青光眼患者組和非患者組的高風險等位基因頻率、高風險等位基因的類型(顯示高風險等位基因是等位基因l或者是等位基因2)、等位基因的比值比、通過卡方檢驗得到的基因型的p值(-logP)、純合子和雜合子的基因型的比值比、以及各多態(tài)性部位的包含等位基因1的序列的SEQIDNO和包含等位基因2的序列的SEQIDNO。需要說明的是，利用上述dbSNPID編號或Affimetrix陣列ID編號，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以由上述編號獲取該單核香酸多態(tài)性的序列或等位基因的信息。比較不具有家族史的非患者和青光眼患者的、表12中記載的等位基因或基因型頻率時，確認存在統(tǒng)計學差異。通過確定上述任一個單核苷酸多態(tài)性的等位基因，可以判定樣品中是否存在在青光眼患者組中較在非患者組中高頻率確認到的等位基因。以表12中記載的最初的單核苷酸多態(tài)性為例進行具體說明時，在占據(jù)彼此相同的基因座位的SEQIDNO:1或2所示的核酸分子中存在一個多態(tài)性部位。即，第31位堿基為A(等位基因l)或G(等位基因2)的單核苷酸多態(tài)性與青光眼的發(fā)病有關(guān)，以高風險等位基因的形式表示的等位基因1、即在青光眼患者組中高頻率確認到該單核苷酸多態(tài)性的堿基為A的等位基因。并且，使用等位基因的比值比、純合子和雜合子的基因型的比值比，可以預(yù)測具有該等位基因或基因型時疾病風險提高的程度。同樣，表12所公開的序列在其序列中均具有與青光眼有關(guān)的多態(tài)性部位，在青光眼患者組中高頻率確認到該多態(tài)性部位中的一個等位基因或至少一個基因型。通過上述研究，在21個區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了40個以集團形式存在于基因組上較接近的區(qū)域的單核苦酸多態(tài)性，該單核苦酸多態(tài)性的等位基因或基因型與青光眼的關(guān)聯(lián)為p值lxlO^以下。、2"T士t_U、—+b,/JtAL二tt厶々J-ljJ*士、，,nci士/,-_U一大丁衣1Z卞T^耳乂的平^^甘吸夕d王,仁貫7"D日^,^:百5且丫向"4千確認到的等位基因或基因型可以用作顯示青光眼發(fā)病風險高的標志。另一方面，與該等位基因?qū)α⒌牡任换蚧蛟摶蛐鸵酝獾幕蛐涂梢杂米黠@示青光眼發(fā)病風險低的標志。接下來，參考由HapMapproject提供的數(shù)據(jù)庫，確定表12中所示的單核苷酸多態(tài)性的周邊區(qū)域和/或基因。即，根據(jù)HapMapproject中的日本人與中國人合并的連鎖不平衡數(shù)據(jù)，確定認為與表1~2所示的單核苦酸多態(tài)性處于連鎖不平衡的單核苷酸多態(tài)性所存在的區(qū)域。當表1~2所示的單核苦酸多態(tài)性處于包含基因的連鎖不平衡區(qū)域時，確定該區(qū)域的物理位置和基因名稱。而當表12所示的單核苷酸多態(tài)性存在于不含基因的連鎖不平衡區(qū)域時，僅確定該區(qū)域的物理位置。當表l-2所示的單核苷酸多態(tài)性存在于超出連鎖不平衡區(qū)域的一個基因上時，僅確定該基因名稱。各區(qū)域中以p值最低的單核苷酸多態(tài)性作為代表該區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性，表34中列出代表各區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性、該區(qū)域所存在的染色體編號、該區(qū)域的物理位置(起點和終點)、以及區(qū)域中所含的基因名稱。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表3~4中記載的區(qū)域認為是與表34中記載的、本發(fā)明的與青光眼有關(guān)的單核普酸多態(tài)性連鎖的區(qū)域或基因，認為存在于這些區(qū)域或基因中的單核苷酸多態(tài)性與本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性連鎖。即，存在于這些區(qū)域中的任意的單核苷酸多態(tài)性與存在于該區(qū)域內(nèi)的、表34中記載的單核苷酸多態(tài)性連鎖，這些任意的單核苷酸多態(tài)性也同樣可以用于青光眼的風險預(yù)測。同樣，p值為lxl0-s以下、即-logP為3以上時等位基因或基因型顯示與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性見表525。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>rs4667649SP5+8390bp(XM—371581)2171,408,3953.21rs6745010LRP1B十648365bp(NM—018557.1)140,174,3633.09rs2356232SP5+12276bp(XM_37l581)171,412,2813.19rs760889SSP5+23719bp(XM—37158i)171,423,7243.19rslOl84230LOC389059-25058bp(XM—374017)171,427,6413.19rs6433243LXX389059-21697bp(XM—374017)I71,43t，0023.19rsl0930437SP5+6843bp(XM—371581)171，406，8483.15rsl56柳3DPP10十503127bp(NM—020868.1)116,821,2903.13rs1990702LRP2+8346bp(NM—004525.1)169風0223.04rsl0183959NEDL2內(nèi)含子1(XM—038999)197,139,0303.15rs6746374LOC38卯59-7686bp(XM_374017)171，445，0133.03rs6599252SCNIOA內(nèi)含子12(NM—006514.1)38，764，6950.14rs7612549LOC285307十209732bp(XM—211837)34,789,1052—18rsl012728FLJ22419內(nèi)含子4(NM—024697.1)21,519,3002.60rsl3097360GBEl-805292bp(NM—000158.1)82,698,7271.55rs33954719SGEF內(nèi)含子6(NM_015595.2)155,359,0771.70rs1462840LOC285I94+426618bp(XM一379207)118,345，1852.84rsl7013665LOC440947-8774bp(XM一496633)23，718,5073.79rs2044757SGEF內(nèi)含子5(NM_015595.2)155,352,9501.58rsl503075ALCAM-279337bp(NM一001627.1)106,289,5433.46rs655030SLOC285307+332200bp(XM_211837)34,911,5733.08rsl2494849CACNA2D2內(nèi)含子2350，499'5623.61CNM一006030.1)rs3755827ZNF312匿1350bp(NM—018008.2)62，335，4U3.69rs9881866ALCAM-264171bp(NM一OO1627.1)106,304,7093.32rs34329202LOC389099匿54783bp(XM一371621)22，，8373.37rsl0935365CLSTN2內(nèi)含子1(NM022131.1)3141,227,7663.470.730.651,492.431.931.230.910.861.752.423.692.170.730.65.492.411.921.230.730.651.482.411.921.230.730.651.482.411,921.230,730.65U82.411.921.230.730.641.482.401.921.220.960.912.102.404.552.220.710.631.462.362.001.320.930.881.892.353.171.720.740.661.472.341.951.250.480.471.043-941.170.560.440.361.353.932.380.880.490.411.393.841.762.080,820.771.343.220.560.320-650.581.303.072.092.330.630.541.423.072.232.030.710.621.533.052.421.690.650.59U83.052.032.320.130.071.933.01NDL840,480.391.442.981.901.780.