專利名稱：：高通量生物加工裝置的制作方法高通量生物加工裝置
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及多生物反應(yīng)器系統(tǒng)。具體地說，本發(fā)明涉及應(yīng)用加壓流體的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)。在生物技術(shù)工業(yè)中，大部分產(chǎn)品通常是通過一些涉及生物反應(yīng)器的生物加工產(chǎn)生的。大量的工藝參數(shù)影響產(chǎn)量，所以影響生物加工的性能。這些參數(shù)包括生產(chǎn)生物的性質(zhì)，生長和生產(chǎn)培養(yǎng)基的組分及其濃度和比例，生長培養(yǎng)基的pH和依數(shù)性，氧傳質(zhì)(oxygenmasstransfer)等。此外，可獲得一些不同的生物反應(yīng)器規(guī)格，例如連續(xù)攪拌的罐式反應(yīng)器(CSTR)、氣升式反應(yīng)器和膜生物反應(yīng)器。膜生物反應(yīng)器很適用，因為它們是連續(xù)操作的并且能隨時間改變培養(yǎng)條件而提供最適的和在某些情況下本來就提供更好的特性。大部分工藝優(yōu)化是憑經(jīng)驗確定的，因為目前不可能從最初的原理準確預計最適的一組條件。所以需要很多試驗來發(fā)現(xiàn)對生長和產(chǎn)品形成合適的，那么也是最佳的條件。優(yōu)選的是，能平行和/或相繼進行這些試驗而不用花費很多周轉(zhuǎn)時間，以及以更小規(guī)模從而將應(yīng)用的原料最少化。通常，應(yīng)用在小規(guī)模體系如燒瓶或微滴板內(nèi)的多個平行試驗研究，但是它們通常不能分批進料或連續(xù)操作，并且不能升級至生產(chǎn)用生物反應(yīng)器。膜生物反應(yīng)器通過提供固體/液體(空氣)界面而模擬微生物的自然環(huán)境，并且已被證實產(chǎn)生顯著的生物加工增強效果。所以，小規(guī)模、多個小型反應(yīng)器非常適用于從實驗室操作到大規(guī)模單元的條件的快速篩選和優(yōu)化。從,J、到大規(guī)模單元很容易進行按比例增加。文獻中報導了這樣的生物反應(yīng)器，但是這些反應(yīng)器都是通過多通道泵驅(qū)動的。這些泵驅(qū)動器對于液體方面具有脈動的和不均勻的流動，而且昂貴。通常通過調(diào)節(jié)每個生物反應(yīng)器/組件上的反壓，通過試驗和誤差保持空氣流分配恒定。備選地，各個生物反應(yīng)器/組件都需要單個的空氣供應(yīng)裝置，這就變得成本高。需要一種多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，它在通過加壓流體的源驅(qū)動的每個生物反應(yīng)器中表現(xiàn)出基本上相同的條件。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供了一種多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，它包括-很多個生物反應(yīng)器，-加壓流體的源，以及-用于對生物反應(yīng)器分配流體的分配器，其中，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的、在各生物反應(yīng)器之前或之后的反壓形成構(gòu)件以及加壓流體的源，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。優(yōu)選地，所述生物反應(yīng)器在所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)內(nèi)平行布置。所述生物反應(yīng)器優(yōu)選是膜生物反應(yīng)器，是單纖維膜生物反應(yīng)器或多纖維膜生物反應(yīng)器。最優(yōu)選地，所述生物反應(yīng)器包括至少一種中空纖維膜，如毛細管膜，其優(yōu)選被封閉入殼內(nèi)。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述反壓形成構(gòu)件是節(jié)流閥、噴嘴或玻璃料，如實施例l中所示。