專利名稱：生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可線性地放縮至任意所需容積的一次性生物反應(yīng) 器。更特別地，本發(fā)明涉及這種生物反應(yīng)器，其長(zhǎng)度尺寸可增加 而生物反應(yīng)器的其它尺寸與縱橫比(寬度/高度)在反應(yīng)器容積中 保持不變，在所述反應(yīng)器中生物反應(yīng)受影響以保持恒定流體動(dòng)力 特性。
背景技術(shù)：
培養(yǎng)微生物細(xì)胞(發(fā)酵)或動(dòng)物及植物細(xì)胞(組織培養(yǎng))是 商業(yè)上重要的化學(xué)及生化生產(chǎn)過(guò)程。這些過(guò)程使用活體細(xì)胞是因 為利用常規(guī)易于獲得的起始材料的活體細(xì)胞可以經(jīng)濟(jì)地合成商業(yè) 高價(jià)值化學(xué)品，包括如單克隆抗體或酶等蛋白質(zhì)、疫苗或酒精飲 料。
發(fā)酵涉及在營(yíng)養(yǎng)液培養(yǎng)基中活體細(xì)胞的生長(zhǎng)或保持。在典型 的分批發(fā)酵過(guò)程中，所需微有機(jī)體或真核細(xì)胞是放在由水、營(yíng)養(yǎng) 化學(xué)物質(zhì)和溶解氣體組成的成分明確的培養(yǎng)基中，并使其以所需 培養(yǎng)密度生長(zhǎng)(或繁殖)。液體培養(yǎng)基必須包含細(xì)胞生命過(guò)程所
需的所有化學(xué)物質(zhì)，也應(yīng)提供最優(yōu)環(huán)境條件以持續(xù)生長(zhǎng)和/或復(fù) 制。目前，典型微生物細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程可利用連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器 或氣體流化床反應(yīng)器，其中微生物種群懸浮在循環(huán)營(yíng)養(yǎng)基中。同 樣，體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)可利用滾動(dòng)培養(yǎng)瓶對(duì)細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，
或?qū)π璞砻娓街募?xì)胞，培養(yǎng)物生長(zhǎng)至與在所附細(xì)胞之上含有營(yíng) 養(yǎng)培養(yǎng)基組織的培養(yǎng)瓶中組織匯合。如此保持的活體細(xì)胞新陳代 謝由前體化學(xué)物質(zhì)引入到營(yíng)養(yǎng)混合劑中產(chǎn)生所需產(chǎn)物。所需產(chǎn)物 由液體培養(yǎng)基精煉或由細(xì)胞本身提取。
目前，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)在制造過(guò)程中常規(guī)采用不銹鋼生物反應(yīng) 器和配管，因?yàn)樗鼈兛梢员幌静⒅貜?fù)使用。但是，這些系統(tǒng)成 本高。此外，這些系統(tǒng)需要細(xì)胞培養(yǎng)定期轉(zhuǎn)移，因?yàn)樵谏锓磻?yīng) 過(guò)程中其生長(zhǎng)伴隨反應(yīng)容積增加。但是，當(dāng)培養(yǎng)容積增加時(shí)大型 反應(yīng)器的有效反應(yīng)容積并非線性可放縮。因此，由于培養(yǎng)容積增 加將改變混合條件，培養(yǎng)物不能均勻混合。因此，有必要將細(xì)胞 培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至具有不同幾何特性的生物反應(yīng)器，以達(dá)到基本相同 的混合條件。這個(gè)程序需要保持反應(yīng)器組多樣化，通常有三組則 相應(yīng)增加資金成本。此外，必須保持細(xì)胞培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移條件以防止 細(xì)胞培養(yǎng)物污染。這項(xiàng)要求大大增加了生物反應(yīng)成本。