590.491.482.892.201.520.810.731.612.882.431.510.150.091.82.871.971.970.920.861.832.821.991.010.840.761.612.772.611—6表8_dbSNPID外顯子內(nèi)W比值比比值比(純合子)(雜合子>(式4)(式5)等位基因音光眼患者組非患者組的tbrtl[_物理位置危險率的高風險等位高風險等位(-logP)基因頻率基因頻率200880020582.2轉(zhuǎn)溢*被75/167:a;型率p因險M基危3染色體<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>rs9473926LOC442216-10440bp(XM一498099)650,943,7743.300.540.451.462.902.17rsl206153KIAA1900內(nèi)含子6(NM—052904.1)697,652,7573.020.560.471.432.801.95rs脂腦NEDD9-153598bp(NM006403.2),NEDD9-1S3608bp(NM—182966.1)611,494,4853.040.090.042.172,52NDrs9398995ENPPl內(nèi)含子1(NM—006208.1)6132,181,8%3.120.580.481.442,512.06rs9358578LOC389370內(nèi)舍子1(XM_374162)PRES內(nèi)含子2(NM—206883.1)，622,810,6263.270.440.351-472.462.12rsl0488281PRES內(nèi)含子2(NM—206884.1),PRES內(nèi)^^2(NM—206885-l)，PRES內(nèi)含子2(NMJ98999.1)7102，663，783U30.480.441.213.641.66rs2215164COBL內(nèi)含子1(NM—015198.2)"751,093,5371.750.880.831.443.600.32rs2299257PON1內(nèi)含子4(NM一000446.3)PRES內(nèi)襯2(NM—206883.1)，794,587,4163.650.370.281.543.432.01rs1075737PRES內(nèi)舍子2(NM—206884.1)，PRES內(nèi)含子2(NM—206885.1)，PRES內(nèi)舍子2(NM一l98999.1)7102,665,1440.990.480.441.193.411.60rsl0232532CPA5墨3205bp(NM—080385.2)129,575,4310.300.520.501.073-24U8rs391753SP0N1內(nèi)含子5(NM—000446.3)94,582,5443.500.510.421.473.162.20rs1222418FU32786內(nèi)含子12(NM—144648.1)7133,334,2533.720.170.101.893.1410.10rs2966701TAS2R41+27695bp(NMJ76883.1)142，720，4193.590.130.072.013.132.48rsl0271531HGF+217504bp(NM—000601.3)80，758，5923.780.42033i.523."2.46rsl2700287DNAH11內(nèi)含子8(NMJ)03777.1)21,385,8603.760.960.922.393.10NDrsl0228385LOC401324+47600bp(XM—379484)35,236,9263.790.840.761.653.072.21rs4726533PRSSI-172004bp(NM002769.2)■7141,771,6150.570.390.361.133.071.71ND1.691.082.22i.59i.390.720.171.800.721.941.161.722.151-411.260.7表12_dbSNPID外顯子-內(nèi)M比值比比值比(純合子)(雜合子)(式4)(式5)等位基因青光眼患者組非患者組的香物理位置危險率的高風險等位高風險等位(-logP)基因頻率基因頻率(A^200880020582.2勢溫1被79/167^;因險M基危J染色體<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>CTSB十629bp(NM一OO1908.2)，CTSB+629bp(NM—147780.1)，rsl2898CTSB+629bp(NM一I47781.1)，8CTSB十629bp(NMJ47782.1),CTSB+62%p(NM」47783-1)rs6991723ZNF596十3393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'517"10.220.250.241.073.075.711523,412,2040.220.860.851.083.060.101552,882,1770.270.600.581.073.051.421551,643,8023.400.160.091.822.732.801580,181,4403.180.600.511.442.572.141590,171,0143.100.60.101.742,484.601531,271,6293.260.630.541.462.462.02153.230.070.032.612.37ND1683,374,9371.280.380.331.243.912.511659,665,6711.320.810.761.303.524.131661，120,4071.810.530.471.303.351.611654,444,7852.530.790.731.463.324.581.721.360.381.361-981.560.061.860.412.U0.780.072.131.871.541.661.372.220.814.600.773.80dbSNPID外顯子內(nèi)M比值比比值比(純合子)(雜合子)(式4)(式5)等位基因青光眼患者組非患者組的估物理位置危險率的高風險等位高風險等位"，、(-logP)基因頻率基因頻率(A型率er因險叩基危J染色體<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>TRPVl外顯子11(NM—080706.1),re8065080TRPVl外顯子12(NM—080705.1)，TRPVl外顯子12(NM_018727.3)，TRPVl外顯子13(NM—080704.1)173,427,1963.670,690.601.512.882.25rs8082149LOC342600內(nèi)舍子2(XM_292624)1751,927,8943,520.920.861.852.663.49rs2269459POLR2A內(nèi)含子22(NM—000937.2)177,353,7623.110.790.72i.522.512.46rs2072255KIAA0672內(nèi)含子10(XM—375408)1712,793,1173.090.210.141.632.433.35rs9788983RPH3AL內(nèi)含子6(NM—006987.2)17129,4573.050.89cm1.652.403.21rsl879610LOC441825+255198bp(XM—497596)1873,469,7501.980-950.911.723.480.26rsl1876045LOC441816-222690bp(XM—497584)1820,564,1023.730.280.201.613-411.79rs17070861BCL2內(nèi)含子1(NM—000633.1)，BCL2+78655bp(NM—000657.1)1859,057,4600.720.940.931.333.34NDrsI790870CYB5+163bp(NM—001914.1)，CYB5十163bp(NM一148923.1)1870,071,3493.860.860.781.703.301.99rsl790858CYB5內(nèi)含子3(NM一001914.1)，CYB5內(nèi)含子3(NM—148923.1)1870,075,7993.740.860.781.683.181.99rsl7187933LOC4418I6匿214621bp(XM—497584)1820,556,0333.550.260.181.623.111.86rsl7088997CYB5+3361bp(NM_001914.1)，CYB5+3361bp(NM一148923.1)1870,068,1513.620.860.781.673.071.95rsl372481LOC3卯856內(nèi)含子1(XM—497590)1849,466,7563.510