但是，應(yīng)懂得，所述生物反應(yīng)器本身可能帶有或者本身就是反壓形成構(gòu)件。如果所述生物反應(yīng)器是膜生物反應(yīng)器，這些膜本身可以帶有反壓形成構(gòu)件，總是經(jīng)受比膜之間的阻力大得多的、穿過膜的流體壓力阻力，如實施例2中所述。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述流體是氣體，最優(yōu)選的是空氣。然而，應(yīng)懂得，所述流體還可以是液體，如供給中空纖維膜的腔的營養(yǎng)培養(yǎng)基。營養(yǎng)培養(yǎng)基通過中空纖維膜的腔，并且在中空纖維膜外表面上生長生物膜，其由通過中空纖維膜壁的營養(yǎng)培養(yǎng)基供養(yǎng)?？蓮乃龇磻?yīng)器中回收包含過量的營養(yǎng)培養(yǎng)基和生物膜的產(chǎn)物的生物膜滲透物。從該滲透物分離從而回收產(chǎn)品。還可監(jiān)測營養(yǎng)物以確定生物膜的生長動力學。在本發(fā)明的一個最優(yōu)選的實施方案中，氣體驅(qū)動對所述生物反應(yīng)器的液體營養(yǎng)物供給。根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供了一種操作多生物反應(yīng)器系統(tǒng)的方法，其包括如下步驟提供很多個生物反應(yīng)器，加壓流體的源，和用于對生物反應(yīng)器分配所述流體的分配器，以及操作所述系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的或者位于各生物反應(yīng)器和所述加壓流體的源之間的反壓形成構(gòu)件，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。發(fā)明詳述所述系統(tǒng)能在很相似的空氣流動、空氣壓力和液體壓力條件下平行操作許多反應(yīng)器。這樣安排的優(yōu)點在于，本發(fā)明的系統(tǒng)擁有生物效應(yīng)的肯:力5即，、;見察:;午多膜上長時間平行發(fā)生的變化或犧牲個別生物反應(yīng)器來分析以確定時程事件。-平行優(yōu)化生長培養(yǎng)基的能力，從而顯著縮短工藝開發(fā)的時間。-測試不同膜的過濾效率以及生物相容性和化學相容性的能力。根據(jù)本發(fā)明的生物反應(yīng)器，通過改變壓力和流動條件來優(yōu)化涉及培養(yǎng)特性的工藝條件，特別是-比較一系列在同等條件下平行生產(chǎn)某種化合物的菌種或菌林；和/或-小規(guī)模生產(chǎn)許多不同產(chǎn)品如篩選應(yīng)用(screeningapplications)。本發(fā)明的系統(tǒng)通常包括-單纖維或多纖維生物反應(yīng)器，優(yōu)選是美國專利號5,945,002中描述的那種。所述生物反應(yīng)器優(yōu)選小到足以限制空間或材料的應(yīng)用。-流體(空氣)壓力源-通常是空氣壓縮機或氣瓶。-一個將加壓的流體分配給許多壓力容器的集流腔，壓力容器包括裝有生長培養(yǎng)基如營養(yǎng)液的壓力容器，該容器包括一個能正確分配壓力和液體流的蓋子。所述蓋子有三個接頭，能導入加壓流體，導出生長培養(yǎng)基以及導入新鮮培養(yǎng)基或其它添加劑。-每個壓力容器與生物反應(yīng)器的連接要么連接到內(nèi)腔，要么在毛細管膜的情況下連接到毛細管空間外(ECS)，這取決于操作要求。-所述生物反應(yīng)器優(yōu)選包含一層或多層具有基本同等阻力范圍的膜(取決于流量耐受差異)。這確保通過不同生物反應(yīng)器的均勻流量或者流量與提供的阻力成反比。-對于需氧培養(yǎng)物的生長來說，需要用空氣壓力源如壓縮空氣分配空氣以通過膜反應(yīng)器。這通常是驅(qū)動生長培養(yǎng)基的相同的空氣供給源。-如果需要加濕，可將加濕器與空氣供給源連接起來，優(yōu)選在入口側(cè)有一個無菌過濾器。這使得進行消毒操作而不需要專門的允許加濕空氣流過的空氣過濾器。-所述加濕器可以是具有蓋子的壓力容器，所述蓋子適合使干燥氣體在壓力下流入及加壓的加濕空氣排出。-優(yōu)選對所述流體分配器，如空氣管，安裝歧管以便可將空氣分配流過所有生物反應(yīng)器。-可將所述空氣管與每個膜組件的毛細管外空間連接。