在所使用的可線性放縮反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)，必須包括使反應(yīng)器中細(xì) 胞培養(yǎng)循環(huán)且無(wú)死區(qū)的裝置，以使在生物反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行完全生物 反應(yīng)。此外，必須避免細(xì)胞將切變的條件。此外，必須提供補(bǔ)充
養(yǎng)分、氧氣或二氧化碳的裝置，以保持細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞活力， 并保持適當(dāng)?shù)乃鑠H值。同時(shí)，必須注意最初滅菌并隨后排除 不良的細(xì)胞類型和細(xì)胞毒素。
生物反應(yīng)器一種系統(tǒng)已使用配備電機(jī)或液壓系統(tǒng)的大工作 臺(tái)，生物反應(yīng)器袋放在其上。電機(jī)/液壓系統(tǒng)搖動(dòng)該反應(yīng)器袋，提 供細(xì)胞的恒定運(yùn)動(dòng)。此外，該袋有氣體及養(yǎng)分供應(yīng)管和廢氣及廢 物管，可為好氧生物供應(yīng)養(yǎng)分及如空氣等氣體，并排除如呼出氣 體、二氧化碳等廢物。配管布置為隨反應(yīng)器袋運(yùn)動(dòng)而工作，使得
氣體和液體/固體一致運(yùn)動(dòng)。見(jiàn)美國(guó)專利6,190,913。這種系統(tǒng)需
要使用資本密集型設(shè)備，元件易受磨損。此外，隨工作臺(tái)使用的 反應(yīng)器袋尺寸受工作臺(tái)尺寸及電機(jī)或液壓裝置的提升能力的限 制。
另一替代系統(tǒng)采用兩端附連可運(yùn)動(dòng)臂的長(zhǎng)的柔性管狀袋，在
充填后袋由可運(yùn)動(dòng)臂呈u形向下懸掛。然后兩臂交替相對(duì)另一臂
向上或向下運(yùn)動(dòng)，以引起袋內(nèi)搖擺運(yùn)動(dòng)和流體運(yùn)動(dòng)。如果需要， 中間橫截面可能包含約束以引起更均勻的混合動(dòng)作。該系統(tǒng)要求 使用特定形狀的袋及液壓或其它提升設(shè)備以引起液體流動(dòng)。此 外，由于重量的考慮，袋的大小和容積受裝備的提升能力和袋的 強(qiáng)度所限。
一種改進(jìn)通過(guò)使用能夠與如發(fā)酵罐、混合袋、儲(chǔ)藏袋等一次 性生物袋共同被選擇性地加壓和緊縮的一個(gè)或多個(gè)袋已顯示。壓 力袋可圍繞袋的選定外部，或包含在這種袋的內(nèi)部中。通過(guò)壓力 袋選擇性地加壓和緊縮，能夠?qū)崿F(xiàn)袋內(nèi)流體運(yùn)動(dòng)，從而保證了細(xì) 胞懸液、混合和/或氣體和/或養(yǎng)分/排泄物在袋內(nèi)轉(zhuǎn)移而不破壞切 變力或泡沫生成。
替代地，可選擇包含分布器或其它將氣體引入袋中的裝置的 靜態(tài)(非移動(dòng))袋。氣體引起流體在袋內(nèi)運(yùn)動(dòng)并引起氣體、養(yǎng)分 和廢品的混合和轉(zhuǎn)移。
美國(guó)專利5,565,015使用可密封入塑料容器中的扁平可膨脹 的多孔管。管在氣體壓力下膨脹使氣體流入袋中。當(dāng)未施加氣體 時(shí)，該管壓扁并大體上關(guān)閉扁平管的孔隙，以防止從袋中泄漏。
美國(guó)專利6,432,698還將管插入并密封在袋內(nèi)的氣體擴(kuò)散器 內(nèi)?？砂l(fā)現(xiàn)由于沒(méi)有閥或其它裝置以防止倒流，必須保持恒定正 氣壓以防止袋內(nèi)任何液體進(jìn)入擴(kuò)散器，然后進(jìn)入氣體管線，并最 終進(jìn)入空氣泵。