.960.922.353.071.52rsl0468763CLUU內(nèi)含子5(NM—014410.4)，CLUL1內(nèi)舍子5(NMJ99167.1)18622,2390-400.220.21U23.060.50rs3862680DCC內(nèi)含子1(NM_005215.1)1848,184,3383.650.600.501.492.972.24rs3910695LOC390856內(nèi)舍子I(XM—497590)1849,464,6383350.960.922.282.90i.53rs3862681DCC內(nèi)舍子1(NM—005215.1)1848,184,6883.530.600.501.482.842.19rs7238490METTL4+571947bp(NM—022840.2)181,955,5833.400.710.621.492.722.04rs9951036LOC3卯856內(nèi)含子1(XM4975%)1849,515,7353.180.960.922.232.721.52ND1.511.991.631.532.000.111.881.061.081.811.060.581.611.560.601.541.270.6表23dbSNPID外顯子內(nèi)M等位基因青光眼患者組非患者組的比值比物理位置危險率的高風險等位高風險等位《3)(-logP)基因頻率基因頻率、A比值比比值比(純合子)(雜合子)(式4)(式5)200880020582.2勢溫1被90/167^;染色體型率er基危3<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表25dbSNPH)外顯子內(nèi)含子rs4823324E46L內(nèi)含子10(NM—013236.1)2244,558,6603.690.510.411.493.042.261.32rs2857648rs6006787rs572159NF2內(nèi)含子10(NM—181825.1)，NF2內(nèi)含子8(NM—181831.1)，NF2內(nèi)含子10(NM_000268.2)，NF2內(nèi)含子10(NM_016418.4)，NF2內(nèi)含子11(NM_181826-1)，NF2內(nèi)含子10(NM—181827.1),NF2內(nèi)含子9(NM—181828.1),NF2內(nèi)含子9(NMJ81829.1)，NF2內(nèi)含子8(NM—181830.1)，NF2內(nèi)含子10(NM_181832.1)，NF2內(nèi)含子4(NMJ81833.1)，NF2內(nèi)含子5(NM—181834.1)，NK2內(nèi)含子8(NM_181835.1)FBLNl+65094bp(NM—006487.2)，F(xiàn)BLNl十60443bp(NM—001996.2)，F(xiàn)BLNl+58i04bp(NM一006485.:2)，F(xiàn)BLNl+22671bp(NM—0064862)LOC284898-273642bp(XM_379044)rs467812C22orfl9內(nèi)含子2(NM_003678.3)rs5765558E46L-24767bp(NM—013236.1)rs6006179C22orfl9內(nèi)含子19(NM003678.3)22222222222228,391,12244,340,22226,054,66328265,50344,363,51628,231,2553.023.313.113.223.053.030-730.500.940.270.580.270,651.460.401.460,891.920,191.560.491.430.201.532.792.722.482.482.342.331.672.224.672.232.012-190.951.382.441.571.371.55比值比比值比(純合子)(雜合子)(式4)(式5)等位基因青光眼患者組非患者組的高比值比物理位置危險率的高風險等位風險等位基因式，)(-logP)基因頻率頻率200880020582.2勢溫1被92/167^;染色體型率s:因險基危1表525中列出特定所得的公知單核苷酸多態(tài)性的dbSNPID編號或A迅metrix陣列ID編號、外顯子.內(nèi)含子信息(單核苦酸多態(tài)性存在于基因上時，顯示基因名稱和SNP所存在的外顯子或內(nèi)含子；單核苦酸多態(tài)性未存在于基因上時，顯示鄰近基因和該基因與該單核苷酸多態(tài)性間的距離)、該單核苷酸多態(tài)性所存在的染色體編號、該單核苷酸多態(tài)性的物理位置、通過卡方檢驗得到的等位基因的p值(-logP)、青光眼患者組和非患者組的高風險等位基因頻率、等位基因的比值比、通過卡方4全驗得到的基因型的p值(-logP)、以及純合子和雜合子的基因型的比值比。需要說明的是，表中，比值比以ND表示的部位表示作為分母的測出數(shù)均為0，比值比無法計算。通過上述研究，發(fā)現(xiàn)413個等位基因或基因型與青光眼的關(guān)聯(lián)為p值lxl(^以下的單核苷酸多態(tài)性。比較不具有家族史的非患者和青光眼患者的、表525中記載的等位基因或基因型的頻率時，確認存在統(tǒng)計學差異。通過確定上述任一個單核苦酸多態(tài)性的等位基因，可以判定樣品中是否存在在青光眼患者組中較在非患者組中高頻率確認到的等位基因。實施例4青光眼惡化例與青光眼非惡化例的單核苷酸多態(tài)性的比較進行與實施例3相同的操作，比較青光眼惡化例與青光眼非惡化例的單核苷酸多態(tài)性。即，在根據(jù)青光眼學會指導(dǎo)原則診斷為原發(fā)性隅角開放型青光眼患者和正常眼壓青光眼患者中，在充分說明研究內(nèi)容的情況下、且根據(jù)參加者的自主意愿得到同意的情況下，以由一定期間內(nèi)雖然給予降眼壓藥或進行手術(shù)等降眼壓治療但視野缺損仍在惡化的210例患者(青光眼惡化例)、175例視野缺損未惡化的患者(青光眼非惡化例)提供的血液為樣本，進行與實施例3同樣的分析，比較組間的等位基因頻率和基因型頻率。對于等位基因頻率和基因型頻率，也同樣通過卡方檢驗進行統(tǒng)計學比較。在p值為lxl0-、乂下、即-logP為4以上時，等位基因或基因型顯示與青光眼惡化相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性見表26~28。需要說明的是，根據(jù)下式(6)(8)算出各表中各等位基因與青光眼惡化相關(guān)聯(lián)的比值比、基因型與青光眼惡化相關(guān)聯(lián)的比值比。等位基因的比值比=[(青光眼惡化組中的、在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因的測出數(shù))/(青光眼惡化組中的、與在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因?qū)α⒌牡任换虻臏y出數(shù))]/[(青光眼非惡化組中的、在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因的測出數(shù))/(青光眼非惡化組中的、與在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因?qū)α⒌牡任换虻臏y出數(shù))]…式(6)純合子基因型的比值比=[(青光眼惡化組中的、具有在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))/(青光眼惡化組中的、具有在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]/[(青光眼非惡化組中的、具有在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))/(青光眼非惡化組中的、具有在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]…式(7)雜合子基因型的比值比=[(青光眼惡化組中雜合子基因型的測出數(shù))/(青光眼惡化組中的、具有在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]/[(青光眼非惡化組中雜合子基因型的測出數(shù))/(青光眼非惡化組中的、具有在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因的純合子的基因型的測出數(shù))]…式(8)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表27<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>表26~28中列出特定所得的公知單核苷酸多態(tài)性的dbSNPID編號或Affimetrix陣列ID編號、構(gòu)成等位基因1和等位基因2的各堿基、外顯子'內(nèi)含子信息(單核苦酸多態(tài)性存在于基因上時，顯示基因名稱和SNP所存在的外顯子或內(nèi)含子；單核苷酸多態(tài)性未存在于基因上時，顯示鄰近基因和該基因與該單核苷酸多態(tài)性間的距離)、該單核苦酸多態(tài)性所存在的染色體編號、該單核苦酸多態(tài)性的物理位置、通過卡方檢驗得到的等位基因的p值(-logP)、青光眼惡化組和青光眼非惡化組的高風險等位基因頻率、高風險等位基因的類型(顯示高風險等位基因是等位基因l或者是等位基因2)、等位基因的比值比、通過卡方檢驗得到的基因型的p值(-logP)、純合子遺傳型的比值比、雜合子基因型的比值比、以及各多態(tài)性部位中的包含等位基因1的序列的SEQIDNO和包含等位基因2的序列的SEQIDNO。