-可將每個膜反應(yīng)器的空氣和產(chǎn)品出口與滲透物收集容器連接。-所述滲透物收集容器優(yōu)選是壓力容器，優(yōu)選包括帶有三個接頭的蓋子，一個用于將廢氣和產(chǎn)品導入容器，一個用于按要求移去產(chǎn)品和一個用于排出空氣。-優(yōu)選將所述滲透物收集容器的空氣出口連接到反壓形成構(gòu)件，如預定規(guī)格的節(jié)流閥或噴嘴或玻璃料。-所述噴嘴基本等同，從而提供生物反應(yīng)器間均勻的空氣流量，或與噴嘴的阻力成比例的流量。-噴嘴的規(guī)格決定空氣流速與壓力的比率。-生物反應(yīng)器內(nèi)的膜的腔側(cè)優(yōu)選具有與灌注容器連接的灌注管8道。這樣能灌注所述腔并更換培養(yǎng)基。-所述灌注容器可以配備具有兩個接頭的蓋子，一個接頭導入培養(yǎng)基，另一個接頭排出培養(yǎng)基。_所述空氣管和流體管優(yōu)選具有線上可滅菌的壓力計。應(yīng)懂得，本發(fā)明可用于適當修飾的全蒸發(fā)應(yīng)用。現(xiàn)在將參照如下附圖描述本發(fā)明，其中圖1是本發(fā)明的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)的示意圖。圖2是一個XY圖，它示出了滲透物的pH，葡萄糖和磷酸鹽水平與放線菌紫素產(chǎn)量之間的關(guān)系。圖3示出了單纖維反應(yīng)器(SFR)的時程曲線，即，采用含有200mMK-P04緩沖液(pH7.2)的LM5-V100-G75和l/50th接種物濃度培養(yǎng)。圖4示出了SFR的時程曲線，即，采用含有200mMK-P04緩沖液(pH7.2)的LM5-V100-G75,以lx接種物培養(yǎng)，并且從頂部或底部歧管入口進料培養(yǎng)基。圖5示出了SFR的時程曲線，即，采用含有400mMK-P04緩沖液(pH7.2)的LM5-V100-75，以lx接種物培養(yǎng)，并且從頂部或底部歧管入口進料培養(yǎng)基。在圖1中，壓縮空氣供給源1驅(qū)動分支的空氣管A，B，每條管通過節(jié)流閥2調(diào)節(jié)，該節(jié)流閥后連接一個0.22jam的過濾器3?？諝夤蹷進入加濕容器4,加濕的空氣離開該容器通過也裝在管A上的壓力計5。所述系統(tǒng)中包括六個單纖維生物反應(yīng)器6。每個生物反應(yīng)器包括一條由構(gòu)成的膜中空纖維，毛細管材料如A1203(沒有示出)?？諝夤蹵穿過串連的六個T型構(gòu)件12進入每個生物反應(yīng)器6的培養(yǎng)基供應(yīng)容器8。每個容器8包括蓋子，所述蓋子包括一個空氣管A的入口，一個培養(yǎng)基出口和一個改變或強化生長培養(yǎng)基的營養(yǎng)物含量的入口，使用時用夾子13夾住該入口。流入空氣在容器8內(nèi)于培養(yǎng)基表面形成的壓力驅(qū)使培養(yǎng)基通過所述中空纖維膜，通過開啟的夾子13進入灌注容器7，使用時用夾子13夾住關(guān)閉灌注容器7。灌注容器7具有蓋子，其包括一個培養(yǎng)基入口，當充滿時用來放空所述灌注容器的、由夾子13夾住的出口，和一個由抽濾器IO控制的空氣出口?？諝夤蹷穿過串聯(lián)的一組T型構(gòu)件向每個生物反應(yīng)器的腔供給空氣，即，供給至每條中空纖維的外測?？諝馔ㄟ^一條在使用時用夾子13夾住的排氣管，或者通過排出至產(chǎn)品收集容器9的另一出口，離開生物反應(yīng)器的殼。流過(滲過)中空纖維的培養(yǎng)基，包括在每條中空纖維外表面上生長的生物膜的產(chǎn)物，以及進入包括蓋子的容器9的空氣，所述蓋子上有一個產(chǎn)品入口，一個將產(chǎn)品排出瓶子的出口，該出口在使用時用夾子13夾住和另一條由抽濾器IO和節(jié)流噴嘴控制的排氣管。使用時，供給到每個生物反應(yīng)器的空氣和培養(yǎng)基基本相等，因為反壓形成構(gòu)件產(chǎn)生了來自每個生物反應(yīng)器的壓力，該壓力比生物反應(yīng)器之間的壓力更大。這樣，在生物反應(yīng)器之間變化的流速在多生物反應(yīng)器的平行操作中受到限制，這在相似的條件下(適用于生產(chǎn))和/或工藝優(yōu)化時(適用于研究和開發(fā)操作)具有高通量。應(yīng)懂得，前述單纖維反應(yīng)器可由多纖維反應(yīng)器或甚至是要求供給流體的任何其它類生物反應(yīng)器所取代?？