由這兩項(xiàng)專利所公開(kāi)的這兩種結(jié)構(gòu)均有可能泄漏容器內(nèi)液 體，這可能污染如氣體供應(yīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)上游各元件的袋內(nèi)物質(zhì)。 此外，兩者均引入分隔元件用于氣體分布。
因此，理想地應(yīng)提供可線性地放縮的生物反應(yīng)器裝置及系 統(tǒng)，不再需要將細(xì)胞培養(yǎng)從第一生物反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到第二生物反應(yīng) 器。這種儀器和系統(tǒng)將允許在一個(gè)生物反應(yīng)器內(nèi)采用恒定范圍的 生物反應(yīng)條件。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供可線性地放縮的一次性生物反應(yīng)器。對(duì)于具有高 度、寬度和長(zhǎng)度的生物反應(yīng)器，此處使用的術(shù)語(yǔ)"可線性地放 縮"是指生物反應(yīng)器長(zhǎng)度方向可擴(kuò)展，并保持生物反應(yīng)器的縱橫 比(寬度/高度)恒定。通過(guò)保持生物反應(yīng)器的縱橫比與橫截面形 狀恒定并隨時(shí)間增加生物反應(yīng)器長(zhǎng)度，生物反應(yīng)器內(nèi)混合條件可 基本保持恒定，同時(shí)增加生物反應(yīng)器的有效容積。該特性允許在 培養(yǎng)物生長(zhǎng)以制成所需產(chǎn)物的整段時(shí)期內(nèi)僅使用一個(gè)生物反應(yīng)
腿 益。
生物反應(yīng)器包括引入氣體及排除氣體的裝置。生物反應(yīng)器也 包括加入反應(yīng)物及去除所需產(chǎn)物的裝置。
生物反應(yīng)器由諸如聚合合成物的柔性材料制成，其可折疊 在自身上、巻繞在自身上或夾緊在自身上以形成密封。柔性材料 不會(huì)污染反應(yīng)物或產(chǎn)物。
生物反應(yīng)器成形為影響反應(yīng)物液體沿生物反應(yīng)器外壁的內(nèi)表 面向上、并此后在反應(yīng)物容積內(nèi)遠(yuǎn)離生物反應(yīng)器外壁內(nèi)表面向下 的運(yùn)動(dòng)。
生物反應(yīng)器包括外壁第一內(nèi)表面，外壁第一內(nèi)表面與生物 反應(yīng)器內(nèi)壁的第二內(nèi)表面形成密閉容積。所述第一與第二內(nèi)表面 的至少一部分彼此相向會(huì)合或彼此相向背離，于是在引入生物反 應(yīng)器的氣體影響下，生物反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)物液體運(yùn)動(dòng)沿著大體螺
旋方向。
生物反應(yīng)器也被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大 體水平的表面。這可通過(guò)使用具有氣體供應(yīng)的水平表面、或者使 用傾斜的反應(yīng)器內(nèi)壁、或者兩者實(shí)現(xiàn)，氣體供應(yīng)通過(guò)它形成氣 泡，使得所述細(xì)胞被推離該表面。優(yōu)選地傾斜內(nèi)壁大體為垂直 的。


圖l所示為本發(fā)明生物反應(yīng)器的等角投影視圖。 圖2說(shuō)明本發(fā)明生物反應(yīng)器的擴(kuò)展步驟。
圖3所示為包括有效生物反應(yīng)容積寬度與高度的本發(fā)明生物 反應(yīng)器的剖視圖。
圖4所示為本發(fā)明替代生物反應(yīng)器的等角投影視圖。
圖5為說(shuō)明本發(fā)明生物反應(yīng)器使用夾具的等角投影視圖。
圖6所示為利用夾具的本發(fā)明替代生物反應(yīng)器的等角投影視圖。
圖7所示為本發(fā)明替代生物反應(yīng)器的剖視圖。 圖8所示為本發(fā)明替代生物反應(yīng)器的剖視圖。
具體實(shí)施例方式
依照本發(fā)明提供一次性、可擴(kuò)展生物反應(yīng)器，它具有恒定的