需要說明的是，表中比值比以ND表示的部位表示作為分母的測出數(shù)均為0,比值比無法計算。通過上述研究，發(fā)現(xiàn)了61個等位基因或基因型與青光眼惡化的關(guān)聯(lián)為p值lxl(T"以下的單核苷酸多態(tài)性。關(guān)于表26~28中記載的等位基因或基因型的頻率，在青光眼惡化例和青光眼非惡化例之間，確認存在統(tǒng)計學差異。通過確定上述任一個單核苷酸多態(tài)性的等位基因，可以判定樣品中是否存在在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因。另外，關(guān)于表2628中記載的單核苷酸多態(tài)性，在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因或基因型可以用作顯示青光眼的惡化風險高的標志。而與該等位基因?qū)α⒌牡任换蚧蛟摶蛐鸵酝獾幕蛐涂梢杂米黠@示青光眼的惡化風險低的標志。同樣，在p值為lxlO-s以下、即-logP為3以上的情況下，等位基因或基因型顯示與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性見表29~51。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>表33<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>表40<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表2951中列出特定所得的公知單核苷酸多態(tài)性的dbSNPID編號或Affimetrix陣列ID編號、外顯子.內(nèi)含子信息(單核香酸多態(tài)性存在于基因上時，顯示基因名稱和SNP所存在的外顯子或內(nèi)含子；單核苷酸多態(tài)性未存在于基因上時，顯示鄰近基因和該基因與該單核苷酸多態(tài)性間的距離)、該單核苷酸多態(tài)性所存在的染色體編號、該單核苦酸多態(tài)性的物理位置、通過卡方檢驗得到的等位基因的p值(-logP)、青光眼惡化組與青光眼非惡化組的高風險等位基因頻率、等位基因的比值比、通過卡方檢驗得到的基因型的p值(-logP)、以及純合子和雜合子的基因型的比值比。需要說明的是，表中比值比以ND表示的部位表示作為分母的測出數(shù)均為0,比值比無法計算。通過上述研究，發(fā)現(xiàn)了480個等位基因或基因型與青光眼惡化的關(guān)聯(lián)為p值lxi()-s以下的單核苷酸多態(tài)性。關(guān)于表2951中記載的等位基因或基因型的頻率，在青光眼惡化例與青光眼非惡化例之間，確認存在統(tǒng)計學差異。通過確定上述任一個單核苷酸多態(tài)性的等位基因，可以判定樣品中是否存在在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因。實施例5利用所特定的單核苷酸多態(tài)性的周邊序列確定法確認新型單核苷酸多態(tài)性進行表12或表26~28中記載的單核苷酸多態(tài)性周邊的再測序，可以確認檢測到的各單核苷酸多態(tài)性、以及鑒定有可能存在的未知單核普酸多態(tài)性。再測序可以按照公知的任何方法實施，例如可以按照直接測序法來進行。實施例6為了判定實施例3或4中鑒定的與青光眼有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性、或判定存在于表151中記載的單核苷酸多態(tài)性周邊的公知單核苷酸多態(tài)性的等位基因以及基因型，可以制作固定化探針。公知的單核苷酸多態(tài)性例如可以從dbSNP或JSNP的數(shù)據(jù)庫中引用。在固定化探針中，例如可以搭載寡核苷酸探針，該寡核苷酸探針被設(shè)計成使幾個至數(shù)十萬個左右的靈敏度、特異性、重現(xiàn)性達到最大。固定化探針可以按照下述方法進行制備，例如在固體載體上合成寡核普酸的方法，或者先合成寡核苷酸，之后將其以高密度固定在固體載體上的方法等。實施例7'使用實施例6中制造的固定化探針，可以高精度地判定青光眼是否在惡化。通過將多個檢測與疾病有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的探針組合起來，評價青光眼惡化風險所增加的程度。超過某閾值時，判定青光眼有所惡化。另外，使用實施例6中制造的固定化探針，可以比較青光眼患者和非青光眼患者的基因組上所存在的單核普酸多態(tài)性。存在于近距離位置上的單核苦酸多態(tài)性之間有可能通過連鎖不平衡進行連鎖遺傳。利用固定化探針有可能可以鑒定與表1~2或表26~28中所示的單核苷酸多態(tài)性連鎖的單核苷酸多態(tài)性，可以期待著發(fā)現(xiàn)與青光眼的關(guān)聯(lián)更強的單核苷酸多態(tài)性。實施例8定制陣列的設(shè)計為了在減小第一種錯誤的同時保持檢測力，針對實施例4的一次分析中鑒定的青光眼惡化相關(guān)候選單核苷酸多態(tài)性，使用獨自設(shè)計的單核苦酸多態(tài)性分析用陣列(以下，記作定制陣列)，進行另外收集的樣品的單核苷酸多態(tài)性的二次分析。在定制陣列中，使用Illumina社市售的單核苷酸多態(tài)性分析試劑盒[Illumina社iSelectTMGenotypingBeadChip]。對于實施例4中p值為lxl(^以下的531個青光眼惡化相關(guān)單核苷酸多態(tài)性，嘗試著設(shè)計特異性檢測上述單核苷酸多態(tài)性的探針。由于上述探針經(jīng)由珠粒被任意固定在基板上，所以特定珠粒位置的步驟(解碼)是必需的。將用于檢測在解碼過程中無法特定位置的單核苷酸多態(tài)性的探針從分析對象中除去。其結(jié)果，531個單核苷酸多態(tài)性中，可以制作能夠定型477個單核苷酸多態(tài)性的定制陣列，+將上述定制陣列用于分析后述的單核苦酸多態(tài)性。需要說明的是，如珠粒陣列法的Infinium(注冊商標)分析項下所述，在本分析法中有兩種方法，即、使用一種探針的方法和使用兩種探針的方法。基本上是，檢測一個單核苷酸多態(tài)性時使用一種探針，檢測一部分單核苷酸多態(tài)性時使用兩種探針。實施例9使用定制陣列的單核苷酸多態(tài)性的分析按照Illumina社的定制陣列試劑盒和分析儀器的說明書，使用試劑盒中所含的專用試劑進行實驗。以下簡單說明實驗步驟。向?qū)嵤├?中提取的150-300ng總DNA中加入基因組處理專用試劑和氬氧化鈉溶液。接著，加入全基因組擴增酶，在37。C下溫育2024小時，擴增全基因組。再加入片段化酶，在37。C下溫育1小時。利用異丙醇使DNA沉淀，之后添加增溶試劑，在48。C下懸浮1小時。在95。C下熱改性20分鐘，將該溶液注入定制陣列中，在48""C下雜交16-24小時。雜交結(jié)束后，對各探針進行等位基因特異性伸長反應(yīng)或單核苷酸伸長反應(yīng)，擴增熒光信號。信號通過適合于該試劑盒的掃描裝置(Illumina社BeadArrayReader)來讀取。另外，在單核苷酸多態(tài)性的分析中使用專用軟件(Illumina社BeadStudio3.1)。通過本分析方法，可以同時判定各單核苷酸多態(tài)性的對立等位基因，根據(jù)該分析結(jié)果確定基因型。當檢測到構(gòu)成各單核苷酸多態(tài)性的各等位基因兩方的信號時，確定基因型為雜合子；僅檢測到任一方的信號時，確定基因型為該檢測到的等位基因的純合子。根據(jù)Illumina社的分析手冊、即Infinium(注冊商標)GenotypingDataAnalysis,對于作為分析對象的所有單核苷酸多態(tài)性，根據(jù)顯示出熒光信號分布的聚類圖像，確認其基因型判定的正確性。對于正確確定的單核苦酸多態(tài)性的基因型，熒光信號形成各自完全分離的3個聚類(兩種純合子和雜合子)，顯示在圖像上。而對于未正確判定的單核苷酸多態(tài)性，3個聚類的邊界線不清楚。