赏ㄟ^手動或自動控制壓力。還應(yīng)懂得，手動或自動控制可用來調(diào)整或控制壓力和/或供給每個反應(yīng)器的流體。現(xiàn)在將參照如下非限制性的實施例來描述本發(fā)明。實施例1(需氧模式)對由天藍色鏈霉菌(5Yre;^啤cescoe//co/or)A3(2)生產(chǎn)放線菌紫素的優(yōu)化在該實施例中，所述反壓形成構(gòu)件是安裝在每個SFR的空氣出口的噴嘴。設(shè)計該實驗以評價營養(yǎng)物供應(yīng)速率、營養(yǎng)物濃度和氧化作用對于通過天藍色鏈霉菌生產(chǎn)放線菌紫素的影響。此外，還評價了接種物數(shù)量對生物膜形成和產(chǎn)率的影響。對接種天藍色鏈霉菌的12個SFR的每一個連續(xù)或同時執(zhí)行改變的工藝參數(shù)。放線菌紫素水平以總的藍色色素報道，如應(yīng)用基于Ates等人1997所述方法的SOP通過分光光度法定量(El%,lcm=355)。滅菌根據(jù)標準的操作程序(S0P)對于SFR高壓滅菌并設(shè)置用于需氧操作。在開始所述實驗之前，將高壓滅菌的生長培養(yǎng)基分配入每個培養(yǎng)基供應(yīng)容器。接種用10mi無菌蒸餾水浸泡單一瓊脂平板制備的1ml孢子懸液接種SFR1-5。用1ml在28。C下孵育4天的瓶培養(yǎng)物接種SFR6-10。釆用標準的無菌技術(shù)，將接種物直接注入每個SFR模件的ECS中。根據(jù)SPO完成接種物在毛細管膜外表面上的固定化。操作根據(jù)SOP在需氧條件下操作SFR。初始壓力設(shè)定在約30kPa。人工設(shè)置從膜導管的腔側(cè)經(jīng)管道A供應(yīng)的培養(yǎng)基，從而利用穿過膜表面從腔到殼側(cè)不同的壓力來控制到生物膜的營養(yǎng)物進料速率(流量)。收集滲透物并且每天從滲透物收集容器采樣。在營養(yǎng)物類型和濃度的優(yōu)化期間，或者用新鮮的營養(yǎng)物源置換現(xiàn)有的生長培養(yǎng)基，通過將舊的生長培養(yǎng)基排出至初始瓶，再用合適的新培養(yǎng)基填充所述培養(yǎng)基供應(yīng)容器。此外，通過簡單灌注剩下的生長培養(yǎng)基來實現(xiàn)營養(yǎng)物或添加劑簡單添加到初始生長培養(yǎng)基中，從而得到所需營養(yǎng)物的已知最終濃度。當評價提高氧化作用的影響時，用工業(yè)級氧氣瓶供應(yīng)的氧氣來取代壓縮空氣。表l:12個SFR的每一個的培養(yǎng)條件如下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>生物膜形成采用菌絲體的或孢子接種物，隨著天藍色鏈霉菌沿著膜的長度方向發(fā)育成小的黃色菌落，在24-28小時內(nèi)生物膜生長很明顯。菌落擴展開，顏色從黃色變成橘紅色并且相互連接(72-120小時)，形成一個稍微變細的生物膜。使用國際鏈霉菌規(guī)劃(InternationalStreptomycesProject,ISP)2培養(yǎng)基的生長迅速。隨著生物膜開始分化，由于發(fā)生分化和孢子形成(240-300小時)，有光澤的橘紅色變得不透明，變白并然后變灰。在所有情況下，分化始于豎直的SFR頂部附近的膜部分。這似乎是培養(yǎng)基流量的函數(shù)。紅色色素的出現(xiàn)表明培養(yǎng)基中的放線菌紫素與孢子形成同時發(fā)生。分化的生物膜變成藍黑色，用過的培養(yǎng)液的pH增大，隨著孢子形成的增多而釋放更多的色素。相似地，隨著用過的培養(yǎng)液pH的增大，由于放線菌紫素的指示劑特性，著色的培養(yǎng)基從紅色變?yōu)樗{紫色。用孢子接種的SFR(1-5)不如用菌絲體接種的SFR(6-10)中觀察到的那樣發(fā)育迅速或形成一樣厚的生物膜。當在相同的DP下操作時，由于更稠密的生物膜的發(fā)育導致用孢子接種的反應(yīng)器顯示出更低的流速，促使對營養(yǎng)物流過所述膜/生物膜并進入ECS產(chǎn)生更大的阻力。在相同的貯器內(nèi)分化和著色程度的差異是供給發(fā)育中的生物膜的營養(yǎng)物(流量)改變的結(jié)果，這是由膜/生物膜阻力和/或反應(yīng)器歷史的差異引起的。在相同的接種和/或培養(yǎng)條件下，可利用膜阻力的固有差異來決定生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。