縱橫比與包括高度與寬度的恒定橫截面，其中通過(guò)增加生物反應(yīng) 器的長(zhǎng)度增加其有效容積。生物反應(yīng)器初始具有較小的有效容 積，細(xì)胞培養(yǎng)物、養(yǎng)分及一種或多種氣體被引入所述有效容積以 在其中進(jìn)行生物反應(yīng)。此處使用術(shù)語(yǔ)"有效容積"是指其中發(fā)生 反應(yīng)的生物反應(yīng)器容積。 一部分生物反應(yīng)器容積包括位于有效容 積上方的氣體包含容積。當(dāng)需要增加生物反應(yīng)器有效容積時(shí)，生 物反應(yīng)器可擴(kuò)展部分被擴(kuò)展。擴(kuò)展沿增加生物反應(yīng)器長(zhǎng)度從而增 加生物反應(yīng)器有效容積的方向進(jìn)行。因?yàn)榘ㄉ锓磻?yīng)器寬度與 高度的橫截面在擴(kuò)展過(guò)程中保持恒定，混合條件可保持恒定，反 應(yīng)條件在生物反應(yīng)器擴(kuò)展過(guò)程中可保持恒定。這是因?yàn)闅怏w引入 所引起的反應(yīng)物循環(huán)在生物反應(yīng)器橫截面內(nèi)相同，與其在長(zhǎng)度方 向位置無(wú)關(guān)。
生物反應(yīng)器長(zhǎng)度可以任何方式增加。因此，目前尚未使用的 生物反應(yīng)末端可被展開(kāi)或伸直。此外，生物反應(yīng)器未使用部分可 通過(guò)可被依次去除的一個(gè)或多個(gè)夾具與現(xiàn)已使用的有效容積分 離，以隨時(shí)間變化獲得所需有效容積。
生物反應(yīng)器內(nèi)部容積成形為使得反應(yīng)物在有效容積所有部 分中可被符合要求地混合在一起。這樣，避免出現(xiàn)較少或沒(méi)有混 合發(fā)生的死區(qū)。
生物反應(yīng)器成形為可影響反應(yīng)物液體沿生物反應(yīng)器外壁內(nèi)表 面向上、然后在反應(yīng)物容積內(nèi)遠(yuǎn)離生物反應(yīng)器外壁內(nèi)表面向下的運(yùn)動(dòng)。
生物反應(yīng)器包括外壁第一內(nèi)表面，外壁第一內(nèi)表面與生物反 應(yīng)器內(nèi)壁第二內(nèi)表面形成密閉容積。所述第一與第二內(nèi)表面至少 一部分彼此相向會(huì)合或彼此相向背離，于是在引入生物反應(yīng)器的 氣體影響下，生物反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)物液體運(yùn)動(dòng)沿著大體螺旋方 向。
生物反應(yīng)器也被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大 體水平的表面。這可通過(guò)使用具有氣體供應(yīng)、或者使用傾斜的反 應(yīng)器內(nèi)壁、或者兩者實(shí)現(xiàn)，氣體供應(yīng)通過(guò)它形成氣泡，使得所述 細(xì)胞被推離該表面。優(yōu)選地傾斜內(nèi)壁大體為垂直的。
該設(shè)計(jì)的一個(gè)實(shí)施例為包括兩支腿的反應(yīng)器，所述兩支腿通 過(guò)如圖1至圖7所示在兩支腿之間位于兩支腿接合處的橋連部 分、或如圖8所示圓形或卵形反應(yīng)器壁形狀相互連接。此外，具 有氣體供應(yīng)的水平表面可為如圖7和圖8所示多孔過(guò)濾器或膜，
或者其可包括如圖1至圖6所示一個(gè)或多個(gè)分布器或其它將氣體
傳送進(jìn)入液體中的氣體多孔氣體供應(yīng)裝置，在兩種設(shè)計(jì)中當(dāng)其傳 送進(jìn)入液體時(shí)，氣體夾帶細(xì)胞向上運(yùn)動(dòng)或者推動(dòng)細(xì)胞向上。
提供生物反應(yīng)器外部容積以容納控制生物反應(yīng)器內(nèi)溫度的加 熱器。提供生物反應(yīng)器一個(gè)或多個(gè)入口以將反應(yīng)物引入生物反應(yīng) 器中或從生物反應(yīng)器排除產(chǎn)物。.