通過分析軟件判定聚類分離度不高時，再次確認該單核苷酸多態(tài)性的聚類圖像。雖然聚類不清楚但基因型已判定時，將該樣品從以后的分析操作中除去。需要說明的是，確認聚類圖像時，在掩蔽狀態(tài)下、即無法與該單核苷酸多態(tài)性核對單核苷酸多態(tài)性名稱及P值的狀態(tài)下實施。需要說明的是，對于在用于二次分析的本定制陣列和用于一次分析的Affimetrix社GeneChipHumanMapping500K中重復(fù)的單核苷酸多態(tài)性，使用104個樣品比較基因型判定的一致率時，顯示出99%以上的一致率。實施例10青光眼惡化例與非惡化例的基因型判定在根據(jù)青光眼學會指導(dǎo)原則診斷為原發(fā)性隅角開放型青光眼患者和正常眼壓青光眼患者中，將一定期間內(nèi)雖然給予降眼壓藥或進行手術(shù)等眼壓下降治療但視野缺損仍在惡化的患者分入青光眼惡化組，將視野缺損未惡化的患者分入青光眼非惡化組。需要說明的是，判定視野缺損的惡化時，參考TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy中使用的標準(theAIGSinvestigators,Ophthalmology1994;101:1445-1455.)。對于本分析，不使用進行一次分析的實施例4中使用的相同樣品，而是收集新的樣品。在充分說明研究內(nèi)容的情況下、且根據(jù)參加者的自由意愿得到同意的情況下，以由不同于實施例4的青光眼惡化組中的110例、青光眼非惡化組中的113例提供的血液作為樣品，按照實施例1中記載的方法提取總DNA，按照實施例9中記載的方法分析單核苷酸多態(tài)性。將各樣品的所得單核苷酸多態(tài)性分析結(jié)果存入采用了關(guān)系凄W居庫的LaboratoryInformationManagement系統(tǒng)(WorldFusion社、LaboServer)中。在該系統(tǒng)內(nèi)制作、安裝單核苷酸多態(tài)性分析專用程序，進行下述分析。即，在青光眼惡化組和青光眼非惡化組中均舍棄檢出率不足90%的單核苷酸多態(tài)性、次要等位基因頻率不足5%的單核苷酸多態(tài)性，從而提取認為實驗可靠性高的單核苷酸多態(tài)性。實施例ll整合分析整合分析中使用Mantel-Haenszel法(朽力'?！﹖^、醫(yī)學統(tǒng)計學、第48-80頁、森實敏夫、MedicalTribune社)。即，對于在實施例4和實施例10所記載的兩種方法中均認為實驗可靠性高的464個單核苷酸多態(tài)性，采用Mantel-Haenszel卡方檢驗將等位基因頻率和兩個基因型頻率(顯性遺傳模型、隱性遺傳模型)進行統(tǒng)計學比較。p值為1.1xl(T4以下(進行464次多重比較時，相當于p<0.05的Bonferroni校正水平)、即-logP為3.96以上且在等位基因模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型中均顯示與青光眼相關(guān)的單核苦酸多態(tài)性見表52。Mantel-Haenszel卡方抬r驗、以及上述單核苷酸多態(tài)性的Mantel-Haenszel法的比值比和95%置信區(qū)間的計算按以下程序進行。求出等位基因模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel卡方值，與自由度1的卡方分布進行比較，算出p值。等位基因模型的Mantel-Haenszel卡方值(^^^/)按下式計算。數(shù)學式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>x4,:高風險等位基因總檢測數(shù)jM,:低風險等位基因總檢測數(shù)mj,.:青光眼惡化組的等位基因總檢測數(shù)M,:青光眼非惡化組的等位基因總檢測數(shù)A^,:等位基因總檢測數(shù)W,:青光眼惡化組的高風險等位基因檢測數(shù)顯性遺傳模型的Mantel-Haenszel卡方值&Aw/)按下式計算。數(shù)學式2'■_M),.2(M),-1)I|>￡>,—叫)1—0.5jcA:高風險等位基因的純合子的總檢測數(shù)與雜合子的總檢測數(shù)之和少A:低風險等位基因的純合子的總檢測數(shù)wA:青光眼惡化組的基因型的總檢測數(shù)"A:青光眼非惡化組的基因型的總檢測數(shù)WA:基因型的總檢測數(shù)AA:青光眼惡化組的高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)與雜合子的才全測l欠之和隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel卡方值(^膽/)按下式計算。數(shù)學式3￡尺.F尺7W,2(層,.-1)X《-0.5細/=1jc尺.高風險等位基因的純合子的總檢測數(shù)W,:低風險等位基因的純合子的總檢測數(shù)與雜合子的總檢測數(shù)之和m凡青光眼惡化組的基因型的總檢測數(shù)W凡青光眼非惡化組的基因型的總檢測數(shù):基因型的總檢測數(shù)A凡青光眼惡化組的高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)計算等位基因模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比。等位基因模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比(C^a層)按下式計算。數(shù)學式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>:青光眼惡化組中高風險等位基因的檢測數(shù):青光眼惡化組中低風險等位基因的檢測數(shù)Ca,:青光眼非惡化組中高風險等位基因的檢測數(shù):青光眼非惡化組中低風險等位基因的檢測數(shù):等位基因總檢測數(shù)顯性遺傳模型的Mantd-Haenszel檢驗的比值比((9i^麗)按下式計算。數(shù)學式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>A/,.:-青光眼惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)與青光眼惡化組中雜合子的檢測數(shù)之和5《青光眼惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)OZ,:青光眼非惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)與青光眼非惡化組中雜合子的檢測數(shù)之和:青光眼非惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)Z《基因型總檢測數(shù)隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比(C^r^^)按下式計算。數(shù)學式6柳一ni爿。青光眼惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)5。青光眼惡化組中雜合子的檢測數(shù)與青光眼惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)之和Oi:青光眼非惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)i>,:青光眼非惡化組中雜合子的檢測數(shù)與青光眼非惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)之和Z。.基因型總檢測數(shù)計算等位基因模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比的95%置信區(qū)間。等位基因模型的95%置信區(qū)間(95。/。CU)按下式計算。數(shù)學式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>95%(X:expllogOH士l:青光眼惡化組中高風險等位基因的檢測數(shù):青光眼惡化組中低風險等位基因的檢測數(shù):青光眼非惡化組中高風險等位基因的檢測數(shù)d4,:青光眼非惡化組中低風險等位基因的檢測數(shù):等位基因總檢測數(shù)等位基因模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比顯性遺傳模型的95%置信區(qū)間(95。/。CId)按下式計算。