然而這受到更慢的流速的影響，即使對SFR的兩個貯器應(yīng)用相似的AP。甚至在重復試驗中，分化和著色顯示似乎取決于流速和/或反應(yīng)器歷史的差異。產(chǎn)率在表2中記錄了360小時期間(接種后14天)計算的放線菌紫素濃度和SFR體積產(chǎn)率。平均起來，菌絲體接種的SFR顯示更迅速的生物膜形成和更早地開始生產(chǎn)放線菌紫素，而那些接種孢子并且在60kPa空氣下操作的SFR則顯示更大的放線菌紫素總產(chǎn)量。通過將生物膜暴露在純氧中誘導放線菌紫素的生產(chǎn)；然而沒有保持增加的放線菌紫素水平。在選定的3種生長培養(yǎng)基中，包含4g/1葡萄糖的ISP2生長培養(yǎng)基產(chǎn)率最高。表2:不同SFR的放線菌紫素的產(chǎn)量SFR放線菌紫素(mg/1)體積產(chǎn)率(mg/l/h/反應(yīng)器體積)最大值平均值SD最大值平均值SD1129.2730.1828.5716.502.093.112119.6513.1620.8613.73^lTT^2.473219.7668.8857,5630.156.106.864181.6429.0533.605.781.971.54567.4224.0114.856,621.821.326110.0917.7023.345.751.301.557223.6248.9756.3811.332.723,068206.0558.4454.3215.733.613.599269.6269.6092.2415.993.163.791025.237.347.981.170.410.37SFR的動力學分析表明，在更高的pH和更低的葡萄糖或砩酸鹽水平下，有增加放線菌紫素產(chǎn)量的趨勢(如圖2)。統(tǒng)計分析證實了這種趨勢。然而，這些關(guān)系不明顯(表3)。13表3:顯示為Pearsons相關(guān)系數(shù)(+1>r>-l)的底物利用與放線菌紫素產(chǎn)量的相互關(guān)系如下。SFR1234」567S910放線菌紫素對pH0.5430.3640.829」0.4110.5380.4910.5"0.6570.4290.402放線菌紫素對葡萄糖0.2510.0650.0950.3040.3470.4420.3920.4470.2810.270放線菌紫素對磷酸鹽Nd0,165ndndndnd0.243nd實施例2(厭氧模式)乳酸乳球菌(丄ac/^c0cci/s/ac〃s)中生產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶的優(yōu)化在該實施例中，反壓形成構(gòu)件本身是膜。設(shè)計該實驗以評價生長培養(yǎng)基中增加的緩沖液濃度在SFR中作為穩(wěn)定pH和重組蛋白質(zhì)生產(chǎn)的方法的影響。此外，還評價了接種物數(shù)量對生物膜形成的影響以及頂部或底部培養(yǎng)基進料配置對營養(yǎng)物供應(yīng)和利用的影響。應(yīng)用基于Nithocefin法(oxoid)的SOP通過分光光度法對測定|3-內(nèi)酰胺酶活性定量。滅菌將SFR高壓滅菌并且根據(jù)(SOP)裝配用于厭氧操作。在開始所述實驗之前，將過濾滅菌的培養(yǎng)基分配入各培養(yǎng)基供應(yīng)容器。接種用1mlIX或l/50th，在30。C下的M17-G5生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)了16小時的乳酸乳球菌PRA290(p-內(nèi)酰胺酶)前接種物接種每個SFR。根據(jù)SOP將接種物直接注入各SFR的ECS中。接種后將培養(yǎng)基以8kPa過夜供給至各SFR。操作在6個SFR的貯器中對SFR裝歧管。對每個SFR從其自己的供應(yīng)容器供應(yīng)培養(yǎng)基。在每個貯器中，從位于玻璃歧管頂部或底部的培養(yǎng)基入口進料，對復制的SFR供應(yīng)含有200mM或400mMK-P04緩沖液(pH7.2)的LM5-V100-G75。對新鮮樣品評估流量、pH和p-內(nèi)酰胺酶活性。一起監(jiān)測葡萄糖和蛋白質(zhì)的水平。對每個l&器，用壓力控制閥來調(diào)節(jié)培養(yǎng)基供給。接種后，每2小時監(jiān)測SFR。