氣體通過(guò)至少一個(gè)多孔通路被引入生物反應(yīng)器有效容積中，所述多孔通路可通過(guò)沿生物反應(yīng)器長(zhǎng)度被粘結(jié)到其上等方法與生 物反應(yīng)器整體形成?？晒┻x擇地，多孔通路可與生物反應(yīng)器分離 形成，如噴淋管等，且在反應(yīng)器有效容積增加時(shí)可被逐漸插入反 應(yīng)器中。提供常規(guī)密封裝置以防止生物反應(yīng)器在多孔通路被插入 反應(yīng)器的區(qū)域的滲漏。多孔通路可由不會(huì)污染反應(yīng)物或產(chǎn)物的聚 合合成物等柔性材料，或不會(huì)污染反應(yīng)物或產(chǎn)物的陶瓷、如玻璃 氈或燒結(jié)玻璃材料等玻璃、或燒結(jié)不銹鋼等剛性材料制成。
適用的塑料可為親水性或疏水性。而當(dāng)為親水性時(shí)必須確保 通路內(nèi)氣壓恒定等于或高于液體滲入壓力以使液體流出通路，或 提供如閥或疏水性過(guò)濾器等上游截流器以防止生物反應(yīng)器內(nèi)液體 溢入通路和/或上游氣體供應(yīng)裝置。塑料可固有親水性或疏水性或 可經(jīng)表面處理以提供所需性能。塑料可為單層或如果需要為多 層。多層通路的一個(gè)實(shí)例具有被可捕捉任何碎片并防止碎片堵塞 多孔通路的更敞開(kāi)的預(yù)濾器或深度過(guò)濾器所覆蓋的多孔塑料層。 所選定孔徑一個(gè)或多個(gè)尺寸由所需氣泡尺寸決定。孔徑尺寸可在 微多孔(0.1至10微米)至宏多孔(大于10微米)范圍內(nèi)，并 可由如多微孔過(guò)濾器等膜或過(guò)濾器、紡織纖維或過(guò)濾器、如
Tyvek⑧板材等多孔無(wú)紡材料、如在許多水過(guò)濾器中可發(fā)現(xiàn)的整體 塑料或墊板等制成。所選定塑料應(yīng)符合生物反應(yīng)器環(huán)境，所以它 不會(huì)對(duì)其內(nèi)生長(zhǎng)的細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。適用的塑料包括但不限于 如聚乙烯或聚丙烯等的聚烯烴、如聚砜或聚醚砜等的聚硫化物、
尼龍、PTFE牛對(duì)月旨、PEF、 PVDF、 PET等。
引入的氣體既作為反應(yīng)物，也用作混合反應(yīng)物的裝置。 參見(jiàn)圖1，生物反應(yīng)器IO包括兩支腿12和14，它們由在支 腿12和14之上的部分16連接。氣體容積18設(shè)置在部分16上 方，未反應(yīng)的引入氣體被收集在此。氣體通過(guò)連接至氣體源(未 圖示)的通路20和22被引入生物反應(yīng)器10中。提供入口 31和 33以引入反應(yīng)物、去除產(chǎn)物，或作為氣體出口以使氣體排出。外 部容積24被成形為容納用于控制生物反應(yīng)器10內(nèi)溫度的加熱器 (未圖示)。如圖3所示，包括有效容積寬度28和高度29的內(nèi) 部容積26的橫截面在生物反應(yīng)器10的整個(gè)長(zhǎng)度上是恒定的。高 度30為有效容積的高度，它在反應(yīng)物加入或產(chǎn)物去除時(shí)略有變 化。通過(guò)控制有效容積被擴(kuò)展、養(yǎng)分容積被加入、和產(chǎn)物容積被 去除的程度，有效容積的高度30可保持基本恒定。因此，甚至 在有效容積增加后，如箭頭32和34所示的混合狀態(tài)在生物反應(yīng) 器10的整個(gè)長(zhǎng)度上基本恒定。
參見(jiàn)圖2，所示為生物反應(yīng)器擴(kuò)展步驟順序。在第一步驟 中，所示生物反應(yīng)器IOA中進(jìn)行生物反應(yīng)第一步驟。生物反應(yīng)器 的一部分35折疊在自身上。在第二步驟中， 一部分折疊部分35 被展開(kāi)以沿其長(zhǎng)度擴(kuò)展生物反應(yīng)器IOA，從而形成在其中進(jìn)行生 物反應(yīng)第二步驟的生物反應(yīng)器IOB。在第三步驟中，折疊部分35 被展開(kāi)以沿其長(zhǎng)度擴(kuò)展生物反應(yīng)器IOB，從而形成在其中進(jìn)行生