數(shù)學式8m=""'+必'，=叫一，肌=，t(尸啊+諷叫)2X叫2Z叫S叫挖叫乂'=i乂,=1M乂'=1乂95%C/rf-exp(logOZW她±1.967^^)"A:青光眼惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)與青光眼惡化組中雜合子的檢測數(shù)之和:青光眼惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)cA:青光眼非惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)與青光眼非惡化組中雜合子的檢測數(shù)之和:青光眼非惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)zA:基因型總檢測數(shù)(9i^M/:顯性遺傳模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比隱性遺傳模型的95%置信區(qū)間(95。/。CI》按下式計算,數(shù)學式9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>:青光眼惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù):青光眼惡化組中雜合子的檢測數(shù)與青光眼惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)之和:青光眼非惡化組中高風險等位基因的純合子的檢測數(shù)W,:青光眼非惡化組中雜合子的檢測數(shù)與青光眼非惡化組中低風險等位基因的純合子的檢測數(shù)之和:基因型總檢測數(shù)隱性遺傳模型的Mantel-Haenszel檢驗的比值比表52<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>表52中列出特定所得的公知單核苷酸多態(tài)性的dbSNPID、單核苷酸多態(tài)性所存在的染色體編號、單核普酸多態(tài)性的物理位置、外顯子.內(nèi)含子信息(單核苷酸多態(tài)性存在于基因上時，顯示基因名稱和單核苷酸多態(tài)性所存在的外顯子或內(nèi)含子；單核苦酸多態(tài)性不存在于基因上時，顯示鄰近基因和該基因與該單核苷酸多態(tài)性間的距離)、連鎖不平衡狀態(tài)的信息(對存在于同一連鎖不平衡區(qū)的單核苷酸多態(tài)性賦予編號LD1LD2)、構(gòu)成等位基因1和等位基因2的各堿基、高風險等位基因的堿基、青光眼惡化組和青光眼非惡化組的高風險等位基因頻率、3種Mantel-Haenszel檢驗(等位基因頻率、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型)中p值最低的檢驗方法中的p值、其檢驗種類、比值比、95%置信區(qū)間、各多態(tài)性部位的包含等位基因l的序列的SEQIDNO和包括等位基因2的序列的SEQIDNO、以及顯示二次解析時所用探針的核酸序列的SEQIDNO(基本上是利用同一種探針檢測兩方的等位基因，但在使用兩種探針識別等位基因時，同時記錄兩個SEQIDNO)。需要說明的是，利用上述dbSNPID號，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以由上述編號獲取該單核苷酸多態(tài)性的序列或等位基因的信息。比較青光眼非惡化組和青光眼惡化組的、表52的單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型的頻率時，通過Mantel-Haenszel卡方檢驗確認到統(tǒng)計學差異。與實施例4的情形一樣，通過確定上述任一個單核苷酸多態(tài)性的等位基因，可以判定樣品中是否存在在青光眼惡化組中較在青光眼非惡化組中高頻率確認到的等位基因。通過上述研究，在13個區(qū)中發(fā)現(xiàn)了19個以集團形式存在于基因組上較接近的區(qū)域的單核苦酸多態(tài)性，該單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型與青光眼的關(guān)聯(lián)為p值Uxl04以下。表52中記載的單核苷酸多態(tài)性的、在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因(即高風險等位基因)或基因型(即，當高風險等位基因符合顯性遺傳模型時，基因型為高風險等位基因的純合子或雜合子；當高風險等位基因符合隱性遺傳模型時，基因型為高風險等位基因的純合子)可以用作顯示青光眼的惡化風險高的標志。而與該等位基因?qū)α⒌牡任换蚧蛟摶蛐鸵酝獾幕蛐涂梢杂米黠@示青光眼的惡化風險低的標志。同樣，p值為lxl0々以下、即-logP為2以上且等位基因或基因型顯示與青光眼惡化相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性見表53~70。<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>表54<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>表59<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table>表63<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>表70<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>表53-70中記載的單核苷酸多態(tài)性同樣可以用作用于預(yù)測青光眼惡化風險的標志。接下來，參考由HapMapproject提供的數(shù)據(jù)庫，確定表52所示的單核苷酸多態(tài)性的周邊區(qū)域和/或基因。即，根據(jù)HapMapproject的曰本人和中國人合并的連鎖不平衡數(shù)據(jù)，確定認為與表52所示的單核苷酸多態(tài)性處于連鎖不平衡的單核苷酸多態(tài)性所存在的區(qū)域。當表52所示的單核苦酸多態(tài)性存在于包含基因的連鎖不平衡區(qū)時，確定該區(qū)的物理位置和基因名稱。而當表52所示的單核苷酸多態(tài)性存在于不含基因的連鎖不平衡區(qū)時，僅確定該區(qū)的物理位置。當表52所示的單核苷酸多態(tài)性存在于超出連鎖不平衡區(qū)的1個基因上時，確定該基因名稱以及該基因的物理位置。在各區(qū)中，以p值最小的單核苷酸多態(tài)性作為代表該區(qū)的單核苷酸多態(tài)性，表7181中列出代表各區(qū)的單核苷酸多態(tài)性、該區(qū)所存在的染色體編號、該區(qū)的物理位置(起點和終點)以及區(qū)中所含的基因名稱。<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>表72<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>表73<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>表76<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>表79<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>表71~81中記載的區(qū)域是認為與表5370中記載的、本發(fā)明的與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性連鎖的區(qū)域或基因，認為存在于這些區(qū)域或基因中的單核苷酸多態(tài)性與本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性連鎖。即，存在于上述區(qū)域中的任意的單核苷酸多態(tài)性與存在于該區(qū)域內(nèi)的表5370中記載的單核苷酸多態(tài)性連鎖，上述任意的單核香酸多態(tài)性也同樣可以用于預(yù)測青光眼的惡化風險。實施例ll邏輯回歸分析在本發(fā)明中，釆用邏輯回歸分析來研究通過將判定與青光眼惡化有關(guān)的任意兩個以上單核苷酸多態(tài)性組合起來，與各單核苷酸多態(tài)性單獨使用時相比，疾病危險性的預(yù)測精度提高的程度。在本分析中，通過將等位基因或基因型的頻率進行統(tǒng)計比較，可以使用判定與青光眼的惡化顯著相關(guān)的上述單核苷酸多態(tài)性中任意的組合。其中一個實例為對即使進行Bonferroni校正也顯示出顯著差異的19個單核苷酸多態(tài)性進行邏輯回歸分析。首先，利用逐步回歸法從19個在Bonferroni校正下具顯著性的單核苷酸多態(tài)性中進一步減少用于邏輯回歸分析的單核苷酸多態(tài)性。此時，變數(shù)取.舍的基準采用0.01。