利用滲透物的pH曲線來監(jiān)測生長并且還用作通調(diào)節(jié)流量的根據(jù)。如下調(diào)節(jié)壓力<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>生物膜形成接種后50小時，在全部SFR中都出現(xiàn)了具有濃酸乳稠度的致密的生物膜。這種生物膜似乎是通過保持乳酸乳球菌細胞指數(shù)增長，由高壓下的膜形成的。隨著生物膜的增長，流動的阻力也增大。在接近實驗結(jié)束時，壓力接近100kPa，流量減小到低于固定化所需的臨界點，導致浮游生物的生長。與對照接種的SFR相比較，用更小的接種物數(shù)量培養(yǎng)的SFR顯示出pH下降和P-內(nèi)酰胺酶生產(chǎn)(圖2)延遲4-6小時(圖3)。在用不同的接種物培養(yǎng)的SFR之間，最大酶活性和生產(chǎn)穩(wěn)定性都沒有顯著不同。初始生長似乎被400mMK-PO4緩沖的培養(yǎng)基所抑制。在這些SFR中，重復試驗中酶生產(chǎn)的起始在接種后12-22小時之間變化，在底部進料的SFR中最明顯(圖3和4)。然而，在高緩沖液濃度下記錄了最大P-內(nèi)酰胺酶水平(20000-24000U.L1)。認為將下列參考文獻并入本文作參考1.AtesS.，ElibolM.andMavit廳F.(1997)ProductionofactinorhodinbyStreptomycescoelicolorinbatchandfed-batchcultures;rocess"yoc力e/z32:273-278.2.BystrykhL.V，F(xiàn)erna，ndez-MorenoM.A，HerremaJ.K,MalparidaF.，Hopwoo線AandDijkhuizenL(1996)ProductionofActinorhodin-Related"BluePigments"byStreptomycescoelicolorA3(2);J.Bacteriol.178:2238—2248.權(quán)利要求1.一種多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，它包括-很多個生物反應(yīng)器，-加壓流體的源，以及-用于對生物反應(yīng)器分配流體的分配器，其中，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的、在各生物反應(yīng)器之前或之后的反壓形成構(gòu)件以及加壓流體的源，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。2.權(quán)利要求1的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器在所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)內(nèi)平行布置。3.權(quán)利要求1或2的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器是膜生物反應(yīng)器。4.權(quán)利要求1至3中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述膜生物反應(yīng)器包括單纖維膜生物反應(yīng)器或多纖維膜生物反應(yīng)器。5.權(quán)利要求1至4中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器包括至少一種中空纖維膜。6.權(quán)利要求1至5中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述至少一種中空纖維膜包括毛細管膜。7.權(quán)利要求1至6中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述反壓形成構(gòu)件包括節(jié)流閥、噴嘴或玻璃料。8.權(quán)利要求1至7中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述反壓形成構(gòu)件由生物反應(yīng)器帶有或者就是生物反應(yīng)器。9.