物反應(yīng)第三步驟的生物反應(yīng)器IOC。如圖所示，包括生物反應(yīng)器
10A、 10B和10C的最大寬度和高度的生物反應(yīng)器的橫截面保持
恒定，由于加入反應(yīng)物和/或產(chǎn)物去除，如果存在變化也是很小 的。有效容積高度保持基本恒定。在生物反應(yīng)完成時(shí)，生物反應(yīng)
器IOC可被丟棄。
參見(jiàn)圖4，所示為本發(fā)明生物反應(yīng)器11的替代配置。生物反 應(yīng)器11被制造為與生物反應(yīng)器10A (圖2)基本相同，只是未擴(kuò) 展部分37被巻繞在自身上而非折疊在自身上。在所需生物反應(yīng) 過(guò)程中，未擴(kuò)展部分37展開(kāi)所需長(zhǎng)度。使用時(shí)，生物反應(yīng)器以 圖2示例說(shuō)明的方式被利用，在生物反應(yīng)完成并回收產(chǎn)物后以可 接受的成本被丟棄。
參見(jiàn)圖5，具有與圖1生物反應(yīng)器相同配置的生物反應(yīng)器13 通過(guò)夾具46和48被分隔為獨(dú)立容積40、 42和44。提供入口 31 和33以引入反應(yīng)物、排除產(chǎn)物或作為氣體通道以使氣體排出。 當(dāng)需要增加生物反應(yīng)器13的有效容積時(shí)，松開(kāi)夾具46以合并容 積40和42。當(dāng)需要進(jìn)一步增加生物反應(yīng)器13的有效容積時(shí)，松 開(kāi)夾具48以合并容積40、 42和44。圖5的生物反應(yīng)器允許使用 更快速的過(guò)程進(jìn)行生物反應(yīng)。當(dāng)夾具46和48關(guān)閉時(shí)初始生物反 應(yīng)可在容積40和44中同時(shí)進(jìn)行，當(dāng)夾具46和48被松開(kāi)后最終 生物反應(yīng)可在容積40、 42和44中同時(shí)進(jìn)行。因此與當(dāng)前生物反 應(yīng)器相比，初始生物反應(yīng)可在雙倍容積中進(jìn)行，因?yàn)殡p倍的生物
反應(yīng)器容積可在所需反應(yīng)條件下初始地被利用、且生物反應(yīng)器剩 余容積可按照所需進(jìn)度被利用。
參見(jiàn)圖6,生物反應(yīng)器49包括容積50、 52、 54、 56、 58、 60、 62、 64和66以及夾具51、 53、 55、 57、 59、 61、 63和
65。 初始生物反應(yīng)在容積50、 52、 54、 62、 64和66中同時(shí)進(jìn) 行。當(dāng)需要增加生物反應(yīng)器49的有效容積時(shí)，松開(kāi)夾具51、
53、 55、 61、 63和65以使容積50、 52、 54與容積56合并、并 使容積62、 64和66與容積60合并，以在其中進(jìn)行第二生物反 應(yīng)。當(dāng)需要進(jìn)一步增加生物反應(yīng)器49的有效容積時(shí)，松開(kāi)夾具 57禾Q 59以合并所有容積50、 52、 54、 56、 58、 60、 62、 64和
66。 圖6生物反應(yīng)器允許使用更快速的過(guò)程進(jìn)行生物反應(yīng)，因?yàn)?初始生物反應(yīng)可在六個(gè)容積中同時(shí)進(jìn)行，該六個(gè)容積可根據(jù)需要 依次與另外容積合并。容積50、 52、 54、 62、 64和66可與剩余 生物反應(yīng)器容積整體形成，或與它們分開(kāi)地形成。當(dāng)被分開(kāi)地形 成時(shí)，諸如通過(guò)粘結(jié)或氣動(dòng)方法它們可被密封到反應(yīng)器的剩余容 積上。