另外，應(yīng)用逐步回歸法時，屬于同一LD區(qū)段的單核苷酸多態(tài)性(表52中，連鎖不平衡欄內(nèi)具有相同記載的單核苷酸多態(tài)性)用屬于各LD區(qū)段的任一個單核苷酸多態(tài)性來代表，并進行設(shè)定使上述任一個單核苷酸多態(tài)性成為采納對象。以縮減過的各單核香酸多態(tài)性作為獨立變數(shù)(n)(—方的等位基因的純合子=0、雜合子-1、對立等位基因的純合子=2)，通過邏輯回歸分析求出回歸系凄t(i),確定下式(18)。式(18)O-l/{l+exp[-(X0+Xim+A2n2+i3n3+')]}接下來，在各樣品中，將各自的單核苷酸多態(tài)性所對應(yīng)的變數(shù)代入該式，計算風險預(yù)測值(O)。O大于0.5時，判斷該樣品提供者存在惡化風險。通過核對該判定結(jié)果與持有該單核苷酸多態(tài)性的樣品4是供173者實際上是否是青光眼惡化例，算出一致率。并且，求出采納的各單核苷酸多態(tài)性單獨和兩個以上任意單核苦酸多態(tài)性的所有組合的上述一致率，對于每一個用于組合的單核苦酸多態(tài)性求出一致率的平均值和標準偏差。表82中列出單獨和任意個單核苦酸多態(tài)性的組合、將任意個單核苷酸多態(tài)性組合時的組合數(shù)、以及一致率的平均值和標準偏差的關(guān)系。需要說明的是，所有計算均使用SASInstituteJapan才朱式會社的Windows(注冊商標)版SAS9丄3來進行。如表82所示，利用逐步回歸法，19個單核苦酸多態(tài)性(其中，屬于同一LD區(qū)段的單核苷酸多態(tài)性分別看作1個，13個)被減少至10個(rs4316157、rsl358105、rs4076919、rs2395453、rs6132862、rs翻3416、rs787433、rs4802905、rsl2554461、rs4927088)。因此，即使追加剩余的3個單核普酸多態(tài)性，也得到與10個單核苷酸多態(tài)性的組合同樣的結(jié)果。上述10個單核苷酸多態(tài)性中，對于各自單獨或任意兩個以上的組合，使用邏輯回歸式算出各個癥例的風險預(yù)測值(O)。風險預(yù)測值的截斷值為0.5時，各單核苷酸多態(tài)性單獨使用時的一致率的平均值土標準偏差為57.6±2.4%。該一致率隨著用于組合的單核苷酸多態(tài)性數(shù)的增大而增加，將10個全部組合時達到最大^直67.8%。表82<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>由此可知通過單核苷酸多態(tài)性判定青光眼的惡化風險時，即使單獨4吏用各單核苷酸多態(tài)性也可得到良好的一致率，但通過將其組合起來可以進一步提高診斷精度。承上，基因組上具有本發(fā)明所公開的、在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因或基因型者，將來其青光眼的惡化風險高；而基因組上不具有在青光眼惡化組中高頻率確認到的等位基因或基因型者，將來其青光眼的惡化風險低。產(chǎn)業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明的方法，通過分析樣品上本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型，可以判定樣品提供者的青光眼惡化風險的高低。根據(jù)該風險，樣品提供者可以采取青光眼的預(yù)防措施、或者接受適當?shù)闹委?。另外，通過使用本發(fā)明的與青光眼惡化有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，選擇青光眼惡化風險高的患者進行青光眼治療藥的臨床試驗，可以縮短青光眼治療藥的臨床試驗期間，所以有用。權(quán)利要求1.是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟A在來自受檢者的樣品中，在體外檢測存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO203～752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；以及步驟B將上述步驟A中檢測到的等位基因和/或基因型與SEQIDNO203～752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的至少一個等位基因和/或基因型進行比較的步驟；當上述步驟A中檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。2.權(quán)利要求l所述的判定方法，其中青光眼風險為青光眼的惡化風險。3.權(quán)利要求2所述的判定方法，其中核苷酸序列選自SEQIDNO:203240所示的核苷酸序列。4.權(quán)利要求3所述的判定方法，其中，選擇SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的任意的兩個以上等位基因和/或基因型并將其組合，進行步驟B中的比較；當上述步驟A中檢測到的等位基因為上述步驟B中為了比較而選擇的上述任一個等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為上述步驟B中為了比較而選擇的上述任一個基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為上述步驟B中為了比較而選擇的上述任一個基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。5.權(quán)利要求4所述的判定方法，其中，選擇SEQIDNO:203-240所示的核苦酸序列中包含高風險等位基因的所有等位基因和/或基因型并將其組合，進行步驟B中的比較；當上述步驟A中檢測到的等位基因為上述步驟B中為了比較而選擇的上迷任一個等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為上述步驟B中為了比較而選擇的上述任一個基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟A中檢測到的基因型為上述步驟B中為了比較而選擇的上述任一個基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。6.權(quán)利要求2所述的判定方法，其中進一步包括預(yù)測惡化風險的高低的步驟。7.權(quán)利要求1所述的判定方法，其中青光眼為原發(fā)性隅角開放型青光眼、簡稱POAG或正常眼壓青光眼、簡稱NTG。8.是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟C1:在來自受檢者的樣品中，在體外檢測存在于如下核酸分子的各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，所述核酸分子包含選自SEQIDNO:203752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；或步驟C2:使用含有如下核苷酸序列的核酸分子，在體外檢測上述單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:7531061所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；以及步驟D:將上述步驟Cl或C2中檢測到的等位基因和/或基因型與至少一個如下核酸分子進行比較的步驟，所述核酸分子含有SEQIDNO:203752所示的核苷S^列中包含高風險等位基因的等位基因和/或基因型；當上述步驟C1或C2中檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟C1或C2中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟Cl或C2中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。9.權(quán)利要求8所述的判定方法，其中青光眼風險為青.光眼的惡化風險。10.權(quán)利要求9所述的判定方法，其中上述步驟C1和D中的核苷酸序列選自SEQIDNO:203240所示的核苷酸序列；或者，上述步驟C2中的核苦酸序列選自SEQIDNO:753-771所示的核苷酸序列。11.