權(quán)利要求3至8中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述反壓形成構(gòu)件由膜帶有。10.權(quán)利要求1至9中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述加壓流體的源是氣體。11.權(quán)利要求1至10中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述加壓流體的源是空氣。12.權(quán)利要求1至11中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述加壓流體的源是液體。13.權(quán)利要求1至12中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述液體是營養(yǎng)培養(yǎng)基。14.權(quán)利要求1至13中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中將所述營養(yǎng)培養(yǎng)基供給至所述中空纖維膜的腔。15.權(quán)利要求5至14中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中所述營養(yǎng)培養(yǎng)基通過所述中空纖維膜的腔。16.權(quán)利要求1至14中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中氣體驅(qū)動對所述反應(yīng)器的液體營養(yǎng)物供給。17.權(quán)利要求1至16中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中在所述中空纖維膜的外表面上生長生物膜，該生物膜由通過中空纖維膜壁的營養(yǎng)培養(yǎng)基供養(yǎng)。18.權(quán)利要求1至17中任一項的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，其中從所述反應(yīng)器中回收包含過量的營養(yǎng)培養(yǎng)基和所述生物膜的產(chǎn)物的生物膜滲透物。19.操作多生物反應(yīng)器系統(tǒng)的方法，其包括提供很多個生物反應(yīng)器，加壓流體的源，和用于對所述生物反應(yīng)器分配所述流體的分配器，以及操作所述系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的或者位于各生物反應(yīng)器和所述加壓流體的源之間的反壓形成構(gòu)件，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。20.基本如前述的或列舉的，本發(fā)明的多生物反應(yīng)器系統(tǒng)。全文摘要本發(fā)明涉及一種多生物反應(yīng)器系統(tǒng)，它包括很多個生物反應(yīng)器，加壓流體的源，以及用于對生物反應(yīng)器分配流體的分配器，其中所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的、在各生物反應(yīng)器之前或之后的反壓形成構(gòu)件以及加壓流體的源，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。本發(fā)明還涉及操作多生物反應(yīng)器系統(tǒng)的方法，其包括提供很多個生物反應(yīng)器，加壓流體的源，和用于對生物反應(yīng)器分配流體的分配器，以及操作所述系統(tǒng)，其中所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)包括由各生物反應(yīng)器帶有的或者位于各生物反應(yīng)器和加壓流體的源之間的反壓形成構(gòu)件，使得各反壓形成構(gòu)件提供對所述加壓流體流動的阻力，該阻力大于在各反壓形成構(gòu)件之間流動的阻力。文檔編號C12M1/12GK101460606SQ200780020518公開日2009年6月17日申請日期2007年3月27日優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日發(fā)明者S·J·弗拉瑟爾,W·D·魯克斯,W·愛德華茲申請人:辛尼克薩生命科學(私人)有限公司