替代地，生物反應(yīng)可在例如容積50的一個(gè)容積中開(kāi)始后依 次進(jìn)行，然后根據(jù)需要通過(guò)依次開(kāi)啟一個(gè)或多個(gè)另外容積52、
54、 62、 64和66逐漸加大尺寸。
參見(jiàn)圖7，生物反應(yīng)器70由柔性材料制成，具有參見(jiàn)圖1至 圖6所述方式可擴(kuò)展的長(zhǎng)度。提供入口 31和33以引入反應(yīng)物、去除產(chǎn)物或作為氣體出口以使氣體排出。支腿72和74通過(guò)位于
支腿72和74下方的部分76連接。通過(guò)在部分76內(nèi)的多孔通路 78引入氣體。兩加熱器80和82控制生物反應(yīng)器70內(nèi)的溫度、 并為生物反應(yīng)器70提供支承。
參見(jiàn)圖8，生物反應(yīng)器81由柔性材料制成，具有參見(jiàn)圖1至 圖6所述方式可擴(kuò)展的長(zhǎng)度。提供入口 31和33以引入反應(yīng)物、 去除產(chǎn)物或作為氣體出口以使氣體排出。反應(yīng)物位于容積86上 方的容積84內(nèi)，氣體通過(guò)容積86進(jìn)入生物反應(yīng)器81。氣體以受 控方式通過(guò)透氣膜88以避免破壞其中細(xì)胞。第二膜90位于反應(yīng) 物表面92下方以控制在該處通過(guò)的氣體，從而避免反應(yīng)物發(fā)泡 并避免破壞細(xì)胞。
本發(fā)明生物反應(yīng)器可由柔性塑料制成。優(yōu)選地，使用熱塑性 材料，包括但不限于如聚乙烯和聚丙烯等的聚烯烴均聚物、聚烯 烴共聚物、尼龍、乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA共聚物)、乙烯醋 酸乙烯醇(EVOH)等。優(yōu)選地使用多層膜或薄片作為生物反應(yīng) 器材料，所述多層膜或薄片通常由多層如線性低密度聚乙烯等聚 乙烯或聚丙烯、與用于將各層粘結(jié)在一起和/或阻止氣體移出生物 反應(yīng)器的如乙烯醋酸乙烯共聚物和乙烯醋酸乙烯醇等其它層制 成。優(yōu)選地塑料是透明的因此可對(duì)其內(nèi)活動(dòng)進(jìn)行目視檢査。
權(quán)利要求
1.一種由柔性材料制成的生物反應(yīng)器，所述生物反應(yīng)器具有恒定的縱橫比和可調(diào)節(jié)的長(zhǎng)度。
2. —種由柔性材料制成的生物反應(yīng)器，所述生物反應(yīng)器具有 內(nèi)部容積，包括通過(guò)橋連部分連接的兩支腿部分、將氣體引入每 一所述支腿部分的裝置、沿所述支腿部分的長(zhǎng)度將氣體引入所述 支腿部分的裝置、將反應(yīng)物引入所述生物反應(yīng)器中的裝置、由所 述生物反應(yīng)器中去除產(chǎn)物的裝置，所述生物反應(yīng)器具有恒定的縱 橫比和可調(diào)節(jié)的長(zhǎng)度。
3. 如權(quán)利要求1所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度 通過(guò)展開(kāi)一段折疊的生物反應(yīng)器被調(diào)節(jié)。
4. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度 通過(guò)展開(kāi)一段折疊的生物反應(yīng)器被調(diào)節(jié)。
5. 如權(quán)利要求1所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度 通過(guò)伸直一段巻繞的生物反應(yīng)器被調(diào)節(jié)。
6. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度 通過(guò)伸直一段巻繞的生物反應(yīng)器被調(diào)節(jié)。
7. 如權(quán)利要求1所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度通過(guò)松開(kāi)沿所述生物反應(yīng)器的長(zhǎng)度設(shè)置的一個(gè)或多個(gè)夾具被調(diào) ^5*
8. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述長(zhǎng)度 通過(guò)松開(kāi)沿所述生物反應(yīng)器的長(zhǎng)度設(shè)置的一個(gè)或多個(gè)夾具被調(diào)
9. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述橋連 部分位于所述支腿部分上方。
10. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，所述橋連 部分位于所述支腿部分下方。
11. 如權(quán)利要求l所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大體水平的表面。
12. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大體水平的表面。
13. 如權(quán)利要求l所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大體水平的表面、 且生物反應(yīng)器為圓形。
14. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器被形成為不包含細(xì)胞可沉積在其上的水平或大體水平的表面、 且生物反應(yīng)器為圓形。
15. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，橋連部分 位于支腿下方，且引入氣體的裝置通過(guò)橋連部分內(nèi)的多孔通路被 引入。
16. 如權(quán)利要求1所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器還包括恒定的橫截面。
17. 如權(quán)利要求1所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，生物反應(yīng) 器的橫截面在長(zhǎng)度范圍保持恒定。
18. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，提供生物反應(yīng)器外部的容積以容納加熱器。
19. 如權(quán)利要求2所述的生物反應(yīng)器，其特征在于，引入氣體 的裝置是由一層或多層多孔材料制成的多孔通路。
全文摘要
本發(fā)明提供一種由柔性材料制成的生物反應(yīng)器，生物反應(yīng)器具有內(nèi)部容積，包括通過(guò)橋連部分連接的兩支腿部分、將氣體引入每一所述支腿部分的裝置、沿所述支腿部分的長(zhǎng)度將氣體引入所述支腿部分的裝置、將反應(yīng)物引入所述生物反應(yīng)器中的裝置、由所述生物反應(yīng)器中去除產(chǎn)物的裝置，所述生物反應(yīng)器具有恒定的縱橫比和可調(diào)節(jié)的長(zhǎng)度。
文檔編號(hào)C12M1/00GK101186873SQ20071016986
公開(kāi)日2008年5月28日 申請(qǐng)日期2007年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日
發(fā)明者B·貝朗吉亞, N·紹爾 申請(qǐng)人:米利波爾公司