權(quán)利要求IO所述的判定方法，其中，選擇任意的兩個以上核酸分子并將其組合，進行步驟D中的比較，所述核酸分子包含SEQIDNO:203-240所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的等位基因和/或基因型；當上述步驟Cl或C2中檢測到的等位基因為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟C1或C2中檢測到的基因型為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟C1或C2中檢測到的基因型為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。12.權(quán)利要求12所述的判定方法，其中，選擇所有如下核酸分子并將其組合，進行步驟D中的比較，所述核酸分子包含SEQIDNO:203240所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的等位基因和/或基因型；當上述步驟C1或C2中檢測到的等位基因為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的高風險等位基因時，判定存在青光眼風險；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟Cl或C2中檢測到的基因型為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的基因型的純合子或雜合子時，判定存在青光眼風險；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上迷步驟C或C2中檢測到的基因型為上述步驟D中為了比較而選擇的上述任一個核酸分子中的基因型的純合子時，判定存在青光眼風險。13.權(quán)利要求9所述的判定方法，其中進一步包括預(yù)測惡化風險的高低的步驟。14.權(quán)利要求813中任一項所述的判定方法，其中使用核酸分子作為探針。15.權(quán)利要求14所述的判定方法，其中核酸分子為23堿基~55堿基。16.權(quán)利要求14所述的判定方法，其中探針被固定化。17.權(quán)利要求8所述的判定方法，其中青光眼為原發(fā)性隅角開放型青光眼、簡稱POAG或正常眼壓青光眼、簡稱NTG。18.判定是否存在青光眼風險的試劑盒，該試劑盒含有下述核酸分子包含選自SEQIDNO:203-752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核酸分子，該核酸分子包含存在于各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性；和/或包含如下核苷酸序列的核酸分子，所述核苷酸序列包含選自SEQIDNO:753-1061所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列；該試劑盒用于在體外檢測在來自受檢者的樣品中上述單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型。19.權(quán)利要求18所述的試劑盒，其中青光眼風險為青光眼的惡化風險。20.權(quán)利要求19所述的試劑盒，其中核苷酸序列選自SEQIDNO:203240所示的核苷酸序列、和/或選自SEQIDNO:753~771所示的核苷酸序列。21.權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中含有任意的兩個以上核酸分子，其為包含SEQIDNO:203~240所示的核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核酸分子、和/或包含SEQIDNO:753-771所示的核苷酸序列或其互補序列的核酸分子。22.權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中含有所有的核酸分子，其為包含SEQIDNO:203~240所示的核苷酸序列或其互補序列或它們的部分序列的核酸分子、和/或包含SEQIDNO:753771所示的核苷酸序列或其互補序列的核酸分子。23.權(quán)利要求19所述的試劑盒，該試劑盒用于進一步進行惡化風險大小的預(yù)測。24.權(quán)利要求1823中任一項所述的試劑盒，其中使用核酸分子作為探針。25.權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中核酸分子為23堿基~55堿基。26.權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中探針被固定化。27.權(quán)利要求18所述的試劑盒，其中青光眼為原發(fā)性隅角開放型青光眼、簡稱POAG或正常眼壓青光眼、簡稱NTG。28.是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟(i):從來自受檢者的樣品中提取核酸分子的步驟；步驟(ii):對于上述步驟(i)中提取的核酸分子，檢測存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因的步驟，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO:203-752所示的核苷酸序列或其互補序列的至少一個核苷^列；步驟(iii):根據(jù)上述步驟(ii)中檢測到的等位基因判定是否存在青光眼風險的步驟。29.權(quán)利要求28所述的判定方法，其中步驟(iii)包括根據(jù)上述步驟(ii)中檢測到的等位基因來確定基因型的步驟。30.權(quán)利要求28或29所述的判定方法，其中步驟(iii)包括判定上述步驟(ii)中檢測到的等位基因是否是高風險等位基因的步驟。31.權(quán)利要求30所述的判定方法，其中步驟(iii)包括當上述步驟(ii)中檢測到的等位基因為高風險等位基因時，判定青光眼風險高的步驟。32.核酸分子在判定青光眼風險中的應(yīng)用，所述核酸分子包含選自SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列、或它們的部分序列，并且包含存在于各核苷S交序列的第31位的單核苦酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型。33.青光眼的診斷方法，該方法包括以下步驟步驟E:在體外檢測在來自受檢者的樣品中存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，所述核普酸序列為選自SEQIDNO:203-752所示的核苷酸序列的至少一個核普酸序列或其互補序列；以及步驟F:將上述步驟E中檢測到的等位基因和/或基因型與SEQIDNO:203~752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的至少一個等位基因和/或基因型進行比較的步驟；當上述步驟E中檢測到的等位基因為上述高風險等位基因時，診斷為青光眼；或者，當上述高風險等位基因符合顯性遺傳模型、且上述步驟E中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子或雜合子時，診斷為青光眼；當上述高風險等位基因符合隱性遺傳模型、且上述步驟E中檢測到的基因型為包含上述高風險等位基因的基因型的純合子時，診斷為青光眼。34.青光眼惡化風險的判定方法，該方法包括以下步驟步驟(I):使用權(quán)利要求3所述的判定方法判定是否存在青光眼惡化風險的步驟；步驟(II):在上述步驟(I)中，當根據(jù)至少任一個單核苷酸多態(tài)性判定存在惡化風險時，判定需要進行進一步的風險判定的步驟；步驟(III):在上述步驟(II)中，當判定需要進行進一步的風險判定時，使用權(quán)利要求5所述的判定方法，進一步判定是否存在青光眼惡化風險的步驟。全文摘要是否存在青光眼風險的判定方法，該方法包括以下步驟在體外檢測在來自受檢者的樣品中存在于如下各核苷酸序列的第31位的單核苷酸多態(tài)性的等位基因和/或基因型的步驟，所述核苷酸序列為選自SEQIDNO203～752所示的核苷酸序列的至少一個核苷酸序列或其互補序列(步驟A)；以及將上述步驟A中檢測到的等位基因和/或基因型與SEQIDNO203～752所示的核苷酸序列中包含高風險等位基因的至少一個等位基因和/或基因型進行比較的步驟(步驟B)。根據(jù)本發(fā)明的方法，通過分析樣品中的本發(fā)明的單核苷酸多態(tài)性的等位基因或基因型，可判定樣品提供者的青光眼惡化風險的高低，根據(jù)該風險，樣品提供者可以采取青光眼的預(yù)防措施或者接受適當?shù)闹委煛Ｎ臋n編號C12N15/09GK101679971SQ20088002058公開日2010年3月24日申請日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2007年4月17日發(fā)明者中野正和,八木知人,景山正明,木下茂,森和彥,池田陽子,田代啟,谷口孝純申請人:參天制藥株式會社;木下茂;田代啟